JP5022618B2 - ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸 - Google Patents

Description

本発明はヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を含む皮膚外用組成物、及びヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を有効成分とする保湿剤に関する。

従来、皮膚や毛髪にしっとりとした感触を付与するため、さらに刺激性の低下、使用性の向上、防腐等の目的で、化粧品や医薬品類等には、種々の保湿剤が配合されている。一般に用いられている保湿剤としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられ、これらは単独あるいは組み合わせて用いられているが、保湿性、製品安定性への影響、溶解性、べたつき等の使用感等の点で、必ずしも満足できるものではなく、それらの用途は自ずと限定されていた。

一方、β−Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとβ−Ｄ−グロクロン酸とが交互に結合した構造を有するヒアルロン酸は、生体由来の高分子物質であり、高い保水性、及び増粘性、粘弾性、曳糸性等の特異的な物性を有し、生体適合性が高いことから、保湿剤として化粧品分野、医薬品分野、食品分野等において広く利用されている。
例えば、特許文献1及び２には、保湿性を増強するために、トコフェロールとヒアルロン酸とを配合した皮膚外用剤が記載されている。
特開２００５−６０２３３号公報 特開２００５−６０２３４号公報

しかしながら、ヒアルロン酸は比較的優れた保湿能を有するものの、未だ十分ではなく、また少量の配合でも皮膚に対して強いべたつき感を生じるという問題点があった。また、塗布した際の肌へのなじみの点でも改善が望まれていた。
本発明は上記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、優れた保湿効果を有し、使用感や使用性にも優れる新規物質を提供することにある。

上記事情を鑑み、本発明者等が鋭意検討を行った結果、ヒアルロン酸の水酸基の一部及び全部にヒドロキシアルキル基を導入することにより、著しく保湿作用が高い物質が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の主題は、一般式（I）で表されるヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸である。
（化１）

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は、それぞれ独立して水素原子又はエーテル結合されたヒドロキシアルキル基であるが、全部が水素原子ではない。前記ヒドロキシアルキル基はヒドロキシプロピル基及びヒドロキシブチル基から選択される基である。Ｒ^７は水素原子又はアルカリ金属原子であり、ｎは1〜10000の整数である。ただし、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸の分子量は８．６万〜３９万である。）

前記ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸において、ヒアルロン酸の繰り返し構造単位当たり、ヒドロキシアルキル基の数が１〜１０であることが好適である。
ヒドロキシアルキル基は、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基から選択される１種又は２種以上であることが好適である。
本発明の皮膚外用組成物は、前記ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を含むことを特徴とする。
本発明の保湿剤は、前記ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を有効成分とすることを特徴とする。

本発明においては、ヒアルロン酸の水酸基の一部及び全部にヒドロキシアルキル基を導入したヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を用いることにより、著しく優れた保湿効果が得られる。また、本発明のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸は使用感にも優れる。

以下、本発明の実施の形態について詳述する。
本発明のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸の水酸基の一部及び全部にヒドロキシアルキル基を導入したものであり、下記一般式（I）で表される。
（化２）

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は、それぞれ独立して水素原子又はエーテル結合されたヒドロキシアルキル基であるが、全部が水素原子ではない。Ｒ^７は水素原子又はアルカリ金属原子であり、ｎは1〜10000の整数である。）

ここで、ヒドロキシアルキル基とは、直鎖状、分岐状又は環状アルキル基の水素原子の１つ又は２つ以上が水酸基で置換されたものを意味する。ヒドロキシアルキル基として、好ましくは、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基及びイソブチル基の水素原子の１つ又は２つ以上が水酸基で置換されたものであり、特に好ましくは、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基等である。
また、アルカリ金属原子としては、ナトリウム原子、カリウム原子、リチウム原子等が挙げられ、好ましくはナトリウム原子である。

ヒドロキシアルキル基の結合位置は任意であり、結合数に制限はないが、ヒアルロン酸の繰り返し構造単位当たり（Ｎ−アセチル基１個当たり）のヒドロキシアルキル基数が１〜１０であることが好ましく、２〜７であることが特に好ましい。なお、本発明のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸に導入されたヒドロキシアルキル基の水酸基に、さらに１つ以上のヒドロキシアルキル基がエーテル結合したものを含んでもよい。従って、Ｒ^１〜Ｒ^６におけるヒドロキシアルキル基は、そのアルキル鎖中に酸素原子を有してしてもよい。また、上記ヒドロキシアルキル基数は、ヒドロキシアルキル基で置換されたこのようなヒドロキシアルキル基を含み、例えば一つのヒドロキシアルキル基で置換された一つのヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシアルキル基数を２とする。
また本発明において、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸は、複数の混合物であっても良い。

本発明において、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸は、その製薬学上許容される塩の形態をも含むものである。具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機塩酸；酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等とすることができる。

本発明にかかる一般式（I）で表されるヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸は、新規物質であるが、ヒアルロン酸と多価アルコールとの縮合反応、あるいはヒアルロン酸とエポキシ化合物との縮合反応により合成することができる。製造方法は、これらに限定されない。
また、ヒアルロン酸の代わりに、その誘導体を用いることもできる。具体的には、アセチル化ヒアルロン酸、ヒアルロン酸メチルエステル等、さらにヒアルロン酸のカルボキシル基や水酸基に保護基等が導入されたもの等が挙げられる。

本発明の皮膚外用組成物は、上記一般式（I）で表されるヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を含むことを特徴とする。
本発明の皮膚外用組成物において、一般式（I）で表されるヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸の配合量は、特に限定されるものではないが、概ね０．００１〜２０質量％であり、好ましくは０．０１〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜７質量％である。０．００１質量％未満であると、所望の効果が得られないことがあり、２０質量％を超えると、配合量の増加に見合った効果の増大が実質上望めず、また製剤処方上支障をきたすことがある。

本発明の皮膚外用組成物には、上記必須成分に加えて、他の保湿成分を配合することができる。
他の保湿成分としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル-12-ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、dl-ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン(EO)PO付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物、アルキレンオキシド誘導体等が挙げられる。

また、本発明の皮膚外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用組成物に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pH調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。

粉末成分としては、例えば、無機粉末（例えば、タルク、カオリン、雲母、絹雲母(セリサイト)、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、パーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム(焼セッコウ)、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸(例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム)、窒化ホウ素等）；有機粉末（例えば、ポリアミド樹脂粉末(ナイロン粉末)、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等）；無機白色顔料（例えば、二酸化チタン、酸化亜鉛等）；無機赤色系顔料（例えば、酸化鉄(ベンガラ)、チタン酸鉄等）；無機褐色系顔料（例えば、γ−酸化鉄等）；無機黄色系顔料（例えば、黄酸化鉄、黄土等）；無機黒色系顔料（例えば、黒酸化鉄、低次酸化チタン等）；無機紫色系顔料（例えば、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等）；無機緑色系顔料（例えば、酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等）；無機青色系顔料（例えば、群青、紺青等）；パール顔料（例えば、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等）；金属粉末顔料（例えば、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等）；ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料（例えば、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、及び青色４０４号などの有機顔料、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３号、緑色３号及び青色１号等）；天然色素（例えば、クロロフィル、β−カロチン等）等が挙げられる。

液体油脂としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン等が挙げられる。

固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。

ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、POEラノリンアルコールエーテル、POEラノリンアルコールアセテート、POEコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、 POE水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。

炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、オゾケライト、スクワラン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等が挙げられる。

高級アルコールとしては、例えば、直鎖アルコール（例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等）；分枝鎖アルコール（例えば、モノステアリルグリセリンエーテル(バチルアルコール)、2-デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール等）等が挙げられる。

合成エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、 12-ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ-2-エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸N-アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ-2-エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ-2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、トリ-2-エチルヘキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル2-エチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オレイル、アセトグリセライド、パルミチン酸2-ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、N-ラウロイル-L-グルタミン酸-2-オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ-2-ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバシン酸ジ−2-エチルヘキシル、ミリスチン酸2-ヘキシルデシル、パルミチン酸2-ヘキシルデシル、アジピン酸2-ヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸2-エチルヘキシル、クエン酸トリエチル等が挙げられる。

シリコーン油としては、例えば、鎖状ポリシロキサン（例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等）；環状ポリシロキサン（例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等）、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム、各種変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等が挙げられる。

アニオン界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（例えば、POE-ラウリル硫酸トリエタノールアミン、POE-ラウリル硫酸ナトリウム等）；N-アシルサルコシン酸（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例えば、N-ミリストイル-N-メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等）；リン酸エステル塩（POE-オレイルエーテルリン酸ナトリウム、POE-ステアリルエーテルリン酸等）；スルホコハク酸塩（例えば、ジ-2-エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等）；N-アシルグルタミン酸塩（例えば、N-ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、N-ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、N-ミリストイル-L-グルタミン酸モノナトリウム等）；硫酸化油（例えば、ロート油等）；POE-アルキルエーテルカルボン酸；POE-アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α-オレフィンスルホン酸塩；高級脂肪酸エステルスルホン酸塩；二級アルコール硫酸エステル塩；高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；N-パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン；カゼインナトリウム等が挙げられる。

カチオン界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等）；アルキルピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム等）；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩；塩化ポリ(N,N'-ジメチル-3,5-メチレンピペリジニウム)；アルキル四級アンモニウム塩；アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；POE-アルキルアミン；アルキルアミン塩；ポリアミン脂肪酸誘導体；アミルアルコール脂肪酸誘導体；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。

両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、2-ウンデシル-N,N,N-(ヒドロキシエチルカルボキシメチル)-2-イミダゾリンナトリウム、2-ココイル-2-イミダゾリニウムヒドロキサイド-1-カルボキシエチロキシ2ナトリウム塩等）；ベタイン系界面活性剤（例えば、2-ヘプタデシル-N-カルボキシメチル-N-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）等が挙げられる。

親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ-2-エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α,α'-オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。

親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、POE-ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンモノステアレート、POE-ソルビタンモノオレエート、POE-ソルビタンテトラオレエート等）；POEソルビット脂肪酸エステル類（例えば、POE-ソルビットモノラウレート、POE-ソルビットモノオレエート、POE-ソルビットペンタオレエート、POE-ソルビットモノステアレート等）；POE-グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、POE-グリセリンモノステアレート、POE-グリセリンモノイソステアレート、POE-グリセリントリイソステアレート等のPOE-モノオレエート等）；POE-脂肪酸エステル類（例えば、POE-ジステアレート、POE-モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；POE-アルキルエーテル類（例えば、POE-ラウリルエーテル、POE-オレイルエーテル、POE-ステアリルエーテル、POE-ベヘニルエーテル、POE-2-オクチルドデシルエーテル、POE-コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；POE・POP-アルキルエーテル類（例えば、POE・POP-セチルエーテル、POE・POP-2-デシルテトラデシルエーテル、POE・POP-モノブチルエーテル、POE・POP-水添ラノリン、POE・POP-グリセリンエーテル等）；テトラ POE・テトラPOP-エチレンジアミン縮合物類（例えば、テトロニック等）；POE-ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、POE-ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油、POE-硬化ヒマシ油モノイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油トリイソステアレート、POE-硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、POE-硬化ヒマシ油マレイン酸等）；POE-ミツロウ・ラノリン誘導体（例えば、POE-ソルビットミツロウ等）；アルカノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；POE-プロピレングリコール脂肪酸エステル；POE-アルキルアミン；POE-脂肪酸アミド；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等が挙げられる。

天然の水溶性高分子としては、例えば、植物系高分子（例えば、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード(マルメロ)、アルゲコロイド(カッソウエキス)、デンプン(コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ)、グリチルリチン酸）；微生物系高分子（例えば、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、ブルラン等）；動物系高分子（例えば、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等）等が挙げられる。

半合成の水溶性高分子としては、例えば、デンプン系高分子（例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等）；セルロース系高分子（メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、セルロース末等）；アルギン酸系高分子（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）等が挙げられる。

合成の水溶性高分子としては、例えば、ビニル系高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等）；ポリオキシエチレン系高分子（例えば、ポリエチレングリコール20,000、40,000、60,000のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体等）；アクリル系高分子（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等）；ポリエチレンイミン；カチオンポリマー等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ、ＰＶＭ、ＰＶＰ、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、グアガム、タマリントガム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、ヘクトライト、ケイ酸A1Mg(ビーガム)、ラポナイト、無水ケイ酸等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、例えば、安息香酸系紫外線吸収剤（例えば、パラアミノ安息香酸(以下、PABAと略す)、PABAモノグリセリンエステル、N,N-ジプロポキシPABAエチルエステル、N,N-ジエトキシPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAブチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル等）；アントラニル酸系紫外線吸収剤（例えば、ホモメンチル-N- アセチルアントラニレート等）；サリチル酸系紫外線吸収剤（例えば、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、p-イソプロパノールフェニルサリシレート等）；桂皮酸系紫外線吸収剤（例えば、オクチルメトキシシンナメート、エチル-4-イソプロピルシンナメート、メチル-2,5-ジイソプロピルシンナメート、エチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、メチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、プロピル-p-メトキシシンナメート、イソプロピル-p-メトキシシンナメート、イソアミル-p-メトキシシンナメート、オクチル-p-メトキシシンナメート(2-エチルヘキシル-p-メトキシシンナメート) 、2-エトキシエチル-p-メトキシシンナメート、シクロヘキシル-p-メトキシシンナメート、エチル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、2-エチルヘキシル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、グリセリルモノ-2-エチルヘキサノイル-ジパラメトキシシンナメート等）；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤（例えば、2,4-ジヒドロキシベンゾフェノン、2,2'- ジヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン、2,2'-ジヒドロキシ-4,4'-ジメトキシベンゾフェノン、2,2',4,4'-テトラヒドロキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシ-4'-メチルベンゾフェノン、2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノン-5-スルホン酸塩、4-フェニルベンゾフェノン、2-エチルヘキシル-4'-フェニル-ベンゾフェノン-2-カルボキシレート、2-ヒドロキシ-4-n-オクトキシベンゾフェノン、4-ヒドロキシ-3-カルボキシベンゾフェノン等）；3-(4'-メチルベンジリデン)-d,l-カンファー、3-ベンジリデン-d,l-カンファー；2-フェニル-5-メチルベンゾキサゾール；2,2'-ヒドロキシ-5-メチルフェニルベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-t-オクチルフェニル) ベンゾトリアゾール；2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチルフェニルベンゾトリアゾール；ジベンザラジン；ジアニソイルメタン；4-メトキシ-4'-t-ブチルジベンゾイルメタン；5-(3,3-ジメチル-2-ノルボルニリデン)-3-ペンタン-2-オン、ジモルホリノピリダジノン等が挙げられる。

金属イオン封鎖剤としては、例えば、1-ヒドロキシエタン-1,1-ジフォスホン酸、1-ヒドロキシエタン-1,1- ジフォスホン酸四ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸３ナトリウム等が挙げられる。

低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等が挙げられる。

多価アルコールとしては、例えば、２価のアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、2-ブテン-1,4-ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等）；３価のアルコール（例えば、グリセリン、トリメチロールプロパン等）；４価アルコール（例えば、1,2,6-ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等）；５価アルコール（例えば、キシリトール等）；６価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）；多価アルコール重合体（例えば、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等）；２価のアルコールアルキルエーテル類（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールモノ2-メチルヘキシルエーテル、エチレングリコールイソアミルエーテル、エチレングリコールベンジルエーテル、エチレングリコールイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等）；２価アルコールアルキルエーテル類（例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールイソプロピルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールエチルエーテル、ジプロピレングリコールブチルエーテル等）；２価アルコールエーテルエステル（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノフェニルエーテルアセテート、エチレングリコールジアジベート、エチレングリコールジサクシネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノフェニルエーテルアセテート等）；グリセリンモノアルキルエーテル（例えば、キシルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等）；糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等）；グリソリッド；テトラハイドロフルフリルアルコール；POE-テトラハイドロフルフリルアルコール；POP-ブチルエーテル；POP・POE-ブチルエーテル；トリポリオキシプロピレングリセリンエーテル；POP-グリセリンエーテル；POP-グリセリンエーテルリン酸；POP・POE-ペンタンエリスリトールエーテル、ポリグリセリン等が挙げられる。

単糖としては、例えば、三炭糖（例えば、D-グリセリルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン等）；四炭糖（例えば、D-エリトロース、D-エリトルロース、D-トレオース、エリスリトール等）；五炭糖（例えば、L-アラビノース、D-キシロース、L-リキソース、D-アラビノース、D-リボース、D-リブロース、D-キシルロース、L-キシルロース等）；六炭糖（例えば、D-グルコース、D-タロース、D-ブシコース、D-ガラクトース、D-フルクトース、L-ガラクトース、L-マンノース、D-タガトース等）；七炭糖（例えば、アルドヘプトース、ヘプロース等）；八炭糖（例えば、オクツロース等）；デオキシ糖（例えば、2-デオキシ-D-リボース、6-デオキシ-L-ガラクトース、6-デオキシ-L-マンノース等）；アミノ糖（例えば、D-グルコサミン、D-ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロン酸、ムラミン酸等）；ウロン酸（例えば、D-グルクロン酸、D-マンヌロン酸、L-グルロン酸、D-ガラクツロン酸、L-イズロン酸等）等が挙げられる。

オリゴ糖としては、例えば、ショ糖、グンチアノース、ウンベリフェロース、ラクトース、プランテオース、イソリクノース類、α，α-トレハロース、ラフィノース、リクノース類、ウンビリシン、スタキオースベルバスコース類等が挙げられる。
多糖としては、例えば、セルロース、クインスシード、コンドロイチン硫酸、デンプン、ガラクタン、デルマタン硫酸、グリコーゲン、アラビアガム、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、キサンタンガム、ムコイチン硫酸、グアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸等が挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、中性アミノ酸（例えば、スレオニン、システイン等）；塩基性アミノ酸（例えば、ヒドロキシリジン等）等が挙げられる。また、アミノ酸誘導体として、例えば、アシルサルコシンナトリウム(ラウロイルサルコシンナトリウム) 、アシルグルタミン酸塩、アシルβ-アラニンナトリウム、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸等が挙げられる。

有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、トリイソプロパノールアミン、2-アミノ-2-メチル−1,3-プロパンジオール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール等が挙げられる。
高分子エマルジョンとしては、例えば、アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、アクリルレジン液、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸ナトリウム等の緩衝剤等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｃ、Ｅおよびその誘導体、パントテン酸およびその誘導体、ビオチン等が挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル類等が挙げられる。

酸化防止助剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ケファリン、ヘキサメタフォスフェイト、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。

その他の配合可能成分としては、例えば、防腐剤（エチルパラベン、ブチルパラベン等）；消炎剤（例えば、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等）；美白剤（例えば、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、アルブチン等）；各種抽出物（例えば、ドクダミエキス、オウバクエキス、メリロートエキス、オドリコソウエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、キナエキス、ユキノシタエキス、クララエキス、コウホネエキス、ウイキョウエキス、サクラソウエキス、バラエキス、ジオウエキス、レモンエキス、シコンエキス、アロエエキス、ショウブ根エキス、ユーカリエキス、スギナエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海草エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、キイチゴエキス、メリッサエキス、ニンジンエキス、マロニエエキス、モモエキス、桃葉エキス、クワエキス、ヤグルマギクエキス、ハマメリスエキス、プラセンタエキス、胸腺抽出物、シルク抽出液等）、賦活剤（例えば、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等）；血行促進剤（例えば、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等）；抗脂漏剤（例えば、硫黄、チアントール等）；抗炎症剤（例えば、トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等）等が挙げられる。

本発明の皮膚外用組成物の剤型は、任意に選択可能であり、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系等、幅広い剤型を取り得る。また、本発明の皮膚外用組成物の製品形態も任意であり、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料やファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、毛髪化粧料、口腔化粧料、芳香化粧料、洗浄料、軟膏等に用いることができる。
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。配合量は特記しない限り、その成分が配合される系に対する質量％で示す。

〔ヒドロキシプロピルヒアルロン酸の合成例１〕
プロピレンオキシド（２．１ｍＬ）と水（２．２５ｍＬ）の混合液に、分子量約９０万のヒアルロン酸（１．０ｇ）を加え、攪拌した。この混合液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した後、３日間放置した。得られた反応液に水を加え、充分に透析した後、透析チューブ内に残ったヒドロキシプロピルヒアルロン酸水溶液から水を除去し、ヒドロキシプロピルヒアルロン酸を得た。
（1Ｈ−ＮＭＲによる分析）
日本電子ＥＸ−４００を用い、３０℃でＤ_２Ｏ溶媒で測定したところ、δ１．０３−１．０９ppm、１．９５ppm、３．３６−３．９５ppm、４．４７ppmにシグナルを観測した。結果を図１に示す。
また、Ｎ−アセチル基のＣＨ_３由来のシグナルと、２−ヒドロキシプロピル基のＣＨ_３由来のシグナルのそれぞれの積分値から、ヒドロキシプロピル基の導入数はＮ−アセチル基１個当たり約４個と計算された。
（分子量測定）
ＨＰＬＣ−ＧＰＣにより分子量を測定したところ、得られたヒドロキシプロピルヒアルロン酸の分子量は約３８万であった。

〔ヒドロキシブチルヒアルロン酸の合成例〕
1,2-エポキシブタン（１．０５ｍＬ）と水（１．１２５ｍＬ）の混合液に、分子量約９０万のヒアルロン酸（０．５ｇ）を加え、攪拌した。この混合液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２５ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した後、５日間放置した。得られた反応液にアセトンを加え、生じた沈殿をアセトンで数回洗浄した。得られた沈殿を水に溶解し充分に透析した後、透析チューブ内に残ったヒドロキシブチルヒアルロン酸水溶液から水を除去しヒドロキシブチルヒアルロン酸を得た。
（1Ｈ−ＮＭＲによる分析）
日本電子ＥＸ−４００を用い、３０℃でＤ_２Ｏ溶媒で測定したところ、δ０．８５ppm、１．２０−１．５０ppm、１．９５ppm、３．２０−３．９０ppm、４．３０−４．６０ppmにシグナルを観測した。結果を図２に示す。
また、Ｎ−アセチル基のＣＨ_３由来のシグナルと、２−ヒドロキシブチル基のＣＨ_３由来のシグナルのそれぞれの積分値から、ヒドロキシブチル基の導入数はＮ−アセチル基１個当たり約３．２個と計算された。
（分子量測定）
ＨＰＬＣ−ＧＰＣにより分子量を測定したところ、得られたヒドロキシブチルヒアルロン酸の分子量は約３８万であった。

〔ヒアルロン酸グリセリドの合成例〕
グリシドール（１．３２ｍＬ）と水（１．１２５ｍＬ）の混合液に、分子量約９０万のヒアルロン酸（０．５ｇ）を加え、攪拌した。この混合液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．１２５ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した後、４日間放置した。得られた反応液にエタノールを加え、生じた沈殿を水に溶解し充分に透析した後、透析チューブ内に残ったヒアルロン酸グリセリド水溶液から水を除去しヒアルロン酸グリセリドを得た。
（1Ｈ−ＮＭＲによる分析）
日本電子ＥＸ−４００を用い、３０℃でＤ_２Ｏ溶媒で測定したところ、δ１．９５ppm、３．２０−４．１０ppm、４．３５−４．６０ppmにシグナルを観測した。結果を図３に示す。
また、Ｎ−アセチル基のＣＨ_３由来のシグナルと、グリセリル基（２，３−ジヒドロキシプロピル基）の−ＣＨ_２−由来のシグナルのそれぞれの積分値から、グリセリル基の導入数はＮ−アセチル基１個当たり約６個と計算された。
（分子量測定）
ＨＰＬＣ−ＧＰＣにより分子量を測定したところ、得られたヒアルロン酸グリセリドの分子量は約３９万であった。

〔ヒドロキシプロピルヒアルロン酸の合成例２〕
プロピレンオキシド（１０．５ｍＬ）と水（１１．２５ｍＬ）の混合液に、分子量約１０万のヒアルロン酸（５．０ｇ）を加え、攪拌した。この混合液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１．２５ｍＬ）を加え室温で３日間攪拌した。得られた反応液に水を加え、充分に透析した後、透析チューブ内に残ったヒドロキシプロピルヒアルロン酸水溶液を凍結乾燥して水を除去し、ヒドロキシプロピルヒアルロン酸約２．３ｇを得た。
日本電子ＥＸ−４００を用い、３０℃でＤ_２Ｏ溶媒で測定したところ、実施例１のヒドロキシプロピルヒアルロン酸とほぼ同様の位置にシグナルが観察された。
また、Ｎ−アセチル基のＣＨ_３由来のシグナルと、２−ヒドロキシプロピル基のＣＨ_３由来のシグナルのそれぞれの積分値から、ヒドロキシプロピル基の導入数はＮ−アセチル基１個当たり約２個と計算された。
また、ＨＰＬＣ−ＧＰＣにより分子量を測定したところ、得られたヒドロキシプロピルヒアルロン酸の分子量は約８．６万であった。

保湿効果
初めに本発明において用いた保湿効果試験方法及び評価基準について説明する。
なお、「試験溶液」としては、各試料の乾燥残分の５％水溶液を用いた。
（１）水分蒸発速度
２．０×２．０ｃｍの濾紙上に１０μＬの試験溶液（各試料の乾燥残分の５％水溶液）を滴下後、１分毎にその重量減少を１０分間測定し、１分当たりに減少する重量（μｇ／分）を求め、以下の判定基準に基づいて評価した。
◎：０．５０未満
○：０．５０以上０．５５未満
△：０．５５以上０．６０未満
×：０．６０以上

（２）経皮水分蒸発量（ＴＥＷＬ）
男女各２０人のパネルの上腕部を洗浄後、試験溶液を０．１ｍＬ／ｃｍ^２塗布し、塗布前と塗布直後のＴＥＷＬ値を水分蒸発量測定装置（Meeco）にて測定して、下記式に基づいて変化率を求め、その平均値を算出し、以下の判定基準に基づいて評価した。ＴＥＷＬ変化率が大きいほど、保湿効果が高いと評価できる。
ＴＥＷＬ変化率（％）＝（塗布前のＴＥＷＬ値−塗布後のＴＥＷＬ値）／（塗布前のＴＥＷＬ値）×１００
◎：２０以上
○：１０以上
△：３以上１０未満
×：３未満

（３）皮膚コンダクタンス
男女各２０人のパネルの上腕部を洗浄後、試験溶液を０．１ｍＬ／ｃｍ^２塗布し、塗布前と塗布直後の皮膚コンダクタンスを測定して、下記式に基づいて変化率を求め、その平均値を算出し、以下の判定基準に基づいて評価した。皮膚コンダクタンス変化率が大きいほど、角層水分の増加があり、保湿効果が高いと評価できる。
皮膚コンダクタンス変化率（％）＝（塗布後のコンダクタンス値−塗布前のコンダクタンス値）／（塗布前のコンダクタンス値）×１００
◎：２０以上
○：１０以上
△：３以上１０未満
×：３未満

（表１） （評価１） （評価２） （評価３）
グリセリン ○ ○ ○
１，３−ブチレングリコール × × ×
プロピレングリコール △ △ △
ヒアルロン酸 ○ ○ ○
一般式(I)のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸
（実施例１で合成されたもの） ◎ ◎ ◎
表１に示すように、一般式（I）で表されるヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸であるヒドロキシプロピルヒアルロン酸は、従来の保湿成分と比較して、優れた保湿効果を有することが認められた。

表面張力低下能
（試験方法）
純水に、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸あるいはヒアルロン酸を所定の濃度に溶解したものを被験液とし、ダイナミックコンタクトアングル・テンシオメーター（DCAT21，DataPhysics Instruments GmbH, Filderstadt, Germany）を用いて測定温度２５℃で表面張力を測定した。
図４及び図５に、実施例１の原料であるヒアルロン酸（分子量９０万）及び実施例１のヒドロキシプロピルヒアルロン酸（分子量約３６万、置換度約４）について、１×１０^−７〜１×１０^−１ｇ／ｄＬの濃度範囲で表面張力を測定した結果を示す。

ヒアルロン酸水溶液の表面張力は水の表面張力（７１．７９ｍＮ／ｍ）とほとんど変わらなかった（図４）のに対し、ヒドロキシプロピルヒアルロン酸水溶液では１×１０^−２ｇ／ｄＬ以上の濃度で表面張力の低下が認められ、１×１０^−１ｇ／ｄＬの濃度では５４．５４ｍＮ／ｍにまで低下した（図５）。この結果は、ヒドロキシアルキル基が疎水部分（アルキル鎖）と親水性部分（ヒドロキシ基）とを有するために、ヒドロキシアルキル基の導入によりヒアルロン酸が両親媒性を持ち、表面張力低下能を発揮したものと推察される。そして、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸はヒアルロン酸とは異なって、両親媒性を持った生体関連高分子であると考えることができる。

また、下記表２は、実施例１のヒドロキシプロピルヒアルロン酸（分子量約３６万、置換度約４）と、実施例４のヒドロキシプロピルヒアルロン酸（分子量約８．６万、置換度約２）の水溶液について、表面張力を比較した結果である。
実施例４の原料であるヒアルロン酸（約１０万）には表面張力低下能は認められなかったが、実施例４のヒドロキシプロピルヒアルロン酸は実施例１の場合と同様に、１×１０^−２ｇ／ｄＬ以上の濃度で表面張力低下能を示し、１×１０^−２ｇ／ｄＬ以上では５９．７ｍＮ／ｍまで低下した。実施例４のヒドロキシプロピルヒアルロン酸は実施例１のヒドロキシプロピルヒアルロン酸に比べて若干表面張力低下能が弱かったが、これは実施例４の置換度が低いためと推察された。

（表２）
――――――――――――――――――――――――――
濃度 表面張力（ｍＮ／ｍ）
（ｇ／ｄＬ） 実施例１ 実施例４
――――――――――――――――――――――――――
１×１０^−１ ５３．５ ５９．７
１×１０^−２ ７０．８ ７１．３
１×１０^−３ ７１．７ ７１．９
１×１０^−４ ７１．７ ７１．７
１×１０^−５ ７１．８ ７１．９
――――――――――――――――――――――――――

下記表３は、１×１０^−１ｇ／ｄＬ濃度のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸水溶液を塗布した際の肌へのなじみについて、同濃度のヒアルロン酸（分子量約１０万）の水溶液（コントロール）と比較評価した結果である。評価基準は次の通り。
○：コントロールに比べてよい。
△：コントロールとほぼ同等。
×：コントロールより悪い。

（表３）
――――――――――――――――――――――――――――――
ヒドロキシアルキル化 なじみ評価
ヒアルロン酸
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１ ○
実施例２ ○
実施例３ ○
実施例４ ○
――――――――――――――――――――――――――――――
表３から、本発明のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸に比して肌へのなじみが良いことが理解される。これはヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸の表面張力低下能や両親媒性が寄与しているものと推察される。

エタノールに対する溶解性
ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸とヒアルロン酸のエタノールに対する溶解性を比較した。結果を表４に示す。
（表４）
――――――――――――――――――――――――――――――
ヒドロキシアルキル化 ０．１質量％溶液溶解性
ヒアルロン酸 （溶媒：７０％エタノール）
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１ 溶解
実施例２ 溶解
実施例３ 溶解
実施例４ 溶解
――――――――――――――――――――――――――――――
ヒアルロン酸（分子量約４０万） 沈殿
――――――――――――――――――――――――――――――

ヒアルロン酸を０．１質量％濃度で７０％エタノールに添加したところ、溶解せず沈殿を生じた。これに対し、何れのヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸も同濃度で沈殿を生じず、完全に溶解した。
従って、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸はヒアルロン酸に比してエタノールに対する溶解性が高く、製剤へ応用範囲が広いことが理解される。
以下に、本発明の皮膚外用組成物を好ましい実施例を記載するが、これに限定されない。以下の皮膚外用組成物は、いずれも保湿効果に優れ、なじみも良好であった。

ヒドロキシプロピルヒアルロン酸のNMRデータを示した図である。 ヒドロキシブチルヒアルロン酸のNMRデータを示した図である。 ヒアルロン酸グリセリドのNMRデータを示した図である。 ヒアルロン酸水溶液の濃度と該水溶液の表面張力との関係を示す図である。 ヒドロキシプロピルヒアルロン酸水溶液の濃度と該水溶液の表面張力との関係を示す図である。

Claims (5)

1. 一般式（I）で表されるヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸。
   （化１）
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は、それぞれ独立して水素原子又はエーテル結合されたヒドロキシアルキル基であるが、全部が水素原子ではない。前記ヒドロキシアルキル基はヒドロキシプロピル基及びヒドロキシブチル基から選択される基である。Ｒ^７は水素原子又はアルカリ金属原子であり、ｎは1〜10000の整数である。ただし、ヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸の分子量は８．６万〜３９万である。）
   
2. ヒアルロン酸の繰り返し構造単位当たり、ヒドロキシアルキル基の数が１〜１０であることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸。
3. ヒドロキシアルキル基が、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１又は２に記載のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を含む皮膚外用組成物。
5. 請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸を有効成分とする保湿剤。

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