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JP5309034B2 - Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents

Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしてのインドール誘導体 Download PDF

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JP5309034B2
JP5309034B2 JP2009542043A JP2009542043A JP5309034B2 JP 5309034 B2 JP5309034 B2 JP 5309034B2 JP 2009542043 A JP2009542043 A JP 2009542043A JP 2009542043 A JP2009542043 A JP 2009542043A JP 5309034 B2 JP5309034 B2 JP 5309034B2
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Description

本発明は、薬理活性を有する新規オキサジアゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および様々な障害の治療におけるそれらの使用に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンのリン酸化によって形成されるスフィンゴシンキナーゼによる生理活性脂質メディエーターであり、血中にて高レベルで見出される。それは、血小板およびマスト細胞のような造血系オリジンのものを包含する多くの細胞型によって製造および分泌される（非特許文献１；非特許文献２）。細胞増殖、分化、運動性、血管新生、ならび炎症細胞および血小板の活性化の調節を包含する、広範囲の生物学的作用を有する（非特許文献３）。Ｇタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリー受容体の一部を形成するＳ１Ｐ反応性受容体の５種類のサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されている（非特許文献４、非特許文献２）。これらの５つの受容体は、識別的ｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３は、広範に発現され、Ｓ１Ｐ４は、リンパ系および造血系組織上に発現され、Ｓ１Ｐ５は、主に脳において発現され、それほどではないが脾臓において発現される。それらは、異なるサブセットのＧタンパク質によってシグナル伝達して、様々な生物学的反応を促進する（非特許文献５、非特許文献２）。
提案されたＳ１Ｐ１受容体の役割としては、リンパ球輸送、サイトカイン誘導／抑制および内皮細胞に対する効果が挙げられる（非特許文献６）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、誘導された疾患の重篤度を軽減するために、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを包含する多数の自己免疫性および移植動物モデルにて用いられている（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。この活性は、リンパ系を介するリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの効果によって媒介されることが報告される。Ｓ１Ｐ１アゴニストによる処置は、結果として、リンパ節のような二次リンパ器官内でリンパ球のシークエストレーションを生じ、動物モデル可逆性末梢リンパ球減少症を誘発する（非特許文献１１、非特許文献１２；非特許文献１３）。アゴニストについての公表されたデータは、インターナリゼーションによる細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の消失を誘導することを示唆しており（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）、それは、リンパ節から血流中へのＴ細胞の移動の軽減に寄与する、免疫細胞上のＳ１Ｐ１受容体のこの減少である。
Ｓ１Ｐ１遺伝子欠失は、胚性致死を引き起こす。リンパ球移動および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験は、標識Ｓ１Ｐ１欠失Ｔ細胞の照射された野生型マウスへの養子移入を含んでいた。これらの細胞は、二次リンパ器官からの放出の低下を示した（非特許文献１５）。
Ｓ１Ｐ１はまた、内皮細胞間結合調節における役割が記載されている（非特許文献１７、非特許文献１８）。この内皮作用に関して、Ｓ１Ｐ１アゴニストは、免疫障害を調節することにおける役割に寄与している可能性がある単離リンパ節に対する効果を有することが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節をドレインし、リンパ球放出を防止するリンパ洞の内皮間質ゲートの閉鎖を生じた（非特許文献１９）。
免疫抑制性化合物ＦＴＹ７２０（特許文献１）は、動物およびヒトにおける循環リンパ球を減少させること、免疫障害の動物モデルにおいて疾患調節活性を有すること、および再発寛解型多発性硬化症における寛解率を低下させることが示されている（非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献９、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７）。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによるインビボでリン酸化されてＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体でアゴニスト活性を有する分子をもたらすプロドラッグである。臨床研究は、ＦＴＹ７２０による処置が処置の最初の２４時間において徐脈を引き起こすことを立証している（非特許文献２７）。該徐脈は、多数の細胞ベース実験および動物実験に基づいて、Ｓ１Ｐ３受容体でのアゴニズムによるものと考えられる。これらは、ＦＴＹ７２０投与後の徐脈を示していない、野生型マウスとは異なるＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用を包含する。（非特許文献２８、非特許文献１３、非特許文献２９）。
故に、徐脈を誘発する傾向を軽減させることを示すことが予想され得る、Ｓ１Ｐ３に対する選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物が必要とされている。
以下の特許出願には、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体が記載されている：特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９。
以下の特許出願には、抗ピコナウイルス剤としてのインドール−オキサジアゾール誘導体が記載されている；特許文献１０。以下の特許出願には、それぞれ、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、殺虫剤および農芸化学的殺菌剤としてのインドール−カルボン酸誘導体が記載されている：特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３。
特開平１１−０８００２６号公報 国際公開ＷＯ０３／１０５７７１ 国際公開ＷＯ０５／０５８８４８ 国際公開ＷＯ０６／０４７１９５ 国際公開ＷＯ０６／１００６３３ 国際公開ＷＯ０６／１１５１８８ 国際公開ＷＯ０６／１３１３３６ 国際公開ＷＯ０７／０２４９２２ 国際公開ＷＯ０７／１１６８６６ 国際公開ＷＯ９６／００９８２２ 国際公開ＷＯ０６／０９０８１７ ＥＰ ０ ４３９ ７８５ ＤＥ ３９ ３９ ２３８
Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104 Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913 Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385 Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265 Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72 Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560 Brinkman et al 2003 JBC 277:21453 Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70 Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108 Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16 Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037 Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758 Sanna et al 2004 JBC 279:13839 Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551 Matloubian et al 2004 Nature 427:355 Jo et al 2005 Chem Biol 12:703 Allende et al 2003 102:3665 Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646 Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228 Brinkman et al 2002 JBC 277:21453 Mandala et al 2002 Science 296:346 Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658 Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019 Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570 Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308 Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079 Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124 Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501 Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529
このたび、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストを提供する、構造上新規なクラスの化合物が見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005309034
 ［式中、
Ｒ5およびＲ6のうち一方は、水素またはＲ2であり、他方は、（ａ）：
Figure 0005309034
 であり；
Ａは、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ1は、水素であるか、またはハロゲン、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(3-6)シクロアルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、Ｃ(3-6)シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピロリジン、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール環から独立して選択される３個までの置換基であり；
Ｒ1がフェニル、ピペリジン、ピロリジンまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環である場合、それは、ハロゲン、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される３個までの置換基によって置換されていてよく；
Ｒ2は、水素であるか、または、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される３個までの置換基であり；
Ｒ7は、水素またはハロゲンであり；
Ｚは、ＮまたはＯによって中断されていてもよいＣ(1-4)アルキルであり、ハロゲンまたはメチルによって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
一の実施態様では、Ａがフェニルまたはピリジルである場合、Ｒ1は、Ａ上でオキサジアゾール環に対してパラ位およびメタ位にある２個の置換基である。
一の実施態様では、Ａがチエニルである場合、Ｒ1は、４位および５位にある２個の置換基である。
本発明の一の実施態様では、
Ｒ5は、水素であり、Ｒ6は、（ａ）である；および／または
Ａは、チエニル、ピリジルまたはフェニルである；および／または
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、またはトリフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロヘキシル、シアノ、トリフルオロメトキシ、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピロリジン、Ｃ1-6アルキルおよびＮＯ2から選択される３個までの置換基である；および／または
Ｒ2は、水素である；および／または
Ｒ7は、水素またはハロゲンである；および／または
Ｚは、ＮまたはＯによって中断されていてもよいＣ(1-4)アルキルであり、フルオロまたはメチルによって置換されていてもよい。
本発明の一の実施態様では、
Ｒ5は、水素であり、Ｒ6は（ａ）である；および／または
Ａは、ピリジルまたはフェニルである；および／または
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、またはトリフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロヘキシル、シアノ、トリフルオロメトキシ、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピロリジン、Ｃ1-6アルキルおよびＮＯ2から選択される２個までの置換基である；および／または
Ｒ2は、水素である；および／または
Ｒ7は、水素、クロロまたはブロモである；および／または
Ｚは、非置換Ｃ(2-3)アルキルである。
本発明の一の実施態様では、
Ｒ5は、水素であり、Ｒ6は、（ａ）である；および／または
Ａは、ピリジルまたはフェニルである；および／または
Ｒ1は、クロロ、ブロモ、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ハロ置換フェニル、フェニル、シクロヘキシル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ピペリジン、ピロリジン、エチルまたはＮＯ2から選択される２個までの置換基である；および／または
Ｒ2は、水素である；および／または
Ｒ7は、水素、クロロまたはブロモである；および／または
Ｚは、非置換Ｃ(2-3)アルキルである。
本発明の一の実施態様では、
Ｒ5は、水素であり、Ｒ6は、（ａ）である；および／または
Ａは、ピリジルまたはフェニルである；および／または
Ｒ1は、クロロ、イソプロポキシおよびシアノから選択される２個までの置換基である；および／または
Ｒ2は、水素である；および／または
Ｒ7は、水素である；および／または
Ｚは、非置換Ｃ(2-3)アルキルである。
本発明の一の実施態様では、
Ｒ5は、（ａ）であり、Ｒ6は、水素である。
Ａは、置換されていてもよいチオフェンまたはフェニルである；および／または
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、またはトリフルオロメチルである；および／または
Ｒ2は、水素である；および／または
Ｚは、エチレンである。
本発明の別の実施態様では、
Ｒ5は、（ａ）であり、Ｒ6は、水素である；および／または
Ａは、フェニルによって置換されているチオフェンである；および／または
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、またはトリフルオロメチルである；および／または
Ｒ2は、水素である；および／または
Ｚは、エチレンである。
Ｒ1がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環である場合、それは、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される３個までの置換基によって置換されていてよい。
したがって、本発明は、式（ＩＡ）：
Figure 0005309034
 ［式中、
Ｒ5およびＲ6のうち一方は、水素またはＲ2であり、他方は、（ａ）：
Figure 0005309034
 であり；
Ａは、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ1は、水素であるか、またはハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール環から独立して選択される３個までの置換基であり；
Ｒ2は、水素であるか、またはハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される３個までの置換基であり；
Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4およびＲ4'は、水素、ハロゲンおよびメチルから各々独立して選択され；
Ｒ7は、水素またはハロゲンであり；
Ｘは、メチルによって置換されていてもよいＮＨ、Ｏ、フルオロもしくはメチル置換されていてもよいＣＨ2、または直接結合であり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
Ｒ1がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環である場合、それは、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される３個までの置換基によって置換されていてよい。
ＸがＮＨである場合、それは、メチルによって置換されていてよい。
ＸがＣＨ2である場合、それは、フルオロまたはメチルによって置換されていてよい。
本発明の一の実施態様では、
Ａは、置換されていてもよいチオフェンまたはフェニルである；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々、水素である；
Ｘは、直接結合である；
ｍは、２である；および
ｎは、０である。
本発明の別の実施態様では、
Ａは、フェニルによって置換されているチオフェンである；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々、水素である；
Ｘは、直接結合である；
ｍは、２である；および
ｎは、０である。
基として、またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての「アルキル」なる用語は、全ての異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。「Ｃ(1-6)アルキル」なる用語は、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する、上記定義のアルキル基をいう。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルが挙げられる。かかるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
適当なＣ(3-6)シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
適当なＣ(3-6)シクロアルキルオキシ基としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる用語は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む不飽和環を表す。「ヘテロアリール」なる用語が５員の基を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有しており、さらに１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、１〜３個の窒素原子を含有する。かかる５員または６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物には、置換基の性質に依存して、キラル炭素原子が存在するものがあり、したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体として存在することがある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびその混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体形態のような全ての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体は、慣用的な方法によって一を他から分離または分割することができるか、または、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法によって所定の異性体を得ることができる。
本発明の化合物には種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、全てのかかる互変異性体形態を包含すると理解されるべきである。
本発明の適当な化合物は、以下のものである：
３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸；
３−[３−ブロモ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
５−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ペンタン酸；
４−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
４−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
(２Ｓ)−３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２−メチルプロパン酸；
２,２−ジメチル−３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２,２,３−トリフルオロプロパン酸；
４−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
３−[５−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−(４−｛５−[２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(４−｛５−[４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(４−｛５−[４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
[４−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸；
[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸；
３−(４−｛５−[２'−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
４−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
４−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
４−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
４−(４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
４−(４−｛５−[２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
３−(４−｛５−[４−(メチルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
４−｛４−[５−(３−シアノ−４−｛[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]オキシ｝フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸；
４−｛４−[５−(３−シアノ−４−｛[(１Ｓ)−１−メチルプロピル]オキシ｝フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸；
３−(４−｛５−[３−エチル−４−(１−ピペリジニル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−エチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸；
３−(４−｛５−[５−クロロ−６−(１−ピロリジニル)−３−ピリジニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
４−[４−(５−｛３−ブロモ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
４−(４−｛５−[３−クロロ−４−(２−メチルプロピル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
３−(４−｛５−[４−(２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
４−(４−｛５−[３−シアノ−４−(２−メチルプロピル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
４−｛４−[５−(２−シアノ−４−ビフェニリル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸；
３−(３−クロロ−４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(プロピルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(メチルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[４−(メチルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(エチルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−[３−クロロ−５−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[４−ニトロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−[３−クロロ−５−(５−｛４−クロロ−３−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[６−(メチルオキシ)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(５−｛５−[６−(トリフルオロメチル)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−｛５−[５−(４−フェニル−２−チエニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸；
３−｛３−クロロ−５−[５−(４−シクロヘキシルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
３−(３−クロロ−５−｛５−[６−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
またはその医薬上許容される塩。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体としては、受容者への投与により式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）もたらす能力を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、エステルまたは塩が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成することができる。当然のことながら、医薬で用いるためには、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、これらの塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のものが挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸との酸付加塩を形成するものがある。本発明は、その範囲内に、全ての起こり得る化学量論形態または非化学量論形態を包含する。塩は、また、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から調製することもできる。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類のものが挙げられる。医薬上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一、第二および第三アミン；天然置換アミンを含む置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。詳細な医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）および同類のものが挙げられる。塩は、また、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成され得る。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸および同類のものが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製され得、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）で示される化合物の全ての塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体および光学異性体が本発明の範囲内に包含される。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。一の態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、スキームＩ（ここで、Ａ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7は、式（Ｉ）について定義したとおりである）における工程によって製造され得る。
Figure 0005309034
該方法の第一段階（ＩＩからＩＩＩへ）は、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中にて行われ、５０〜８０℃のような温度に加熱される。該方法の第二段階（ＩＩＩからＶへ）では、適当な試薬としては、室温〜９０℃の温度でＤＭＦのような溶媒中のＥＤＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔ、または別法として、ＤＭＦ中のＰｙＢＯＰが挙げられる。別法として、（ＩＩＩ）を、１２０℃のような温度でのマイクロ波反応にてエタノール中の（ＩＶ）のカルボン酸エステルおよびナトリウムエトキシドで処理することにより（Ｖ）に変換することができる。第三段階（ＶからＶＩＩへ）では、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基を使用し、該反応を、慣用的に、または、マイクロ波反応容器を使用して、１４０℃のような温度に加熱することができる。該方法の第四段階（ＶＩＩからＩへ）は、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で行われ、室温または４０もしくは５０℃のような高温で行われ得る。
式（ＩＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されている方法を使用することによって製造され得るか、または実験セクションに記載するように製造され得る。式（ＶＩ）で示される臭化物は、商業的に入手可能であるか、または、文献に記載されている方法を使用することによって、もしくは開示される方法を使用して、製造され得る。
別の態様では、式（Ｉ）で示される化合物の調製物は、スキームＩＩ（ここで、Ａ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7は、式（Ｉ）について定義したとおりである）における方法によって製造され得る。第一段階では、反応（ＩＩからＶＩＩＩへ）を８０℃に加熱することができる。該方法の第二段階（ＶＩＩＩからＩＸへ）は、エタノールまたはメタノールのような適当な溶媒中にて行われる。この方法の第三段階（ＩＸからＶＩＩへ）は、室温〜１２０℃の温度でＤＭＦのような溶媒中のＥＤＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔのようなアミドカップリング試薬を必要とする。該方法の第四段階は、エタノールまたはメタノールのような適当な溶媒中にて行われる。式（ＩＶ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、文献に記載されている方法を使用することによって製造され得るか、または実験セクションに記載ように製造され得る。式ＶＩで示される臭化物は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されている方法を使用することによって、もしくは開示される方法を使用して、製造され得る。
Figure 0005309034
式Ｉにおける置換基Ｒ7がインドール環のＣ−３に結合した塩素原子である場合、これは、多くの方法で導入され得る。Ｒ7がＨであり、Ｒ1、Ｒ2およびＡが式（Ｉ）におけるように定義されるスキームＩの中間体（Ｖ）をジクロロメタン中にてＮ−クロロスクシンイミドで処理して、３−クロロ−化合物（Ｖａ）を得ることができ、次いで、スキームＩに記載したように（Ｉ）に変換することができる（スキームＩＩＩ）。
Figure 0005309034
別法として、Ｒ7がＨである中間体（ＩＩ）をＤＭＦ中のＮ−クロロスクシンイミドで処理することによって塩素化して、３−クロロ−インドール（ＩＩａ）を得ることができ、スキームＩに記載したように構造（Ｉ）で示される化合物に変換することができる（スキームＩＶ）。
Figure 0005309034
Ｒ7がＢｒである場合、Ｒ7がＨであり、Ａ、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）において定義したとおりである中間体（Ｖ）を、ＤＭＦ中にてＢｒ2で処理することによって臭素化して、Ｒ7がＢｒである（Ｖｂ）を得ることができる（スキームＶ）。
Figure 0005309034
Ｒ1がフェニル基である場合、構造ＶＩＩの化合物に対するクロスカップリング反応によってこの基を導入して、Ａ、Ｚ、Ｒ2およびＲ7が式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ａｒが置換されていてもよいフェニルであるＶＩＩａ（スキームＶＩ）を得ることができ、次いで、化合物Ｉに加水分解することができる。この変換において、Ｍは、クロスカップリング反応を生じさせるＢ(ＯＨ)2ような基であり、Ｙは、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネートのような基であり、触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)のようなパラジウム種である。このような反応は、典型的には、高温で行われる。
Figure 0005309034
Ｒ1がＯ−エチルまたはＯ−イソプロピルのようなアルコキシ基である場合、Ｒ1がＯＨであり、Ａ、Ｚ、Ｒ7およびＲ2が式（Ｉ）において定義したとおりである式ＶＩＩで示される化合物にアルキル置換基を導入して、Ｒ1がＯ−アルキルである式ＶＩＩｂで示される化合物を得ることができる（スキームＶＩＩ）。この場合、Ｙは、ヨウ素のようなハロゲンである。該反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような極性溶媒中にて行うことができる。
Figure 0005309034
場合によっては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＡが式（Ｉ）において定義したとおりである中間体インドール（Ｖ）をカルボン酸−置換アルキルブロミドで直接アルキル化して、加水分解工程を必要とせずに、最終化合物（Ｉ）を得ることができる（スキームＶＩＩＩ）。この変換に適当な塩基は炭酸セシウムである。
Figure 0005309034
適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に医薬上許容される塩を調製することができる。
Ｓ１Ｐ１受容体に対する本発明の化合物の有効性および効力は、本明細書に記載されるようなヒトクローン化受容体に対して行われるＧＴＰγＳアッセイによって、または、本明細書に記載されるような酵母結合アッセイによって、決定され得る。式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載される機能性アッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１受容体でのアゴニスト活性を示した。
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される状態または障害の治療に有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性ニューロパチー、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生に関連する疾患、血管病、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病（本明細書では、以下、「本発明の疾患」と記す）の治療に有用である。
本明細書で用いる場合、「治療」とは、予防および罹患している症状の軽減を含む。
かくして、本発明はまた、特にＳ１Ｐ１受容体によって媒介される状態または障害の治療において、治療剤として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性ニューロパチー、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生に関連する疾患、血管病、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の治療において治療剤として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物における、Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介され得る状態または障害の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される状態または障害の治療用の薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を治療に使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろう。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
好適には周囲温度および大気圧での、混合によって調製され得る、本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、それ自体は、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、還元用散剤、注射可能もしくは注入可能な液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。一般的には経口投与用組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であり得、ある種の慣用的な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができる。該錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従って被覆され得る。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前の水または適当なビヒクルでの還元のための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製ヤシ油を包含することができる）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、および、所望により慣用の矯味矯臭剤または着色料、必要に応じて緩衝塩および甘味料を含有することができる。経口投与製剤は、活性化合物を制御放出させるように適当に製剤化され得る。
非経口投与について、流動性単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。注射用製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体および滅菌ビヒクルを用い、所望により保存剤を添加して、単位投与剤形で、例えば、アンプルにて、または繰り返し投与剤にて、提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクルにて懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前の適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン不含水での還元のための散剤の剤形であり得る。該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁され得るかまたは溶解され得る。液剤の調製において、該化合物は、注射用に溶解され、濾過滅菌された後、適当なバイアルまたはアンプルに充填され、密閉され得る。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を増強するために、該組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、該化合物をビヒクルに溶解させるのではなく懸濁させることおよび滅菌が濾過によって行われるのではないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンへの暴露により滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませる。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化され得、一般に、１種類またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有するであろう。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて製剤化され得、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む。それらは、保存剤を含んでもよい。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、また、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物において製剤化され得る。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、また、デポー製剤として製剤化され得る。かかる長期作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射によって投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性物質（例えば、許容される油における乳エマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい（sparingly soluble）誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化され得る。
鼻腔内投与について、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、定量型または単一投与型装置による投与のための液剤として、または、別法として、適当なデリバリー装置を使用する投与のための適当な担体との粉末混合物として製剤化され得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼内投与および鼻腔内投与を含む）、デポー投与または直腸投与のために製剤化され得るか、または吸入またはガス注入（口または鼻のいずれかから）による投与に適した剤形で製剤化され得る。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与のために製剤化され得る。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化され得る。目への投与のための軟膏剤は、滅菌成分を用いて無菌法で製造され得る。
該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。上記疾患の治療で用いられる化合物の投与量は、通常どおり、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様のファクターによって異なる。しかしながら、一般的な指針としては、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、１.０〜５００ｍｇまたは１.０〜２００ｍｇであり得、かかる単位投与量は、１日２回以上、例えば、１日２回または３回、投与され得る。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、配合剤にて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ステロイド、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、生物学的製剤を包含する免疫調節剤、または他の治療活性化合物と併用することができる。
本発明は、また、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、式Ｉおよびそれに続く式において記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、14Ｃ）は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび8Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に特に有用であり、全て、脳画像診断に有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、2Ｈ）のようなより重い同位体の置換は、大きい代謝安定性により生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）およびそれに続く式で示される同位体標識化合物は、一般に、下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている方法を行い、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
分析用ＬＣＭＳシステムについての条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ５５、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５、Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５またはＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.０ ＳＰ２またはｖｅｒｓｉｏｎ ４.１
５分法について
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は、３μｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
方法
使用した一般的な方法は５分間の実行時間を有する。
Figure 0005309034
流速
上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
２分法について
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.１
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｃ１８であり、その寸法は、２.１ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は、１.７μｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
弱洗浄＝メタノール：水（１：１）
強洗浄＝水
方法
使用した一般的な方法は２分間の実行時間を有する。
Figure 0005309034
上記方法は１ｍｌ／分の流速を有する。
一般的な方法についての注入容量は０.５ｕｌである。
カラム温度は４０度である。
ＵＶ検出範囲は２２０〜３３０ｎｍである。
Ｏｐｅｎ Ａｃｃｅｓｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＤＡＰ）
ハードウェア
Ｏｐｅｎ Ａｃｃｅｓｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｐｒｅｐ装置は、以下のものからなる：
１ Ｗａｔｅｒｓ ６００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｐｕｍｐ
１ Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ ｉｎｊｅｃｔ／ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１ Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ
１ ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
１ Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ − ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
１ Ｇｉｌｓｏｎ １１５ ｐｏｓｔ−ｆｒａｃｔｉｏｎ ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ
１ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ
ソフトウェア
ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖ４.０
カラム
使用したカラムは、典型的には、Ｓｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムであり、その寸法は、内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍである。固定相粒径は５μｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水（９５：５）＋０.０５％ギ酸
調製用溶媒＝ＭｅＯＨ：水（８０：２０）＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
ニードル洗浄溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ（８０：１０：１０）
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して５つの方法のうちの１つを使用することができる。
全て、１５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を有する。
ＭＤＰ １.５−２.２＝Ｂ ０〜３０％
ＭＤＰ ２.０−２.８＝Ｂ ５〜３０％
ＭＤＰ ２.５−３.０＝Ｂ １５〜５５％
ＭＤＰ ２.８−４.０＝Ｂ ３０〜８０％
ＭＤＰ ３.８−５.５＝Ｂ ５０〜９０％
流速
上記の方法は全て、２０ｍｌ／分の流速を有する。
代替システム：
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍ×１００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大規模）である。固定相粒径は５ｍ ｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.１％ギ酸
調製用溶媒＝メタノール：水（８０：２０）
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して使用される５つの方法がある。それらは、１３.５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、３.５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大規模／小規模 １.０−１.５＝Ｂ ５〜３０％
大規模／小規模 １.５−２.２＝Ｂ １５〜５５％
大規模／小規模 ２.２−２.９＝Ｂ ３０〜８５％
大規模／小規模 ２.９−３.６＝Ｂ ５０〜９９％
大規模／小規模 ３.６−５.０＝Ｂ ８０〜９９％（６分間、次いで、７.５分間のフラッシュおよび再平衡化）
流速
上記方法は全て、２０ｍｌ／分（小規模）または４０ｍｌ／分（大規模）の流速を有する。
シャロー勾配
大規模１.５〜２.３分＝Ｂ １３〜２９％
大規模１.９〜２.３分＝Ｂ ２５〜４１％
大規模２.３〜２.６分＝Ｂ ３７〜５３％
大規模２.６〜３.１分＝Ｂ ４９〜６５％
大規模３.１〜３.６分＝Ｂ ６１〜７７％
ＮＭＲに使用する条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ２５０
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ５００
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ６００
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース − ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
管理ソフトウェア − ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３.０
クロマトグラフィー
特記しない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを使用して行った。
略語：
ｇ − グラム
ｍｇ − ミリグラム
ｍｌ − ミリリットル
ｕｌ − マイクロリットル
ＭｅＣＮ − アセトニトリル
ＭｅＯＨ − メタノール
ＥｔＯＨ − エタノール
Ｅｔ2Ｏ − ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＩＡＤ − アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥ − １,２−ビス(メチルオキシ)エタン
ＤＭＦ − Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ − Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＣ − Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＣｌ − Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ − ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ − イソプロピルアルコール
ＮＣＳ − Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｙＢＯＰ − ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ｄｂａ − ジベンジリデンアセトン
ＲＴ − 室温
℃ − 摂氏度
Ｍ − モル濃度
Ｈ − プロトン
ｓ − 一重線
ｄ − 二重線
ｔ − 三重線
ｑ − 四重線
ＭＨｚ − メガヘルツ
ＭｅＯＤ − 重水素化メタノール
ＬＣＭＳ − 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣ／ＭＳ − 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ − 質量分析
ＥＳ − エレクトロスプレー
ＭＨ+ − 質量イオン ＋ Ｈ+
ＭＤＡＰ − 質量指向型自動分取液体クロマトグラフィー
ｓａｔ． − 飽和
一般化学セクション
実施例の製造のための中間体は、必ずしも記載された特定のバッチから製造されなくてもよい。
Ｄ１についての記載例
Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシイミドアミド（Ｄ１）
Figure 0005309034
 ５−シアノインドール（１.００ｇ）、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（９７８ｍｇ）およびＮａＨＣＯ3（２.９５ｇ）をＭｅＯＨ（１４ｍｌ）に溶解／懸濁し、５０℃に加熱し、一夜撹拌した。その後、ＬＣＭＳ分析は反応が不完全であることを示したので、さらにヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（９７８ｍｇ）を添加し、反応温度を８０℃に上げた。４時間後、反応が完了した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下にて蒸発乾固させた。残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。これでは水溶液から生成物が抽出されなかったので、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理して、ｐＨを約７に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物を茶色の油状体として得た（１.３６ｇ）。δＨ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）6.50(1H, s), 7.27(1H, s), 7.36-7.45(2H, m), 7.88(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ3Ｏの理論値：１７５；測定値：１７６（ＭＨ+）。
Ｄ２についての記載例
５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ２）
Figure 0005309034
 Ｄ１（１７４ｍｇ）および４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チオフェンカルボン酸メチル（２８６ｍｇ）を合わせ、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１ｗｔ％、４１１ｕｌ）で処理し、マイクロ波反応容器中にて１２０℃に３０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析は反応が不完全であることを示したので、３０分間のマイクロ波加熱をさらに２回続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）でクエンチし、減圧下にて蒸発乾固させて、粗生成物を茶色の固体として得た（４１１ｍｇ）。該粗残留物を４０＋Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジにて精製して、Ｅｔ2Ｏの石油エーテル中０〜５０％混合液で溶離した。これにより、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２２ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：6.68(1H, s), 7.30(1H, t), 7.41-7.55(6H, m), 7.92(1H, s), 7.99(1H, d), 8.36(1H, br. s), 8.50(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ21Ｈ12Ｆ3Ｎ3ＯＳの理論値：４１１；測定値：４１０（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ３についての記載例
３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ３）
Figure 0005309034
 Ｄ２（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１.２ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（５０ｍｇ）で処理し、次いで、３−ブロモプロピオン酸エチル（９０ｍｇ）で処理し、１３０℃に一夜加熱した。その後、ＬＣＭＳは反応が不完全であることを示したので、さらに３−ブロモプロピオン酸エチル（４５ｍｇ）を添加し、撹拌を１３０℃で２時間続けた。ＬＣＭＳは、変化がないことを示したので、反応混合物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。有機層を取り出し、水性溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（１４８ｍｇ）を得た。これをシリカカートリッジ（２５＋Ｓ）にて精製し、ＥｔＯＡｃの石油エーテル中０〜２５％混合液で溶離し、次いで、再度、２５＋Ｍカートリッジで精製し、ＥｔＯＡｃの石油エーテル中０〜３０％混合液で溶離して、標記化合物ＭＦ１０５６７２−１４４Ａ３を白色固体として得た（３８ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.21(3H, t), 2.85(2H, t), 4.12(2H, q), 4.50(2H, t), 6.60(1H, d), 7.21(1H, d), 7.42-7.52(6H, m), 7.91(1H, s), 8.00(1H, d), 8.46(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ+）：Ｃ26Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：５１１；測定値：５１２（ＭＨ+）。
Ｄ３についての記載例（別法）
３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ３）
Figure 0005309034
 ５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ２）（６００ｍｇ）、３−ブロモプロパン酸エチル（３７４μｌ）、炭酸セシウム（９５０ｍｇ）およびＤＭＦをマイクロ波反応容器中にて１４０℃で１時間加熱した。さらに１当量の３−ブロモプロパン酸エチル（１８７μｌ）を添加し、該混合物を３０分間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、濾過して、標記化合物を茶色の固体として得た（６５０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.21(3H, t), 2.85(2H, t), 4.13(2H, q), 4.50(2H, t), 6.61(1H, d), 7.22(1H, d), 7.44-7.52(6H, m), 7.89-7.92(1H, m), 7.98-8.02(1H, m), 8.45-8.46(1H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ26Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：５１１；測定値：５１２（ＭＨ+）。
Ｄ４についての記載例
３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（Ｄ４）
Figure 0005309034
 プロパン−２−オール（２.４５ｍｌ）およびＰＰｈ3（１.１８ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６.００ｇ）で処理し、次いで、ＤＩＡＤ（９.４４ｍｌ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を蒸発させ、シリカカートリッジ（４×１００ｇ）で精製し、ＥｔＯＡｃのペンタン中０〜４０％混合液で溶離して、粗生成物を無色の油状物として得た（７.００ｇ）。これをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）に溶解し、週末の間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏに再溶解した。この溶液をＥｔ2Ｏで洗浄し、ｐＨ＝１に酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。これらの最後の抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（４.１６ｇ）。δＨ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：1.37(6H, d), 4.77(1H, septet), 7.12(1H, d), 7.90(1H, d), 7.98(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ3の理論値：２１４；測定値：２１５（ＭＨ+）。
別の合成法：
３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（Ｄ４）
Figure 0005309034
 ４−ヒドロキシ−３−クロロ安息香酸メチル（１３.４ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（１９.９ｇ）で処理し、次いで、臭化イソプロピル（１３.５ｍｌ）で処理し、得られた混合物を７０℃に加熱し、一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させ、ＥｔＯＨに再溶解し、濾過し、もう１回蒸発させて、中間体エステルを白色固体として得た（２２.２ｇ）。この化合物は、エチルエステルとメチルエステルの混合物であり、そのまま次反応に用いた。
粗中間体（２２.２ｇ）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７５ｍｌ）で処理し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留水溶液を５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（１５.１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.42(6H, d), 4.70(1H, septet), 6.97(1H, d), 7.97(1H, d), 8.12(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ3の理論値：２１４；測定値：２１３（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ５（ＭＦ１０５６７２−１７５Ａ２）についての記載例
５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール（Ｄ５）
Figure 0005309034
 Ｄ１（５００ｍｇ）、Ｄ４（６１１ｍｇ）およびＰｙＢＯＰ（１.６６ｇ）をＤＭＦに溶解し、一夜、撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配させた。有機層をＨ2Ｏ（×２）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカカートリッジで精製し、Ｅｔ2Ｏのヘキサン中０〜５０％混合液で溶離して、標記化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.43(6H, d), 4.69(1H, septet), 6.92(1H, s), 7.04(1H, d), 7.25(1H, s), 7.48(1H, d), 8.00(1H, d), 8.07(1H, d), 8.25(1H, s), 8.39(1H, br. s), 8.50(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2の理論値：３５３；測定値：３５４（ＭＨ+）。
Ｄ５についての記載例（別法）
５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール（Ｄ５）
Figure 0005309034
 ５−シアノインドール（５.００ｇ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（６.１１ｇ）およびＮａＨＣＯ3（１４.７７ｇ）のＥｔＯＨ（１７６ｍｌ）中混合物をアルゴン雰囲気下にて７０℃で一夜加熱し、次いで、８０℃で２.５時間加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発させて、黄−橙色の固体を得た（粗物質Ｄ１）。
Ｄ４（７.５５ｇ）、ＨＯＢＴ（５.２３ｇ）およびＥＤＣＩ（７.４２ｇ）をＤＭＦ（８８ｍｌ）に溶解した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、上記で得た黄−橙色の固体（６.１６ｇ）をＤＭＦ（８８ｍｌ）に溶解して添加した。反応混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで、蒸発させ、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配させた。相を分取し、水溶液をさらなるＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、蒸発させた。粗残留物の一部を４０＋Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製し、ＥｔＯＡｃのヘキサン中５〜３０％混合液で溶離した。これにより標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.４５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.45(6H, d), 4.72(1H, septet), 6.66-6.69(1H, m), 7.06(1H, d), 7.29(1H, apparent triplet or dd), 7.50(1H, d), 8.01(1H, dd), 8.08(1H, dd), 8.27(1H, d), 8.49-8.52(1H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2の理論値：３５３；測定値：３５４（ＭＨ+）。残りの粗残留物を冷ＭｅＯＨと一緒にトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３.５４ｇ）。ＭＳデータは上記とおり。
Ｄ６についての記載例
３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ６）
Figure 0005309034
 Ｄ５（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１.５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＫ2ＣＯ3（５８ｍｇ）を添加し、次いで、３−ブロモプロピオン酸エチル（７２ｕｌ）を添加し、該混合物を撹拌し、１００℃に加熱した。１時間後、ＬＣＭＳによって５％しか変換が観察されなかったので、さらになるＫ2ＣＯ3（９７ｍｇ）および３−ブロモプロピオン酸エチル（７２ｕｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。水性層をＤＣＭで抽出し、次いで、合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカカートリッジで精製し、Ｅｔ2Ｏの石油エーテル中０〜５０％混合液で溶離した。これにより標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.21(3H, t), 1.45(6H, d), 2.85(2H, t), 4.13(2H, q), 4.51(2H, t), 4.71(1H, septet), 6.60(1H, d), 7.07(1H, d), 7.21(1H, d), 7.45(1H, d), 8.02(1H, d), 8.08(1H, d), 8.27(1H, s), 8.47(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ24Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4の理論値：４５３；測定値：４５４（ＭＨ+）。
Ｄ７についての記載例
３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール（Ｄ７）
Figure 0005309034
 Ｄ５（３００ｍｇ）およびＮＣＳ（１１３ｍｇ）をＤＣＭ（４.２ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水溶液をさらなるＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をメタノールと一緒にトリチュレートして、標記化合物を茶色の固体として得た（４２ｍｇ）。次いで、メタノールを蒸発させ、得られた茶色の固体をＤＣＭと一緒にトリチュレートして、２回目の標記化合物を茶色の固体として得た（２０５ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：1.37(6H, d), 4.89(1H, septet), 7.45(1H, d), 7.62(1H, d), 7.70(1H, s), 7.93(1H, d), 8.15(1H, d), 8.24(1H, s), 8.25(1H, s), 11.77(1H, s). ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ19Ｈ15 35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2の理論値：３８７；測定値：３８８（ＭＨ+）。
Ｄ８についての記載例
３−クロロ−５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ８）
Figure 0005309034
 Ｄ２（２００ｍｇ）およびＮＣＳ（６５ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。ＤＣＭ溶液を蒸発乾固させ、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで精製し、ジエチルエーテルのヘキサン中２５〜７５％混合液で溶離した。これにより標記化合物を茶色の固体として得た（３６ｍｇ）。この精製により２回目の標記化合物を茶色の固体として得た（８６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：7.28(1H, m), 7.45-7.54(6H, m), 7.93(1H, s), 8.05(1H, d), 8.28(1H, br s), 8.49(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ21Ｈ11ＣｌＦ3Ｎ3ＯＳの理論値：４４５；測定値：４４４（Ｍ−Ｈ+）。
記載例９
Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシイミドアミド（Ｄ９）
Figure 0005309034
 ４−シアノインドール（８５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮａＨＣＯ3（２.５１ｇ）およびＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（８３１ｍｇ）を添加した。該混合物を７０℃に加熱し、一夜撹拌した。該反応は不完全であったので、８０℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、標記化合物を黄色の半固体として得た（９８０ｍｇ）。精製は試みなかった。
Ｄ９についての記載例（別法）
Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシイミドアミド（Ｄ９）
Figure 0005309034
 ４−シアノインドール（５.０ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８.９ｇ、１０５.６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（４.９ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中混合物を５５℃で一夜加熱した。炭酸水素ナトリウム（５.９ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（４.９ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、出発物質が少量しか存在しなくなるまで４日間加熱した。無機物質を濾去し、該固体をエタノールで十分に洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして、オフホワイト色の固体５.８ｇを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）6.76-6.78(1H, m), 7.12(1H, t), 7.24(1H, dd), 7.29-7.33(1H, m)7.46(1H, dd)。
Ｄ１０についての記載例
４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）
Figure 0005309034
 ４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チオフェンカルボン酸（３１０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２４２ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、室温で２０分間撹拌した。Ｄ９（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、上記溶液に添加し、撹拌を室温で２時間続けた。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、室温に冷却し、一夜放置し、８０℃に再加熱し、３時間撹拌し、室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をＨ2Ｏに再溶解し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルのヘキサン中２５〜７５％混合液で溶離して、標記化合物を茶色の固体として得た（２６５ｍｇ）。この化合物の一部（１００ｍｇ）をＭＤＡＰにより精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６２ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：7.33-7.36(2H, m), 7.41-7.42(1H, m), 7.46-7.52(5H, m), 7.61(1H, d), 7.94(1H, s), 8.06(1H, d), 8.46(1H, br s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ21Ｈ12Ｆ3Ｎ3ＯＳの理論値：４１１；測定値：４１２（ＭＨ+）。
Ｄ１１についての記載例
３−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン酸エチル（Ｄ１１）
Figure 0005309034
 ３−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン酸（２００ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4（０.４ｍｌ）で処理した。この混合物を還流させながら一夜加熱し、次いで、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（×２）を用いてＨ2Ｏから抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を透明な油状物として得た（３１６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）1.20(3H, t), 1.32(6H, s), 3.51(2H, s), 4.18(2H, q)。
Ｄ１２についての記載例
３−エチル−４−(１−ピペリジニル)ベンゾニトリル（Ｄ１２）
Figure 0005309034
 ４−アミノ−３−エチルベンゾニトリル（３.０ｇ、２０.５ｍｍｏｌ）、１,５−ジブロモペンタン（１１.１ｍＬ、８２.１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５.６７ｇ、４１.０ｍｍｏｌ）および水（３９.６ｍＬ）をすべて１０個のマイクロ波バイアルに等分し、それぞれ１６０℃で１時間加熱した。反応混合物をすべて合わせ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。ジクロロメタンを添加し、次いで、該混合物を濾過した後、濾液をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２〜５％酢酸エチルで溶離して、標記化合物を無色の油状物として得た（８２３ｍｇ、３.８５ｍｍｏｌ）。分析により、該化合物が少量のジブロモペンタン不純物を含有することが判明した。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）7.52(1H, dd), 7.47(1H, dd), 7.13(1H, d), 2.89(4H, dd), 2.71(2H, q), 1.76-1.71(4H, m), 1.64-1.56(2H, m), 1.25(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ18Ｎ2の理論値：２１４；測定値：２１５（ＭＨ+）。
Ｄ１３についての記載例
３−エチル−４−(１−ピペリジニル)安息香酸（Ｄ１３）
Figure 0005309034
 エタノール（３５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の３−エチル−４−(１−ピペリジニル)ベンゾニトリル（Ｄ１２）（８１７ｍｇ、３.８２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２.１４ｇ、３８.２ｍｍｏｌ）を９０℃（ブロック温度）に９時間加熱した。さらなる水酸化カリウム（２.１４ｇ、３８.２ｍｍｏｌ）および水（８ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１８時間加熱した。該反応物を冷却し、ＨＣｌ水溶液で中和した。濾過により白色固体を回収し、次いで、ＳＣＸカートリッジによって濾液を精製しようとしたが精製できなかった。固体およびＳＣＸ生成物を合わせ、メタノールを添加し、次いで、混合物を酢酸で酸性化した。該混合物を濾過して濾液を得、次いで、ＳＣＸカートリッジで捕捉し、メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。試験スケールで、これにより標記化合物を白色固体として得（９６ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、残りの物質から無色の油状物を得た（５６３ｍｇ、２.４１ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：7.85(1H, d), 7.74(1H, dd), 7.03(1H, d), 2.85(4H, dd), 2.73(2H, q), 1.72(4H, m), 1.61(2H, m), 1.25(3H, t)ppm。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2の理論値：２３３；測定値：２３４（ＭＨ+）。
Ｄ１４についての記載例
５−クロロ−６−(１−ピロリジニル)−３−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ１４）
Figure 0005309034
 ５,６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（１.００ｇ、４.５７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３２５ｍｇ、４.５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３２ｍｇ、４.５７ｍｍｏｌ）および銅粉（３４ｍｇ）のＤＭＦ（６.８ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて１３０℃で２０分間加熱した。さらなるピロリジン（１６３ｍｇ、２.２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で２０分間加熱した。水（７ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（２×１４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（７ｍＬ）およびブライン（７ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、標記化合物を橙色の油状物として得た（１.０６ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.45(1H, d), 7.98(1H, d), 4.31(2H, q), 3.82-3.75(4H, m), 2.0-1.93(4H, m), 1.36(3H, t)ppm。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2の理論値：２５４、２５６；測定値：２５５、２５７（ＭＨ+）。
Ｄ１５についての記載例
５−クロロ−６−(１−ピロリジニル)−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１５）
Figure 0005309034
 エタノール（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２.０８ｍＬ、４.１６ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−６−(１−ピロリジニル)−３−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ１４）（１.０６ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（aq.）で中和した。標記化合物を白色固体として得、濾過し、メタノールで洗浄して、標記化合物ＳＪ１０８９２３−１１３Ａ３を得た（２４３ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）。濾液をＳＣＸカラムで捕捉し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離して、さらなる標記化合物を橙色の固体として得た（４６７ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.55(1H, d), 8.03(1H, d), 3.76-3.70(4H, m), 1.96-1.90(4H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ10Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2の理論値：２２６、２２８；測定値：２２７、２２９（ＭＨ+）。
Ｄ１６についての記載例
３−エチル−４−ヨードベンゾニトリル（Ｄ１６）
Figure 0005309034
 ０℃で水（１４ｍＬ）中にて撹拌した４−アミノ−３−エチルベンゾニトリル（２.５０ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）に濃塩酸（７.８０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、亜硝酸ナトリウム（１.２４ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）の水（３.４３ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで、０℃でのヨウ化カリウム（２.９８ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）の水（６.０ｍＬ）中溶液に１５分間にわたって添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、標記化合物を茶色の固体として得た（４.２１ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.02(1H, d), 7.61(1H, d), 7.24(1H, dd), 2.80(2H, q), 1.21(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ１７についての記載例
４−(１−シクロヘキセン−１−イル)−３−エチルベンゾニトリル（Ｄ１７）
Figure 0005309034
 ３−エチル−４−ヨードベンゾニトリル（Ｄ１６）（１.２３ｇ、４.８０ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキセン−１−イルボロン酸（９０７ｍｇ、７.２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（７７８ｍｇ、１４.４ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（３３７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１２ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配させた後、有機層をさらに水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃで３０分間にわたって溶離して、標記化合物を黄色油状物として得た（８２４ｍｇ、３.９１ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）7.56(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.19(1H, d), 5.61-5.56(1H, m), 2.68(2H, quart), 2.23-2.16(4H, m), 1.85-1.68(4H, m), 1.20(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ１８についての記載例
４−(１−シクロヘキセン−１−イル)−３−エチル安息香酸（Ｄ１８）
Figure 0005309034
 エタノール（３６ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の４−(１−シクロヘキセン−１−イル)−３−エチルベンゾニトリル（Ｄ１７）（８２４ｍｇ、３.９１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２.１９ｇ、３９.１ｍｍｏｌ）を９０℃（ブロック温度）で２０時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と塩酸水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）との間で分配させた後、有機相をさらなる塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た（８０８ｍｇ、３.５１ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）7.87(1H d), 7.76(1H dd), 7.11(1H, d)5.59-5.54(1H, m), 2.68(2H, q), 2.25-2.15(4H, m), 1.84-1.67(4H, m), 1.20(3H, t)。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：Ｃ15Ｈ18Ｏ2の理論値：２３０；測定値：２２９（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ１９についての記載例
４−シクロヘキシル−３−エチル安息香酸（Ｄ１９）
Figure 0005309034
 ４−(１−シクロヘキセン−１−イル)−３−エチル安息香酸（Ｄ１８）（８０３ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭カートリッジを用いてＨ−Ｃｕｂｅにて水素添加した。生成した溶液を真空濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（７９２ｍｇ、３.４１ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：7.82-7.68(2H, m), 7.33(1H, d), 2.83(1H, m), 2.73(2H, q), 1.87(2H, m), 1.85-1.70(3H, m), 1.58-1.30(5H, m), 1.22(3H, t)。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ２０についての記載例
３−ブロモ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸１−メチルエチル（Ｄ２０）
Figure 0005309034
 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（２.００ｇ、９.２２ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１.８５ｍＬ、１８.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.５５ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）中混合物を５時間加熱還流した。反応物を冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配させ、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化した。有機相を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た（２.３６ｇ、７.８４ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.05(1H, d), 7.90(1H, dd), 7.25(1H, d), 5.10(1H, septet), 4.81(1H, septet), 1.32(6H, d), 1.31(6H, d)ppm。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ２１についての記載例
３−ブロモ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（Ｄ２１）
Figure 0005309034
 ３−ブロモ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸１−メチルエチル（Ｄ２０）（２.３６ｇ、７.８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３９ｍＬ）中溶液を５時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）との間で分配させ、後者を２Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性化した。水性層をさらなる酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.８３ｇ、７.０６ｍｍｏｌ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.05(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.23(1H, d), 4.79(1H, septet), 1.32(6H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ3の理論値：２５８、２６０；測定値：２５７、２５９（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ２２についての記載例
４−ブロモ−３−クロロ安息香酸エチル（Ｄ２２）
Figure 0005309034
 ４−ブロモ−３−クロロ安息香酸（５.００ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に硫酸（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０時間加熱還流した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配させた。水性層をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、標記化合物を茶色の油状物／固体として得た（５.０９ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：8.06(1H, d), 7.96(1H, d), 7.80(1H, dd), 4.33(2H, q), 1.33(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ２３についての記載例
３−クロロ−４−(２−メチルプロピル)安息香酸エチル（Ｄ２３）
Figure 0005309034
 アルゴン下にて臭化イソブチル亜鉛のＴＨＦ中溶液（０.５Ｍ、３０ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−クロロ安息香酸エチル（Ｄ２２）（２.００ｇ、７.６０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体（９３０ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４.５時間加熱還流した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）との間で分配させた。固体が得られ、これを濾去し、廃棄した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃで３０分間にわたって溶離して、標記化合物を無色の油状物として得た（１.７６ｇ、７.３３ｍｍｏｌ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：7.91(1H,d), 7.80(1H, dd), 7.46(1H, d), 4.30(2H, q), 2.66(2H, d), 1.88-2.01(1H, m), 1.32(3H, t), 0.89(6H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ２４についての記載例
３−クロロ−４−(２−メチルプロピル)安息香酸（Ｄ２４）
Figure 0005309034
 ３−クロロ−４−(２−メチルプロピル)安息香酸エチル（Ｄ２３）（１.７６ｇ、７.３３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３.７０ｍＬ、７.４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させ、後者を２Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（１.３５ｇ、６.３６ｍｍｏｌ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：13.20(1H, br. s), 7.89(1H, d), 7.82(1H, dd), 7.44(1H, d), 2.64(2H, d), 1.94(1H, m), 0.89(6H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ11Ｈ13 35ＣｌＯ2の理論値：２１２；測定値：２１１（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ２５についての記載例
３−シアノ−４−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝安息香酸メチル（Ｄ２５）
Figure 0005309034
 ３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３ｇ、１６.９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.５４ｍｌ、２５.４ｍｍｏｌ）のアルゴンフラッシュ下の０℃での乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３.１５ｍｌ、１８.６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×５０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空除去して、標記化合物を焦げ茶色の油状物として得た（５.１６５ｇ、１６.７０ｍｍｏｌ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：8.44(1H, d), 8.38(1H, dd), 7.60(1H, d), 3.99(3H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ２６についての記載例
２−シアノ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（Ｄ２６）
Figure 0005309034
 以下の反応物を半分の量ずつ２つのバッチに分けた：３−シアノ−４−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝安息香酸メチル（Ｄ２５）（１.５ｇ、４.８５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１.１８３ｇ、９.７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.０１１ｇ、１４.５５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(０)（０.５６１ｇ、０.４８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍｌ）中に取り、該混合物をマイクロ波中にて１５０℃で３０分間加熱した。２つの反応物を合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を珪藻土で濾過してパラジウム残渣を除去した。濾液を真空濃縮してＤＭＦの量を減らし、次いで、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機相をさらなる重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空除去した。茶色の固体をシリカクロマトグラフィーにより精製し、イソ−ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで３５分間にわたって溶離して、標記化合物を白色固体として得た（９３５ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：8.42(1H, d), 8.29(1H, dd), 7.81(1H, d), 7.65(2H, m), 7.60 -7.50(3H, m), 3.92(3H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ２７についての記載例
２−シアノ−４−ビフェニルカルボン酸（Ｄ２７）
Figure 0005309034
 ２−シアノ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（Ｄ２６）（９３５ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ）にエタノール（１８ｍｌ）を添加したが溶けなかったのでジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。次いで、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４.００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。該混合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。層を分取し、水性層をさらなるジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空除去して、白色固体を得、これをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加した。反応物をさらに１時間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加し、混合物を振盪し、層を分取した。水性相をさらなるジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空除去して、標記化合物を白色固体として得た、(８４９ｍｇ、３.８０ｍｍｏｌ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：13.60(1H, br s), 8.38(1H, d), 8.28(1H, dd), 7.78(1H, d), 7.63(2H, m), 7.60-7.50(3H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ9ＮＯ2の理論値：２２３；測定値：２２２（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ２８についての記載例
４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル（Ｄ２８）
Figure 0005309034
 ４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（１ｇ、４.４５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０.１５ｍｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中にて１００℃で５分間加熱し、次いで、１２０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配させ。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、相分離器で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得た（１.０２６ｇ）（ＤＮ１０８１２１−１４８Ａ３）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）1.40(3H, t), 4.41(2H, q), 7.76(1H, d), 8.21(1H, dd), 8.33(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：質量イオンは観察されなかった。
Ｄ２９についての記載例
２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニルカルボン酸（Ｄ２９）
Figure 0005309034
 試薬を４分の１ずつ使用して反応物を４つに分けた：４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（４ｇ、１６.００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３.９０ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６.６３ｇ、４８.０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６４ｍｌ）中混合物にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(０)（１.８４９ｇ、１.６００ｍｍｏｌ）を添加した。各反応物をマイクロ波中にて１５０℃で３０分間加熱した。合わせた反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させ、有機相を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空除去した。茶色の油状物をジクロロメタンと一緒にトリチュレートし、濾過して、薄黄色の固体、２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニルカルボキシアミド（２.４７ｇ）を得、これをさらなる精製をせずに使用した。エタノール（８０ｍｌ）中の２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニルカルボキシアミド（２ｇ、７.５４ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（４.２３ｇ、７５ｍｍｏｌ）および水を添加し、混合物を９０℃に１８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機相を単離し、乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空除去して、粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ逆相カートリッジを使用して精製し、水中５〜１００％ＭｅＣＮで溶離して、オフホワイト色の固体である標記化合物を得た（９６０ｍｇ）（Ｎ２１２３−４６−Ａ５）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ9Ｆ3Ｏ2の理論値：２６６；測定値：２６５（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ２９についての記載例（別法）
２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニルカルボン酸（Ｄ２９）
Figure 0005309034
 バッチＡ： Ｄ９８（１.０ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７２４ｍｇ、５.９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４ｍｇ）、(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル（１４０.２ｍｇ）およびフッ化カリウム（６８９ｍｇ、１１.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中混合物をマイクロ波中にて１２０℃で合計４０分間加熱した。
バッチＢ： Ｄ２８（５００ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２.２ｍｇ）、(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル（７ｍｇ）およびフッ化カリウム（３４４ｍｇ、５.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物をマイクロ波中にて１２０℃で２０分間加熱した。
バッチＡおよびＢから得た反応混合物を合わせ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、出発物質とカップリング生成物との混合物を得た。この物質をエタノール（１０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（aq）（５ｍｌ）に溶解し、次いで、３時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭと２Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配させた。水性相をさらなるＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮した。粗物質をＨｏｒｉｚｏｎでの逆相クロマトグラフィーにより精製し、水中５〜１００％ＭｅＣＮで溶離して、標記化合物を白色固体として得た（３６７ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）7.31-7.40(2H, m), 7.44-7.52(3H, m), 7.57(1H, d), 8.24(1H, dd), 8.29(1H, d), 13.57(1H, br.s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ9Ｆ3Ｏ2の理論値：２６６；測定値：２６５（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ３０についての記載例
２'−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニルカルボン酸（Ｄ３０）
Figure 0005309034
 バッチＡと同様のカップリング反応が１回だけ行われ、該カップリング反応が２０分間加熱されたこと以外はＤ２９について記載した方法と同様の方法を使用し、(２−フルオロフェニル)ボロン酸およびＤ９８を使用してこの物質を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ8Ｆ4Ｏ2の理論値：２８４；測定値：２８３（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ３１についての記載例
３−シアノ−４−(２−メチルプロピル)安息香酸メチル（Ｄ３１）
Figure 0005309034
 ３−シアノ−４−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝安息香酸メチル（Ｄ２５）（１.５ｇ、４.８５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のブロモ(２−メチルプロピル)亜鉛（４８.５ｍｌ、２４.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該溶液に１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（０.３５５ｇ、０.４８５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を６時間加熱還流した。該混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配させ、有機相を乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空除去した。残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、イソ−ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃで４０分間にわたって溶離した。２つのバッチを回収した。そのうちの１つは、無色の油状物としての標記化合物であった（２３３ｍｇ、１.０７２ｍｍｏｌ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：8.28(1H, d), 8.15(1H, dd), 7.38(1H, d), 3.94, 3H, s), 2.78(2H, d), 2.02(1H, m), 0.96(6H, d)。
Ｄ３２についての記載例
３−シアノ−４−(２−メチルプロピル)安息香酸（Ｄ３２）
Figure 0005309034
 ３−シアノ−４−(２−メチルプロピル)安息香酸メチル（Ｄ３１）（２３３ｍｇ、１.０７２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ＋１０ｍＬ）で抽出した。有機相を単離し、相分離器によって乾燥させ、合わせた後、溶媒を真空除去して、標記化合物を白色固体として得た（２０３ｍｇ、０.９９９ｍｍｏｌ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）13.43(1H, br.s), 8.29(1H, d), 8.14(1H, dd), 7.59(1H, d), 2.74(2H, d), 1.96(1H, m), 0.91(6H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ12Ｈ13ＮＯ2の理論値：２０３；測定値：２０２（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ３３についての記載例
４−(２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（Ｄ３３）
Figure 0005309034
 アルゴン下の４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１.２５ｇ、５.０ｍｍｏｌ）および臭化イソブチル亜鉛（２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中溶液に１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（６１２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させながら５時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分配させた。固体が得られ、これを濾去し、廃棄した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、粗標記化合物を黒色の油状物として得た。これを次工程でそのまま使用した（１.３５ｇ）。
Ｄ３４についての記載例
４−(２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（Ｄ３４）
Figure 0005309034
 ４−(２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（Ｄ３３）（１.３５ｇ、５.５０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（３.０９ｇ、５５.０ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（４０ｍｌ）および水（１０.０ｍｌ）に溶解し、該溶液を１８時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１５０ｍＬ）との間で分離した。層を分取し、有機相をさらなる水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で抽出した。両相のＬＣＭＳは、ともに生成物を示した。したがって、水性相をＨＣｌ（５Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）中に抽出し、これらの有機相を最初の有機相と合わせた。溶媒を真空除去し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、２０００ｍＬを超えるＨ2Ｏ中５〜１００％ＭｅＣＮで溶離し、溶媒を真空除去して、茶色の固体を得た（６９０ｍｇ、２.４１０ｍｍｏｌ）。この固体をヘキサンと一緒にトリチュレートして、標記化合物を黄褐色の固体として得（１３５ｍｇ、０.５４８ｍｍｏｌ）、濾液をＭＤＡＰによって精製して、さらなる標記化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、０.４１４ｍｍｏｌ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：13.39(1H, br.s), 8.16(1H, s), 8.13(1H, d), 7.62(1H, d), 2.69(2H, d), 1.97(1H, m), 0.90(6H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ12Ｈ13Ｆ3Ｏ2の理論値：２４６；測定値：２４５（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ３５についての記載例
５−ホルミル−２−｛[(１Ｓ)−１−メチルプロピル]オキシ｝ベンゾニトリル（Ｄ３５）
Figure 0005309034
 (２Ｓ)−２−ブタノール（０.９９ｇ、０.０１３ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。これに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１.５４ｇ、０.０３６ｍｏｌ）を一度に添加し、添加完了後、該混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（２.０ｇ、０.０１３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し（氷浴内でゆっくりと）、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（約２５ｍｌ）で希釈した。該混合物を分配させ、有機フラクションを水（約３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を相分離用カートリッジに通すことによって乾燥させ、次いで、減圧下にて蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗残留物を４０＋Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製し、ＥｔＯＡｃのヘキサン中２０〜５０％混合液で溶離した。これにより標記化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：9.88(1H, s), 8.30(1H, s), 8.15(1H, d), 7.49(1H, d), 4.73-4.81(1H, m), 1.63-1.79(2H, m), 1.33(3H, d), 0.95(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ12Ｈ13ＮＯ2の理論値：２０３；測定値：２０４（ＭＨ+）。
Ｄ３６についての記載例
３−シアノ−４−｛[(１Ｓ)−１−メチルプロピル]オキシ｝安息香酸（Ｄ３６）
Figure 0005309034
 ５−ホルミル−２−｛[(１Ｓ)−１−メチルプロピル]オキシ｝ベンゾニトリル（Ｄ３５）（２２０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）中溶液に過ホウ酸ナトリウム・四水和物（３３４ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を週末にかけて５０℃で加熱した。反応混合物を真空濃縮した。水（約５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（約３０ｍｌ）を添加し、層を分配させ、水性層をさらにＥｔＯＡｃ（約３０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧下にて蒸発乾固させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（２４５ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：8.17(2H, apparent d), 7.39(1H, s), 4.68-4.74(1H, m), 1.55-1.76(2H, m), 1.31(3H, d), 0.95(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ12Ｈ13ＮＯ2の理論値：２１９；測定値：２２０（ＭＨ+）。
Ｄ３７についての記載例
５−ホルミル−２−｛[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]オキシ｝ベンゾニトリル（Ｄ３７）
Figure 0005309034
 (２Ｒ)−２−ブタノール（０.９９ｇ、０.０１３ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。これに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１.５４ｇ、０.０３６ｍｏｌ）を一度に添加し、添加完了後、該混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（２.０ｇ、０.０１３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し（氷浴内でゆっくりと）、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（約２５ｍｌ）で希釈した。混合物を分配させ、有機フラクションを水（約３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を相分離用カートリッジに通すことによって乾燥させ、減圧下にて蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗残留物を４０＋Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製し、ＥｔＯＡｃのヘキサン中２０〜５０％混合液で溶離した。これにより標記化合物を黄色油状物として得た（３１０ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：9.88(1H, s), 8.30(1H, s), 8.15(1H, d), 7.49(1H, d), 4.73-4.81(1H, m), 1.63-1.79(2H, m), 1.33(3H, d), 0.95(3H, t)ppm。
Ｄ３８についての記載例
３−シアノ−４−｛[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]オキシ｝安息香酸（Ｄ３８）
Figure 0005309034
 ５−ホルミル−２−｛[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]オキシ｝ベンゾニトリル（Ｄ３７）（３１０ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍｌ）中溶液に過ホウ酸ナトリウム・四水和物（４７１ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を週末にかけて５０℃で加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水（約５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（約３０ｍｌ）を添加し、層を分配させ、水性層をさらにＥｔＯＡｃ（約３０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧下にて蒸発乾固させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３１５ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：8.07-8.24(2H, m), 7.38(1H, d), 4.63-4.77(1H, m), 1.55-1.83(2H, m), 1.31(3H, d), 0.95(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ+）：Ｃ12Ｈ13ＮＯ2の理論値：２１９；測定値：２２０（ＭＨ+）。
Ｄ３９についての記載例
６−(メチルオキシ)−３−ビフェニルカルボン酸メチル（Ｄ３９）
Figure 0005309034
 ３−ブロモ−４−(メチルオキシ)安息香酸メチル（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、市販品）をＤＭＥ：２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（２：１、１８ｍｌ）に溶解し、次いで、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（５８ｍｇ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、次いで、週末にかけて冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させて、黒色のガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をガム状物として得た（１９４ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）3.83(3H, s), 3.85(3H, s), 7.24(1H, d), 7.33-7.50(5H, m), 7.83(1H, d), 7.97(1H, dd)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ15Ｈ14Ｏ3の理論値：２４２；測定値：２４３（ＭＨ+）。
Ｄ４０についての記載例
６−(メチルオキシ)−３−ビフェニルカルボン酸（Ｄ４０）
Figure 0005309034
 ６−(メチルオキシ)−３−ビフェニルカルボン酸メチル（Ｄ３９）（１９４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）に溶解した。室温で一夜撹拌し、次いで、有機溶媒を真空蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／水を添加して分取し、次いで、水性層を酸性化し、再抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物２０２ｍｇを白色固体として得た。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）3.84(3H, s), 7.22(1H, d), 7.33-7.49(5H, m), 7.82(1H, d), 7.95(1H, dd)。ＭＳ（ＥＳ+）：Ｃ14Ｈ12Ｏ3の理論値：２２８；測定値：２２９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｄ４１についての記載例
３−ブロモ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール（Ｄ４１）
Figure 0005309034
 ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解した５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール（Ｄ５）（４５０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）に臭素（２１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌し、ＤＭＦを蒸発させ、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）を添加し、水（２×７０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて、標記化合物１６０ｍｇを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.37(6H, d), 4.88(1H, sept), 7.44(1H, d), 7.59(1H, dd), 7.72(1H, d), 7.91(1H, dd), 8.13-8.32(3H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ19Ｈ15 79ＢｒＣｌＮ3Ｏ2の理論値：４３１；測定値：４３２（ＭＨ+）。
適当なインドールおよびアルキル化剤を使用し、上記実施例（例えば、Ｄ６）と同様の方法で以下のエステルを製造した。Ｄ４８を製造するために使用したＤ１１は別として、ハロゲン化アルキルは市販品であった。別段の定めがない限り、反応はＤＭＦ中で行われた。いくつかの場合には、反応は水性後処理法によって後処理されたが、他の場合には、粗物質は、反応溶媒を蒸発させた後の加水分解工程でそのまま使用された。
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Ｄ４９についての記載例
５−[３−(１Ｈ−インドール−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−２−[(１−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル（Ｄ４９）
Figure 0005309034
 ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（ＷＯ ２００５／５８８４８の記載に従って製造することができる）（５００ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）にＥＤＡＣ（５１４ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３６７ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を３０分間放置した。Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシイミドアミド（Ｄ９）（４２７ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間放置した。該溶液にＥＤＡＣ（１１７ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８４ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間放置した。該溶液にＥＤＡＣ（２３４.９ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６７.７ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）を添加し、一夜放置した。８０℃で一夜加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加した。水（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして、標記化合物３５３ｍｇを薄茶色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.39(6H, d), 4.94-5.03(1H, m), 7.09-7.10(1H, m), 7.30(1H, t), 7.56-7.59(2H, m), 7.67(1H, d), 7.92(1H, dd), 8.45(1H, dd), 8.55(1H, d), 11.52(1H, broad s)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ2の理論値：３４４；測定値：３４５（ＭＨ+）。
Ｄ５０についての記載例
４−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸エチル（Ｄ５０）
Figure 0005309034
 ５−[３−(１Ｈ−インドール−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]−２−[(１−メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル（Ｄ４９）（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。４−ブロモ酪酸エチル（８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一夜加熱した。４−ブロモ酪酸エチル（８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱した。４−ブロモ酪酸エチル（８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱した。４−ブロモ酪酸エチル（８５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させて、標記化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ4の理論値：４５８；測定値：４５９（ＭＨ+）。
記載例５１
３−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ５１）
Figure 0005309034
 １Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１.４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン酸エチル（１.９２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６.５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間加熱した。該溶液を冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を添加し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、薄橙色の油状物２.４ｇを得た。この粗生成物を次工程（Ｄ５２の製造）で使用した。
Ｄ５２についての記載例
３−｛５−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル
Figure 0005309034
 ３−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ５１）（１.７ｇ、７.２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.０ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２.４２ｇ、２８.９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、５０℃で３日間撹拌した。１種類の生成物が得られたが、１５％の出発物質が残存していた。冷却し、無機物質を濾去し、溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物から結晶化して、標記化合物１.９ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3の理論値：２７５；測定値：２７６.（ＭＨ+）。
Ｄ５３についての記載例
３−[５−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ５３）
Figure 0005309034
 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（ＷＯ ２００５／５８８４８の記載に従って製造することができる）（２１５ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２１９ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５６ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した。３−｛５−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５２）（２８８ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。８０℃で７時間加熱した。該溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルから結晶化させて、標記化合物２００ｍｇを非常に薄いピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ4の理論値：４４４；測定値：４４５（ＭＨ+）
Ｄ５４についての記載例
３−(４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ５４）
Figure 0005309034
 ４−シアノインドール（２.５ｇ）をＤＭＦ（７.５ｍｌ）に溶解した。Ｃｓ2ＣＯ3（１１.４６ｇ）を添加し、次いで、３−ブロモプロピオン酸エチル（３.３８ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃に４０分間加熱した。さらなるＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、８０℃での加熱を１時間続けた。反応混合物を蒸発させ、次いで、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。これを蒸発させて、黄色油状物（３.５ｇ）を得、これを４０＋Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製し、Ｅｔ2Ｏのヘキサン中２５〜７５％混合液で溶離した。これにより標記化合物を薄黄色の油状物として得た（３.４４ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.19(3H, t), 2.82(2H, t), 4.12(2H, q), 4.50(2H, t), 6.71(1H, d), 7.23-7.28(1H, m), 7.33(1H, d), 7.47(1H, d), 7.60(1H, dd)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2の理論値：２４２；測定値：２４３（ＭＨ+）。
上記した方法と同様の方法によって以下の実施例を製造した。後処理後に反応は完了していなかったので、該物質を、さらに０.２当量の塩基およびアルキル化剤を用いる反応条件に付し、生成物をエーテルと一緒にトリチュレートすることによって精製した。
Figure 0005309034
Ｄ５６についての記載例
４−(４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸エチル（Ｄ５６）
Figure 0005309034
 ４−シアノインドール（５ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタン酸エチル（１０.２９ｇ、５２.８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２.９２ｇ、７０.３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン下にて８０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、次いで、ジエチルエーテル１５０ｍｌを添加し、有機溶液をＨ2Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。高真空下にて週末にかけて乾燥させて、標記化合物を橙色の油状物として得た（８.２５ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.13(3H, t), 1.96-2.05(2H, m), 2.26(2H, t), 3.99(2H, q), 4.29(2H, t), 6.60(1H, dd), 7.29(1H, apparent t), 7.55(1H, dd), 7.68(1H, d), 7.90(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2の理論値：２５６；測定値：２５７（ＭＨ+）。
Ｄ５７についての記載例
３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）
Figure 0005309034
 ３−(４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ５４）（３.４４ｇ）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１.９７ｇ）およびＮａ2ＣＯ3（５.９６ｇ）をＥｔＯＨ（７５ｍｌ）に溶解した。この混合物を５０℃で一夜加熱した。さらなるＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（９８５ｍｇ）を添加し、該混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た（４.０６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3の理論値：２７５；測定値：２７６（ＭＨ+）
Ｄ５７についての記載例（別法）
３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）
Figure 0005309034
 １Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（３.４ｇ、２３.９２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン酸エチル（４.５７ｍｌ、３５.９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５.５９ｇ、４７.８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱し、一夜放置した。エーテル（４００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、薄黄色の透明な油状物６.６ｇを得た。
エタノール中の該油状物Ｎ４１１１−３０−Ａ２（６.６ｇ、２７.２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（３.７９ｇ、５４.５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（９.１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を５０℃で一夜撹拌した。さらなるヒドロキシルアミン・塩酸塩（２.３ｇ）を添加し、５０℃で２４時間加熱した。反応物を濾過し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物をヘキサンと一緒にトリチュレートして、標記化合物を白色固体として得た（４.２ｇ）。残留物をトリチュレートして、さらなる標記化合物を白色固体として得た（１.０ｇ）。質量分析データは、上記合成と一致する。
以下のものは、最初のＤ５７の方法と同様の方法で製造され、使用した塩基は重炭酸ナトリウムであり、反応は５５℃で行った。
Figure 0005309034
Ｄ５９についての記載例
４−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ５９）
Figure 0005309034
 ４−(４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸エチル（Ｄ５６）（８.２５ｇ、３２.２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（４.４７ｇ、６４.４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（８.１１ｇ、９７ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃に１日と二晩加熱した。さらなるＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（５００ｍｇ）およびＮａＨＣＯ3（５００ｍｇ）を添加し、反応物をさらに３時間加熱し、次いで、濾過により無機物質を分取し、ＥｔＯＨで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下にて乾燥させた。エーテルおよびｄｃｍと一緒にトリチュレートして、標記化合物の２つのバッチ、Ｎ２６６８−２０−Ａ８（５.１４ｇ）およびＮ２６６８−２０−Ａ９（９７６ｍｇ）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.15(3H, t), 1.98(2H, apparent quin), 2.25(2H, t), 4.03(2H, q), 4.21(2H, t), 5.73(2H, br s), 6.82(1H, dd), 7.15(1H, apparent t), 7.27(1H, dd), 7.35(1H, d), 7.51(1H, d), 9.58(1H, br s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ3の理論値：２８９；測定値：２９０（ＭＨ+）。
Ｄ６０についての記載例
５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸１−メチルエチル（Ｄ６０）
Figure 0005309034
 ５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸（１ｇ、５.７６ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁し、炭酸銀（３.９７ｇ、１４.４０ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（３.４６ｍｌ、３４.６ｍｍｏｌ）で処理し、暗所にて室温で３日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、２／３の生成物を示した。２−ヨードプロパン（３ｍｌ）を添加し、２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、８０％の生成物を示した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、水（２００ｍｌ）＋飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、水（２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１.０ｇを透明な無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ+）Ｃ12Ｈ16 35ＣｌＮＯ3の理論値：２５７；測定値：２５７。
Ｄ６１についての記載例
５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ６１）
Figure 0005309034
 イソプロパノール（７０ｍｌ）および水（３５.０ｍｌ）中の５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸１−メチルエチル（Ｄ６０）（１.６ｇ、６.２１ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（６.２１ｍｌ、１２.４２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌して、１種類の生成物を得た。ＩＰＡを蒸発させ、氷酢酸で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物１.３０ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ9Ｈ10 35ＣｌＮＯ3の理論値：２１５；測定値：２１４（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ６２についての記載例
３−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ６２）
Figure 0005309034
 乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ６１）（１.５０４ｇ、６.９７ｍｍｏｌ）にＥＤＣ（１.６０４ｇ、８.３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１.２８２ｇ、８.３７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで、３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｎ４１１１−３１−Ａ４）（Ｄ５７）（１.９２ｇ、６.９７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、一の生成物（中間体）を示した。該溶液を８０℃で２時間加熱した。室温で一夜放置し、次いで、８０℃でさらに２時間加熱して、反応が完了した。冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をｂｉｏｔａｇｅでクロマトグラフィー処理した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））。クリーンなフラクションから溶媒をほとんど蒸発させ、ヘキサンを添加すると、白色沈殿物が生じた。固体を濾過して、標記生成物１.１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ23Ｈ23 35ＣｌＮ4Ｏ4の理論値：４５４；測定値：４５５（ＭＨ+）。
Ｄ６３についての記載例
３−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ６３）
Figure 0005309034
 ３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（ＷＯ ２００５／５８８４８の記載に従って製造することができる）（１１３ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、１５分間放置した。３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）（１５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜放置した。溶液を８０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、ほとんどが生成物であることを示した。さらに数時間の加熱後、変化はなかった。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）および水（２×３０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物８１ｍｇを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ25Ｈ44Ｎ4Ｏ4の理論値：４４４；測定値：４４５（ＭＨ+）。
Ｄ６４についての記載例
３−(４−｛５−[２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ６４）
Figure 0005309034
 ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニルカルボン酸（Ｄ２９）（１４６ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）にＥＤＣ（１１５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を１５分間放置した。３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）（１５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。８０℃で１時間加熱し、次いで、一夜加熱した。次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加した。水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールと一緒にトリチュレートして、標記化合物１５７ｍｇを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.11(3H, t), 2.90(2H, t), 4.02(2H, q), 4.55(2H, t), 7.10(1H, d), 7.32-7.48(3H, m), 7.49-7.61(3H, m), 7.61(1H, d), 7.73-7.84(2H, m), 8.00(1H, d), 8.53-8.56(2H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ28Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3の理論値：５０５；測定値：５０６（ＭＨ+）。
Ｄ６５についての記載例（Ｄ５０についての記載例の別法）
４−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸エチル（Ｄ６５）
Figure 0005309034
 ３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（ＷＯ ２００５／５８８４８の記載に従って製造することができる）（１.２１ｇ、５.８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１.３５ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１.０８ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８５ｍｌ）中混合物を室温で２０分間撹拌した。４−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ５９）（１.７０ｇ、５.８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を８０℃で５時間加熱し、室温で一夜放置した。８０℃で６時間加熱し、次いで、ＤＭＦを蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、ｂｉｏｔａｇｅを用いてクロマトグラフィー処理し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））、最もクリーンなフラクションを蒸発させて、標記化合物１.４２ｇを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.15(3H, t), 1.39(6H, d), 2.04(2H, apparent quintet), 2.24(2H, t), 4.00(2H, q), 4.31(2H, t), 4.94-5.04(1H, m), 7.10(1H, dd), 7.31(1H, t), 7.56-7.60(2H, m), 7.77(1H, d), 7.95(1H, d), 8.45(1H, dd), 8.56(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ4の理論値：４５８；測定値：４５９（ＭＨ+）。
Ｄ６６についての記載例
４−(１−シクロヘキセン−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（Ｄ６６）
Figure 0005309034
 ４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（市販品）（１.２ｇ、４.８０ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキセン−１−イルボロン酸（０.９０７ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０.７７８ｇ、１４.４０ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（０.３３７ｇ、０.４８０ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１２ｍＬ）に添加し、該混合物をマイクロ波中にて８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配させ、次いで、有機相をさらなる水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中０〜７５％酢酸エチルで溶離して、標記化合物を白色固体として得た（１.０２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：8.09(1H, m), 7.90(1H, dd), 7.32(1H, d), 6.3-5.8(2H, m)5.61(1H, s), 2.25-2.13(4H, m), 1.80-1.60(4H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ14Ｆ3ＮＯの理論値：２６９；測定値：２７０（ＭＨ+）。
Ｄ６７についての記載例
ＧＳＫ１９２９５８３Ａ、Ｎ２１２３−１１−Ａ２
４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（Ｄ６７）
Figure 0005309034
 ４−(１−シクロヘキセン−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（Ｄ６６）（８５０ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）をメタノール（６３ｍｌ）に溶解し、流速２ｍＬ／分で４０℃にてパラジウム−炭を使用し、Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して水素添加した。溶媒を真空除去して、標記化合物を白色固体として得た（８２２ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：8.08(1H, d), 7.94(1H, dd), 7.52(1H, d), 6.54(2H, brs), 2.97(1H, m), 1.90-1.75(5H, m), 1.50-1.22(5H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ16Ｆ3ＮＯの理論値：２７１；測定値：２７２（ＭＨ+）。
Ｄ６８についての記載例
４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（Ｄ６８）
Figure 0005309034
 ４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（Ｄ６７）（８２２ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液に水酸化カリウム（１.７００ｇ、３０.３ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）を添加し、該反応物を９０℃のブロック温度に３時間加熱し、室温で１６時間撹拌した。さらなる水酸化カリウム（１.７００ｇ、３０.３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させながら２７時間加熱した。さらなる水５ｍＬを添加し、反応物を６６時間（週末）加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と塩酸水溶液（２Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配させた。水性層をさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物を白色固体として得た（７３７ｍｇ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.24(1H, d), 8.18(1H, dd), 7.68(1H, d), 2.98(1H, t), 1.72-1.95(5H, m), 1.30-1.58(5H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ15Ｆ3Ｏ2の理論値：２７２；測定値：２７１（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ６９についての記載例
３−(４−｛５−[４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ６９）
Figure 0005309034
 ４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（Ｄ６８）（１４８ｍｇ、０.５４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０.５９９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０.５９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を１０分間撹拌した後、３−｛４−[((ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）（１５０ｍｇ、０.５４５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配させ、有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空除去した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製した。ＭＤＡＰ処理した混合物の若干量が沈殿し、エタノールを用いてトリチュレートし、濾過した。白色固体を合わせて、標記化合物を得た（６３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ28Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ3の理論値：５１１；測定値：５１２（ＭＨ+）。
Ｄ７０についての記載例
４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸１−メチルエチル（Ｄ７０）
Figure 0005309034
 ４−ヒドロキシ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（市販品）（４５０ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（４３５μＬ、４.３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０３ｍｇ、４.３６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中混合物を７０℃で４時間加熱した後、さらなる２−ヨードプロパン（２１８μＬ、２.１８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１８時間続けた。無機固体を濾去し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と若干量の水酸化ナトリウム水溶液を含有する水（１５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮して、粗標記化合物を黄色油状物として得た（７０４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ14Ｈ17Ｆ3Ｏ3の理論値：２９０；測定値：２９１（ＭＨ+）。
Ｄ７１についての記載例
４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（Ｄ７１）
Figure 0005309034
 ４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸１−メチルエチル（Ｄ７０）（７０４ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１１０ｍＬ）中混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１２.２ｍＬ、２４.３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間加熱還流した。該混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させ、塩酸水溶液（２Ｍ、１３ｍＬ）で酸性化した。水性層をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（５６３ｍｇ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.21-8.17(2H, m), 7.26(1H, d), 4.84(1H, septet), 1.38(6H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ11Ｈ11Ｆ3Ｏ3の理論値：２４８；測定値：２４７（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ７２についての記載例
３−(４−｛５−[４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ７２）
Figure 0005309034
 ４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（Ｄ７１）（１３６ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中にて２０分間撹拌した。３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）（１５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（相分離器）、濾過し、真空濃縮した。残留物をエタノールと一緒にトリチュレートして、標記化合物を得た（８５ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：8.44(1H, dd), 8.35(1H, d), 7.95(1H, d), 7.81(1H, d), 7.62-7.58(2H, m), 7.36(1H,app．t), 7.07(1H, d), 4.99(1H, septet), 4.54(2H, t), 4.02(2H, q), 2.89(2H, t), 1.36(6H, d), 1.11(3H, t)。ＭＳ（ＥＳ+）：Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ4の理論値：４８７；測定値：４８８（ＭＨ+）。
上記の方法と同様の方法で以下の実施例を製造した。いくつかの場合には、さらなるＥＤＡＣ（２.６当量まで）が必要であり、Ｄ８０の場合には、温度を１２０℃に上昇させることが必要であった。後処理は水性であるか、または、別法として溶媒を真空除去した。Ｄ９２の場合には、反応混合物にエタノールを添加し、得られた沈殿物を濾過した。化合物は、トリチュレーション、ＭＤＡＰ、または順相もしくは逆相クロマトグラフィーによって精製した。
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Ｄ９３についての記載例
３−クロロ−４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ９３）
Figure 0005309034
 この物質は、反応物を一夜ではなく４時間撹拌した以外はＤ７（ＣＱ１０７７２３−１０８Ａ２）と同様の方法でＤ１０から製造した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ21Ｈ11ＣｌＦ3Ｎ3ＯＳの理論値：４４５；測定値：４４６（ＭＨ+）。
Ｄ９４についての記載例
３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ９４）
Figure 0005309034
 ５−シアノインドール（３.０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２.９４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した。該溶液を週末にかけて放置した。ＬＣ／ＭＳは、１種類の生成物を示した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物３.９ｇを薄黄色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）7.54(1H, dd), 7.61(1H, dd), 7.78(1H, d), 8.01-8.02(1H, m), 12.2(1H, broad s)。ＭＳ（反応混合物のＬＣＭＳによる）（ＥＳ）：Ｃ9Ｈ5ＣｌＮ2の理論値：１７６；測定値：１７７（ＭＨ+）。
Ｄ９５についての記載例
３−(３−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ９５）
Figure 0005309034
 ３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ９４）（１.８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸エチル（１.９２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６.５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱し、これにより反応が完了した。混合物を室温に冷却した後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を添加し、該溶液を水（３×３００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、茶色の固体を得た。該固体をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物と一緒にトリチュレートして、標記化合物２.５ｇを黄褐色の固体として得た。粗生成物を次工程（Ｄ９６の合成）に使用した。
Ｄ９６についての記載例
３−｛３−クロロ−５−(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ９６）
Figure 0005309034
 ３−(３−クロロ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ９５）（２.０ｇ、７.２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.０ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２.４２ｇ、２８.９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を週末にかけて５０℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳによると、なおも２５％の出発物質が存在した。ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.５ｇ、７.２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１.２ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２４時間加熱した。ほんの少量の出発物質が存在しただけであったので、反応物を後処理することに決めた。無機物質を濾去した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして、標記化合物１.９ｇを薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ14Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3の理論値：３０９；測定値：３１０（ＭＨ+）。
Ｄ９７についての記載例
３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ９７）
Figure 0005309034
 ＤＭＦ（６ｍｌ）中で撹拌している３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]安息香酸（市販品：ＡＢＣＲ）（１６８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（１４６ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１５分間撹拌した。３−｛３−クロロ−５−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ９６）（２１６ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４５分間撹拌した。該溶液を８０℃で６時間加熱し、次いで、室温で一夜放置した。ＬＣ／ＭＳによると、１種類の生成物が形成された。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、水（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化して、白色固体２００ｍｇを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.11(3H, t), 2.92(2H, t), 4.00(2H, q), 4.49(2H, t), 7.75(1H, s), 7.80(1H, d), 7.85(1H, dd), 7.95(1H, dd)8.23(1H, d)8.30(1H, dd), 8.47(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ22Ｈ16 35Ｃｌ37ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4の理論値：５１５；測定値：５１６（ＭＨ+）。
Ｄ９８についての記載例（Ｄ２８についての記載例の別法）
４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル（Ｄ９８）
Figure 0005309034
 ４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１０ｇ、４４.５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を２つのマイクロ波バイアルに等分した。各バイアルに濃硫酸（０.７５ｍｌ）を添加した（合計１.５ｍｌ）。反応物をマイクロ波中にて１２０℃で合計３０分間加熱した。反応混合物を合わせ、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）との間で分配させ、有機相を分取し、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空除去して、標記化合物を無色の油状物として得た（４.１２６ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）1.40(3H, t), 4.41(2H, quart), 7.76(1H, d), 8.22(1H, dd), 8.34(1H, d)。
Ｄ９９についての記載例
３−クロロ−４−(プロピルオキシ)安息香酸メチル（Ｄ９９）
Figure 0005309034
 ４−ヒドロキシ−３−クロロ安息香酸メチル（１０ｇ、５３.６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍｌ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（１４.８ｇ、１０７.２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化ｎ−プロピル（１０.４ｍｌ、１０７.２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を７０℃に一夜加熱し、濾過し、次いで、濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を黄色油状物として得た（１２.３７ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.00(3H, t), 1.72-1.92(2H, m), 3.82(3H, s), 4.10(2H, t), 7.24(1H, d), 7.85-8.10(2H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ11Ｈ13 35ＣｌＯ3の理論値：２２８；測定値：２２９（ＭＨ+）。
Ｄ１００についての記載例
３−クロロ−４−(プロピルオキシ)安息香酸（Ｄ１００）
Figure 0005309034
 ３−クロロ−４−(プロピルオキシ)安息香酸メチル（Ｄ９９）（１２.２２ｇ、０.０５３ｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ）中溶液を６０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、次いで、週末にかけて室温で放置した。反応混合物を希ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの混合物中に注いだ。有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させて、固体を得、これをエーテルと一緒にトリチュレートして、標記化合物を白色固体として得た（７.７ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.00(3H, t), 1.67-1.87(2H, m)4.10(2H, t), 7.24(1H, d), 7.84-8.06(2H, m), 12.97(1H, br s)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ10Ｈ11 35ＣｌＯ3の理論値：２１４；測定値：２１３（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ１０１についての記載例
３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(プロピルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１０１）
Figure 0005309034
 ＤＭＦ中で撹拌している３−クロロ−４−(プロピルオキシ)安息香酸（Ｄ１００）（１５０ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（１４６ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、３−｛３−クロロ−５−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ９６）（２１６ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、混合物を８０℃で加熱した。後処理して、標記化合物１６０ｍｇを薄いクリーム色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.03(3H, t), 1.10(3H, t), 1.77-1.86(2H, m), 2.90(2H, t), 4.05(2H, q), 4.18(2H, t), 4.49(2H, t), 7.40(1H, d), 7.74(1H, s), 7.81(1H, d), 7.91(1H, dd), 8.15(1H, dd), 8.22-8.23(2H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ24Ｈ23 35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の理論値：４８７；測定値：４８８（ＭＨ+）。
上記の方法と同様の方法によって以下の実施例を製造した。反応は、粗物質を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させ、有機層を分取し、それを乾燥させ、蒸発乾固させることによって後処理した。化合物は、トリチュレーションまたは順相クロマトグラフィーによって精製された。
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Ｄ１０６についての記載例
３−(５−｛５−[３−ブロモ−４−(メチルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１０６）
Figure 0005309034
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で撹拌している３−ブロモ−４−(メチルオキシ)安息香酸（市販品：ＩＣＮ）（２４３ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（２１９ｍｇ、０.１.１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＨＯＢｔ（１５６ｍｇ、０.１.１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１０分間撹拌した。３−｛３−クロロ−５−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ９６）（３２４ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４５分間撹拌した。該溶液を８０℃で４時間加熱し、次いで、一夜放置した。該溶液を８０℃でさらに４時間加熱して、一の主要な生成物を得た。ＤＭＦを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化して、標記化合物２８０ｍｇをクリーム色の固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.10(3H, t), 2.90(2H, t), 3.99-4.05(5H, m), 4.49(2H, t), 7.38(1H, d), 7.74(1H, s), 7.80(1H, d), 7.97(1H, d), 8.21-8.23(2H, m), 8.36(1H,d)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ22Ｈ19 81Ｂｒ35ＣｌＮ3Ｏ4の理論値：５０５；測定値：５０６（ＭＨ+）。
Ｄ１０７についての記載例
３−(３−クロロ−５−｛５−[６−(メチルオキシ)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１０７）
Figure 0005309034
 ３−(５−｛５−[３−ブロモ−４−(メチルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１０６）（２１２ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０４ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（２０ｍｇ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍｌ）に懸濁し、９０℃で２時間加熱した。フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（２０ｍｇ）を添加し、９０℃でさらに２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させて、標記化合物９０ｍｇを淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ28Ｈ24 35ＣｌＮ3Ｏ4の理論値：５０１；測定値：５０２（ＭＨ+）。
Ｄ１０８についての記載例
３−｛３−クロロ−５−[５−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ１０８）
Figure 0005309034
 乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（市販品）（２４０ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（２９２ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２０８ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。３−｛３−クロロ−５−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ９６）（４３２ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃で７時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、水（７０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、ｂｉｏｔａｇｅを用いてクロマトグラフィー処理して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））、標記化合物２００ｍｇを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.10(3H, t), 2.91(2H, t), 4.04(2H, q), 4.50(2H, t), 7.67-7.70(2H, m), 7.75(1H, s), 7.80-7.81(2H, m), 7.94(1H, dd), 8.22-8.25(1H, m), 10.95(1H, broad s)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ21Ｈ17 35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の理論値：４４５；測定値：４４６（ＭＨ+）。
Ｄ１０９についての記載例
３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(エチルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１０９）
Figure 0005309034
 乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の｛３−クロロ−５−[５−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ１０８）（１８０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）にヨウ化エチル（７８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を撹拌しながら８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。水（３×４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化して、標記化合物１１０ｍｇを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.10(3H, t), 1.42(3H, t), 2.90(2H, t), 4.02(2H, q), 4.27(2H, q), 4.49(2H, t), 7.40(1H, d), 7.74(1H, s), 7.80(1H, d), 7.95(1H, dd), 8.16(1H, dd), 8.21-8.22(2H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ23Ｈ２１35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の理論値：４７３；測定値：４７４（ＭＨ+）。
Ｄ１１０についての記載例
３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ１１０）
Figure 0005309034
 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−｛３−クロロ−５−[５−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ１０８）（１８０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）にヨウ化イソプロピル（８５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物８０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化して、標記化合物１２０ｍｇを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.12(3H, t), 1.37(6H, d), 2.91(2H, t), 4.02(2H, q), 4.50(2H, t), 4.89-4.98(1H, m), 7.72-7.85(5H, m), 7.95-8.00(1H, m), 8.24(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ24Ｈ23 35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の理論値：４８７；測定値：４８８（ＭＨ+）。
Ｄ１１１についての記載例
３−ヨード−４−(トリフルオロメチル)安息香酸（Ｄ１１１）
Figure 0005309034
 ３−アミノ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸（市販品）（６.５ｇ、３１.７ｍｍｏｌ）およびトリヨードメタン（３７.４ｇ、９５.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８０℃に加熱し、次いで、この温度で亜硝酸ブチル（５.５６ｍｌ、４７.６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この温度で加熱を４時間続け、次いで、反応物を真空濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。この物質を、３−アミノ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸２ｇに対して行った同様の反応から得た別のバッチと合わせた。合わせた物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（６.１ｇ）。ＭＳ Ｃ8Ｈ4Ｆ3ＩＯ2の理論値：３１６；測定値：３１５（Ｍ−Ｈ+）。
Ｄ１１２についての記載例
３−(５−｛５−[３−ヨード−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１１２）
Figure 0005309034
 窒素下にてＤ１１１（１.０ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣ（０.７ｇ、３.７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.５ｇ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０.８７ｍｌ、６.３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに５分間撹拌した。Ｄ５２（０.８７ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘキサン中７％ＥｔＯＡｃで溶離し、蒸発させて、標記化合物（０.４５ｇ）を得た。ＭＳ Ｃ22Ｈ17Ｆ3ＩＮ3Ｏ3の理論値：５５５；測定値：５５６（ＭＨ+）。
Ｄ１１３についての記載例
３−(５−｛５−[６−(トリフルオロメチル)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１１３）
Figure 0005309034
 Ｄ１０７について使用した方法と同様の方法によってＤ１１２からこの物質を製造した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ28Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2の理論値：５０５；測定値：５０６（ＭＨ+）。
実施例
実施例１
３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸（Ｅ１）
Figure 0005309034
 Ｄ３（３８ｍｇ）を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０.５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）に溶解し、次いで、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、４１％の生成物を示した。そこで、反応混合物を５０℃に加熱し、週末にかけて撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を蒸発させ、次いで、Ｈ2ＯとＤＣＭとの間で分配させた。有機層をＨ2Ｏで抽出した。合わせた水性抽出物をｐＨ＝１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。これらのＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物ＭＦ１０５６７２−１４９Ａ１（３０ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカカートリッジ（１２＋Ｓ）で精製し、ＭｅＯＨのＤＣＭ中０〜１０％混合液で溶離して、精製生成物を得た。これをＣＨＣｌ3に溶解し、蒸発させ、標記化合物（３ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：2.92(2H, t), 4.50(2H, t), 6.51(1H, d), 7.24(1H, d), 7.40-7.53(6H, m), 7.90(1H, s), 8.00(1H, d), 8.45(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ+）：Ｃ24Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：４８３；測定値：４８４（ＭＨ+）。
実施例１（別法）
３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸（Ｅ１）
Figure 0005309034
 Ｄ３（６００ｍｇ）を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）で処理した。この混合物を一夜撹拌し、次いで、５０℃に６時間加熱した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、残存溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、蒸発させて、粗残留物Ｃ（３０２ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。これを冷ＭｅＯＨと一緒にトリチュレートして、標記化合物を灰色の固体として得た（１６２ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：2.80(2H, t), 4.46(2H, t), 6.64(1H, d), 7.49-7.59(6H, m), 7.72(1H, d), 7.85(1H, dd), 8.22-8.25(1H, m), 8.31-8.34(1H, m)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ24Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：４８３；測定値：４８４（ＭＨ+）。
実施例２
３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロピオン酸ナトリウム（Ｅ２）
Figure 0005309034
 Ｅ１（３０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｕｌ）で処理し、Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した（相分離を助けるために、３回目の抽出の間に少量のブラインを使用した）。合わせた有機相を蒸発させて、標記化合物を緑色の固体として得た（３７ｍｇ）。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：2.68(2H, t), 4.48(2H, t), 6.55(1H, d), 7.49(1H, d), 7.45-7.56(5H, m), 7.62(1H, d), 7.92(1H, d), 8.03(1H, s), 8.35(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ+）：Ｃ24Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：４８３；測定値：４８４（ＭＨ+）。
実施例３
３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸（Ｅ３）
Figure 0005309034
 Ｄ６ ＭＦ１０５６７２−１７８Ａ２（３８ｍｇ）をＥｔＯＨに溶解し、１２.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏに再溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性溶液を酸性化し、次いで、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物ＭＦ１０５６７２−１８１Ａ１（５ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：1.44(6H, d), 2.94(2H, t), 4.51(2H, t), 4.73(1H, septet), 6.61(1H, d), 7.07(1H, d), 7.22(1H, d), 7.45(1H, d), 7.94(1H, d), 8.07(1H, d), 8.27(1H, s), 8.47(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4の理論値：４２５；測定値：４２６（ＭＨ+）。
実施例４
３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸ナトリウム（Ｅ４）
Figure 0005309034
 Ｄ７（２００ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（３３６ｍｇ）をマイクロ波バイアル中に置き、ＤＭＦ（２.８ｍｌ）および３−ブロモプロピオン酸エチル（９９ｕｌ）で処理し、１０分間超音波処理した。次いで、該混合物をマイクロ波反応容器中にて１２０℃に２５分間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に再溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で処理した。この混合物を短時間超音波処理し、次いで、５０℃に一夜加熱した。次いで、反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏ（７０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌおよびアセトンを添加して、抽出を向上させた。有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を得、これをＨＣｌで酸性化して、遊離酸を得た。この溶解性は、クロマトグラフィーによって精製するには不十分であったので、ＭｅＯＨと一緒にトリチュレートし、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１.５当量）で処理し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、蒸発させて、標記化合物（５６ｍｇ）を茶色の固体として得た。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：1.42(6H, d), 2.66(2H, t), 4.47(2H, t), 4.82(1H, m), 7.29(1H, d), 7.44(1H, s), 7.65(1H, d), 7.98(1H, d), 8.12(1H, d), 8.20(1H, s), 8.30(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ22Ｈ19 35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の理論値：４５９；測定値：４６０（ＭＨ+）。
実施例５
３−(３−クロロ−５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸（Ｅ５）
Figure 0005309034
 Ｄ８（８６ｍｇ）、３−ブロモプロピオネート（５２ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２６ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）をマイクロ波バイアル中に置き、該マイクロ波反応容器中にて１３１℃で１.５時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。この溶液を５０℃で４時間撹拌し、次いで、ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＨを蒸発させて除去した。次いで、水性溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、ＭｅＣＮで処理し、これにより生成物の沈殿が生じ、これを濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、標記化合物（２３ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：2.47-2.57(solvent + 2H)4.37(2H, t), 7.51-7.59(5H, m), 7.72(1H, s), 7.76(1H, d), 7.89(1H, d), 8.17(1H, s), 8.25(1H, s)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ24Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2Ｓの理論値：５１７；測定値：５１６（Ｍ−Ｈ+）。
実施例６
３−(４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸（Ｅ６）
Figure 0005309034
 Ｄ１０（８５ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）をＣｓ2ＣＯ3（１３５ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）と一緒にマイクロ波バイアル中に置いた。これを短時間撹拌し、ブロモプロピオン酸エチル（４０ｕｌ）を添加した。該混合物をマイクロ波反応容器中にて１３０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）が入っているフラスコに移し、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を蒸発させ、残留物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２.５に酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物を蒸発させて、黄色の残留物を得、これをＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：2.93(2H, t), 4.50(2H, t), 7.26(1H, s), 7.33(1H, d), 7.37(1H, ap t), 7.45-7.52(5H, m), 7.55(1H, d), 7.93(1H, s), 8.04(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ24Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：４８３；測定値：４８２（Ｍ−Ｈ+）。
実施例７
３−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸（Ｅ７）
Figure 0005309034
 ３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]安息香酸（市販品）（１３１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ）をＤＭＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２.５ｍｌ）中の３−｛５−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）（１５０ｍｇ）を添加し、撹拌を室温で２時間続けた。次いで、該混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）を用いてＨ2Ｏ（２５ｍｌ）から抽出した。合わせた有機溶液を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＨおよび２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１：１混合物、２０ｍｌ）で処理した。この混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＨを蒸発させて除去した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＨの混合物で洗浄し、次いで、２Ｍ ＨＣｌで洗浄した。残渣を熱ＥｔＯＨから再結晶して、標記化合物（６２ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：2.81(2H, t), 4.50(2H, t), 7.08(1H, d), 7.36(1H, apparent t), 7.61(1H, d), 7.83(1H, d), 7.89(1H, d), 7.96(1H, d), 8.32(1H, dd), 8.50(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ20Ｈ13 35ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4の理論値：４５１；測定値：４５０（Ｍ−Ｈ+）。
実施例８
３−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸（Ｅ８）
Figure 0005309034
 ３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]安息香酸（Ｄ４）（１１７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２.５ｍｌ）に溶解したＥＤＣＩ（１１４ｍｇ）およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ）に添加した。これを室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２.５ｍｌ）中の３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）（１５０ｍｇ）を添加し、撹拌を室温で２時間続け、次いで、８０℃で一夜続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）を用いてＨ2Ｏ（２５ｍｌ）から抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、５０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＨを蒸発させて除去した。残存溶液を酸性化し、濾過し、沈殿物をＥｔＯ／Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで、熱ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから再結晶し、次いで、ＤＭＳＯから再結晶した。Ｅｔ2ＯおよびＭｅＯＨで洗浄して、標記化合物（４６ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：1.37(6H, d), 2.81(2H, t), 4.50(2H, t), 4.89(1H, septet), 7.08(1H, d), 7.35(1H, apparent t), 7.46(1H, d), 7.60(1H, d), 7.81(1H, d), 7.94(1H, d), 8.15(1H, dd), 8.23(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ22Ｈ20 35ＣｌＮ3Ｏ4の理論値：４２５；測定値：４２４（Ｍ−Ｈ+）。
実施例９
３−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸（Ｅ９）
Figure 0005309034
 ＤＭＦ（２.５ｍｌ）中の３−｛４−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ５７）（１５０ｍｇ）を、ＤＭＦ（２.５ｍｌ）中にて室温で１０分間撹拌した５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ６１）（１１８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ）およびＥＤＣＩ（１１４ｍｇ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、８０℃で３日間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）を用いてＨ2Ｏ（２５ｍｌ）から抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ／２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１：１混合物、２０ｍｌ）中にて５０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、沈殿物を濾過により除去した。これを酸性化し、次いで、ＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（４８ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：1.40(6H, d), 2.80(2H, t), 4.50(2H, t), 5.46(1H, septet), 7.08(1H, d), 7.36(1H, apparent t), 7.60(1H, d), 7.82(1H, d), 7.95(1H, d), 8.60(1H, d), 8.97(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ21Ｈ19 35ＣｌＮ4Ｏ4の理論値：４２６；測定値：４２５（Ｍ−Ｈ+）。
実施例９（別法）
３−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸（Ｅ９）
Figure 0005309034
 ３−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ６２）（１.１ｇ、２.４１８ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合液に溶解した。水（５０.０ｍｌ）を添加し、次いで、２Ｎ 水酸化ナトリウム（２.４１８ｍｌ、４.８４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間半撹拌して、１種類の生成物を得た。溶媒をほとんど蒸発させ、氷酢酸で酸性化し、水（５０ｍｌ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に抽出した。水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。白色沈殿物が形成されるまで溶媒を蒸発させた。固体を濾去し、エーテルで洗浄した。得られた標記化合物の質量は７８０ｍｇであった。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.38(6H, d), 2.81(2H, t), 4.50(2H, t), 5.41-5.51(1H, m), 7.07(1H, dd), 7.36(1H, t), 7.59(1H, d), 7.81(1H, d), 7.94(1H, dd), 8.58(1H, d), 8.96(1H, d), 12.40(1H, broad s)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ21Ｈ19 35ＣｌＮ4Ｏ4の理論値：４２６；測定値：４２７（ＭＨ+）。
実施例１０
３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸ナトリウム（Ｅ１０）
Figure 0005309034
 （Ｄ５）（２００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（３６８ｍｇ）で処理し、次いで、ブロモプロピオン酸エチル（１０９μｌ）で処理した。得られた混合物をマイクロ波反応容器中にて１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を不溶性残留物からデカントし、蒸発乾固させて、薄橙色の油状物を得た。
この油状物をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）で処理した。これにより白色沈殿物が生じ、そこで、さらなるＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加して均一な溶液を生成した。得られた混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで、室温で一夜放置した。反応混合物を蒸発乾固させ、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）に再溶解し、ブライン（２ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＣＮの混合液（２×２０ｍｌ）で抽出した。蒸発させて、粗生成物（３１３ｍｇ）を薄緑色の固体として得た。これをＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、濾過し、蒸発させ、次いで、Ｅｔ2Ｏと一緒にトリチュレートして、標記化合物（２４７ｍｇ）を薄緑色の固体として得た。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：1.42(6H, d), 2.68(2H, t), 4.48(2H, t), 4.83(1H, septet), 6.55(1H, dd), 7.30(1H, d), 7.38(1H, d), 7.61(1H, d), 7.91(1H, dd), 8.12(1H, dd), 8.21(1H, d), 8.34(1H, dd)。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4の理論値：４２５；測定値：４２４（Ｍ−Ｈ+）。
実施例１と同様の方法で、以下の化合物を製造した。加水分解工程の溶媒は、メタノールまたはエタノールであり、反応温度は、室温〜６０℃であった。いくつかの場合は、生成物または酸性化生成物を有機溶媒中に抽出することによって後処理し、他の場合は、水性層から最終化合物を沈殿させ、濾過により単離した。精製は、ＭＤＡＰ、トリチュレーションまたは再結晶によって行われた。
Figure 0005309034
Figure 0005309034
実施例１８
３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２,２,３−トリフルオロプロパン酸（Ｅ１８）
Figure 0005309034
 Ｄ５（２００ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５５２ｍｇ）およびＤＭＦ（２.８ｍｌ）を室温で撹拌し、３−ブロモ−２,２,３−トリフルオロプロパン酸（１７５ｍｇ）で処理した。この混合物をマイクロ波反応容器中にて１４０℃で１時間加熱した。さらに２当量のＣｓ2ＣＯ3（３６８ｍｇ）を添加し、加熱を１４０℃で１０分間続けた。次いで、反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏで処理し、振盪し、濾過して、茶色の固体残渣を得た。これをＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：1.42(6H, d), 4.83(1H, septet), 6.87(1H, d), 7.29(1H, d), 7.45(1H, d), 7.54(1H, d), 7.61(1H, d), 7.80(1H, d), 8.06(1H, d), 8.11(1H, d), 8.19-8.22(1H, m), 8.44(1H, s)。
実施例１９
４−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸ナトリウム（Ｅ１９）
Figure 0005309034
 ４−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸エチル（Ｄ６５）（１.４２ｇ、３.０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍｌ）およびエタノール（７０ｍｌ）の混合液中溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１.８６ｍｌ、３.７１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、水（３５ｍｌ）で処理した。該溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒をほとんど蒸発させ、残存溶媒から白色固体を濾取した。該固体を水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物５８０ｍｇを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）1.45(6H, d), 2.09-2.22(4H, m), 4.30(2H, t), 4.92-4.98(1H, m), 7.15(1H, d), 7.31(1H, t), 7.38-7.43(2H, m), 7.69(1H, d), 7.95(1H, d), 8.43-8.46(2H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ4の理論値：４３０；測定値：４３１（ＭＨ+）。
実施例２０
３−[５−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸ナトリウム
Figure 0005309034
 ３−[５−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ５３）（１５０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を６０℃に加温することによってエタノール（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を室温に冷却し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、１種類の生成物を示した。エタノールで蒸発させ、溶液から沈殿した固体を濾過した。乾燥させて得た淡褐色の固体としての標記化合物の質量は５０ｍｇであった。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.45(6H, d), 2.67(2H, t), 4.48(2H, t), 4.92-4.98(1H, m), 6.54-6.55(1H, m), 7.34(1H, d), 7.38(1H, d), 7.60(1H, d), 7.91(1H, dd), 8.35(1H, d), 8.41-8.46(2H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ4の理論値：４１６；測定値：４１７（ＭＨ+）。
実施例２１
３−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸ナトリウム（Ｅ２１）
Figure 0005309034
 ３−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ６３）（８１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を５０℃に加温することによりエタノールに溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム（０.２５ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水（２ｍｌ）を添加し、５０℃に加温して、透明な溶液を得、次いで、室温で３０分間放置した。ＬＣ／ＭＳは、１種類の生成物を示した。エタノールを蒸発させて、沈殿物を得、これを濾過し、乾燥させた。薄茶色の固体として得られた標記化合物の重さは６０ｍｇであった。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.39(6H, d), 2.32(2H, t), 4.39(2H, t), 4.96-5.00(1H, m), 7.01(1H, d), 7.31(1H, t), 7.56-7.61(2H, m), 7.74(1H, d), 7.91(1H, d), 8.45(1H, dd), 8.55(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ4の理論値：４１６；測定値：４１７（ＭＨ+）。
実施例２２
３−(４−｛５−[２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸ナトリウム（Ｅ２２）
Figure 0005309034
 ３−(４−｛５−[２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ６４）（１５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を４０℃に１０分間加温することによりエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、次いで、２Ｎ 水酸化ナトリウム（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水（８ｍｌ）を添加した。該溶液を１時間放置した。エタノールを蒸発させ、オフホワイト色の固体を濾過した。乾燥により得られたベージュ色の標記化合物の質量は４２ｍｇであった。δＨ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）2.69(2H, t), 4.53(2H, t), 7.17-7.18(1H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.46-4.49(4H, m), 7.66(1H, d), 7.75(1H, d), 8.02(1H, d), 8.53(1H, dd), 8.63(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ26Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3の理論値：４７７；測定値：４７８（ＭＨ+）。
実施例２３
３−(４−｛５−[４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸ナトリウム（Ｅ２３）
Figure 0005309034
 ３−(４−｛５−[４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ６９）（６３ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ、０.５ｍｌ、１.０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示した。反応混合物を真空濃縮し、白色固体を濾過し、水で洗浄した。濾過後、多量の化合物を再溶解し、濾過し、固体および濾液を合わせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）との間で分離させた。水性相をさらなるジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。相分離器により有機相を単離し、合わせ、溶媒を真空除去した。次いで、固体をアセトニトリルおよび水に溶解し、等モル量の水酸化ナトリウム（２Ｍ、５３μＬ）を添加した後、該溶液を凍結乾燥させて、標記化合物（４２ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ）：8.48(1H, d), 8.43(1H, dd), 7.98(1H, dd), 7.86(1H, d), 7.73(1H, d), 7.46(1H, d), 7.32(1H, app．t), 7.15(1H, dd), 4.52(2H, t), 3.04(1H, t), 2.69(2H, t), 2.0-1.8(5H, m), 1.63(2H, dd), 1.53-1.37(3H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ26Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3の理論値：４８３；測定値：４８２（Ｍ−Ｈ+）。
実施例２４
３−(４−｛５−[４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸ナトリウム（Ｅ２４）
Figure 0005309034
 ３−(４−｛５−[４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ７２）（８１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０.８ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を５０℃に加熱して、試薬を溶解した後、４０℃で１時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配させ、塩酸水溶液（２Ｍ）で酸性化した。水性相をさらなる酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空濃縮した。次いで、固体をアセトニトリルおよび水に溶解し、等モル量の水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加した後、該溶液を凍結乾燥させて、標記化合物を得た（５７ｍｇ）。δＨ（ｄ6−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：8.44(1H, dd), 8.35(1H, d), 7.93(1H, dd), 7.74(1H, d), 7.65-7.54(2H, m), 7.31(1H, app．t), 7.00(1H, dd)4.99(1H, septet), 4.38(2H, t), 2.34(2H, t), 1.36(6H, d)。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ4の理論値：４５９；測定値：４６０（ＭＨ+）。
上記方法と同様の加水分解反応によって以下の実施例を製造した。少なくとも２当量の水酸化ナトリウムを使用した。溶媒はエタノールまたはメタノールのいずれかであった。いくつかの場合には、出発物質の溶解を助けるために共溶媒（ジクロロメタンまたはジオキサン）を使用した。反応は、室温〜５０℃の温度で行った。いくつかの場合には、反応が完了した後に溶媒の一部または全部を除去した。反応は、有機層と水性層との間で分配させることによって、または水性溶媒から固体生成物を濾過することによって、後処理した。いくつかの場合には、粗生成物をトリチュレーションによって精製した。生成物は、酸またはナトリウム塩のいずれかとして単離された。
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
実施例４４
３−(３−クロロ−４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸（Ｅ４４）
Figure 0005309034
 アルキル化工程がマイクロ波中にて４.５時間行われ、加水分解工程が室温で一夜行われた以外はＥ５と同様の方法で、この物質を（Ｄ９３から）製造した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ24Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：５１７；測定値：５１６（Ｍ−Ｈ+）。
実施例４５
３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸ナトリウム（Ｅ４５）
Figure 0005309034
 エタノール（１０ｍｌ）中の３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸エチル（Ｄ９７）（１５０ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）に２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で３０分間加熱した。エタノールを蒸発させ、残存溶液から沈殿した薄いクリーム色の固体を濾過した。乾燥により得られた標記化合物の質量は１００ｍｇであった。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）2.35(2H, t), 4.35(2H, t), 7.73-7.75(2H, m), 7.86(1H, d), 7.92(1H, d), 8.22(1H, s), 8.30~8.32(1H, m), 8.49(1H, d)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ20Ｈ12 35Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ4の理論値：４８５；測定値：４８６（ＭＨ+）
実施例４６
３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(プロピルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸ナトリウム（Ｅ４６）
Figure 0005309034
 エタノール（１０ｍｌ）中の３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(プロピルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１０１）（１２０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）に２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加し、該混合物を５０℃で３０分間加熱した。エタノールを蒸発させ、残存溶液から沈殿した白色固体を濾過した。乾燥により得られた標記化合物の質量は８５ｍｇであった。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）1.03(3H, t), 1.77-1.86(2H, m), 2.34(2H, t), 4.17(2H, t), 4.35(2H,t), 7.40(1H,d), 7.71-7.74(2H,m), 7.91(1H, d), 8.15(1H,dd), 8.20~8.21(2H,m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ22Ｈ19 35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4の理論値：４５９；測定値：４６０（ＭＨ+）。
２〜６０当量の水酸化ナトリウム（表８）を使用し、上記した方法と同様の方法によって以下の実施例を製造した。反応は、エタノールを除去し、得られた固体を濾過するか、または該生成物を酢酸エチル中に抽出することによって後処理した。必要な場合には、該生成物をエーテルと一緒にトリチュレートすることによって精製した。
Figure 0005309034
Figure 0005309034
Figure 0005309034
実施例５３
３−(３−クロロ−５−｛５−[６−(メチルオキシ)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸ナトリウム（Ｅ５３）
Figure 0005309034
 ３−(３−クロロ−５−｛５−[６−(メチルオキシ)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸エチル（Ｄ１０７）（９０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中にて加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３０分間撹拌した。エタノールを蒸発させ、溶液から沈殿した白色固体を濾過し、該固体を少量の水およびエーテルで洗浄した。少量のアセトン中にて固体を１時間撹拌し、濾過し、少量のエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物４５ｍｇを白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）2.34(2H, t), 3.91(3H, s), 4.34(2H, t), 7.41-7.46(2H, m), 7.48-7.50(2H, m), 7.57-7.59(2H, m), 7.63-7.66(2H, m), 7.80(1H, d), 8.10(1H, d), 8.10~8.25(2H, m)。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ26Ｈ20 35ＣｌＮ3Ｏ4の理論値：４７３；測定値：４７４（ＭＨ+）。
実施例５４
３−(５−｛５−[６−(トリフルオロメチル)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸（Ｅ５４）
Figure 0005309034
 Ｅ５３を製造する方法と同様の方法によってこの物質を製造した。溶媒はエタノールおよび１,４−ジオキサンの混合液であり、Ｄ１１３（５１ｍｇ）を加水分解するために２Ｍ ＮａＯＨ水溶液０.０７１ｍｌを使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ26Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3の理論値：４７７；測定値：４７６（Ｍ−Ｈ+）。
ＧＴＰγＳ結合アッセイ
Ｓ１Ｐ１受容体を安定に発現しているラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を培養密度８０％に増殖させた後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍｌ中に回収し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去した後、ペレットを再懸濁し、２０倍の容量のアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、１０μＭ ＧＤＰ Ｓａｐｏｎｉｎ １０μｇ／ｍｌ）中にてホモジナイズした。膜懸濁液をさらに２０,０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、再ホモジナイズし、再度、回転させた。２回目の遠心分離後、ペレットを適当な量に再懸濁させ（細胞の各フラスコについて１ｍｌ）、タンパク質濃度についてアッセイした。
Ｓ１Ｐの濃縮貯蔵液を超音波処理した後、出発濃度１０-5Ｍから段階希釈液を調製した。希釈膜（１０μｇ／ウェル）を９６ディープウェルプレート中にて種々の濃度のＳ１Ｐおよび０.３ｎＭ 35Ｓ−ＧＴＰγＳ（ＮＥＮ；比活性１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と一緒にインキュベートした。結合は、３０℃で４５分間行われ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用してＧＦ／Ｂフィルタープレート上にて膜を回収することによって終わった。該プレートを４５分間乾燥させた後、各ウェルにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０（５０μｌ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（Perkin Elmer）にて結合を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４を使用してデータを解析し、基底を超えた刺激のパーセンテージとして表した。ＥＣ５０値は、最大刺激の５０％が得られるのに必要とされるアゴニストの濃度であると定義された。
膜調製（別法）
膜調製のために、全ての工程を４℃で行った。ヒトＳ１Ｐ１受容体を安定に発現しているラット肝細胞腫細胞またはヒトＳ１Ｐ３受容体を安定に発現しているラット好塩基球性白血病細胞（ＰＢＬ）を培養密度８０％に増殖させた後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍｌ中に回収し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去した後、ペレットを再懸濁し、バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ロイペプチン、２５μｇ／ｍｌ バシトラシン、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２μＭ ペプスタチンＡ）２００ｍｌ中での１５秒のバースト２回の間にガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー内で細胞をホモジナイズした。１回目のバーストの後５分間、そして、最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に浸漬して泡を散逸させた。次いで、該物質を５００ｇで２０分間回転させ、上清を４８,０００ｇで３６分間回転させた。該ペレットを、上記と同じであるがＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含有しないバッファーに再懸濁した。次いで、該物質を０.６ｍｍのニードルに通し、所望の容量（通常、最初の細胞ペレットの容量の４倍）に調製し、アリコート化し、−８０℃で冷凍貯蔵した。
Ｓ１Ｐ１ ＧＴＰγＳアッセイ（別法）
アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １０ｍＭ、ＮａＣｌ １００ｍＭ、そして、ＫＯＨ ５Ｍを使用して７.４にｐＨ調整、ＧＤＰ １０μＭ ＦＡＣ（最終アッセイ濃度）およびサポニン９０μｇ／ｍｌ ＦＡＣもまた添加した）中にて、ヒトＳ１Ｐ１ラット肝細胞腫膜（１.５μｇ／ウェル）をコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）被覆シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（０.１２５ｍｇ／ウェル）に付着させた。
氷上で３０分間プレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を、化合物０.１μｌが入っている白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４−ウェルプレート（５μｌ／ウェル）中に分注した。次いで、アッセイバッファーで調製された５μｌ／ウェルの[35Ｓ]−ＧＴＰγＳ（最終放射リガンド濃度０.５ｎＭ）をアゴニストプレートに添加した。次いで、最終アッセイカクテル（１０.１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次いで、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ ｒｅａｄｅｒで読み取った。
全ての試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、４分の１希釈工程を使用して１００％ＤＭＳＯ中にて調製して、１１のポイントの用量反応曲線を得た。確実にＤＭＳＯ濃度が全てのアッセイのプレート間で一定となるように、希釈液をアッセイプレートに移した。
全てのデータを、各プレート上にて１６個の高いコントロールウェルおよび１６個の低いコントロールウェルの平均に正規化した。次いで、四パラメーター曲線適合を適用した。
このアッセイで試験した本発明の実施例化合物は、ｐＥＣ５０＞５を有した。
Ｓ１Ｐ３
アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ３ｍＭ、ＮａＣｌ １００ｍＭ、そして、ＫＯＨ ５Ｍを使用してｐＨを７.４に調整）、ＧＤＰ １０μＭ ＦＡＣおよびサポニン９０μｇ／ｍｌ ＦＡＣもまた添加）中にて、ラット好塩基球白血病細胞からのＳ１Ｐ３膜（ＲＢＬ−２Ｈ３）（１.５μｇ／ウェル）をＷＧＡ被覆ＳＰＡビーズ（０.１２５ｍｇ／ウェル）に付着させた。
氷上で３０分間プレカップリングさせた後、ビーズおよび膜懸濁液を化合物０.１μｌが入っている白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４−ウェルプレート（５μｌ／ウェル）中に分注した。次いで、アッセイバッファーで調製した５μｌ／ウェルの[35Ｓ]−ＧＴＰγＳ（最終放射リガンド濃度０.５ｎＭ）をアゴニストプレートに添加した。最終アッセイカクテル（１０.１μｌ）を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次いで、すぐにＶｉｅｗｌｕｘ ｒｅａｄｅｒで読み取った。
全ての試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、４分の１希釈工程を使用して１００％ＤＭＳＯ中にて調製して、１１のポイントの用量反応曲線を得た。確実にＤＭＳＯ濃度が全てのアッセイのプレート間で一定となるように、希釈液をアッセイプレートに移した。
全てのデータを、各プレート上にて１６個の高いコントロールウェルおよび１６個の低いコントロールウェルの平均に正規化した。次いで、四パラメーター曲線適合を適用した。
このアッセイで試験した本発明の実施例化合物は、ｐＥＣ５０＜６を有し、多くはｐＥＣ５０＜５を有した。
酵母アッセイ
酵母株ＭＭＹ２３のｕｒａ３染色体座位に発現カセットを組み込むことによって、ヒトＳ１Ｐ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を得た。このカセットは、Ｓ１Ｐ１の５’末端側に酵母ＧＰＤプロモーターが隣接しており、そして、Ｓ１Ｐ１の３’末端側に酵母転写終結配列が隣接しているヒトＳ１Ｐ１受容体をコードしているＤＮＡ配列からなる。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端の５個のアミノ酸がヒトＧαｉ１／２（Brown et al.(2000), Yeast 16:11-22に記載されている）のＣ末端の５個のアミノ酸と置き換えられている酵母／哺乳動物キメラＧタンパク質αサブユニットを発現する。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠いている液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink(1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で後期対数期（約６ ＯＤ600／ｍｌ）まで増殖させる。
アゴニストをＤＭＳＯ中にて１０ｍＭ溶液として調製した。ＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要とされる濃度）をＤＭＳＯでの４倍希釈液（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を使用して概算した。ＤＭＳＯ中アゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）を、Greinerからの黒色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠いており、かつ、０.１ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍ リン酸ナトリウム ｐＨ７.０、および１０μＭ フルオレセイン・ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を補充したＳＣ培地中にて、０.２ ＯＤ６００／ｍｌの密度で細胞を懸濁した。この混合物（ウェルあたり５０ｕｌ）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに添加した。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激細胞増殖の間に生じた内因性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによってＦＤＧｌｕからフルオレセインへの分解により生じた蛍光を、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ ｏｒ ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を使用して測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、四パラメーター適合を使用して反復的に曲線適合させて、濃度硬化値を得た。以下の方程式から効力（Ｅmax）を算出した：
Ｅmax＝Ｍａｘ[化合物Ｘ] − Ｍｉｎ[化合物Ｘ] ／ Ｍａｘ[Ｓ１Ｐ] − Ｍｉｎ[Ｓ１Ｐ] × １００％
ここで、Ｍａｘ[化合物Ｘ]およびＭｉｎ[化合物Ｘ]は、それぞれ、化合物Ｘについての濃度硬化曲線からの適合した最大値および最小値であり、Ｍａｘ[Ｓ１Ｐ]およびＭｉｎ[Ｓ１Ｐ]は、それぞれ、フィンゴシン−１−ホスフェート（Sigmaから入手可能）についての濃度硬化曲線からの適合した最大値および最小値である。以下の方程式から等効果モル比（ＥＭＲ）値を算出した：
ＥＭＲ＝ＥＣ50 [化合物Ｘ] ／ ＥＣ50 [Ｓ１Ｐ]
ここで、ＥＣ50 [化合物Ｘ]は、化合物のＸのＥＣ50であり、ＥＣ50 [Ｓ１Ｐ]は、Ｓ１ＰのＥＣ50である。
試験した場合、本発明の実施例化合物は、該酵母アッセイにおいてｐＥＣ５０＞４.５を有した。

Claims (3)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005309034
     ［式中、
    Ｒ5およびＲ6のうち一方は、水素またはＲ2であり、他方は、（ａ）：
    Figure 0005309034
     であり；
    Ａは、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環であり；
    Ｒ1は、水素であるか、またはハロゲン、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(3-6)シクロアルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、Ｃ(3-6)シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピロリジン、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール環から独立して選択される３個までの置換基であり；
    Ｒ1がフェニル、ピペリジン、ピロリジンまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環である場合、それは、ハロゲン、Ｃ(1-6)アルキル、Ｃ(1-6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される３個までの置換基によって置換されていてよく；
    Ｒ2は、水素であるか、または、ハロゲン、Ｃ(1-4)アルキル、Ｃ(1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択される３個までの置換基であり；
    Ｒ7は、水素またはハロゲンであり；
    Ｚは、ＮまたはＯによって中断されていてもよいＣ(1-4)アルキルであり、ハロゲンまたはメチルによって置換されていてもよい］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ5が水素であり、Ｒ6が（ａ）である；および／または
    Ａがチエニル、ピリジルまたはフェニルである；および／または
    Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、またはトリフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロヘキシル、シアノ、トリフルオロメトキシ、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピロリジン、Ｃ1-6アルキルおよびＮＯ2から選択される３個までの置換基である；および／または
    Ｒ2が水素である；および／または
    Ｒ7が水素またはハロゲンである；および／または
    ＺがＮまたはＯによって中断されていてもよいＣ(1-4)アルキルであり、フルオロまたはメチルによって置換されていてもよい、
    式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 以下から選択される化合物：
    ３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−(３−クロロ−５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−(４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    (５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸；
    ３−[３−ブロモ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ５−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ペンタン酸；
    ４−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
    (２Ｒ)−３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２−メチルプロパン酸；
    (２Ｓ)−３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２−メチルプロパン酸；
    ２,２−ジメチル−３−(５−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−[５−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２,２,３−トリフルオロプロパン酸；
    ４−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
    ３−[５−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−[４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−(４−｛５−[２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−(４−｛５−[４−シクロヘキシル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−(４−｛５−[４−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    [４−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸；
    [４−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸；
    ３−(４−｛５−[２'−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ４−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
    ４−[４−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
    ４−[４−(５−｛５−クロロ−６−[(１−メチルエチル)オキシ]−３−ピリジニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
    ４−(４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
    ４−(４−｛５−[２−(トリフルオロメチル)−４−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
    ３−(４−｛５−[４−(メチルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ４−｛４−[５−(３−シアノ−４−｛[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]オキシ｝フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸；
    ４−｛４−[５−(３−シアノ−４−｛[(１Ｓ)−１−メチルプロピル]オキシ｝フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸；
    ３−(４−｛５−[３−エチル−４−(１−ピペリジニル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−｛４−[５−(４−シクロヘキシル−３−エチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸；
    ３−(４−｛５−[５−クロロ−６−(１−ピロリジニル)−３−ピリジニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ４−[４−(５−｛３−ブロモ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ブタン酸；
    ４−(４−｛５−[３−クロロ−４−(２−メチルプロピル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
    ３−(４−｛５−[４−(２−メチルプロピル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ４−(４−｛５−[３−シアノ−４−(２−メチルプロピル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)ブタン酸；
    ４−｛４−[５−(２−シアノ−４−ビフェニリル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸；
    ３−(３−クロロ−４−｛５−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−２−チエニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−[３−クロロ−５−(５−｛３−クロロ−４−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(プロピルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(メチルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−(３−クロロ−５−｛５−[４−(メチルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−(３−クロロ−５−｛５−[３−クロロ−４−(エチルオキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−[３−クロロ−５−(５−｛３−シアノ−４−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−(３−クロロ−５−｛５−[４−ニトロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−[３−クロロ−５−(５−｛４−クロロ−３−[(１−メチルエチル)オキシ]フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]プロパン酸；
    ３−(３−クロロ−５−｛５−[６−(メチルオキシ)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    ３−(５−｛５−[６−(トリフルオロメチル)−３−ビフェニリル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン酸；
    およびそれらの医薬上許容される塩。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2453372T3 (es) 2006-04-03 2014-04-07 Astellas Pharma Inc. Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
PE20090150A1 (es) * 2007-04-19 2009-05-08 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de oxadiazol
GB0807910D0 (en) 2008-04-30 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
SI2291080T1 (sl) 2008-05-14 2015-11-30 The Scripps Research Institute Novi modulatorji sfingosinskih fosfatnih receptorjev
WO2009151621A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151626A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
AR072184A1 (es) * 2008-06-20 2010-08-11 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol como agonistas del receptor s1p1
JP5449351B2 (ja) 2008-07-23 2014-03-19 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫障害および炎症性障害の処置において有用な置換型１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体
EP2307007B1 (en) * 2008-07-23 2014-08-27 Novartis AG Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation
PT2342205T (pt) * 2008-08-27 2016-07-28 Arena Pharm Inc Derivados de ácido tricíclico substituído como agonistas de recetor s1p1 úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios
BRPI0923178A2 (pt) * 2008-12-18 2016-02-16 Merck Serono Sa derivados heterocíclicos de oxadiazol fundidos úteis para o tratamento de esclerose múltipla
EP2202232A1 (en) * 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2241558A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
GB0910689D0 (en) * 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0910667D0 (en) * 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
WO2011005295A1 (en) * 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
UA107360C2 (en) * 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
CA2986521C (en) 2009-11-13 2020-06-30 Celgene International Ii Sarl Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
WO2011072488A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Glaxo Group Limited Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate 1 (s1p1) receptor agonists
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) * 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
CN103119038B (zh) 2010-04-23 2016-05-04 百时美施贵宝公司 作为1-磷酸鞘氨醇1受体激动剂的4-(5-异噁唑基或5-吡唑基-1，2，4-噁二唑基-3-基)扁桃酰胺
JP5869579B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換オキサジアゾール化合物およびそれらのｓ１ｐ１アゴニストとしての使用
AU2012214707B2 (en) 2011-02-07 2016-08-25 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
ES2758841T3 (es) 2011-05-13 2020-05-06 Celgene Int Ii Sarl Moduladores heterocíclicos selectivos del receptor de la esfingosina-1-fosfato
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
GB201202027D0 (en) * 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CN109661391B (zh) * 2016-07-22 2022-04-19 南京明德新药研发有限公司 S1p1激动剂及其应用
KR102408814B1 (ko) * 2016-09-29 2022-06-14 리셉토스 엘엘씨 루푸스를 치료하기 위한 화합물 및 방법
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2018151834A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
BR112020024762A2 (pt) 2018-06-06 2021-03-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1
CN110627778B (zh) * 2018-06-25 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类含有1,2,4-噁二唑环的化合物、其制备方法及其在免疫抑制药物中的应用
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
AU2020372647A1 (en) 2019-10-31 2022-06-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a CXCR7 antagonist with an S1P1 receptor modulator
WO2021160680A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active cyclic amine compounds
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3939238A1 (de) 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester
DE4002466A1 (de) 1990-01-28 1991-10-10 Bayer Ag Substituierte 2-(6-(pyrimidinyl)-indo-l-yl)-acrylsaeureester
US5523312A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19643037A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
AU2004240586A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
AU2004277947A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
EP1697333A4 (en) 2003-12-17 2009-07-08 Merck & Co Inc 3,4-DISUSBSTITUTED PROPANOIC CARBOXYLATES AS S1P RECEPTOR AGONISTS (EDG)
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
NZ560513A (en) 2005-02-25 2010-07-30 Ono Pharmaceutical Co Indole compound and use thereof
CN101146529B (zh) 2005-03-23 2012-08-29 埃科特莱茵药品有限公司 新颖噻吩衍生物作为鞘氨醇-1-磷酸酯-1受体激动剂
AU2006240789B2 (en) 2005-04-22 2010-03-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compound
MX2007015422A (es) 2005-06-08 2008-02-21 Novartis Ag Oxadiazoles o isoxazoles policiclicos y su uso como ligandos del receptor de s1p.
CA2619101A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
JP2007262009A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
ES2453372T3 (es) * 2006-04-03 2014-04-07 Astellas Pharma Inc. Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
BRPI0716171B8 (pt) 2006-09-07 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica e uso de um composto
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
PE20090150A1 (es) * 2007-04-19 2009-05-08 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de oxadiazol

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Publication number Publication date
NZ577387A (en) 2012-01-12
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