JP5122766B2 - エコール産生促進組成物 - Google Patents

Description

本発明は飲食品、飼料、医薬品などに用い、摂取することにより腸内でエコールの産生を促し、骨密度などを向上させるなどの効果が得られるエコール産生促進組成物に関するものである。

高齢化社会の進展に伴い、老齢に伴って骨密度が減少し、骨折しやすくなる骨粗鬆症が非常に問題となっている。骨粗鬆症は、骨塩量の減少から腰椎や大腿骨の骨折を引き起こし、寝たきりになる原因となり、特に、女性は閉経によるエストロゲン分泌の低減から骨塩量が急激に減少し、骨粗鬆症になりやすいことが明らかとなっている。骨粗鬆症の治療としては、一度減少した骨塩量を復活させることは容易ではなく、若年齢からの予防や、閉経後の急激な骨塩量の低下を予防することが非常に重要であると考えられている。

骨粗鬆症の予防のためには、若年期からの骨量を増加させることが大切で、そのためには、適度な運動や日常の摂取する食品に注意する必要がある。食事に際しては、カルシウムを多く含む乳製品や魚類などを多く摂取することが重要である。更に、最近では、ビタミンＫ（例えば、特許文献１参照）、オリゴ糖類やミネラル類（例えば、特許文献２参照）、カゼインホスホペプチド（例えば、特許文献３参照）、大豆イソフラボン（例えば、非特許文献１参照）あるいはビタミンＤなどをいわゆる健康食品として利用することも有効であると推奨されている。

なかでも大豆イソフラボンの一種ダイゼインの代謝産物であるエコールは、抗酸化能が高く、エストロゲン活性が強いといった様々な特徴を有するイソフラボン類で、すでに骨粗鬆症の治療剤として開示されている（特許文献４）。また、エコールの作用としては、血漿コレステロール低下作用や、乳がん、前立腺がん抑制などが報告されている。（非特許文献２）
しかしながら、ダイゼインからエコールへの代謝は主として腸内細菌によりおこなわれるため、個人の腸内細菌叢に大きく影響されるほか、雌雄の相違や人種の相違によってその生産量に差が生じることが知られている。実際に欧米人の６０〜７０％程度はエコール生産能が低いと報告されている。そのため、これまでにエコールの産生を促進する物質としてＤＦＡIII（ジフルクトースージアンヒドリドIII）（非特許文献３）やフラクトオリゴ糖（非特許文献４）が知られている。
特開平１０−０５６９５９号公報 特開平７−２５２１５６号公報 特開平５−２８４９３９号公報 加藤一彦、末満ひろみ著、「大豆たん白質研究」、不二たん白質研究振興財団発行、Ｖｏｌ．５、ｐ１３４−１３７（２００２） 特開２００５−２３２０７４号公報 「化学と生物」、日本農芸化学会発行、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．３、ｐ．１５１−１５３（２００６） 第４９回日本農芸化学会講演要旨集、日本農芸化学会発行、ｐ．９７（２００５） 第５６回日本栄養・食糧学会総会講演要旨集、日本栄養・食糧学会発行、ｐ．１３８（２００２）

しかしながら、フラクトオリゴ糖やＤＦＡIIIはエコールの産生を増大させるものの、その効果は不十分であり、有効的にエコールの産生促進をすることができる食品素材はまだ開発されていない。

また、エコールは食品には含まれず、流通しているエコールも試薬でしか販売されておらず、高価である。そのため、安価で手軽にエコールそのものを摂取する方法はない。そのため、エコールの顕著な産生促進ができる食品材の開発が望まれていた。

本発明は、エコールの顕著な産生促進をすることができる組成物を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、このような課題を解決するため鋭意検討の結果、アルドン酸又はその誘導体を有効成分として含有する組成物、好ましくはアルドン酸又はその誘導体としてラクトビオン酸、ラクトビオン酸の塩又はラクトビオノラクトンを有効成分として含有する組成物を摂取することで、血中のエコール濃度が著しく上昇することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、アルドン酸又はその誘導体を有効成分とすることを特徴とするエコール産生促進組成物を要旨とするものであり、好ましくは、アルドン酸又はその誘導体が、ラクトビオン酸、ラクトビオン酸の塩及びラクトビオノラクトンからなる群より選ばれる１又は２種以上である前記のエコール産生促進組成物である。

また、本発明は、前記したエコール産生促進組成物を含有することを特徴とする骨粗鬆症の予防及び／又は治療剤を要旨とするもの、前記したエコール産生促進組成物を含有することを特徴とする骨密度を増大させる作用を有する飲食品を要旨とするもの、前記したエコール産生促進組成物を含有することを特徴とする骨密度を増大させる作用を有する飼料又はペットフードを要旨とするもの、前記したエコール産生促進組成物を含有することを特徴とする乳癌・前立腺癌の予防剤を要旨とするもの、前記したエコール産生促進組成物を含有することを特徴とする乳癌・前立腺癌を予防する作用を有する飲食品を要旨とするもの、前記したエコール産生促進組成物を含有することを特徴とするコレステロール低下作用剤を要旨とするもの、および前記したエコール産生促進組成物を含有することを特徴とするコレステロール低下させる作用を有する飲食品を要旨とするものである。

本発明のエコール産生促進組成物は、エコール産生促進効果が著しく高いため、医薬品や飲食品に配合した場合、コレステロール低下作用による血管疾患の予防や乳癌、前立腺癌予防、骨粗鬆症の予防及び／又は治療の効果を奏する。また、飼料やペットフードに配合した場合、骨密度が増強し、豚の脚弱の予防や産卵鶏の卵殻強化効果、犬などの骨粗鬆症防止効果などが奏される。また、飲食品などへ配合する場合に、添加量が少なくてすむため、配合設計が容易となる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明においてアルドン酸とは、単糖であるアルドースのヘミアセタール水酸基が酸化されたもののほか、還元末端にアルドース構造を有する二糖以上の糖のヘミアセタール水酸基が酸化されたものも含む。中でも、有効成分としてラクトビオン酸、ラクトビオン酸塩、ラクトビオノラクトンが好ましい。塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類金属、マグネシウム、鉄などが考えられる。ラクトビオン酸は鉄、マグネシウム、カルシウムなどの多価金属と塩を作るときはキレート体となることが知られている。

この発明におけるラクトビオン酸を得る方法としては、乳糖を基質としてラクトースデヒドロゲナーゼ活性を有するシュードモナス・グラヴェオレンスなどの微生物を作用させる、また、乳糖を臭素などで酸化することにより得ることもできるが、乳糖を基質とするオキシダーゼや該酵素を有するアシネトバクター属やブルクホルデリア属などの微生物を用いて乳糖を酸化することによって得る方法（詳細は、特開２００１−２４５６５７号公報を参照）が知られている。

本発明で用いられるラクトビオン酸の塩は、ラクトビオン酸の中和等通常の塩変換反応により調製することができるが、酵素や微生物を利用した生体変換反応により乳糖からラクトビオン酸を生産する際において反応系に炭酸カルシウム等をあらかじめ添加しておく方法が簡便である。ラクトビオノラクトンはラクトビオン酸を酸触媒により分子内脱水縮合することにより容易に得ることができる。

上記の方法で作成した有効成分をそれ自体で、または当該分野で公知の固体または液体の賦形剤とともに用いて、エコール産生促進用組成物とすることができる。

固体の賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ゼラチン、澱粉が挙げられる。また、液体の賦形剤としては、例えば水、グリセリン、脂肪油、ソルビトールが挙げられる。

本発明のエコール産生促進用組成物は、所望により、例えば塩化ベルベリン、オウバク末のような整腸剤、例えばオキシテトラサイクリン、ビコザマイシンのような抗菌剤、例えばプロピオン酸ナトリウムのような防カビ剤、例えばプラジクアンテル、イベルメクチンのような駆虫剤などの他の薬剤および／または抗酸化剤、色素、着香料、呈味料、酵素のような通常の添加剤を含んでいてもよく、また、エコールの生産がさらに促されるため、あらかじめイソフラボン類を添加しておいても良い。常法により、散剤、顆粒剤、液剤、錠剤等の形態に製剤化することができる。

これらの組成物は、それ自体をヒトまたは動物に投与することができ、医薬品、飲食品、飼料又はペットフードとして使用できる。飲食品または飼料として使用するときは、素材に予め添加して用いるのが簡便であり、好ましい。

本発明のエコール産生促進組成物が添加されるべき飲食品、飼料又はペットフードは、一般に使用されているものであればよく、特に限定されない。例えば大豆、卵白、牛乳、小麦粉、サバ、エビなどを原料とする飲食品、飼料又はペットフードが挙げられる。

そのような飲食品の例としては、例えば錠剤形、粉末状、顆粒状、シロップ、カプセル状等の健康食品、パン類、菓子類、クッキー、ビスケットなどの穀類加工品、牛乳、ヨーグルト、アイスクリームなどの乳製品類、炭酸飲料、清涼飲料、果汁入り清涼飲料、果汁入り飲料、薬系ドリンクなどの飲料、大豆、魚肉、畜肉などを使用した惣菜や加工食品などが挙げられる。

また、飼料及びペットフードの一例としては、とうもろこし、米、麦、マイロ、大豆粕、ふすま、脱脂米ぬか、魚粉、脱脂粉乳、乾燥ホエー、油脂、アルファルファミール、北洋ミール、大豆油脂、粉末精製牛脂、小麦粉、なたね油脂、肉骨粉（フェザーミール）、動物性油脂、リン酸カルシウム、コーングルテンミール、糖蜜、コーンジャームミール、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、塩化ナトリウム、塩化コリン、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、葉酸等）、アミノ酸類（リジン、メチオニン等）、微量無機塩類（硫酸マグネシウム、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸亜鉛、ヨウ化カリウム、硫酸コバルト等）、生菌剤などを適宜混合して調製したものが挙げられる。

また、医薬品としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、内服液剤、トローチ剤などの形態で摂取することができる。

本発明のエコール産生促進組成物の含有量は、対象とするヒトまたは動物の種類および体重などにもよるが、飲食品、飼料又はペットフードに添加して用いる場合には、ラクトビオン酸、ラクトビオン酸塩又はラクトビオノラクトンとして、一般に０．０１〜１０．０重量％、好ましくは０．０１〜５．０重量％である。また、医薬品として用いる場合には１日あたり、５０kg成人あたりラクトビオン酸、ラクトビオン酸塩又はラクトビオノラクトンとして、１０ｍｇ〜１００ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇ、さらに好ましくは１ｇ〜５ｇ摂取できるように製剤設計することが好ましい。

以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１〔ラットによるラクトビオン酸カルシウムのエコール産生促進効果確認試験〕
１．試料
ラクトビオン酸カルシウム（シグマアルドリッチ製）を０、０．５、３．０重量％となるようにラット用粉末餌（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業株式会社製）に混合した。また、比較対照としてジフルクトースージアンヒドリドIII （DFA-III）（和光純薬工業製）１．５重量％混合粉末餌、フラクトオリゴ糖（FOS）（和光純薬工業製）１．５重量％混合粉末餌を用いた。

２．実験動物、飼育
５週齢ＳＤラット（日本クレア株式会社製）を１群３匹とし、粉末餌ＣＲＦ−１と水を自由摂取させて１週間、順化飼育を行なった。順化飼育終了時を、０週目とした。０週目より、各々の群に上記で作製したラクトビオン酸カルシウム混合粉末餌を自由摂取させた。コントロール群には通常粉末餌を摂取させた。

３．血漿中エコールの測定
ラット血漿中に存在する抱合型の大豆イソフラボンをb-Gluconronidaseを用いて遊離の状態とした後、LC/MS/MSシステムを用いてエコールを測定した。分析機器はLCはHP1100 Series、AgilentTechnologiesを、MS/MSはQuattro-Ultima、 Micromassを用いた。分析条件はセンシュー科学のPEGASIL ODS 2mm×150 mmカラムを用い、カラム温度を40℃に保ち、移動層に精製水とメタノール/アセトニトリル（２：１）を用い、リニアグラジエン（ピーク溶出時流量：0.2 mL/min）でおこなった。イオン化法はElectro spray (-)を用いた。

４．実験条件
実験群としては、（１）コントロール（通常餌投与）群、（２）ラクトビオン酸カルシウム(LA)０．５重量％混合粉末餌投与群、（３）ラクトビオン酸カルシウム３．０重量％混合粉末餌投与群（４）ジフルクトースージアンヒドリドIII （DFA-III）１．５重量％混合粉末餌投与群（５）フラクトオリゴ糖（FOS）１．５重量％混合粉末餌投与群を設定した。５週目に採血を行って血漿を調整し、エコール濃度を測定した。

５．実験結果
各群における、血漿中エコール濃度の測定結果を図１に示す。結果、５週間と比較的短い投与期間だったにもかかわらず、ラクトビオン酸カルシウムによって、コントロール群に対して２〜３倍のエコール濃度の著しい上昇が確認できた。また、DFA-IIIやフラクトオリゴ糖と比べても、高いエコール濃度が確認できた。したがって、ラクトビオン酸カルシウムを含有する食品等を継続的に摂取することにより腸内でのエコールが産生促進され、結果として血漿エコール濃度が上昇することが示唆された。

５週間試料を与えたラットの血漿中エコール濃度を示す図である。異なるアルファベット間は有意差があることを示す。

Claims (3)

1. ラクトビオン酸、及びラクトビオン酸の塩からなる群より選ばれる１又は２種以上を有効成分とすることを特徴とする、経口摂取用のエコール産生促進用組成物（但し、骨粗鬆症の改善用途を除く）。
2. 請求項１記載のエコール産生促進用組成物を含有することを特徴とする経口摂取用の乳癌・前立腺癌の予防剤。
3. 請求項１記載のエコール産生促進用組成物を含有することを特徴とする経口摂取用のコレステロール低下作用剤。