JP5188857B2 - 骨接合材料の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックスからなる骨接合材料とその製造方法に関する。とくには捻りに対する強力が従来よりも向上した骨接合材料とその製造方法に関する。

従来、骨折部位の固定にはステンレスなどの金属や、セラミックスなどからなるピン、スクリュー、プレートなどが骨接合材料として用いられている。しかし、これらの材料は生体内では異物であり、長期間生体内に留置すると金属の腐食や材料の破損という問題点があった。また、これらの材料は生体の骨と比べて剛性が高いことから、長期間埋入することによる持続的刺激により材料周囲の骨が破壊されるなどの問題もあった。このような問題があることから、これらの材料は埋入後一定期間後に再度手術により取り除く必要があり、患者にとっては負担が大きいものとなっていた。

そこで、生体内に埋入後は材料が加水分解されて生体に吸収される、生体内分解吸収性ポリマーを材料とした骨接合材料が開発されている。この生体内分解吸収性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステル、特にポリ−Ｌ−乳酸があげられる。ポリ−Ｌ−乳酸を成形加工することにより、生体の骨に近い剛性を持ち埋入部位周囲の骨組織を破壊することがない骨接合材料を作製できる。また、埋入一定期間後に加水分解によって分解されて、最終的には水と二酸化炭素となって生体外に排出されることから、材料を取り除くための再手術の必要もないという、骨接合材料としては優れた特徴を有している。

さらに、骨組織との融合や新生骨の促進といった効果を加えるために、ポリ内−Ｌ−乳酸にバイオセラミックスを含有させた骨接合材料の開発が進められている。例えば、ポリ−Ｌ−乳酸を有機溶媒に溶解させてポリ−Ｌ−乳酸溶液とし、この溶液にハイドロキシアパタイトを分散させた後に貧溶媒に滴下し、析出したハイドロキシアパタイト含有ポリ−Ｌ−乳酸材料を作製させる方法がある（例えば、特許文献1参照）。しかしながら、この方法では大量の有機溶媒を使用することとなり製造工程上有機溶媒の処理が問題になるばかりでなく、生体内に埋入する材料への残留有機溶媒も問題となる。

一般的に、高分子材料とハイドロキシアパタイトのような無機の微粒子を複合化させる場合、微粒子が含まれることによって材料の強度が低下する。一方で強化プラスチックのように、微細な材料を補強材として添加する方法もよく知られているが、この場合には添加する材料と高分子材料との界面接着性を向上させる必要がある。そこで本願出願人らは、ハイドロキシアパタイトの表面をポリ−Ｌ−乳酸でコーティングしてポリ−Ｌ−乳酸との界面接着性を向上させて、溶融混練および静水圧押出延伸をすることにより、ハイドロキシアパタイト含有ポリ−Ｌ−乳酸材料を製造する方法を開発した（特許文献２参照）。

本方法を用いることにより、ハイドロキシアパタイトを含有させても引っ張り強力や曲げ強力がポリ−Ｌ−乳酸単体と同程度の物性を得られることができるが、事前にハイドロキシアパタイトをコーティングする工程が必要となること、またコーティングするためにはポリ−Ｌ−乳酸を有機溶媒に溶解させる必要があり、有機溶媒が材料中に残留するおそれがあった。

さらに、かかる方法で得られたハイドロキシアパタイト含有ポリ−Ｌ−乳酸材料は、捻りに対する強度が低く、この材料から得られるボルトが、締結時にねじ切れる可能性がある。
特許第３６３３９０９号公報 特開２００４−３５１１３７号公報

本発明は前述の問題点を鑑み、有機溶媒を用いることなく生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックス微粒子とを溶融混練により複合化させ、生体内分解吸収性ポリマー単体と同程度の物性を有する生体内分解吸収性骨接合材料の製造方法を提供することを目的とする。

本発明の要旨とするところは、生体内分解吸収性ポリマーを溶融して水分率が１重量％以下のバイオセラミックスと混練して混練物を得る工程１と、該混練物を成形し成形物を得る工程２と、該成形物を引っ張り延伸し延伸物を得る工程３と、該延伸物を、該延伸物の長さを規制しながらアニーリングする工程４を含むことを特徴とする骨接合材料の製造方法であることにある。

前記生体内分解吸収性ポリマーがポリ乳酸であり得る。

前記バイオセラミックスは焼成されたハイドロキシアパタイトであり得る。

前記ハイドロキシアパタイトの焼成温度は７００〜９５０℃であり得る。

本発明によると、有機溶媒を用いることなく生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックスとを溶融混練により複合化させて、生体内分解吸収性ポリマー単体と同程度の物性を有する生体内分解吸収性骨接合材料とその製造方法が提供される。

本発明は生体内分解吸収性ポリマー中に無機粒子が分散している生体内分解吸収性骨接合材料とその製造方法であって、生体内分解吸収性ポリマーを溶融して水分率が１重量％以下のバイオセラミックスと混練して混練物を得る工程１と、該混練物を成形し成形物を得る工程２と、該成形物を引っ張り延伸し延伸物を得る工程３と、該延伸物を、該延伸物の長さを規制しながらアニーリングする工程４を含む、生体内分解吸収性を有する骨接合材料の製造方法である。

本発明者らは鋭意検討の結果、水分率が１重量％以下のバイオセラミックスを用いることにより、生体内分解吸収性ポリマーの分子量低下を抑制しつつ生体内分解吸収性ポリマーをバイオセラミックスと溶融混練することが可能であり、かつ、得られた複合材料を引っ張り延伸することにより得られた骨接合材料が、生体内分解吸収性ポリマー単体からなるものと同程度の物性、特に捻りに対する物性（高破断トルク、高破断捻り角度）を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

バイオセラミックスの水分率が１重量％を超えて大きくなると、捻りに対する物性が低下して、ボルトなど耐捻りトルク性の必要な用途で支障をきたす。

前記の生体内分解吸収性ポリマーとしては、生体内において加水分解されて最終的に水と二酸化炭素として対外に排出される性質を有するものであれば特に限定されないが、脂肪族ポリエステル、特にポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の共重合体、ポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸とをブレンドすることにより形成されるステレオコンプレックス、Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｌ−乳酸とカプロラクトンの共重合体などが適している。特にポリ−Ｌ−乳酸あるいはＬ−乳酸を主体とする共重合体、さらにはＬ−乳酸とＤ−乳酸との共重合体、あるいはポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸とのブレンドによるステレオコンプレックスを用いることが、骨接合材料としての強度ならびに強度保持性に優れていることから望ましい。これらの生体内分解吸収性高分子は単独で用いてもよく、２種類以上を用いても良い。

前記の生体内分解吸収性ポリマーの分子量は特に限定されるものではないが、製造工程において分子量低下することを考えると、原料としての高分子材料としてはＧＰＣ法による重量平均分子量が１５万以上であることが好ましい。特に、加工性や骨接合材料としての物性を考えると重量平均分子量が２０万〜５０万程度のものが好ましい。

前記のバイオセラミックスとしては、例えばハイドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、バイオガラスなどが挙げられる。この中でも、単体でも医療材料として用いられており、骨伝導性や骨新生能に優れたハイドロキシアパタイトを用いることがさらに好ましい。これらのバイオセラミックスは単独で用いてもよく、また２種類以上を併用してもよい。

前記のバイオセラミックスとしてハイドロキシアパタイトを用いる場合には、７５０℃以上の温度で焼成したものを用いることが好ましい。未焼成のハイドロキシアパタイトには水分が４〜８重量％含まれており、本願発明のように溶融して生体内分解吸収性ポリマーと混合する場合には、水分によって生体内分解吸収性ポリマーが加水分解されて分子量の低下を引き起こし、その結果として材料の物性が低下するからである。ハイドロキシアパタイトに含まれる水分を除去するためには、７５０℃以上の高温で焼成する必要があり、十分に水分を除去したハイドロキシアパタイトを用いることにより本願発明の目的を達成することが可能になる。焼成により、ハイドロキシアパタイトの水分率は１重量％以下にすることができる。

なお、焼成したハイドロキシアパタイトであっても、長時間大気中に放置することによって水分率は増加するので、焼成後使用直前まで密封して保管されることが好ましい。

また、７５０〜９５０℃で焼成したものは脆いので、生体内分解吸収性ポリマーとの溶融混練の際の剪断力によりハイドロキシアパタイト粒子が容易に破壊されてさらに微粒化するので均一な混合状態を得ることができる。また、引っ張り延伸工程での剪断力に対しても抵抗が少なく、高強度の材料を得ることができる。

また、前記のバイオセラミックスとしてハイドロキシアパタイトを用いる場合には、９５０℃以下の温度で焼成したものを用いることがさらに好ましい。焼成温度が９５０℃をこえて高くなるとハイドロキシアパタイトの硬度が高くなり、生体内分解吸収性ポリマーとの溶融混練の際の剪断力によりハイドロキシアパタイト粒子が容易に破壊されず均一な混合状態を得るうえでは９５０℃以下の温度での焼成が好ましい。

さらに、ハイドロキシアパタイトの硬度が高いことにより、延伸工程でハイドロキシアパタイト粒子の周辺でボイドの発生が懸念され、高強度の材料を得るうえでは、９５０℃以下の温度での焼成が好ましい。

前記のバイオセラミックスの形状としては特に限定されることはなく、例えば球状、棒状、板状、繊維状などが挙げられる。バイオセラミックスの粒子径としては特に限定されるものではないが、粒子径が小さいほど生体内分解吸収性高分子中に均一に分散させることができ、また、ハイドロキシアパタイトの場合は微粒子と生体内分解吸収性高分子との接着性が向上することから、混合した材料の物性が向上する。用いられるバイオセラミックス微粒子の粒子径は３０μｍ以下であることが好ましい。

本発明の骨接合材料の製造方法における前述混練の方法としては特に限定されないが、例えばホモミキサー、ニーダー、三本ロール等の混合機を用いる方法や、二軸押出機等で混合する方法等、従来公知の方法を用いることができる。

前記生体内分解吸収性ポリマーとバイオセラミックスとの配合比率としては特に限定されるものではないが、複合材全体に対するバイオセラミックスの配合量は１０〜５０重量％であることが好ましい。バイオセラミックスの配合比率が１０重量％未満であると骨伝導や骨新生等のバイオセラミックスに起因する効果が得られず、一方で配合比率が５０重量％を超えると得られた複合材の機械的物性が低下することがある。複合材全体に対するバイオセラミックスの配合量は２０〜４０重量％であることがさらに好ましい。特に、３０重量％以上であると、複合材料のＸ線造影性に優れ骨接合材料としては望ましい性質が得られる。

本発明の骨接合材料の製造方法においては、［工程１］の溶融混練の方法としては特に限定されるものではなく、例えば溶融押出機を用いる公知の方法が挙げられる。
なお、［工程１］と［工程２］は連続して行われるものであってもよい。例えば、［工程１］の混練装置にダイスをとりつけ、混練した混合物を押出すことによって成形体を調製することも可能である。

本発明の骨接合材料の製造方法においては、［工程２］で得られた成形体を、生体内分解吸収性ポリマーのガラス転移点に近い温度あるいはガラス転移点以上の温度で、かつ融点以下の温度で引っ張り延伸する［工程３］を行う。この延伸を行うことにより、分子が長軸方向に配向した材料となり、骨接合材料として望まれる強度及び剛性を得ることができる。

前記［工程３］の一例としては、図１に示すような延伸装置１０が用いられる。延伸装置１０は［工程２］で得られた成形体１２を連続的に送り出す送出部１４、成形体１２を連続的に引き取る引取部１６、延伸される部分を加熱する加熱部１８から構成される。なお、［工程２］と［工程３］を連続的に行うことも可能であり、この場合には［工程２］で調製された成形体が送出部に連続的に供給される。

［工程３］において、引っ張り延伸に代えて、特開２００４−３５１１３７号公報に記載されているような静水圧延伸を行った場合は、捻りに対して脆くなり、大きな耐捻り力が要求されるボルト等の用途には不適である。

［工程２］により調製された成形体１２が送出部１４に供給され、加熱部１８に送り出され、次いで引取部１６に引き取られて延伸物１９として排出される。送出部１４の送り出し速度Ｖ_１と引取部１６の引き取り速度Ｖ_２との速度比によって、加熱部１８において［工程２］で調製された成形体が延伸される。延伸倍率は特に限定されるものではないが、１．５〜６倍が好ましい。送出部、引取部はどのようなものであってもよいが、成形体を確実に把持するためには、図１に示す送出部１４、引取部１６のようなベルトプレスタイプのようなものであることが好ましい。加熱部１８は延伸域を加熱するものであればよいが、熱板、熱風、熱線などによる加熱が挙げられる。加熱槽を通過させる方式であってもよい。

［工程３］における延伸は、前述のごとく工程２から連続的に行われるものであってもよく、図２に示すようなバッチ式延伸装置を用いてバッチ式に行われるものであってもよい。バッチ式延伸装置２０は、延伸槽２２を間にして固定された把持部２４により成形体１２の一端を把持し、他端を移動可能な把持部に把持し、所定速度で成形体を延伸する装置である。

［工程３］における延伸槽の成形体の加熱方法は特に限定されるものではないが、例えば液体熱媒体を用いた槽であってもよいし、加熱した熱風を送り込むような槽であってもよい。

［工程３］において得られた延伸体は分子が十分に結晶化していないために、経時変化、特に熱による長軸方向の収縮変形が起こりやすい。このような変形を抑制するためには、延伸後の材料を規制した状態で、生体内分解吸収性高分子の結晶化温度付近の温度で加熱処理（アニーリング処理）する［工程４］を行って、分子を結晶化させるとともに変形を抑制する必要がある。このような処理方法としては、材料の長さを規制した状態で加熱することができれば特に限定されるものではないが、例えば［工程３］に示したような装置の送出部と引取部の速度をほぼ同速として連続的に処理することもできる。また、延伸した材料を一定長さとし、両端を固定して、バッチで加熱処理を行う方法もある。あるいは延伸した材料を加熱して例えば１〜５０％収縮させた状態で両端を固定して、加熱処理を行ってもよい。

本発明の骨接合材料の製造方法によれば、生体内分解吸収性高分子とバイオセラミックスとの複合材料であっても、生体内分解吸収性高分子単体からなる場合と同等の機械的特性、特に捻りに対する強度が同等である骨接合材料を得ることができる。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

（実施例１）
平均粒子径が５μｍのハイドロキシアパタイト微粒子（８００℃焼成；水分率０．３９％）と、ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２５万）とを、ハイドロキシアパタイト微粒子の配合比が３０重量％となるように二軸混練装置に投入し、２１０℃の温度で混練して押出した後にカッターで細切してペレットを調製した（工程１）。
得られたペレットを一軸溶融押出機に入れ、１９０℃の温度で押出して直径 ９ｍｍの丸棒状の成形体を得た（工程２）。なお、ハイドロキシアパタイト微粒子の水分率は、熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ；ＴＧとは雰囲気温度の上昇（下降）によるサンプルの重量変化を、時間（温度）に対して記録したものをTG曲線とすること、ＤＴＡとはサンプルホルダーに設けられた熱電対の起電力により、リファレンスとサンプルとの温度差を検出し、DTA曲線とすること）を用いて、窒素気流下、１０℃／分の割合で温度を上昇させて測定したものを意味する。

工程２で得られた成形体を長さ１５００ｍｍにカットした。延伸槽を間にして、一端をベルトプレス部に成形体を把持し、他端をもう一方のベルトプレス部に把持した。温度は６５℃とし、グリセリンを熱媒体とした延伸加熱槽を用いた。予熱として成形体を延伸槽に１０分間浸漬させた後に、他端のベルトプレス部を１５０ｍｍ／分の速度で動かすことによって延伸した（工程３）。延伸倍率は２．５倍とした。

工程３により得られた延伸体を長さ２６０ｍｍにカットし、固定装置に把持した。延伸体を把持した状態で固定装置を１２０℃の熱風槽に４５分間入れて処理し、その後固定装置を取り出して延伸体を固定した状態で放冷してアニーリング処理を行った（工程４）。得られた材料を径３ｍｍの丸棒状に切削加工し、長さ５ｍｍにカットして捻り物性試験用試験片として用いた。

（実施例２）
ハイドロキシアパタイト微粒子の水分率が０．７０％であることを除いて、実施例１と同じ条件で作製した試験片を捻り物性試験に用いた。

（比較例１）
ハイドロキシアパタイト微粒子の水分率が５．８６％であることを除いて、実施例１と同じ条件で作製した試験片を捻り物性試験に用いた。

（比較例２）
実施例２で用いたハイドロキシアパタイト微粒子と、ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２ ５万）とを、ハイドロキシアパタイト微粒子の配合比が３ ０ 重量％となるように二軸延伸押出装置に投入し、１８０℃の温度で混練して押出したのちにカッターで細切してペレットを調製した。得られたペレットを２００℃の加熱下で一軸押出機に入れ、押出して２０ｍｍの円柱状の成形物を得た。得られた成形物を一旦冷却した後、静水圧押出装置を用いて、温度１４０
℃、押し出し速度０．２ｍｍ／ｍｉｎの条件で押し出し、押し出し倍率が２．５倍のピンを作製し、捻り物性試験に用いた。

（実験例１）
ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量２５万）を一軸押出装置に投入し、融点以上の温度で押出してロッド状の成形体を調製した。得られたロッド状の成形体を、静水圧押出法により押出し、延伸倍率２．５倍の径５ｍｍの延伸丸棒を作製した。得られた延伸丸棒を径３ｍｍの丸棒状に切削加工し、長さ５ｍｍにカットして捻り物性試験用試験片として用いた。

（評価）
捻り物性試験は、試験片の一端を三爪チャックで固定し、同様に試験片の他端を三爪チャックで固定して試験片がねじ切れるまで回転速度は１ｒｐｍで回転させて、トルクをＵゲージを内蔵するトルク測定器で測定することにより、回転角−トルクのチャートを得て、破断角度と破断時の最大トルクを求めた。なお測定はｎ＝３で行い、その平均値を求めた。
結果を表１に示した。

実施例１、２は、破断最大トルク（Ｎ・ｃｍ）、破断角度とも高く、捻り物性が実験例１の生体内分解吸収性ポリマーを用いた延伸物なみのレベルであるのに対して、比較例１は破断最大トルク（Ｎ・ｃｍ）、破断角度とも低いレベルであった。比較例２は破断最大トルク（Ｎ・ｃｍ）が高いが、破断角度が低く、脆い捻り物性を有する。

本発明に用いられる延伸装置の一例を示す説明図。 本発明に用いられる延伸装置の他の一例を示す説明図。

符号の説明

１０：延伸装置
１２：成形体
１４：送出部
１６：引取部
１８：加熱部
２０：バッチ式延伸装置
２２：延伸槽
２４：把持部

Claims (4)

1. 生体内分解吸収性ポリマーを溶融して水分率が１重量％以下のバイオセラミックスと混練して混練物を得る工程１と、該混練物を成形し成形物を得る工程２と、該成形物を引っ張り延伸し延伸物を得る工程３と、該延伸物を、該延伸物の長さを規制しながらアニーリングする工程４を含むことを特徴とする骨接合材料の製造方法。
2. 前記生体内分解吸収性ポリマーがポリ乳酸であることを特徴とする請求項１に記載の骨接合材料の製造方法。
3. 前記バイオセラミックスが焼成されたハイドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項１または２に記載の骨接合材料の製造方法。
4. 前記ハイドロキシアパタイトの焼成温度が７００〜９５０℃であることを特徴とする請求項３に記載の骨接合材料の製造方法。

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