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JP4897167B2 - 食養生製品、食品添加物または医薬用アルカリ性スフィンゴミエリナーゼ含有組成物 - Google Patents

食養生製品、食品添加物または医薬用アルカリ性スフィンゴミエリナーゼ含有組成物 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、栄養学的、食養生的または厳密に治療的使用を意図した組成物の製造のためのアルカリ性スフィンゴミエリナーゼの使用、およびそのようにして製造される組成物に関する。
【０００２】
関連して、これらの組成物は、それらがベースまたは予防的処置用として、または治療的製品用として作用させようとしているかどうかに応じて、該組成物が目的の対象とする特定個人ごとに変わる食品添加物、食品のベース、または医薬製品用の各形態であり得、かつそれらの作用を発揮させ得る。
【０００３】
３種類の異なるタイプのスフィンゴミエリナーゼ(ＳＭａｓｅ)がこれまでに同定されている。
【０００４】
酸性のスフィンゴミエリナーゼはリソソームの酵素(最適pH４．５−５)であり、この酵素の欠如はニーマン‐ピック病の原因である。また、中性スフィンゴミエリナーゼは、最適pHが７．５であり、２種類のイソフォームがわかっている。これらのイソフォームの１種は細胞質の膜に存在し、マグネシウム依存性であるが、他方は細胞質に含有され陽イオン非依存性である。酸性および中性の両スフィンゴミエリナーゼは、多くの組織および細胞にみられ、普遍的な酵素であり、非常に多くの細胞機能を調節している。
【０００５】
第三のタイプは、主にpH９で活性であるために、アルカリ性スフィンゴミエリナーゼと呼ばれる。これはマグネシウム非依存性であり、腸刷子縁および胆汁中で発見されている。アルカリ性スフィンゴミエリナーゼは胃、十二指腸および膵臓では生じないが、腸、特に空腸の末端部でみられる。顕著なアルカリ性スフィンゴミエリナーゼの活性は、結腸および直腸でも観察されてきた。高レベルのアルカリ性スフィンゴミエリナーゼは胆汁中にもみられるが、このことは人類特有に思われる。この２倍のスフィンゴミエリナーゼ源のために、人類は、食養生を介して導入されるスフィンゴミエリン(ＳＭ)の加水分解に関して、他の生物に比べて非常に効率的である。従来、通常の動物と無菌の動物との間に差異が見られないことから、アルカリ性スフィンゴミエリナーゼは腸細菌によって生産不能と、考えられてきた(R. D. Duan, Scand. J. Gastroenterology, 33 (1998) pp. 673-683参照)。
【０００６】
腸内に存在するおよび胆汁内に存在するアルカリ性スフィンゴミエリナーゼを除けば、栄養学的、食養生的または厳密に治療的目的に供する組成物を製造するために使用され得る他のアルカリ性スフィンゴミエリナーゼは知られていない。さらに、酸性および中性スフィンゴミエリナーゼは、特性が異なるために採用され得ない(次表参照)。
【表１】
Figure 0004897167
【０００７】
美容的および皮膚科的な目的でのスフィンゴミエリナーゼの使用は、既知である。
日本特許第６３ ２１６,８１３号には、スフィンゴミエリナーゼを含有し、加齢に伴い皮膚に起こるこの酵素の生理学的減少に対抗する目的の、および、逆に表皮上で有益な保湿効果のあるセラミドへの変化を促進する目的の、美容組成物が記載されている。
【０００８】
国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ ９８／２２,０８２には、皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、および類似の症状のような皮膚異常の処置に適した皮膚科的組成物を製造するための、スフィンゴミエリナーゼの使用が記述されている。さらに、このＰＣＴ出願には、原材料として高等動物の脳や肝臓のような器官を用いる以前から知られた方法よりも明らかに有利な、各種グラム陽性菌、グラム陰性菌、および乳酸菌からのスフィンゴミエリナーゼの製造が記載されている。
【０００９】
驚くべきことに、此度、いくつかの細菌が高レベルのアルカリ性スフィンゴミエリナーゼを有していること、およびそれらの摂取が宿主にとって有益であることが判明した。これらの細菌は、生きたまま、またはもし酵素活性があれば抽出物の形態で、あるいは乳酸菌のような他の細菌と組み合わせて、ＳＭおよび／またはＳＭを含む食品とともに、摂取され得る。
【００１０】
それゆえに、本発明の目的の一つは、その必要のある個体中で食養生的、栄養学的または治療的効果を発揮するに足る量のアルカリ性スフィンゴミエリナーゼを含む、食養生用、栄養用または医薬用組成物を提供することである。
【００１１】
特に、この組成物は、腸の成長に関連する諸異常、癌の進行、免疫反応の諸異常、腸およびそれに関連する構造の炎症およびアポートーシスの進行、コレステロール合成に関連する諸異常、胃腸管表面の疎水性の性質に起因する諸異常、胃腸管のアレルギー性諸異常、消化過程に関連する諸異常、腸炎疾病、ポリープ病、特に家族性ポリープ病、高コレストロール血症、Helicobacter pylori感染、新生児成長の諸異常、腸のホメオスタシスに関連する諸異常、並びに中枢および末梢神経系の疾病、などの予防用および／または処置用に適している。
【００１２】
本組成物は、小児科の食養生、および／または腸管栄養摂取での使用にも有用である。小児科の食養生では、本組成物は、例えば人口乳、濃縮乳、豆乳、粉乳、部分的に母乳化した牛乳、および一般的な乳児食と組み合わせて、投与し得る。
【００１３】
本組成物は、好ましくは細菌由来のアルカリ性スフィンゴミエリナーゼを含有し、かつアルカリ性スフィンゴミエリナーゼを含有する細菌は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、および乳酸菌、またはそれらの混合物から選択する。
【００１４】
より詳しくは、本組成物のアルカリ性スフィンゴミエリナーゼは、乳酸菌から得られ、かつそれらは、Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis and Streptococcus thermophilusからなる群から選ばれる。
【００１５】
これらの乳酸菌の中で特に好ましい菌株は、ドイツのBraunschweigにあるGerman Collection of Micro-organisms and Cell Cultures (DSM)("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH")に、１９９８年２月６日付で、ブタペスト条約のもと受託番号DSM１１９８８で登録されたLactobacillus brevis CD2株、またはその変異株または誘導体である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様によれば、乳酸菌は生きたままの、または凍結乾燥された、または超音波破砕された細菌として組成物中で使用する。
【００１７】
好ましくは、本組成物は、組成物のグラム当り１ｘ１０２から１ｘ１０１３CFUの乳酸菌を含有する。
【００１８】
特に好ましい組成物は、組成物のグラム当り２００ｘ１０９のStreptococcus thermophilus, １５０ｘ１０９のBifidobacteriaおよび４ｘ１０９のLactobacillus acidophilusを含有する。
【００１９】
本発明による組成物は、胆汁酸、特にウルソデオキシコール酸、ペクチン、スフィンゴミエリンまたはその化合物、スフィンゴミエリンを含有する医薬品または食品、アルギニンデイミナーゼ、脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、非発酵糖、特にラクツロース、コレステロール阻害剤、セラミダーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗発癌剤、ビタミン類、成長因子、界面活性剤、穀物、繊維質、乳化剤、安定剤、脂質、酸化防止剤、保存料、フリーラジカル中和剤および／または脈管保護剤も、含有することができる。
【００２０】
本発明の組成物は、食品添加物として経口的に、または医薬品として経口的もしくは非経口的に投与し得る。
【００２１】
本発明はまた、腸の成長に関する諸異常、癌の進行、免疫反応の諸異常、腸およびそれに関連する構造の炎症およびアポートーシスの進行、コレステロール合成に関連する諸異常、胃腸管表面の疎水性の性質に起因する諸異常、胃腸管のアレルギー性諸異常、消化過程に関連する諸異常、腸炎疾病、ポリープ病、特に家族性ポリープ病、高コレストロール血症、Helicobacter pylori感染、新生児成長の諸異常、腸のホメオスタシスに関連する諸異常、並びに中枢および末梢神経系の疾病に関連した諸異常の予防用および／または処置用に適した、食養生的、栄養学的または治療的な組成物の製造のための、アルカリ性スフィンゴミエリナーゼの使用に関する。
【００２２】
本組成物は、小児科の食養生、および／または腸管栄養摂取での使用にも有用である。小児科の食養生では、本組成物は、例えば人口乳、濃縮乳、豆乳、粉乳、部分的に母乳化した牛乳、および一般的な乳児食と組み合わせて、投与し得る。
【００２３】
使用するアルカリ性スフィンゴミエリナーゼは、好ましくは細菌由来であり、また、それを含有する細菌は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、および乳酸菌、またはそれらの混合物から選択する。
【００２４】
よりことさらには、使用する乳酸菌は、Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis and Streptococcus thermophilusからなる群から選ばれる。
【００２５】
これらの乳酸菌の中で特に好ましい菌株は、ドイツのBraunschweigにあるGerman Collection of Micro-organisms and Cell Cultures (DSM)("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH")に、１９９８年２月６日付で、ブタペスト条約のもと受託番号DSM１１９８８で登録されたLactobacillus brevis CD2株、またはその変異株または誘導体である。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様によれば、乳酸菌は生きたままの、または凍結乾燥された、または超音波破砕された細菌として、組成物中で使用する。
【００２７】
好ましくは、使用される組成物は、組成物のグラム当り１ｘ１０２から１ｘ１０１３CFUの乳酸菌を含有する。
【００２８】
特に好ましい組成物は、組成物のグラム当り２００ｘ１０９のStreptococcus thermophilus、 １５０ｘ１０９のBifidobacteriaおよび４ｘ１０９のLactobacillus acidophilusを含有する。
【００２９】
以下の実験は、本発明による細菌中のアルカリ性スフィンゴミエリナーゼの存在と効力を確認するために行った。これらの実験には、アルカリ性スフィンゴミエリナーゼ、すなわちヒトの皮膚内でセラミドを生成することを司る酵素の検出が含まれた。
【００３０】
(方法)
乳酸菌中および腸生検材料中の、酸性、中性およびアルカリ性スフィンゴミエリナーゼの分析
10mgの凍結乾燥した細菌Streptococcus thermophilusを、50 mMのTris-HCl(pH 7.4)、10 mMのMgCl2、2 mMのEDTA、5 mMのDTT、0.1 mMのNa3VO4、0.1 mMのNa2MoO4、30 mMのp-リン酸ニトロフェニル、10 mMのp-グリセロリン酸、750 mMのATP、1μMのPMSF、10μMのロイペプチン、10μMのペプスタチン(Sigma Chemical Co.より)、および0.2%のTriton X-100 (中性ＳＭaseの活性分析用)または 500μlの0.2%のTriton X-100 (酸性ＳＭaseの活性分析用)を含有する500μlの緩衝液に懸濁した。アルカリ性ＳＭaseの分析のために、細菌および(ホモジェナイズした)腸生検材料を、5 mMのMgCl2、0.15 MのKC1、50 mMのKH2PO4、1 mMのPMSFおよび1 mMのベンズアミジン(pH 7.4)を含有する0.25 Mのショ糖緩衝液に懸濁した。このようにして調整したサンプルを、その後Vibracellソニケーター(Sonic and Materials Inc., Danbury, CT)を用いて、超音波破砕により溶解した(30分間の超音波破砕中に、10秒間の「入」の期間と10秒間の「切」の期間を交互に設けた)。超音波破砕したサンプルを、その後30分間、14,000 rpmで、4℃で遠心分離し、上清を採り、Bio-Rad Laboratories (Richmond, CA)作成のキットでタンパク質濃度を測定した。
【００３１】
中性ＳＭaseを測定するために、100μgのサンプルを、37℃で2時間、50 mMのTris-HCl、1 mMのMgCl2、pH 7.4、および2.25μlの[N-メチル-14C]-スフィンゴミエリン(ＳＭ) (0.2μCi/ml、比活性: 56.6 mCi/mmol, Amersham)を含む緩衝液中でインキュベートした(最終容積: 50μl)。
【００３２】
酸性ＳＭaseを測定するために、100μgの細菌溶解液を、37℃で2時間、250 mMの酢酸ナトリウム、1 mMのEDTA、pH 5.0、および2.25μlの[N-メチル-14C]-ＳＭを含む緩衝液中でインキュベートした(最終容積: 50μl)。
【００３３】
アルカリ性ＳＭaseを測定するために、サンプルを、50 mMのTris、0.15 MのNaCl、2 mMのEDTA、およびTC : TDC : GC : GCDCのモル比が3 : 2 : 1.8 : 1である胆汁酸塩混合物3 mM、を含むTris-EDTA緩衝液(pH 9)375μlに加え、最終容積0.4 mlとした。この胆汁塩混合物は、アルカリ性ＳＭaseに対する最高の刺激効果を有した。緩衝液へのEDTAの付加は、Mg++依存性で最適pHが7.5である中性ＳＭaseの活性を阻害するのに役立った。この14C-SMをエタノールに溶解し、窒素下で乾燥し、3%のTriton X-100および3 mMの胆汁塩の混合物を含有する分析緩衝液に溶解した。
【００３４】
クロロホルムおよびエタノール２：１の混合物２mlを加え、反応を停止した。リン脂質を抽出し、薄層クロマトグラフィー板上で分析した。一方、ＳＭの加水分解を、オートラジオグラフィーおよび液体シンチレーション計測で定量した。超音波破砕した中のＳＭaseおよび腸生検材料中のＳＭaseを、タンパク質１ミリグラム当り、１時間当りのＳＭ加水分解pmolで表わした。
【００３５】
Streptococcus thermophilus 由来のＳＭ ase 活性
図１は、超音波破砕した乳酸菌中のスフィンゴミエリナーゼ活性レベルを示す。酸性ＳＭaseに起因する活性は見られなかったが、用いた実験条件下(様々なpH値、並びにMgCl2存在下および非存在下)で調べた細菌サンプル中に、かなりのレベルの中性およびアルカリ性の両ＳＭaseが観察された。
【００３６】
腸の生検材料中に見られたアルカリ性ＳＭ ase
図２は、腸の生検材料中のＳＭase活性分析が、胆汁塩依存性の種類で胆汁塩非存在下では検出されないアルカリ性ＳＭaseの高い活性を示したことを表わしている。クローン病に苦しむ患者の組織中の酵素活性レベルは、対照のサンプルより低レベルのＳＭase活性を示した。
【００３７】
腸のアルカリ性ＳＭ ase に対する Streptococcus thermophilus の効果
図３に示すように、Streptococcus thermophilusサンプル中のＳＭase活性の検査は、腸のＳＭaseの測定に用いた実験条件下で、細菌の酵素は胆汁塩の有無に影響されないことを示した。さらに、細菌のＳＭase活性および腸のＳＭase活性を同時に調べたとき、ＳＭの加水分解は加算的に増加した。ドイツのBraunschweigにあるGerman Collection of Micro-organisms and Cell Cultures (DSM)("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH")に、１９９８年２月６日付で、ブタペスト条約のもと受託番号DSM１１９８８で登録されたLactobacillus brevis CD2株、またはその変異株および誘導体について、同様の結果を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 超音波破砕した乳酸菌中のスフィンゴミエリナーゼ活性レベルを示す。
【図２】 腸生検材料中に見られたアルカリ性ＳＭaseの活性レベルを示す。
【図３】 腸のアルカリ性ＳＭaseに対するStreptococcus thermophilusの効果を示す。

Claims (12)

  1. それを必要としている個体の中で食養生的、栄養学的または治療的効果を発揮するに足る量の乳酸菌由来のアルカリ性スフィンゴミエリナーゼを含み、小児科の食養生で使用するための、腸管栄養摂取で使用するための、食品添加物として使用するための、または、医薬品として経口的に投与するためのものであることを特徴とする、食養生用、栄養用または医薬用組成物。
  2. 腸の成長の異常、胃腸管の癌の進行、腸の炎症およびアポートーシスの進行、胃腸管のアレルギー性の異常、消化過程の異常、腸炎疾病、ポリープ病、家族性ポリープ病並びに腸のホメオスタシスの異常の予防および／または処置用の、請求項１に記載の組成物。
  3. 該組成物が、人口乳、濃縮乳、豆乳、粉乳、部分的に母乳化した牛乳、および一般的な乳児食と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 該乳酸菌が、Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis および Streptococcus thermophilusを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の組成物。
  5. ドイツのBraunschweigにあるGerman Collection of Micro-organisms and Cell Cultures (DSM)("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH")に、１９９８年２月６日付で、ブタペスト条約に基づき、受託番号DSM１１９８８で寄託された、Lactobacillus brevis CD2株、またはその変異株または誘導体を使用することを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
  6. 組成物が、さらに胆汁酸、特にウルソデオキシコール酸、ペクチン、スフィンゴミエリンまたはその化合物、スフィンゴミエリンを含有する医薬品または食品、アルギニンデイミナーゼ、脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、非発酵糖、特にラクツロース、コレステロール阻害剤、セラミダーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗発癌剤、ビタミン類、成長因子、界面活性剤、穀物、繊維質、乳化剤、安定剤、脂質、酸化防止剤、保存料、フリーラジカル中和剤および／または脈管保護剤も含有することを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組成物。
  7. 腸の成長の異常、胃腸管の癌の進行、腸の炎症およびアポートーシスの進行、胃腸管のアレルギー性の異常、消化過程の異常、腸炎疾病、ポリープ病、家族性ポリープ病並びに腸のホメオスタシスの異常の予防および／または処置用の、食養生用、栄養用または医薬用組成物の製造のための、乳酸菌由来のアルカリ性スフィンゴミエリナーゼの使用。
  8. 小児科の食養生での、請求項７に記載の使用。
  9. 腸管栄養摂取での、請求項７に記載の使用。
  10. 該組成物を、人口乳、濃縮乳、豆乳、粉乳、部分的に母乳化した牛乳、および一般的な乳児食と組み合わせて投与することを特徴とする、請求項８に記載の使用。
  11. 該乳酸菌が、Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis and Streptococcus thermophilus からなる群から選択される、請求項７ないし請求項１０のいずれかに記載の使用。
  12. ドイツのBraunschweigにあるGerman Collection of Micro-organisms and Cell Cultures (DSM)("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH")に、１９９８年２月６日付で、受託番号DSM１１９８８でブタペスト条約に基づき、寄託された、Lactobacillus brevis CD2株、またはその変異株または誘導体を使用することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
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