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JP4862655B2 - グリシン誘導体及びその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、グリシン誘導体及びその医薬用途、特に炎症性腸疾患治療剤に関する。
炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎およびクローン病の総称である。潰瘍性大腸炎は、大腸粘膜が直腸よりびまん性、連続性に侵される非特異的慢性炎症疾患である。一方クローン病は消化管の各部位で炎症が見られ、深い潰瘍や穿孔といった全層性の症状が見られる。いずれも原因は不明であるが、感染、環境因子、心身医学的問題、遺伝、免疫異常など様々な原因が想定されており、それらが複雑に絡み合って生じる多要因疾患であるとの考え方が一般的である。
潰瘍性大腸炎の症状は主として粘血便、腹痛、下痢であり、出血の度合いに応じて貧血や頻脈がみられる。また、食欲不振、体重減少、全身倦怠感、易疲労感も認められることがある。腸管における合併症としては、大量出血、穿孔、中毒性巨大結腸症および大腸癌の発生がある。腸管以外の合併症としては、結節性紅斑、膿皮症などの皮膚病変、結膜炎、虹彩毛様体炎などの眼病変、口内炎などがあり、まれに原発性硬化性胆管炎がみられる。
クローン病は下痢と腹痛が最も多い症状である。さらに発熱、下血、吸収障害による体重減少、全身倦怠感、肛門痛、貧血もしばしばみられる。腸管における合併症としては狭窄、ろう孔、癒着があり、腸管以外の合併症では壊死性膿皮症、結節性紅斑などの皮膚症状、関節病変、口内炎、胆管炎、脂肪肝などがある。クローン病に関しては、小腸型、小腸大腸型および大腸型の分類がある
炎症性腸疾患は２０代に発症のピークがあり、再燃と寛解を繰り返しやすい特徴から、しばしばQOLが著しく障害される。また、近年食生活の変化等環境要因の変化に伴い患者数が増加しており、炎症性腸疾患の治療の重要性は年々増大している。
潰瘍性大腸炎の治療は、薬物療法、血球成分除去療法もしくは外科療法が行われる。薬物療法に関しては、症状を緩和し速やかに寛解へと導入する寛解誘導の療法と、寛解時期を延長させる予防的な寛解維持の療法が存在する。寛解誘導では、症状が軽症、中等症の場合、サラゾスルファピリジンもしくは5-アミノサリチル酸の内服が基本となる。これらは寛解維持の予防的処置にも用いられる。これらの効果が不十分であるか、より重症の場合には副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤が用いられる。
クローン病の治療は、栄養療法、薬物療法、手術療法が中心となる。薬物療法に関しては５−アミノサリチル酸製剤を基本におき、症状に応じて副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤を用いる。
また、近年では、炎症性腸疾患の病態に局所サイトカインが強く関わる事が解明され、サイトカインを標的とした薬剤についても研究が進められている。現在、クローン病のキーサイトカインであるＴＮＦ−αを標的とした、抗ＴＮＦ−α抗体療法が、病変の改善やステロイドの減量に利用されている。
しかしながら、現在知られている炎症性腸疾患治療剤は、症状の改善、副作用の軽減といった目標において、十分に満足できるものではない。
炎症性腸疾患の病態進展には、白血球が強く関与していることが知られており、近年、白血球の活性化や機能亢進を阻害する、あるいは白血球が産生する炎症誘発物質を阻害するモノクローナル抗体やアンチセンス、低分子化合物で病態進展を抑制する試みが数多くなされている。そのターゲット分子としては、例えば白血球表面分子であるCD4や接着分子、Ｔ細胞活性化制御分子（CD40L、CD28、CTLA-4）、白血球のリン酸化シグナルや転写因子、炎症性サイトカインやLTB4等の種々の炎症性ケミカルメディエーター、活性酸素、種々の酵素（PDEIV、リポキシゲナーゼ等）が挙げられる。これらの分子を阻害することによる炎症性腸疾患の治療効果は、モノクローナル抗体や低分子阻害剤を用いたヒトでの臨床検討あるいは動物モデルを用いた実験より明らかとされている（例えば、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３参照）。
また、炎症性腸疾患の病変組織中には、著明な白血球の浸潤が認められる。この浸潤は、通常血液中を循環している白血球が、病変組織に補充される際に血管壁を通り抜けることにより認められることは、広く一般に認識されている。白血球の血管内皮からの浸潤は、白血球上のインテグリンと血管内皮細胞上の免疫グロブリンファミリーに属する接着分子、ICAM-1やVCAM-1等の相互作用により担われていることが明らかとされている。
Intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1：CD54）は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する接着分子で、主として血管内皮に存在している。ICAM-1は白血球上のLymphocyte Function Associated Antigen-1（LFA-1：インテグリンαLβ2、CD11a／CD18）やMac-1（インテグリンαＭβ２、CD11b／CD18）と結合し、炎症細胞の血管外遊出に関与する（例えば、非特許文献４参照）。また、Vascular Cell Adhesion Molecule-1（VCAM-1）も腸管粘膜組織での存在が確認されており（例えば、非特許文献５参照）、very late activating antigen-4（VLA-4：インテグリンα4β1）と結合することにより、白血球の血管外遊出に関与している（例えば、非特許文献６参照）。さらに、腸管関連リンパ組織の内皮細胞に特異的な接着分子としては、mucosal addressing cell adhesion molecule-1（MAdCAM-1）が知られている。MAdCAM-1はlymphocyte Peyer’s patch HEV adhesion molecule-1（LPAM-1：インテグリンα4β7）と結合し、腸管免疫に重要な役割を担っている（例えば、非特許文献７参照および非特許文献８参照）。また、インテグリンα４β７は、インテグリンα４β１と同様、VCAM-1とも結合することが知られている（例えば、非特許文献９参照）。これら接着分子のインテグリン受容体との結合を阻害することによる炎症性腸疾患の治療効果は、ICAM-1のアンチセンスやインテグリンα４に対するモノクローナル抗体を用いたヒトでの臨床検討（例えば、非特許文献１０参照）、あるいは動物モデルを用いた実験（例えば、非特許文献１１、非特許文献１２、および非特許文献１３参照）より明らかとされている。
また、上記のメカニズムを有する炎症性腸疾患の治療剤で本発明に関連する技術として、特許文献１が開示されている。しかしながら、当該公報には、本発明のクレーム中に記載される構造の化合物については開示されていない。また、本発明のクレーム中に記載される構造の化合物について、骨吸収抑制剤としての用途が、特許文献２に開示されている。しかしながら、本発明のクレーム中に記載される構造の化合物を、具体的に表す記載は全くない。
国際公開第９９／２６９２３号パンフレット 国際公開第９５／３２７１０号パンフレット Rev. Gastroenterol Disord., 4, 66 (2004) Arch. Pharmacal. Res., 22, 354 (1999) Trends. Pharmacol. Sci. 25, 430, (2004) Annu Rev Immunol., 11, 767 (1993) Gut., 36, 724 (1995) Res. Immunol., 144, 723 (1993) Adv. Immunol., 72, 325 (1999) Am. J. Phathol., 151, 97 (1997) J. Immunol., 151, 2471 (1993) Inflammatory Bowel Disease, 8, 291 (2002) J. Clin. Invest., 92, 372 (1993) J. Immunol., 151, 4790 (1993) Gastroenterology, 111, 1373 (1996)
本発明は、炎症性腸疾患の治療・予防用の医薬品として有用な化合物の開発が切望されていることに鑑み、優れた炎症性腸疾患の治療及び予防作用を有し、経口投与時の吸収性および体内での安定性に優れた薬剤を提供することを目的としている。
本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）に示すグリシン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩が、炎症性腸疾患の治療に有効であり、かつ経口投与時に優れた吸収性と体内安定性を示すことを見出し、発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0004862655
［式中、
Ｒ１は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
Ｘはそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｙは一般式（II）又は（III）を表す
Figure 0004862655
（ここで、
Ｒ２は炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
Ｒ３は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
ｍは０から３の整数を表し、
ｎは０又は１を表し、
ｐは０から２の整数を表し、
Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表す
（ここで、
Ｒ４は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数３から６のアルケニル、フェニル、ベンジル、１つもしくは２つのＲ５で置換されたベンジル、テトラヒドロピラニル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＣＨ３、ピリジルメチル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、炭素数４から７のシクロアルキルメチル又はチアゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ５はヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
ｑは１から３の整数を表す。））。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
また、本発明は、上記本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬、特に炎症性腸疾患の治療又は予防剤を提供する。
本発明の化合物は、優れた炎症性腸疾患治療及び予防効果を有する。また従来の化合物と比較して経口投与時の吸収性および生体内での安定性に優れる。すなわち経口投与が可能で、かつ優れた治療又は予防効果をより長時間持続することができる。
アルキルとは、直鎖あるいは分岐状の炭素鎖を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等があげられる。
アルコキシとは、アルキル置換基を有する酸素原子を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等があげられる。
アルケニルとは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖あるいは分岐状の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル等があげられる。
シクロアルキルとは、単環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があげられる。
シクロアルキルメチルとは、シクロアルキル基を有するメチル基を意味する。シクロアルキルメチルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等があげられる。
本発明の上記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい形態は以下の通りである。
Ｘとしては、フルオロ、クロロ、メチルが好ましく、なかでもクロロ、メチルが好ましい。
Ｖとしては、−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましく、中でもトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
Ｒ１としては、水素、メチル、tert-ブチルが好ましく、なかでも水素が好ましい。
Ｙの上記一般式（II）および（III）に示される構造のうち、
Ｗとしては、−Ｎ（Ｒ４）−が好ましい。
Ｒ２としては、存在する場合は、メチル、エチル、メトキシが好ましく、なかでもメチルが好ましい。
Ｒ３としては、水素、炭素数１から３のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）が好ましく、なかでもメチルが好ましい。
Ｒ４としては、炭素数１から３のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、シアノエチル、テトラヒドロピラニル、フェニルが好ましく、なかでもメチル、イソプロピルが好ましい。
ｍとしては、０から２の整数が好ましく、なかでも０が好ましい。
ｎとしては、０が好ましい。
ｐとしては、１または２が好ましく、なかでも１が好ましい。
なお、一般式(II)及び(III)中の波線は、一般式(II)又は(III)で示される基が結合している、化合物中の他の構造部分を示す。
特に、
(1) 一般式（Ｉ）において、
Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、ｍが０であり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、ｐが１である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、その中でも、
(2) 一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が水素であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が炭素数１から３のアルキル、シアノエチル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、ｎが０であり、Ｒ３が炭素数１から３のアルキルである化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、その中でも、
(3) 一般式（Ｉ）において、
Ｘがそれぞれ独立してクロロもしくはメチルであり、
Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４がメチル又はイソプロピルであり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、Ｒ３がメチルである化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン等の塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸塩、酢酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、コハク酸等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸塩を挙げることができる。
また、一般式（Ｉ）で示される構造は、その不斉炭素に基づいて一般式（IV）、（Ｖ）に表される光学活性異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体およびその混合物も内包する。また、一般式（Ｉ）で示される構造において、Ｙが不斉炭素を有する場合、本発明はその異性体および混合物も内包する。
Figure 0004862655
本発明の化合物のうち、好ましいものとしては、一般式（Ia）あるいは（Ib）に含まれる化合物が挙げられる。一般式（Ia）あるいは（Ib）で示される化合物の具体例を表１から表５に示す。
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
［表４および５に記載される-tBuはtert-ブチル基を表し、表１，３および４に記載される-nPrはノルマルプロピル基を表し、表１，３および４に記載される-iPrはイソプロピル基を表す。また、表１から５に記載される化合物は、薬理学的に許容される塩も含む。］
本発明の化合物のうち、好ましいものとしては、一般式（Ic）あるいは（Id）に含まれる化合物も挙げられる。一般式（Ic）から（Id）で示される化合物の具体例を表６および表７に示す。
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
［表７に記載される-tBuはtert-ブチル基を表す。また、表６および７に記載される化合物は、薬理学的に許容される塩も含む。］
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、以下の工程で合成できる。
下記一般式（VI）（記号は前記定義に同じ）
Figure 0004862655
のその薬理学的に許容される塩への変換は、塩基（水酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基、リジンなどの塩基性アミノ酸など）や酸（酢酸、硝酸および硫酸などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸）を用いる通常の方法により行うことができる。
化合物（VI）は、下記一般式（VII）
Figure 0004862655
［式中、Ｒ１６は炭素数１から５のアルキルであり、他の記号は前記定義と同じ］で示される化合物の、エステル化されたカルボキシル基ＣＯ２Ｒ１６をカルボキシル基に変換することにより得られる。
エステル化されたカルボキシル基ＣＯ２Ｒ１６のカルボキシル基への変換は、通常の方法により、例えば、塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属など）や酸（塩酸など）を用いた加水分解や、酸（トリフルオロ酢酸など）処理により行うことができる。用いる塩基の量は、通常式（VII）の化合物に対し０．９から１００当量、好ましくは０．９から１０．０当量用いられる。用いる酸の量は、通常式（VII）の化合物に対し１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは１．０から１００当量用いられる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒をあげることができるが、中でもＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水が好ましく用いられる。反応温度は−３０℃から２００℃の範囲が考えられる。塩基を用いた加水分解の場合、中でも−２０℃〜６０℃が好ましく、特に−１０℃から４０℃が好ましい。酸を用いた加水分解の場合、中でも０℃〜１８０℃が好ましく、特に０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
化合物（VII）は、一般式（Ｉ）のＶ（Ｖは前記定義に同じ）の構造に応じ、以下の方法（方法ＡまたはＢ）により合成できる。
方法Ａ：Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−を表すとき、
Figure 0004862655
［式中、Ｚ１はハロゲン原子もしくはトリフルオロメタンスルホニロキシ基等の脱離基を表し、他の記号は前記定義と同じ］
化合物（VIIa）は、式（VIIIa）の化合物を式（IX）の化合物とカップリングさせることにより合成できる。
カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
式（IX）の量は、式（VIIIa）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム（II）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムが好ましく用いられる。用いるパラジウム触媒の量は、式（VIIIa）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．２当量用いられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン等があげられ、なかでも炭酸カリウム、リン酸カリウムが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式（VIIIa）の化合物に対し１から１０当量、好ましくは１から４当量用いられる。
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等があげられ、なかでもトリブチルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンが好ましく用いられる。用いるホスフィンリガンドの量としては、式（VIIIa）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．２当量用いられる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒あるいは水をあげることができるが、中でもＤＭＦ、ジオキサン、水が好ましく用いられる。反応温度は０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも４０℃から１６０℃が好ましく、特に６０℃から１４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
方法Ｂ：Ｖが−Ｃ≡Ｃ−を表すとき、
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義と同じ］
化合物（VIIb）は、化合物（VIIIb）と（IX）のカップリング反応により合成できる。カップリング反応は、パラジウム触媒、塩基および銅触媒の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
式（IX）の量は、式（VIIIb）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム（II）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが好ましく用いられる。用いるパラジウム触媒の量は、式（VIIIb）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．００５から０．２当量用いられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン等があげられ、なかでもジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式（VIIIb）の化合物に対し１当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは４当量から過剰量が用いられる。
銅触媒としては、銅粉末、ヨウ化銅、臭化銅等があげられ、好ましくはヨウ化銅が用いられる。用いる銅触媒の量は、式（VIIIb）の化合物に対し０．００１から０．５当量、好ましくは０．０１当量から０．４当量が用いられる。
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、テトラキス（トリフェニル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等があげられる。好ましくは、ホスフィンリガンドを用いないか、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンが用いられる。用いる場合のホスフィンリガンドの量としては、式（VIIIb）の化合物に対し０．００１から０．５当量、好ましくは０．００５当量から０．４当量が用いられる。
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン系溶媒、あるいは水をあげることができ、これらの混合溶媒も用いることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンおよびこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−４０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から１００℃が好ましく、特に−１０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
化合物（VIIIa）および（VIIIb）は、以下の方法により合成できる。
Figure 0004862655
［式中、Ｚ２は−ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−Ｃ≡ＣＨを表し、他の記号は前記定義と同じである］
化合物（VIIIa）あるいは（VIIIb）は、以下の方法（方法Ｃ、方法Ｄあるいは方法Ｅ）により合成することができる。
方法Ｃ：
式（X）の化合物を、Ｒ１６−ＯＨ（Ｒ１６は前記定義に同じ）と縮合させることにより合成できる。縮合反応は、縮合剤の存在下、および塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中で行うことができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＢＯＰ試薬、ＥＤＣ等が挙げられる。好ましくはＥＤＣ、ＢＯＰ試薬が用いられる。塩基が存在する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いるＲ１６−ＯＨの量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。用いる縮合剤の量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量用いられる。
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが用いられる。反応温度は−４０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
方法Ｄ：
式（X）の化合物の反応性誘導体を、塩基の存在下、Ｒ１６−ＯＨ（Ｒ１６は前記定義に同じ）と縮合させることにより合成できる。化合物（X）の反応性誘導体の例としては、酸ハライド（酸クロリドなど）等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いるＲ１６−ＯＨの量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から２０当量用いられる。用いる塩基の量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４０当量用いられる。
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタン、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
方法Ｅ：
Ｒ１６がメチルもしくはエチルの場合は、式（X）の化合物を、メタノールもしくはエタノールと塩化チオニルの混合液に加えることにより合成できる。用いるメタノールもしくはエタノールの当量は、通常式（X）の化合物に対して、１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは１０当量から溶媒として用いる過剰量が用いられる。用いる塩化チオニルの当量は、通常１当量から溶媒として用いる過剰量が用いられる。反応温度は−５０℃から６０℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分間から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。
化合物（X）は、以下の方法により合成できる。
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義と同じ］
式（XI）の化合物と式（XII）の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。式（XI）および式（XII）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる式（XII）の化合物の量としては、式（XI）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式（XI）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から５０当量用いられる。
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水があげられ、これらの混合溶媒も用いられる。好ましくは、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、水あるいはこれらから選択される混合溶媒が用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。
一般式（IX）の化合物は、一般式（IX）のＹ（Ｙは前記定義に同じ）の構造に応じ、以下の方法（方法ＦからＨ）により合成できる。
方法Ｆ：
Ｙが下記一般式（IIa）
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義に同じ］
で表される場合、一般式（IX）の化合物は、以下の方法により合成できる。
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義に同じ］
工程１：
式（XV）の化合物は、式（XIII）の化合物と式（XIV）の化合物を、酸の存在下、適当な溶媒中縮合させることにより合成できる。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。好ましくは、酢酸が用いられる。式（XIII）の化合物は、一般に入手可能な原料であり、式（XIV）の化合物は、一般に入手可能な原料であるか、公知の方法により合成することが出来る。用いる式（XIV）の化合物の量としては、式（XIII）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。用いる酸の当量としては、１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは、１．０〜２０当量用いられる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＥ、ジオキサンが用いられる。反応温度は０℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも４０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１時間から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
工程２：
式（IXa）の化合物は、式（XV）の化合物に、適当な溶媒中塩基を加え、さらにＲ４−Ｚ１（記号は前記定義に同じ）を加えて縮合することにより合成することができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦもしくはＴＨＦが用いられる。反応温度は−７８℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１５分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
方法Ｇ：
Ｙが下記一般式（IIb）
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義に同じ］
で表される場合、一般式（IX）の化合物は、以下の方法により合成できる。
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義に同じ］
式（XVI）の化合物と式（XIV）の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合することにより合成できる。式（XVI）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる式（XIV）の化合物の量としては、式（XVI）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。好ましくは、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式（XVI）の化合物に対して、１．０から５０当量、好ましくは１．０から２０当量用いられる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦが用いられる。反応温度は０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも２０℃から１４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
方法Ｈ：
Ｙが下記一般式（IIIa）
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義に同じ］
で表される場合、一般式（IX）の化合物は、以下の方法により合成できる。
Figure 0004862655
［式中、記号は前記定義に同じ］
工程１および２：
式（XVII）の化合物を、適当な溶媒中でリチオ化すると、式（XVIII）の化合物が得られる。これを単離することなく、引き続き式（XIX）の化合物を反応させると、式（XX）の化合物が得られる。式（XVII）の化合物は、一般に入手可能な原料である。リチオ化剤としては、リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。好ましくは、ｎ−ブチルリチウムが用いられる。用いるリチオ化剤の量としては、式（XVII）の化合物に対して、１．０から４．０当量、好ましくは１．０から２．２当量用いられる。式（XIX）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる（XIX）の化合物の量としては、式（XVII）に対して１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。
溶媒としては、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。反応温度は、工程１では−１００℃から０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から０℃が好ましい。工程２では−１００℃から４０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常工程１では５分から２時間程度が適当であり、工程２では５分から２４時間程度で満足する結果が得られる。
工程３：
式（IXc）の化合物は、式（XX）の化合物に、適当な溶媒中塩基を加え、引き続き
Ｒ3−Ｚ１（記号は前記定義に同じ）を加えて縮合することにより合成することができる。Ｒ3−Ｚ１の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いるＲ3−Ｚ１の量としては、式（XX）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式（XX）の化合物に対して、１．０から５０当量、好ましくは１．０から２０当量用いられる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦもしくはＴＨＦが用いられる。反応温度は−７８℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１５分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の合成における各工程の後処理および精製は、通常の方法により実施できる。すなわち、後処理には分液抽出、濾過等の方法を用いることができ、精製にはカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿および蒸留等の方法を用いることが出来る。
本発明の化合物は、アリル基もしくはプロパルギル基で置換されたグリシン構造と、一般式（II）あるいは（III）で示される部分構造、さらに一般式（Ｉ）における２，６−２置換ベンゾイル構造を特徴とする新規化合物である。本発明の化合物は、炎症性腸疾患治療および予防効果、消化管での吸収性、代謝安定性に優れる。また、経口投与により、優れた作用を長時間持続することが明らかとなった。
本発明における炎症性腸疾患の優れた改善作用は、適切な動物モデルを用いて評価できる。炎症性腸疾患の適切な動物モデルとしては、例えばネズミのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発モデル（例えば、Laboratory Investig., 69, 238-249 (1993)参照）、ＣＤ４５ＲＢＨｉ細胞移入ＳＣＩＤマウスモデル（例えば、Immunity, 1, 553-562 (1994)参照）、ＩＬ−１０ノックアウトマウス（例えば、Cell, 75, 203-205 (1993)参照）の他、TNBS誘発モデルや自然発症モデル（例えば、J. Gastroenterol., 37, 409-17(2002)参照）等があげられるが、これには限定されない。
また、本発明に示される化合物の炎症性腸疾患の改善作用は、白血球機能の抑制（例えば、細胞の接着や増殖）や白血球からの炎症メディエーター（例えば、サイトカインやケミカルメディエーター）の産生抑制などにより説明することができる。白血球としては、末梢血由来の好中球、単球、リンパ球、もしくはその株化細胞等を用いる。白血球機能や炎症メディエーターの評価は、例えばCurrent Protocols in Immnology（John Wiley & Sons,Inc）に記載されている方法を用いるが、これには限定されない。
本発明に示される化合物は、哺乳動物（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ、ヒト等）に対する、炎症性腸疾患の治療または予防に有用な医薬品として用いることができる。臨床で使用する際には、薬剤はフリー体もしくはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、吸入剤、注射剤、座剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与などを挙げることができる。また公知の持続型製剤も含むものと理解される。
本発明の薬剤は上記有効成分を０．００１〜９０重量％、より好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．０１ｍｇ〜５ｇ、経口剤の場合０．１ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
薬理学的に許容される担体または希釈剤は、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド、トラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、シリカ等）等を挙げることができる。
本発明の化合物は、化合物の予防または治療効果の補完または増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。
本発明の化合物と併用し得る薬物は、例えば、アミノサリチル酸製剤（サラゾピリン、メサラジン等）およびその誘導体、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ステロイド（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド等）、免疫抑制薬（メルカプトプリン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス等）、蛋白分解酵素阻害薬（ウリナスタチン等）、ロイコトリエン産生阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ＴＮＦα拮抗薬、ＩＬ−６拮抗薬、接着分子阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、活性酸素消去薬、活性酸素産生抑制薬、粘膜保護薬、粘膜修復薬、副腎皮質刺激ホルモン、抗生物質（メトロニダゾール等）等が挙げられる。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
略語：
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＥ ：ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート
ＥＤＣ ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ハイドロクロリド
ＤＢＵ ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
参考例１
テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン（７．４９ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍヘキサン溶液）（８．７６ｍｌ）を−７８℃で滴下し、混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．０９ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。室温でさらに３時間撹拌の後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶して、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（４．１２ｇ）を得た。
参考例２
テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（４３２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．９９ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、室温で７５分撹拌した。この反応液に、ヨウ化メチル（０．９２ｍｌ）を滴下し、室温で８．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（２．８７ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ １．９０−２．０２（４Ｈ，ｍ）， ２．９７（３Ｈ、ｓ）， ３．８０−３．８８（４Ｈ，ｍ）， ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例３
４−エトキシ−テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン
Figure 0004862655
参考例２と同様に、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（３０２ｍｇ）とヨードエタン（０．１１９ｍｌ）を反応させ、４−エトキシ−テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン（２６９ｍｇ）を得た。
参考例４
４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン
Figure 0004862655
（１）アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモフェニル）酢酸 メチルエステル（９１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（２４０ｍｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液に、２−ブロモエチル エーテル（０．７０ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（２４０ｍｇ）を加え、さらに０℃で１時間撹拌した。この反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（４７２ｍｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍヘキサン溶液（８．７ｍＬ）に、（１）で得られた４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸 メチルエステル（４７２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（８．７ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にメタノール（２．１ｍｌ）を加えた後、１規定塩酸（８．７ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮し、（４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４０５ｍｇ）を得た。
（３）アルゴン雰囲気下、（２）で得られた（４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３９７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（８８ｍｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にヨウ化メチル（０．１３ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン（３９９ｍｇ）を得た。
参考例５
４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシオキセパン
Figure 0004862655
（１）アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン（２５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５０Ｍヘキサン溶液）（０．５ｍｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応液に、オキセパン−４−オン（１５１ｍｇ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）オキセパン−４−オール（８９ｍｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）懸濁液に、（１）で得られた４−（４−ヨードフェニル）オキセパン−４−オール（８６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にヨウ化メチル（０．０２５ｍｌ）を滴下し、室温で１０時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシオキセパン（６３ｍｇ）を得た。
参考例６
２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、４−ヨードフェノール（２２０ｍｇ）および２−クロロピリミジン（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン（２８８ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ）， ７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ７．７３−７．７５（２Ｈ，ｍ）， ８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
参考例７
２−（４−ヨードフェノキシ）−５−エチルピリミジン
Figure 0004862655
参考例６と同様に、４−ヨードフェノール（２２０ｍｇ）と５−エチル−２−クロロピリミジン（０．１２１ｍｌ）を炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の存在下反応させ、２−（４−ヨードフェノキシ）−５−エチルピリミジン（２５６ｍｇ）を得た。
参考例８
２−（４−ヨードフェノキシ）−４−メトキシピリミジン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、４−ヨードフェノール（２２０ｍｇ）および２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１６８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１０８ｍｇ）を加え、１２５℃で９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−（４−ヨードフェノキシ）−４−メトキシピリミジン（３１２ｍｇ）を得た。
参考例９
２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン
Figure 0004862655
参考例８と同様に、４−ヨードフェノール（２２３ｍｇ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（１９２ｍｇ）を、水素化ナトリウムを用いて反応させ、２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン（３２２ｍｇ）を得た。
参考例１０
２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメチルピリミジン
Figure 0004862655
(1) アルゴン雰囲気下、４，６−ジメチル−２−ヒドロキシピリミジン（４００ｍｇ）にオキシ塩化リン（２ｍｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、これを少量ずつ水に加えた。混合液に炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮し、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（３５０ｍｇ）を得た。
(2) 参考例８と同様に、４−ヨードフェノール（２２３ｍｇ）および２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１５７ｍｇ）を、水素化ナトリウムを用いて反応させ、２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメチルピリミジン（２２６ｍｇ）を得た。
参考例１１
Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（３０ｇ）のジオキサン（５００ｍｌ）溶液に２−クロロピリミジン（１６．５ｇ）、酢酸（１１．７ｍｌ）を加え、加熱還流下１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。これをジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒より再結晶し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（２２．２７ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ７．１８（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ）， ７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ）， ８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
参考例１２
Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニリン（４．０３ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、２−クロロピリミジン（２．６８ｇ）、酢酸（１．９７ｍｌ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少量ずつ加えて中和し、これを濃縮した。残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて室温で１０分間撹拌し、不溶物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（３．０２ｇ）を得た。
参考例１３
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２１８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１．４７ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して、室温で７５分撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．３７ｍｌ）を滴下し、室温でさらに１時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．３８ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４９（３Ｈ，ｓ）， ６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ）， ７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ）， ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
参考例１４
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（２５５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を滴下して、室温で７５分間撹拌した。反応液にヨウ化エチル（０．１０ｍｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。この反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン（２６４ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ）， ７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ）， ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例１５
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１４ｍｌ）および水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（２３３ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ３．３２（３Ｈ，ｓ）， ３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ）， ７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ）， ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例１６
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１．０８ｇ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（８．００ｇ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で８０分間撹拌した。反応液に２−ヨードプロパン（４．０３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に水素化ナトリウム（１．０８ｇ）を加え、続けて２−ヨードプロパン（４．０３ｍｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で４回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製した。得られた固体をヘキサンより再結晶し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン（７．０６ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ １．１４（３Ｈ，ｓ）， １．１６（３Ｈ，ｓ）， ５．１２−５．１９（１Ｈ，ｍ）， ６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ）， ７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ）， ８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
参考例１７
（４−アセトキシベンジル）−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−イルアミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（６８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、４−アセトキシベンジルクロリド（０．０４ｍｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製し、（４−アセトキシベンジル）−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−イルアミン（６７ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ２．２８（３Ｈ，ｓ）， ５．２２（２Ｈ，ｓ）， ６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ６．９８−７．０２（４Ｈ，ｍ）， ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．６４−７．６７（２Ｈ，ｍ）， ８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
参考例１８
３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、３−ブロモプロピオニトリル（０．０４ｍｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝１／１０）で精製し、３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル（９４ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ）， ７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ）， ８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例１９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、ベンジルブロミド（０．０３９ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（６７ｍｇ）を得た。
参考例２０
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、４−メトキシベンジルクロリド（０．０４５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（１０７ｍｇ）を得た。
参考例２１
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（３３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルヨージド（０．０８０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチルピリミジン−２−アミン（１９４ｍｇ）を得た。
参考例２２
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、３−クロロメチルピリジン塩酸塩（６００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（２３２ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３（２Ｈ，ｓ）， ６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ）， ７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ）， ７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ）， ７．５９−７．６１（１Ｈ，ｍ）， ８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）， ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２３
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（チアゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、チアゾイルメチルクロリド塩酸塩（８１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（チアゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（１９０ｍｇ）を得た。
参考例２４
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
（１）アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（２２０ｍｇ）および２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１４５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、１２５℃で２１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１１ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ）を加え、室温で５分撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．００９６ｍｌ）を滴下し、室温で２３時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ）を得た。
参考例２５
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
（１）参考例２４−（１）と同様に、４−ヨードアニリン（２２０ｍｇ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（２００ｍｇ）を水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミン（１４１ｍｇ）を得た。
（２）参考例２４−（２）と同様に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０２４ｍｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１１８ｍｇ）を得た。
参考例２６
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、耐圧型試験管内で、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ）、ヨウ化銅（１．９ｍｇ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０１５ｍｌ）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）懸濁液を、１１０℃で２２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）により精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（５６ｍｇ）を得た。
参考例２７
トリフルオロメタンスルホン酸４−［ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］フェニルエステル
Figure 0004862655
(1) ｐ−アニシジン（１．２３ｇ）および２−クロロピリミジン（１．７２ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、酢酸（０．８５６ｍｌ）を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルム／ヘキサン混合溶媒より再沈殿し、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（１．３９ｇ）を得た。
(2) アルゴン雰囲気下、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．００ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．８２ｇ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−メチルベンゼンスホネート（２．９２ｇ）を得た。
(3) アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（４０２ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。この反応液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（２．９２ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、５０℃で２４時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）を追加し、５０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（３４２ｍｇ）を得た。
(4) Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（３４２ｍｇ）およびピリジン塩酸塩（２．００ｇ）を１７０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応液に、ピリジン塩酸塩（１．００ｇ）を追加し、１７０℃で１時間撹拌した。室温に放冷し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。得られた残渣と炭酸カリウム（４９８ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５１４ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製し、トリフルオロメタンスルホン酸４−［ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］フェニルエステル（２２８ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ １．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ）， １．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ）， ３．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ）， ４．９７−５．０３（１Ｈ，ｍ）， ６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ）， ７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ）， ８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
参考例２８
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）と１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（９０ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ピリミジン−２−アミン（１７５ｍｇ）を得た。
参考例２９
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）とシクロプロピルメチルブロミド（８２ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６２ｍｇ）を得た。
参考例３０
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）とイソブチルブロミド（８３ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン（１６７ｍｇ）を得た。
参考例３１
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）とプロピルブロミド（０．１１ｍｌ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン（３４８ｍｇ）を得た。
参考例３２
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
参考例２２と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）と４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（３０７ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（９３ｍｇ）を得た。
参考例３３
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0004862655
参考例２２と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）と２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（３０７ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（２８２ｍｇ）を得た。
参考例３４
２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
(1) アリルグリシン（１．８２ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１５ｇ）を加え、室温で１１時間撹拌した。この反応液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１５ｇ）を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した後、３規定塩酸で酸性とした。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシン（３．０９ｇ）を得た。
(2) Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシン（３．０９ｇ）のジクロロメタン／メタノール（２／１）混合溶液（３０ｍｌ）に、トリメチルシリルジアゾメタン（２規定ヘキサン溶液）（１２ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンメチルエステル（３．１１ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ２．４３−２．５５（２Ｈ，ｍ）， ３．７２（３Ｈ，ｓ）， ４．３４−４．３９（１Ｈ，ｂｒｍ）， ５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ５．０９−５．１３（２Ｈ，ｍ）， ５．６２−５．７２（１Ｈ，ｍ）
(3) アルゴン雰囲気下、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンメチルエステル（１．０３ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．４０ｇ）、炭酸カリウム（９３３ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（５４ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（７０ｍｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。この溶液を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→４／１）で精製した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９７６ｍｇ）を得た。
(4) ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９７６ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。この反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥し、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５９９ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ２．５８−２．６４（２Ｈ，ｂｒｍ）， ３．４８−３．５８（１Ｈ，ｂｒｍ）， ３．５２（３Ｈ，ｓ）， ３．７５（３Ｈ，ｓ）， ６．０７−６．１４（１Ｈ，ｍ）， ６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
参考例３５
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
(1) アリルグリシン（１０．１１ｇ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１７６ｍｌ）およびジオキサン（１７５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１５．１０ｍｌ）を滴下し、室温で１０時間撹拌した。この反応液を濃縮してジオキサンを除いた後、水（１５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（２３．４８ｇ）を得た。
(2) アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（２３．４８ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（１０．７０ｍｌ）を、反応温度を１０℃以下に保ちつつ滴下した後、室温で５．５時間撹拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（２１．７０ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ）， ２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ）， ３．７２（３Ｈ，ｓ）， ４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ）， ５．０６−５．１３（２Ｈ，ｍ）， ５．６４−５．７４（１Ｈ，ｍ）， ６．３３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ７．１７−７．２６（３Ｈ，ｍ）
参考例３６
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
（１）参考例３５−（１）と同様にして、アリルグリシン（２８５ｍｇ）を２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．３７４ｍｌ）と反応させ、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸（４７１ｍｇ）を得た。
（２）参考例３５−（２）と同様にして、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸（４７１ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．２４２ｍｌ）を反応させ、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（４３０ｍｇ）を得た。
参考例３７
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
（１）プロパルギルグリシン（５．００ｇ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびジオキサン（１００ｍｌ）混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（９．４５ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（５．２５ｍｌ）の無水メタノール（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、（１）で得られた２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸のメタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル／エーテル（１／１）混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶を２回行って、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸 メチルエステル（９．６１ｇ）を得た。
参考例３８
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
（１）Ｌ−アリルグリシン（５．２２ｇ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２７．４ｍｌ）およびＴＨＦ（５５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（７．７９ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水（１００ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（１１．６５ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ２．６６−２．７３（１Ｈ，ｍ）， ２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ）， ４．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ）， ５．１８−５．２５（２Ｈ，ｍ）， ５．７６−５．８６（１Ｈ，ｍ）， ６．３９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ）
（２）アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（１１．４６ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（５．２２ｍｌ）を、反応温度を１０℃以下に保ちつつ滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１１．６８ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ ２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ）， ２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ）， ３．７９（３Ｈ，ｓ）， ４．９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ）， ５．１４−５．２１（２Ｈ，ｍ）， ５．７２−５．８２（１Ｈ，ｍ）， ６．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ）
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（６０．４ｍｇ）、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（６０．８ｍｇ）および炭酸カリウム（４１．５ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（４．７ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（６．１ｍｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／４）で精製した後、さらに薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５６ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５６ｍｇ）のＴＨＦ（１．７６ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．７６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をエーテルで洗浄した後、水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（４８ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
実施例１と同様に、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（２．１１ｇ）を、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（２．２２ｇ）と、炭酸カリウム（１．４５ｇ）、パラジウムアセテート（８１．７ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０６．２ｍｇ）の存在下反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２．７４ｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
実施例２と同様に、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２．７０ｇ）のＴＨＦ（６３．１ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（６３．１ｍｌ）を加えて加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（２．５０ｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（６０．４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてテトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−エトキシ−２Ｈ−ピラン（６６．４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６８．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６８．９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（５９．８ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（７８ｍｇ）を、実施例１と同様にしてテトラヒドロ−４−（４−ブロモフェニル）−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン（８８ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（８６ｍｇ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）溶液に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をエーテルで洗浄した後、水層を濃縮し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（６６ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（４６ｍｇ）を、実施例１と同様にして４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシオキセパン（６０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（１８ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（５４．４ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン（５９．２ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５３．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９７．２ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（７７．５ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（５０．０ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−５−エチルピリミジン（５４．１ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６２．２ｍｇ）を得た。ただし精製には、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６２．２ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（４５．１ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（６０ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−４−メトキシピリミジン（７８ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→１／１０→０／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３０ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（２８ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（３０ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン（４０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（１１ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（４７ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメチルピリミジン（５６ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（４４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（４４ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（３６ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（２．２０ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２．２７ｇ）および炭酸カリウム（１．５１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（１７０．８ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２２．２ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）により精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２．３８ｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２．３８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（１４．７ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１２０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２．０６ｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（２１４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン（２５４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２５８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２５８ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２０６ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（８９ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（１１６ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１２０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／２）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１１７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（９６ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（４．０９ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン（４．５９ｇ）および炭酸カリウム（２．８０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（３１６．７ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４１１．８ｍｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／２）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）により精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（４．６５ｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５．６３ｇ）のＴＨＦ（１６５ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１６５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（２００ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４．６８ｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（１）２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（４５．６ｍｇ）を、実施例１と同様にして（４−ヨードフェニル）−（４−アセトキシベンジル）ピリミジン−２−イルアミン（６７．４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−アセトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６１．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→３／１）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／５）を用いた。
（２）（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−アセトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６１．７ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４３ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（７３ｍｇ）を、実施例１と同様にして３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル（９４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（１００ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／２→１／５）を用いた。
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（９０ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（６８ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（５９．３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（６７．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（５８．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝２／１→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（５８．７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（３３．５ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（８３．３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（１０２．４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１０２．４ｍｇ）を得た。ただし精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／３）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／５）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１０２．４ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（７６．４ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（９０．４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチルピリミジン−２−アミン（９２．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（７８．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝２／１→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（７８．８ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（４２．０ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１０６０．０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（１２０．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１４７．８ｍｇ）を得た。ただし精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）および、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１４７．８ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（１１４．４ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（７８．０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（チアゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（９０．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（８７．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）および、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（８７．７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（６３．６ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（４３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５１ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３１ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２９ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（８０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１１８ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９１ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（７６ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（５２．４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（５６．６ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（４０．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝１／１→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（４０．０ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（２５．３ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１６４．０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてトリフルオロメタンスルホン酸４−［ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］フェニルエステル（２２０．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１７８．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝１／２→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１７８．５ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（１０３ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブト−２−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１４５ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ピリミジン−２−アミン（１７５ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブト−２−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１３３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブト−２−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブト−２−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１３３ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブト−２−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（９５ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１３９ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６２ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１６７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１５３ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（１０１ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１４３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン（１６７ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１５９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１５７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（１２８ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１７１ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン（１９２ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２０９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝４／１→３／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１２７ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（９５ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（７２ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（９３ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２→１／３）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４８ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１２４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（１５９ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２０８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（２０８ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（１２３ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３１．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２８ｍｌ）および２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０１５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（４２ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（４２ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２９ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５１ｍｇ）および、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（３９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３ｍｇ）を加え、室温で２８時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３９ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（３９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（３４ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−６−メチル安息香酸（２９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）に二塩化オギザリル（０．０２２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．００２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５０ｍｇ）および、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６３ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６３ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（５７ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２，６−ジメチル安息香酸（２４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）に二塩化オギザリル（０．０２５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．００２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５０ｍｇ）および、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６２ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（６２ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４７ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１７ｍｇ）を、実施例１と同様にして３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル（２４ｍｇ）と反応させ、（（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（１８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸 メチルエステル（１８ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸（１０ｍｇ）を得た。
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸 メチルエステル（７４ｍｇ）、２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン（８１ｍｇ）のＴＨＦ／ジイソプロピルアミン（３／１）混合溶液（５ｍｌ）に、ヨウ化銅（２．８ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾過し、濾液を水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／３）により精製し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸 メチルエステル（１００ｍｇ）を得た。
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸 メチルエステル（１００ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸 ナトリウム塩（８５ｍｇ）を得た。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸 メチルエステル（５０．０ｍｇ）を、実施例７２と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（４９．５ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸 メチルエステル（８０．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝３／１→クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸 メチルエステル（８０．０ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸 ナトリウム塩（６２．３ｍｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（７．６０ｇ）、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（８．００ｇ）および炭酸カリウム（５．２１ｇ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（２９５ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（３８４ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／４）で精製した。得られた粗精製物を、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９．８０ｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（９．８０ｇ）を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および水（１２５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に水酸化バリウム８水和物（３．１４ｇ）を加え、０℃で８時間撹拌した。この反応液を濃縮してＴＨＦを除き、水（１５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた粗精製物を、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（６．１５ｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（４．２４ｇ）にＴＨＦ（８．８６ｍｌ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．８６ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（４．３０ｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（１．２０ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．２４ｇ）および炭酸カリウム（８２４ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（９３．２ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１２１．２ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）により精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１．２８ｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（１．２８ｇ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．１規定水酸化リチウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（１．０１ｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（１０．６０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２２．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（１１．０８ｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８５，１５８４，１５５２，１４８６，１４３１，１３９７，１３１５，１１９５，１１１２，９６８，７９９．
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル
Figure 0004862655
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸 メチルエステル（５１４．４ｍｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン（５７７．４ｍｇ）および炭酸カリウム（３５２．９ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（１９．９ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２５．９ｍｇ）を加え、８０℃で７時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／３）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／１→４／１→２／１）により精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５５３．６ｍｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸
Figure 0004862655
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 メチルエステル（５２６．２ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．１規定水酸化リチウム水溶液（１５．４ｍｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４２０．７ｍｇ）を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩
Figure 0004862655
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（３９０．４ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）懸濁液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７８２ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸 ナトリウム塩（３８８．８ｍｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８６，２９７４，１５８５，１５４９，１５０９，１４５５，１２９２，１１２２，９６８，７９８，７８０．
実施例１から８４の化合物について、スペクトルデータを表８〜１６に示す。
Figure 0004862655
Figure 0004862655
Figure 0004862655
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Figure 0004862655
Figure 0004862655
ラット薬物動態学的評価
化合物はPBS水溶液もしくは１０％ＰＥＧを含有するＰＢＳ水溶液として溶解し、投与液の濃度は０．５ｍｇ／ｍｌとした。雄性ＳＤ系ラット（７〜９週齢）に、この化合物を経口および静脈内投与した。投与後８時間まで尾静脈より経時採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。固相抽出法により前処理し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）により分析した。
得られた薬物動態学パラメータを表１７に要約する。なお、比較対照化合物として、ＷＯ９９／２６９２３パンフレットに記載の２−［４−（（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）ベンゾイルアミノ］−５−（４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ペント−４−エン酸（XXI）を用いた。
Figure 0004862655
［表１７に記載されるＢＡは、バイオアベイラビリティ（生物学的利用率）を表し、
ＣＬｔｏｔは、トータルクリアランスを表す］
Figure 0004862655
表１７から明らかな通り、本発明の化合物は、優れた生体内利用率を有する。また、生体内での安定性に優れ、投与回数および投与量を削減することができる。
白血球機能の抑制効果の測定
ヒト急性Ｔ細胞リンパ腫由来細胞株であるJurkat細胞をBCECF-AMと３７℃２０分間反応させて蛍光標識した。蛍光標識したJurkat細胞をリガンド発現細胞もしくはリガンド固相化プレートと３７℃、３０分間反応させた。洗浄により非接着細胞を除去したのち、１%NP40を加えて接着細胞を融解し、サイトフロー2300（Millipore）により蛍光強度を測定した。得られた蛍光強度から、接着細胞数を算出した。被験化合物は、接着反応開始前にJurkat細胞と反応させた。表１８に各化合物のIC50値を示した。
Figure 0004862655
表１８から明らかな通り、本発明の化合物は、炎症性腸疾患の病態進展に関わる白血球の機能を明らかに抑制し、その結果、炎症性腸疾患の治療あるいは予防作用を示す。
白血球からの炎症メディエーターの産生抑制効果の測定
ヒト末梢血と３％デキストラン生理食塩水を混和して３０分間静置したのち、上層を採取した。この上層をHistopaque1077（SIGMA）に重層し、１４００ｒｐｍ、３０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、沈査に緩衝液を加えて好中球懸濁液を調整した（４×１０５個／ｍＬ）。この好中球懸濁液に、Ionomycinを加えて３７℃で３０分間インキュベーションし、産生されたLeukotriene B4量をEIA 法（Amersham, Biotrak EIA system）により定量した。被験化合物は、Ionomycin添加前に好中球懸濁液に加えた。表１９に各化合物のIC50値を示した。
Figure 0004862655
表１９から明らかな通り、本発明の化合物は、炎症性腸疾患の病態進展に関与する白血球からの炎症性メディエーターの産生を抑制し、その結果炎症性腸疾患の治療あるいは予防作用を示す。
マウスデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデルに対する化合物の抑制効果（１）
７−９週齢の雌性BALB/c系マウス（日本チャールス・リバー）に、３w/v%のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を８日間自由飲水させて大腸炎を惹起した。非惹起（バックグラウンド）群には滅菌蒸留水を自由飲水させた。実施例２８に示される化合物は５ｍｇ／ｋｇ、実施例４、実施例２２および実施例７８に示される化合物は１５ｍｇ／ｋｇをマウスに連日経口投与し、飲水開始後８日目にMurthyらの方法（例えば、Dig Dis Sci., 38, 1722 (1993)参照）に従ってstool consistencyをスコアリング（０：正常便、２：軟便、４：下痢）した。
大腸炎非惹起群のスコアが0であるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは１．０〜１．８まで上昇した。これに対し、化合物投与群のスコアは低値となり、明らかな症状改善が認められた。各化合物のstool consistencyの改善率は、実施例２８記載の化合物が７１％、実施例４記載の化合物が４４％、実施例２２記載の化合物が６７％、実施例７８記載の化合物が４０％であった。
この結果から明らかな通り、本発明の化合物は優れた炎症性腸疾患治療効果を有する。
マウスデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデルに対する化合物の抑制効果（２）
７−９週齢の雌性BALB/c系マウス（日本ＳＬＣ）に、３w/v%のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を５日〜７日間、滅菌蒸留水を５日間自由飲水させ、これを３回繰返して大腸炎を惹起した。非惹起（バックグラウンド）群には滅菌蒸留水を自由飲水させた。試験開始後２７日から３１日目まで、実施例８１および８４に示される化合物を５ｍｇ／ｋｇでマウスに連日経口投与し、Murthyらの方法（例えば、Dig Dis Sci., 38, 1722 (1993)参照）に従ってstool consistencyをスコアリング（０：正常便、２：軟便、４：下痢）した。
大腸炎非惹起群のスコアが0であるのに対し、大腸炎惹起群のスコアは１．６〜１．７まで上昇した。これに対し、化合物投与群のスコアは低値となり、明らかな症状改善が認められた。各化合物のstool consistencyの改善率は、実施例８１記載の化合物が６８．８％、実施例８４記載の化合物が８２．４％であった。
この結果から明らかな通り、本発明の化合物は優れた炎症性腸疾患治療効果を有する。

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004862655
    ［式中、
    Ｒ１は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
    Ｘはそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から３のアルキルを表し、
    Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、
    Ｙは一般式（II）又は（III）を表す
    Figure 0004862655
    （ここで、
    Ｒ２は炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
    Ｒ３は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
    ｍは０から３の整数を表し、
    ｎは０又は１を表し、
    ｐは０から２の整数を表し、
    Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表す
    （ここで、
    Ｒ４は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数３から６のアルケニル、フェニル、ベンジル、１つもしくは２つのＲ５で置換されたベンジル、テトラヒドロピラニル、
    −（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＣＨ３、ピリジルメチル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、炭素数４から７のシクロアルキルメチル又はチアゾール−４−イルメチルを表し、
    Ｒ５はヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
    ｑは１から３の整数を表す。））。］
    で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 一般式（Ｉ）において、
    Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｙが一般式（II）で表される場合、ｍが０であり、
    Ｙが一般式（III）で表される場合、ｐが１である、
    請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１が水素であり、
    Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が炭素数１から３のアルキル、シアノエチル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり、
    Ｙが一般式（III）で表される場合、ｎが０であり、Ｒ３が炭素数１から３のアルキルである請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 一般式（Ｉ）において、
    Ｘがそれぞれ独立してクロロもしくはメチルであり、
    Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４がメチル又はイソプロピルであり、
    Ｙが一般式（III）で表される場合、Ｒ３がメチルである請求項３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 請求項１から４いずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
  6. 請求項１から４いずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する炎症性腸疾患の治療又は予防剤。
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