JP4937451B2 - 血管内ステント - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、血管の狭窄部を拡張して内径を確保する血管内ステントに関するものである。より具体的には、本発明は、経皮的冠状動脈血管形成術（以下、「ＰＴＣＡ」：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙと略す。）後の血管再狭窄及び再閉塞を防止できる血管内ステントに関するものである。
背景技術
近年、狭窄した血管の疎通及び再建を可能にするＰＴＣＡが開発され、バルーンカテーテルによる拡張及びステントの留置による治療が行われている。もっとも、バルーン拡張のみによる血管形成に比べてステントの留置は再狭窄を抑制できるものと期待されていたが、初期の予想ほど再狭窄率の低下を達成できないのが現状である。この理由のひとつは、バルーンによる拡張とステント留置時に惹起される血管障害のために、血栓の生成や平滑筋の増殖が誘導されることにある。
血栓の生成には血小板と血液凝固因子が関与している。すなわち、血小板が血管内の異物に付着すると、血液凝固因子（例えばトロンビン）によりフィブリノーゲンがフィブリンに変化し、フィブリンにより形成される網目構造に血小板や血球が捕捉され、捕捉された血小板がさらにフィブリン形成を促進することにより血栓が生成、増大する。このような血栓の生成は、ＰＴＣＡ後の初期（急性期及び亜急性期）の再狭窄及び再閉塞の原因となっている。一方、平滑筋の増殖は、ＰＴＣＡ後、中長期（遠隔期）の再閉塞の原因となることが知られている。
ＰＴＣＡ後の再狭窄及び再閉塞を防止するために、術中及び術後に抗凝固剤又は抗血小板剤などの薬剤の投与が行われているが、これらの薬剤の全身投与は術中及び術後の出血傾向を増大させるおそれがあり、術後管理の観点から望ましいものではない。このような理由から、ＰＴＣＡに用いられるカテーテル等を構成する高分子中に抗凝固剤などの薬剤を含有又は結合させ、局所的に薬剤を徐放させる試みが行われている。しかしながら、血管内ステントは基材が金属であるために、カテーテル等で開発された基材への結合方法や含浸徐放技術をそのまま転用できないという問題がある。
抗凝固剤などの薬剤を徐放するステントを提供する方法として、高分子と共に溶解混合し塗布する方法、及びあらかじめステントに高分子を塗布して薄膜を形成した後、この高分子を基材として薬剤を含浸又は結合する方法が提案されている。しかしながら、前者の方法では満足した性能を得ることが難しく、後者の方法では、ステントに形成される被覆層が薄いことから薄膜形成後の二次加工が煩雑になり、被覆層の強度低下などの問題が多く現実的ではない。また、抗血栓性の生理活性物質であるヘパリンやウロキナーゼは有機溶媒に不溶であることから、これらの方法を適用できないという問題もある。
一方、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸（１水和物は「アルガトロバン」として臨床で用いられている。）は、ヘパリン、ウロキナーゼ等の抗血栓性物質とは異なり、アルコール等の有機溶媒に溶解可能であることから、アルガトロバン溶液を基材に塗布して抗血栓性を付与する研究が行われている。また、アルガトロバンと高分子材料とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒に溶解して、基材に抗血栓性の被覆層を形成する方法も提案されている（［人工臓器１４（２），６７９頁〜６８２頁（１９８５）］。
発明の開示
本発明の課題は、ＰＴＣＡ後の再狭窄や再閉塞を防止することができる安全な血管内ステントを提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、血管内ステントのステント基材表面に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，３，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を含む高分子被覆層を設けることによって、ＰＴＣＡ後の血栓生成の抑制と平滑筋細胞の増殖抑制を達成することができ、再狭窄や再閉塞を惹起することのない安全なステントを提供できることを見出した。また、被覆層を形成する高分子自体に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の分子鎖を導入することによって、さらに安全性の高いステントを提供できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を０．０５〜８０ｗｔ％の割合で含み、２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を徐放可能な高分子被覆層で被覆された血管内ステントを提供するものである。
別の観点からは、本発明により、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の分子鎖を有する高分子材料からなり、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を徐放可能な高分子被覆層で被覆された血管内ステントが提供される。このステントにおいては、該被覆層は高分子材料に結合していない（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を０．０５〜８０ｗｔ％の割合で含んでいてもよい。
また、本発明においては、上記ステントの製造方法であって、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸、１種または２種以上の高分子材料、及び少なくとも２種の有機溶媒を含む均一溶液を該ステントの表面に塗布し、溶媒を除去して該ステントの表面に抗血栓性皮膜を形成する工程を含む方法、並びに、上記ステントの表面に抗血栓性皮膜を形成する方法であって、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸、１種または２種以上の高分子材料、及び少なくとも２種の有機溶媒を含む均一溶液を塗布し、溶媒を除去する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の血管内ステントは、心筋梗塞などの疾患において血管の狭窄部を拡張して内径を確保するために用いられるステントであり、その形状は特に限定されないが、通常、血管内ステントとして提供されているステントの形状を有していることが望ましい。本発明の血管内ステントのステント基材の種類は特に限定されないが、通常はステンレス（ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３０４）、ニチノール（Ｎｉ−Ｔｉ合金）、タンタルなどを用いることができる。（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸としては、任意の水和物又は任意の溶媒和物のほか、結晶水又は結晶溶媒を含まない化合物を用いることができる。
高分子被覆層を構成する高分子材料としては、血液適合性を有しており、かつ血液には溶解しないものであれば、その種類は特に限定されない。例えば、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、ポリウレタン系エラストマー、（メタ）アクリル酸エステル系重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）共重合体等、また、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）−スチレンブロック共重合体などを用いることができる。これらのうち、有機溶媒に容易に溶解可能な高分子材料が好ましい。また、かつステントの拡張に応答可能なコンプライアンスを有している高分子材料がより望ましい。
これらのうち、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有する高分子材料を用いることが好ましい。より具体的には、ポリエーテル系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミドなどを好適に用いることができる。血管内ステントはカテーテルなどの一時的な処置又は留置を行う医療用具とは異なり、半永久的に体内に留置（インプラント）するため、耐加水分解性が高いエーテル系ポリウレタンは本発明の血管内ステントに好適に使用できる。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、これらのポリエーテル鎖を構造中に有する重合体は、ステント基材表面に被覆層を形成した後、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸に対して親和性を有するポリエーテル鎖部分が上記化合物を補足し、ポリエーテル鎖部分を経路として外部に放出できる。なお、本発明の血管内ステントの体内での安定性を考慮すると、例えばポリヘキサメチレンカーボネート鎖を有するポリカーボネートポリウレタンも好適に使用できる。
さらに、ステントに塗布する場合は、概して薄膜となるために長期（一ヶ月以上）におけるアルガトロバンの徐放は減少するが、分子鎖にアルガトロバンを有する高分子を溶媒に溶解しステント塗布することで、短期的には徐放するアルガトロバンが血栓生成を抑制し、長期的にはステント基材の被覆高分子自体が、その分子鎖に有するアルガトロバンの効果により、血栓生成と共に平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を有する。
本発明の血管内ステントにおいて、分子鎖に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を有する高分子材料を用いることにより、長期にわたって血栓生成の抑制と平滑筋細胞の増殖抑制を達成することが可能である（特開平７−１９６６５０号公報）。分子鎖に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を有する高分子材料としては、例えば、特開平１−１５０５９号公報、特開平３−１５４７８号公報、特開平３−１５４７９号公報、特開平７−２３８０６７号公報、特開平９−５９３１３号公報、特開平９−５９２４７号公報、特開平９−３０２０３９号公報に開示された高分子材料を挙げることができるが、これらの公報に開示された高分子材料に限定されることはない。
上記公報に記載の方法を適宜修飾ないし改変することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を種々の形態で分子鎖に導入した高分子材料を製造し、本発明のステントの製造に利用することが可能である。分子鎖に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を有する高分子材料を用いて被覆層を形成するにあたり、さらに上記化合物を混合して被覆層を形成してもよい。このような態様の血管内ステントは、ＰＴＣＡ後の初期（急性期及び亜急性期）における再狭窄及び再閉塞を有効に防止でき、かつ長期にわたって血栓生成の抑制と平滑筋細胞の増殖抑制を達成することが可能である。
本発明の血管内ステントを製造するにあたり、被覆溶液中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸及び上記高分子材料の濃度は、被覆層表面からの上記化合物の溶出量（速度）、ステントの形状等の要件によって適宜選択することが可能であるが、通常、溶媒に対して約１０ｗｔ％〜（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸及び上記高分子材料の飽和濃度までの適宜の濃度を採用することができる。例えば、被覆溶液中の上記化合物及び上記高分子材料の総濃度を１，０００ｗｔ％〜１００，０００ｗｔ％程度とすることが、ステントとして一定期間以上の徐放性を保つという点で好ましい。
高分子材料に対する（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の比率は、血管内ステントが再狭窄又は再閉塞を惹起せず、かつ被覆層の強度を実質的に低下させないように適宜選択することができる。一般的に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の比率は、高分子材料に対して０．０５〜８０ｗｔ％、好ましくは１〜６０ｗｔ％、さらに好ましくは５〜６０ｗｔ％である。血管内ステントの形状と使用目的、溶媒の種類、高分子材料と上記化合物との比率、被覆溶液中の高分子材料及び上記化合物の濃度等を適宜選択することにより、ステント基材表面の被覆層の厚さを調節することができる。一般的に、被覆層の厚さは１００μｍ以下が望ましく、好ましくは０．１〜５０μｍ程度である。
医療用具（人工臓器など）に抗血栓性を付与するために必要な（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の有効溶出量（溶出速度）は、一般的に、約１．０×１０−４〜１．０×１０−１μｇ／ｃｍ２・分［人工臓器１４（２）、６７９〜６８２頁（１９８５）］とされているが、血管内ステントの留置後、ステントが完全に新生内膜で被覆されるまでは、ステント内に血栓形成や急性冠閉塞が発生しやすいので、２〜４週間は亜急性血栓性閉塞抑制のために充分な抗凝固療法（投薬等）が必要とされている。そのため、少なくとも１４日間にわたり１．０×１０−６μｇ／ｃｍ２・分以上、より好ましくは１．０×１０−４μｇ／ｃｍ２・分以上の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が被覆層から血液中に放出されることが好ましく、さらに好ましくは３０日間放出されることが好ましい。なお、本明細書において、「徐放」という用語は、本発明の血管内ステントを血液又は生理食塩水などの生理的な等張液に接触させた場合に、数週間から数ヶ月程度、好ましくは少なくとも１４日間さらに好ましくは３０日間ににわたり１．０×１０−６μｇ／ｃｍ２・分以上の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が被覆層より溶出可能な状態を意味するものとして用いる。
なお、上記被覆層には、本発明の血管内ステントの性能を実質的に損なわない範囲で、種々の薬剤を添加してもよい。このような薬剤として、他の抗血栓剤又は抗血小板剤の有効成分、抗菌剤などを挙げることができる。これらの薬剤の配合量は所望の薬効などに応じて適宜選択可能であるが、被覆層の強度を実質的に低下させないように選択する必要がある。
本発明のステントは上記のような製造方法のほかに以下で述べるような方法によっても得ることができる。
すなわち、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸、１種または２種以上の高分子材料、及び少なくとも２種の有機溶媒を含む均一溶液を該ステントの表面に塗布し、溶媒を除去して該ステントの表面に抗血栓性皮膜を形成する工程を含む方法によっても、本発明のステントを得ることができる。
上記のような方法において、高分子材料としては前述のような高分子材料が用いられるが、形成された皮膜から血液の凝固を防止または抑制し得る程度の量の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が徐々に溶出されるように高分子材料を選択することが望ましい。そのような望ましい高分子材料としては、例えば、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有する高分子重合体を用いることができ、具体的には、ポリエーテル系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミドなどが好適である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、これらポリエーテル鎖を構造中に有する重合体は、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸と混合状態で基材表面に被覆を形成した後、ポリエーテル鎖部分に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を捕捉することができ、ポリエーテル鎖部分を経路として（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を外部に放出できる。また、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、（２−ヒドロキシエチル−メタアクリレート）−スチレンブロック共重合体等に代表される血液適合性に優れた高分子材料と組み合わせて用いてもよい。
高分子材料と（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸とを溶解する２種以上の混合溶媒として、例えば、高分子材料に対しては良好な溶解性を有するが実質的に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を溶解しない有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、２−ブタノン等のケトン系溶媒、又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒など）と、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を溶解するが、実質的にポリウレタンなどの高分子材料を溶解しない有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール系溶媒など）とを組み合せた溶媒を用いることができる。
例えば、高分子材料としてポリエーテル系ポリウレタンを使用する場合には、テトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒を好適に用いることができる。この溶媒は、ポリエーテル系ポリウレタン及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を均一に溶解することができ、沸点が低いために皮膜形成後に容易に除去できるので、本発明の方法に好適に使用できる。また、この溶媒では、テトラヒドロフランの高分子基材に対する溶解力がメタノールによって低下しており、基材表面の溶解や浸食がほとんど起こらない。高分子材料として、ポリエーテル系ポリウレタン以外の高分子材料を用いる場合にも、上記のような判断基準で適宜の混合溶媒を選択することができる。
被覆溶液中の高分子材料及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の濃度は、被覆処理後の基材表面からの（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の溶出量（溶出速度）、医療用具の形状や用途など種々の条件によって異なるが、通常、混合溶媒に対して約１０ｐｐｍ〜（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の飽和溶液程度に調整するのがよい。その場合に、溶液中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の濃度は、基材表面に抗血栓性を付与しつつ、血管や血液の機能に悪影響を与えない濃度とすることが必要である。医療用具を構成する高分子基材の種類、医療用具の形状と使用目的などに応じて、高分子材料と溶媒の組み合わせ及びその混合比、高分子材料と（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸との混合比、被覆用溶液中の高分子材料及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の濃度などを適宜選択することにより、基材表面における皮膜の厚さを調節することが可能であり、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の溶出速度を適宜調節することができる。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
アルガトロバン１０重量部及びポリテトラメチレンオキシド鎖を有する熱可塑性ポリウレタンであるテコフレックス９０重量部をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略す。）に溶解し、１％溶液を調製した。この溶液を、血管内ステント（拡張前：外径１．４ｍｍ、内径１．２ｍｍ（肉厚０．１ｍｍとして）、長さ１５ｍｍ、材質ステンレス製（ＳＵＳ３１６Ｌ））にコーティングし、ＤＭＦを揮発させてステント基材表面に被覆層（厚さ約７０μｍ）を形成して本発明の血管内ステントを製造した。このステント（ステント１）を外径３．０ｍｍまで拡張した後、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れた。この試験管を３７℃で振盪し、経時的にサンプリングして（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の溶出量及び溶出速度を測定した。
測定は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行い、溶離液として１０ｍＭ−ペンタンスルホン酸ナトリウム含有６５％メタノール水、分析カラムとしてＷａｋｏｓｉｌ５Ｃ８（直径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ：和光純薬工業株式会社製）を用い、カラム温度５０℃で測定を行った。カラム通過後にＴ型ジョイントを用いて１Ｎ−水酸化ナトリウムを送り込み、蛍光検出器を用いて励起光３３０ｎｍ、蛍光４００ｎｍでの測定を行った。その結果、３０日においても１．０×１０−４μｇ／ｃｍ２・分以上の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が溶出されていた（表１）。
例２
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸とメタクリル酸ヒドロキシエチルを触媒の存在下で２４時間室温で反応させて上記化合物のカルボキシル基と縮合し、メタクリロイル基を導入後、ブチルメタアクリレートとの共重合を行い、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を分子鎖にもつ高分子を得た。得られた高分子材料９０重量部とアルガトロバン１０重量部をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」と略す。）に溶解し、１％溶液を作製した。この溶液を例１で用いた血管内ステントの表面にコーティングし、ＤＭＳＯを揮発させて本発明の血管内ステントを製造した。このステント（ステント２）を外径３．０ｍｍまで拡張した後、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れ、例１と同様にしてアルガトロバンの溶出量及び溶出速度を測定した（表２）。ステント２についても、３０日以降に１．０×１０−４μｇ／ｃｍ２・分以上のアルガトロバンの溶出が確認された。
産業上の利用可能性
本発明の血管内ステントはＰＴＣＡ後の初期及び中長期の再狭窄及び再閉塞を有効に防止することができ、簡便に製造できるという特徴がある。
本発明は、血管の狭窄部を拡張して内径を確保する血管内ステントに関するものである。より具体的には、本発明は、経皮的冠状動脈血管形成術（以下、「ＰＴＣＡ」：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙと略す。）後の血管再狭窄及び再閉塞を防止できる血管内ステントに関するものである。
背景技術
近年、狭窄した血管の疎通及び再建を可能にするＰＴＣＡが開発され、バルーンカテーテルによる拡張及びステントの留置による治療が行われている。もっとも、バルーン拡張のみによる血管形成に比べてステントの留置は再狭窄を抑制できるものと期待されていたが、初期の予想ほど再狭窄率の低下を達成できないのが現状である。この理由のひとつは、バルーンによる拡張とステント留置時に惹起される血管障害のために、血栓の生成や平滑筋の増殖が誘導されることにある。
血栓の生成には血小板と血液凝固因子が関与している。すなわち、血小板が血管内の異物に付着すると、血液凝固因子（例えばトロンビン）によりフィブリノーゲンがフィブリンに変化し、フィブリンにより形成される網目構造に血小板や血球が捕捉され、捕捉された血小板がさらにフィブリン形成を促進することにより血栓が生成、増大する。このような血栓の生成は、ＰＴＣＡ後の初期（急性期及び亜急性期）の再狭窄及び再閉塞の原因となっている。一方、平滑筋の増殖は、ＰＴＣＡ後、中長期（遠隔期）の再閉塞の原因となることが知られている。
ＰＴＣＡ後の再狭窄及び再閉塞を防止するために、術中及び術後に抗凝固剤又は抗血小板剤などの薬剤の投与が行われているが、これらの薬剤の全身投与は術中及び術後の出血傾向を増大させるおそれがあり、術後管理の観点から望ましいものではない。このような理由から、ＰＴＣＡに用いられるカテーテル等を構成する高分子中に抗凝固剤などの薬剤を含有又は結合させ、局所的に薬剤を徐放させる試みが行われている。しかしながら、血管内ステントは基材が金属であるために、カテーテル等で開発された基材への結合方法や含浸徐放技術をそのまま転用できないという問題がある。
抗凝固剤などの薬剤を徐放するステントを提供する方法として、高分子と共に溶解混合し塗布する方法、及びあらかじめステントに高分子を塗布して薄膜を形成した後、この高分子を基材として薬剤を含浸又は結合する方法が提案されている。しかしながら、前者の方法では満足した性能を得ることが難しく、後者の方法では、ステントに形成される被覆層が薄いことから薄膜形成後の二次加工が煩雑になり、被覆層の強度低下などの問題が多く現実的ではない。また、抗血栓性の生理活性物質であるヘパリンやウロキナーゼは有機溶媒に不溶であることから、これらの方法を適用できないという問題もある。
一方、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸（１水和物は「アルガトロバン」として臨床で用いられている。）は、ヘパリン、ウロキナーゼ等の抗血栓性物質とは異なり、アルコール等の有機溶媒に溶解可能であることから、アルガトロバン溶液を基材に塗布して抗血栓性を付与する研究が行われている。また、アルガトロバンと高分子材料とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒に溶解して、基材に抗血栓性の被覆層を形成する方法も提案されている（［人工臓器１４（２），６７９頁〜６８２頁（１９８５）］。
発明の開示
本発明の課題は、ＰＴＣＡ後の再狭窄や再閉塞を防止することができる安全な血管内ステントを提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、血管内ステントのステント基材表面に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，３，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を含む高分子被覆層を設けることによって、ＰＴＣＡ後の血栓生成の抑制と平滑筋細胞の増殖抑制を達成することができ、再狭窄や再閉塞を惹起することのない安全なステントを提供できることを見出した。また、被覆層を形成する高分子自体に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の分子鎖を導入することによって、さらに安全性の高いステントを提供できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を０．０５〜８０ｗｔ％の割合で含み、２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を徐放可能な高分子被覆層で被覆された血管内ステントを提供するものである。
別の観点からは、本発明により、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の分子鎖を有する高分子材料からなり、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を徐放可能な高分子被覆層で被覆された血管内ステントが提供される。このステントにおいては、該被覆層は高分子材料に結合していない（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を０．０５〜８０ｗｔ％の割合で含んでいてもよい。
また、本発明においては、上記ステントの製造方法であって、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸、１種または２種以上の高分子材料、及び少なくとも２種の有機溶媒を含む均一溶液を該ステントの表面に塗布し、溶媒を除去して該ステントの表面に抗血栓性皮膜を形成する工程を含む方法、並びに、上記ステントの表面に抗血栓性皮膜を形成する方法であって、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸、１種または２種以上の高分子材料、及び少なくとも２種の有機溶媒を含む均一溶液を塗布し、溶媒を除去する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の血管内ステントは、心筋梗塞などの疾患において血管の狭窄部を拡張して内径を確保するために用いられるステントであり、その形状は特に限定されないが、通常、血管内ステントとして提供されているステントの形状を有していることが望ましい。本発明の血管内ステントのステント基材の種類は特に限定されないが、通常はステンレス（ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３０４）、ニチノール（Ｎｉ−Ｔｉ合金）、タンタルなどを用いることができる。（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸としては、任意の水和物又は任意の溶媒和物のほか、結晶水又は結晶溶媒を含まない化合物を用いることができる。
高分子被覆層を構成する高分子材料としては、血液適合性を有しており、かつ血液には溶解しないものであれば、その種類は特に限定されない。例えば、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、ポリウレタン系エラストマー、（メタ）アクリル酸エステル系重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）共重合体等、また、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）−スチレンブロック共重合体などを用いることができる。これらのうち、有機溶媒に容易に溶解可能な高分子材料が好ましい。また、かつステントの拡張に応答可能なコンプライアンスを有している高分子材料がより望ましい。
これらのうち、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有する高分子材料を用いることが好ましい。より具体的には、ポリエーテル系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミドなどを好適に用いることができる。血管内ステントはカテーテルなどの一時的な処置又は留置を行う医療用具とは異なり、半永久的に体内に留置（インプラント）するため、耐加水分解性が高いエーテル系ポリウレタンは本発明の血管内ステントに好適に使用できる。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、これらのポリエーテル鎖を構造中に有する重合体は、ステント基材表面に被覆層を形成した後、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸に対して親和性を有するポリエーテル鎖部分が上記化合物を補足し、ポリエーテル鎖部分を経路として外部に放出できる。なお、本発明の血管内ステントの体内での安定性を考慮すると、例えばポリヘキサメチレンカーボネート鎖を有するポリカーボネートポリウレタンも好適に使用できる。
さらに、ステントに塗布する場合は、概して薄膜となるために長期（一ヶ月以上）におけるアルガトロバンの徐放は減少するが、分子鎖にアルガトロバンを有する高分子を溶媒に溶解しステント塗布することで、短期的には徐放するアルガトロバンが血栓生成を抑制し、長期的にはステント基材の被覆高分子自体が、その分子鎖に有するアルガトロバンの効果により、血栓生成と共に平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を有する。
本発明の血管内ステントにおいて、分子鎖に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を有する高分子材料を用いることにより、長期にわたって血栓生成の抑制と平滑筋細胞の増殖抑制を達成することが可能である（特開平７−１９６６５０号公報）。分子鎖に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を有する高分子材料としては、例えば、特開平１−１５０５９号公報、特開平３−１５４７８号公報、特開平３−１５４７９号公報、特開平７−２３８０６７号公報、特開平９−５９３１３号公報、特開平９−５９２４７号公報、特開平９−３０２０３９号公報に開示された高分子材料を挙げることができるが、これらの公報に開示された高分子材料に限定されることはない。
上記公報に記載の方法を適宜修飾ないし改変することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を種々の形態で分子鎖に導入した高分子材料を製造し、本発明のステントの製造に利用することが可能である。分子鎖に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を有する高分子材料を用いて被覆層を形成するにあたり、さらに上記化合物を混合して被覆層を形成してもよい。このような態様の血管内ステントは、ＰＴＣＡ後の初期（急性期及び亜急性期）における再狭窄及び再閉塞を有効に防止でき、かつ長期にわたって血栓生成の抑制と平滑筋細胞の増殖抑制を達成することが可能である。
本発明の血管内ステントを製造するにあたり、被覆溶液中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸及び上記高分子材料の濃度は、被覆層表面からの上記化合物の溶出量（速度）、ステントの形状等の要件によって適宜選択することが可能であるが、通常、溶媒に対して約１０ｗｔ％〜（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸及び上記高分子材料の飽和濃度までの適宜の濃度を採用することができる。例えば、被覆溶液中の上記化合物及び上記高分子材料の総濃度を１，０００ｗｔ％〜１００，０００ｗｔ％程度とすることが、ステントとして一定期間以上の徐放性を保つという点で好ましい。
高分子材料に対する（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の比率は、血管内ステントが再狭窄又は再閉塞を惹起せず、かつ被覆層の強度を実質的に低下させないように適宜選択することができる。一般的に、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の比率は、高分子材料に対して０．０５〜８０ｗｔ％、好ましくは１〜６０ｗｔ％、さらに好ましくは５〜６０ｗｔ％である。血管内ステントの形状と使用目的、溶媒の種類、高分子材料と上記化合物との比率、被覆溶液中の高分子材料及び上記化合物の濃度等を適宜選択することにより、ステント基材表面の被覆層の厚さを調節することができる。一般的に、被覆層の厚さは１００μｍ以下が望ましく、好ましくは０．１〜５０μｍ程度である。
医療用具（人工臓器など）に抗血栓性を付与するために必要な（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の有効溶出量（溶出速度）は、一般的に、約１．０×１０−４〜１．０×１０−１μｇ／ｃｍ２・分［人工臓器１４（２）、６７９〜６８２頁（１９８５）］とされているが、血管内ステントの留置後、ステントが完全に新生内膜で被覆されるまでは、ステント内に血栓形成や急性冠閉塞が発生しやすいので、２〜４週間は亜急性血栓性閉塞抑制のために充分な抗凝固療法（投薬等）が必要とされている。そのため、少なくとも１４日間にわたり１．０×１０−６μｇ／ｃｍ２・分以上、より好ましくは１．０×１０−４μｇ／ｃｍ２・分以上の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が被覆層から血液中に放出されることが好ましく、さらに好ましくは３０日間放出されることが好ましい。なお、本明細書において、「徐放」という用語は、本発明の血管内ステントを血液又は生理食塩水などの生理的な等張液に接触させた場合に、数週間から数ヶ月程度、好ましくは少なくとも１４日間さらに好ましくは３０日間ににわたり１．０×１０−６μｇ／ｃｍ２・分以上の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が被覆層より溶出可能な状態を意味するものとして用いる。
なお、上記被覆層には、本発明の血管内ステントの性能を実質的に損なわない範囲で、種々の薬剤を添加してもよい。このような薬剤として、他の抗血栓剤又は抗血小板剤の有効成分、抗菌剤などを挙げることができる。これらの薬剤の配合量は所望の薬効などに応じて適宜選択可能であるが、被覆層の強度を実質的に低下させないように選択する必要がある。
本発明のステントは上記のような製造方法のほかに以下で述べるような方法によっても得ることができる。
すなわち、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸、１種または２種以上の高分子材料、及び少なくとも２種の有機溶媒を含む均一溶液を該ステントの表面に塗布し、溶媒を除去して該ステントの表面に抗血栓性皮膜を形成する工程を含む方法によっても、本発明のステントを得ることができる。
上記のような方法において、高分子材料としては前述のような高分子材料が用いられるが、形成された皮膜から血液の凝固を防止または抑制し得る程度の量の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が徐々に溶出されるように高分子材料を選択することが望ましい。そのような望ましい高分子材料としては、例えば、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有する高分子重合体を用いることができ、具体的には、ポリエーテル系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミドなどが好適である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、これらポリエーテル鎖を構造中に有する重合体は、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸と混合状態で基材表面に被覆を形成した後、ポリエーテル鎖部分に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を捕捉することができ、ポリエーテル鎖部分を経路として（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を外部に放出できる。また、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、（２−ヒドロキシエチル−メタアクリレート）−スチレンブロック共重合体等に代表される血液適合性に優れた高分子材料と組み合わせて用いてもよい。
高分子材料と（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸とを溶解する２種以上の混合溶媒として、例えば、高分子材料に対しては良好な溶解性を有するが実質的に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を溶解しない有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、２−ブタノン等のケトン系溶媒、又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒など）と、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を溶解するが、実質的にポリウレタンなどの高分子材料を溶解しない有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール系溶媒など）とを組み合せた溶媒を用いることができる。
例えば、高分子材料としてポリエーテル系ポリウレタンを使用する場合には、テトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒を好適に用いることができる。この溶媒は、ポリエーテル系ポリウレタン及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を均一に溶解することができ、沸点が低いために皮膜形成後に容易に除去できるので、本発明の方法に好適に使用できる。また、この溶媒では、テトラヒドロフランの高分子基材に対する溶解力がメタノールによって低下しており、基材表面の溶解や浸食がほとんど起こらない。高分子材料として、ポリエーテル系ポリウレタン以外の高分子材料を用いる場合にも、上記のような判断基準で適宜の混合溶媒を選択することができる。
被覆溶液中の高分子材料及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の濃度は、被覆処理後の基材表面からの（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の溶出量（溶出速度）、医療用具の形状や用途など種々の条件によって異なるが、通常、混合溶媒に対して約１０ｐｐｍ〜（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の飽和溶液程度に調整するのがよい。その場合に、溶液中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の濃度は、基材表面に抗血栓性を付与しつつ、血管や血液の機能に悪影響を与えない濃度とすることが必要である。医療用具を構成する高分子基材の種類、医療用具の形状と使用目的などに応じて、高分子材料と溶媒の組み合わせ及びその混合比、高分子材料と（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸との混合比、被覆用溶液中の高分子材料及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の濃度などを適宜選択することにより、基材表面における皮膜の厚さを調節することが可能であり、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の溶出速度を適宜調節することができる。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
アルガトロバン１０重量部及びポリテトラメチレンオキシド鎖を有する熱可塑性ポリウレタンであるテコフレックス９０重量部をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略す。）に溶解し、１％溶液を調製した。この溶液を、血管内ステント（拡張前：外径１．４ｍｍ、内径１．２ｍｍ（肉厚０．１ｍｍとして）、長さ１５ｍｍ、材質ステンレス製（ＳＵＳ３１６Ｌ））にコーティングし、ＤＭＦを揮発させてステント基材表面に被覆層（厚さ約７０μｍ）を形成して本発明の血管内ステントを製造した。このステント（ステント１）を外径３．０ｍｍまで拡張した後、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れた。この試験管を３７℃で振盪し、経時的にサンプリングして（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の溶出量及び溶出速度を測定した。
測定は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行い、溶離液として１０ｍＭ−ペンタンスルホン酸ナトリウム含有６５％メタノール水、分析カラムとしてＷａｋｏｓｉｌ５Ｃ８（直径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ：和光純薬工業株式会社製）を用い、カラム温度５０℃で測定を行った。カラム通過後にＴ型ジョイントを用いて１Ｎ−水酸化ナトリウムを送り込み、蛍光検出器を用いて励起光３３０ｎｍ、蛍光４００ｎｍでの測定を行った。その結果、３０日においても１．０×１０−４μｇ／ｃｍ２・分以上の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸が溶出されていた（表１）。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸とメタクリル酸ヒドロキシエチルを触媒の存在下で２４時間室温で反応させて上記化合物のカルボキシル基と縮合し、メタクリロイル基を導入後、ブチルメタアクリレートとの共重合を行い、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を分子鎖にもつ高分子を得た。得られた高分子材料９０重量部とアルガトロバン１０重量部をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」と略す。）に溶解し、１％溶液を作製した。この溶液を例１で用いた血管内ステントの表面にコーティングし、ＤＭＳＯを揮発させて本発明の血管内ステントを製造した。このステント（ステント２）を外径３．０ｍｍまで拡張した後、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れ、例１と同様にしてアルガトロバンの溶出量及び溶出速度を測定した（表２）。ステント２についても、３０日以降に１．０×１０−４μｇ／ｃｍ２・分以上のアルガトロバンの溶出が確認された。
本発明の血管内ステントはＰＴＣＡ後の初期及び中長期の再狭窄及び再閉塞を有効に防止することができ、簡便に製造できるという特徴がある。
Claims (2)
- （２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸の分子鎖を有する高分子材料で被覆され、該被覆層は高分子材料に結合していない（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を０．０５〜８０ｗｔ％の割合で含む血管内ステントであって、
前記高分子被覆層の厚さは、０．１〜１００μｍｄであり、
前記高分子被覆層を構成する高分子材料は、（メタ）アクリル酸エステル系重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリ（エチレン−ビニルアルコール）共重合体、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）−スチレンブロック共重合体の中から選ばれる１種または２種以上の高分子材料である血管内ステント。 - 血液に接触した状態で該被覆層より少なくとも１４日間にわたり１．０×１０−６μｇ／ｃｍ２・分以上の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸を徐放可能な請求項１に記載の血管内ステント。
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