JP4861553B2

JP4861553B2 - 経皮治療システムおよびその製造方法

Info

Publication number: JP4861553B2
Application number: JP2000606196A
Authority: JP
Inventors: ローベルト−ペーター・クライン; ラインホルト・メコーニ
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー−ジステーメアーゲー
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-09
Publication date: 2012-01-25
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: DE50004252D1; DE19912477A1; JP2002539239A

Description

【０００１】
本発明は経皮治療システム（ＴＴＳ）に関しまたこれを製造する方法に関する。
ニコチン、ニトログリセリン、性ホルモン、スコポラミン、フェタニルのような医薬品を経皮投与するための治療システムが知られている。好適なシステムは例えば国際特許出願 DE 87／00372（WO 88／01516）中に記載されている。このようなシステムは、皮膚からみて遠くにありまた活性物質に対する浸透性がない裏打ち層、少なくとも１つの活性物質デポ、これと接する活性物質分散デバイス、システムによる活性物質のデリバリを制御する制御デバイス、そして皮膚上の治療システムのための感圧性接着剤固定デバイスを必須的な要素として包含する。活性物質の分散デバイスは、制御デバイスと組み合わされて、相互の空間的配置が規定されておりまた貯留マトリックスの内部にある活性物質の濃度より大きい活性物質濃度を有する一つまたはそれ以上の離散した活性物質デポをを有する貯留マトリックスを形作ることができる。
【０００２】
WO 88／01516 には、圧力および張力を加えることに対して活性物質デポの感受性をなくする支持材料、および担体のような不活性な補助剤もまたデポが包含してよいことが記載されている。米国特許明細書 5,820,876 によると、支持材料は不活性補助剤としての平坦な布（支持布）であってよく、これによって活性物質のデポ内の分散が有利に行われる。これら両方の文献の図５には特定の態様も示されており、これによると、所望なら、活性物質の機能の発揮を容易にするための材料である補助剤、あるいは布のような担持材料とともに活性物質が上に存在する裏打ち層の上に接着剤層が用意される。支持布は不織布（フリース）として存在してもよい。実施例において、フリース材料（物質重量が８０ｇ／ｍ²である５０：５０ビスコースレーヨン−木綿繊維ブレンド、Lohman GmbH & Co. KG という会社の Paratex II/80、または物質重量が４０ｇ／ｍ²である７０：３０ビスコースレーヨン−木綿繊維ブレンド、Lohman GmbH & Co. KG という会社の Paratex II/80）が好適であると開示されている。両方の例では、フリース材料は支持布として働きまた、明細書の導入部に定義された不活性補助剤として、ニコチンの均一な分散を助けるようにも働くとさらに述べられている。
【０００３】
米国特許明細書 4,597,961 には異なった形態の経皮治療システムが開示されている。このシステムでは活性物質のデリバリは微細多孔性膜によって一般に制御される。図２の説明において、貯留部１１４はスポンジまたは木綿のような好適な吸収材料１２２を含んでよく、これに所望の量の液体ニコチンが吸収される。さらに実施例４では、貯留部１１４には木綿のような不活性な繊維質または多孔質の濃密なマトリックスが含まれてよく、ニコチンの喪失が防止されることが指摘されている。しかしながら、これに関連して『マトリックス』という用語は、WO 88／01516 および米国特許明細書 5,820,876 におけるのと全く異なる技術的特徴に関して用いられる。
【０００４】
米国特許明細書 4,915,950 からニコチン用のＴＴＳがさらに知られており、この場合、デポ層（１３）が制御デバイスとして働く接着剤（１４）と固定用接着剤（１２）との間に配置されている。活性物質のデポ層は不織布（フリース）例えばポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、レーヨンまたは木綿からなってよく、また特に１００％ポリエステル不織布からなってよい。この明細書には、紙の使用に関する開示または示唆は見当たらない。
【０００５】
フリースのような布を特に包含する既知の支持材料の代わりに、担持材料が紙である場合、既知の技術水準と比べて品質が実質的に改善されているＴＴＳが得られることが今や見い出された。補強することにより紙の中でセルロース繊維が一緒になって薄い層を形成するという事実によって紙は、不織布（フリース）を包含する布とは基本的に区別される。紙の中での繊維の凝集は、繊維の機械的接着および相互結合に加えて、紙の製造に際してセルロース分子のヒドロキシル基の間に形成される化学結合（水素結合）によって行われる。この化学結合は極めて強いので紙の引っ張り強度は通常の建築用鋼の引っ張り強度を越えさえする（RM Consult Papiermaschinen Info-http://home.-online.de/home/rm.consult/rm-info.htm、1998年11月17日）。加えて、紙はそれが液相に対する吸収能力が大きいという利点を有し、これは吸い上げ高さとして DIN ISO 8787 によって特徴づけられる。基準重量が２６ｇ／ｍ²である紙について測定された長手方向での吸い上げ高さは１４６ｍｍ／１０分であり、また横方向では１４３mm／分であり、これは上記したフリース材料の Paratex III/40 についての約１１０および８０mm／分と比較される。この際、フリースに関する値は一連の試験で極めて大幅に変化する。通常、紙は結合剤を含有せず、従って、活性物質と結合剤との間に不適合が起りえない。
【０００６】
本発明の主題は、必須構成要件として、
ａ）皮膚からみて遠くにありまた活性物質に対する浸透性がない裏打ち層、
ｂ）少なくとも１つの活性物質デポ、
ｃ）活性物質デポと接触しまた活性物質のデリバリーを制御するマトリックス、および
ｄ）皮膚上の治療システムのための感圧性接着剤固定デバイス
を含む治療システムであり、デポまたはマトリックスあるいはこれら両方が紙からなる支持材料を包含する。
【０００７】
本発明に従って、支持材料および不活性な補助剤として紙を使用することには様々な利点がある。フリースのような布を使用する場合、単一なＴＴＳに移される活性物質の量にはある範囲の変動があり、このことは投与技術が良好であるにもかかわらず起きる。例えば、単一なＴＴＳに移されるニコチンの量はフリース（７０：３０ビスコース−木綿繊維ブレンド、物質重量４０ｇ／ｍ²）を使用する場合、約４％の範囲の変動があることが認められている。本発明に従って、紙が代わりに使用される場合、変動の範囲はかなり小さく、紙の面積重量に応じてこの範囲は２％よりかなり小さく、例えば、基準重量が２３ｇ／ｍ²である紙では１.９％より小さく、また基準重量が２６ｇ／ｍ²である紙では１.２％より小さくさえある。望ましい紙は９〜６０ｇ／ｍ²、好ましくは１５〜４０ｇ／ｍ²そして特に２０〜３５ｇ／ｍ²の基準重量を有する。
【０００８】
しかしながら、本発明のＴＴＳ中に支持材料として紙を使用することは、製造されるＴＴＳの均質性にとってのみならず、製造技術にとっても重要である。既知の方法に従うとき、規定された量の活性物質がタンポンによって支持材料に移される。このことは、この方法ではある量の支持材料がタンポンによってこすり落とされそして支持材料からタンポンを離す際に伴出されることを意味する。このため、タンポンをある時間間隔で清掃することが必要であり、従って、製造工程が中断されねばならない。本発明に従って紙を使用する場合、擦過が著しく減少され、このことは、紙の繊維が、例えば、フリースまたは他の布より互いに一層強くつながっていることにより説明することができる。すべての布から繊維状の断片が出ることが知られている。本発明に従って紙を使用することにより、タンポンが機能する能力が少なくとも１０倍、ほとんどは５０〜１００倍に延長されることができ、従って、タンポンの清掃が、従って、製造工程の中断が必要となるのが一層頻繁でなくなる。
【０００９】
本発明のＴＴＳは様々な形状のものであってよい。好適な態様は添付の図１および２に示されている。もっとも、例えば、国際出願 WO 88／01516 に開示されているごとく、他の態様が可能である。図１および２に従うに、ＴＴＳは裏打ち層（１０）、貯留部マトリックス（１２）、１つまたはそれ以上のデポ（１４）および固定デバイス（１６）からなり、このＴＴＳには、施薬に先立って除去される保護フォイルがあり、続いてこのシステムが皮膚（１８）に固定される。勿論、この保護フォイルもまた活性物質に対して透過性であってはならない。
裏打ち層、貯留部マトリックス、固定デバイスおよび保護フォイルのために、当業者に知られた物質が使用される。
【００１０】
本発明の主題は、適用される活性物質の量の変動の範囲が少ない経皮治療システムの改良された製造方法でもあり、この場合、紙からなる支持材料にタンポンによって慣用の方法で活性物質が施される。好ましい態様では、本発明の方法で達成される、施される活性物質の量の変動（相対標準偏差）は２％より少なく、特に１.２％より少ない。
本発明の最後の主題は、支持体および分散媒体として経皮治療システムに紙を使用することである。
【００１１】
本発明のシステムは原則として、経皮的に投与されることができるすべての活性物質にとって好適である。上記したものに加えて、リドカイン、塩酸ジフェニルヒドラミン、サルブタモール、５−フルオロウラシルを挙げることができまた性ホルモンとしてエストラジオールそしてまたゲスタゲン例えば酢酸ノルエチンドロン、レボノルゲストレルを挙げることができる。
【００１２】
実施例１
まず
ａ）市販の製品（オランダの Zutphen の会社、National Starch and Chemical の Durotak^(R) 387-2516─これは、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸およびチタンキレートエステルをベースとする自己架橋性アクリレートポリマーのエチルアセテート、エタノール、ヘプタンおよびメタノールの溶媒混合物中の４０％溶液である）９３３ｇを
ｂ）精留されたヤシ油脂肪酸のトリグリセリド（Ｃ₈〜Ｃ₁₀；ドイツの Witten の会社、Huels AG の Miglyol^(R) 812）８ｇ
とともに均質化することにより感圧性接着剤の調合物ＨＳを調製した。
【００１３】
さらに、６２１０ｇの Durotak^(R) 387-2516、エチルアセテート５５３ｇおよびエタノール３１１ｇを上記のトリグリセリド６６ｇとまたジメチルアミノエチルメタクリレートと中性のメタクリル酸エステルからつくられるアクリル樹脂（ドイツの Darmstadt の会社、Roehm-Pharma の Eudragit E^(R) 100）６２６ｇと配合し、そして均質化した（接着剤組成物ＭＳ）。
さらに、Eudragit E^(R) 100 ７２ｇをニコチン１０１ｇに導入しそしてこれに溶解した。このようにして活性物質の調合物を得た。
【００１４】
溶媒の蒸発の後に、物質重量が４０ｇ／ｍ²である感圧性接着剤層が生成するように、非接着性に仕上げられた保護層（Ａ）に感圧性接着剤組成物ＨＳを施した。
溶媒の蒸発の後に、物質重量が２２０ｇであるフィルムが生成するように、別な非接着性に仕上げられた保護層（Ｂ）に接着剤組成物ＭＳを施した。保護層（Ａ）に施された感圧性接着剤層にこのフィルムを積層した。このようにして下側のシートを得た。
【００１５】
別なコーティング工程で、溶媒の蒸発の後に、物質重量が１１０ｇであるフィルムが生成するように、非接着性（dehesively）に仕上げられた別な保護層（Ｃ）に接着剤組成物ＭＳを施し、その後、活性物質に対する透過性のない裏打ち層を積層した。こうして、上側のシートを得た。
下側のシートから非接着性に仕上げた保護層（Ｂ）を取り除いた後、フリース布（７０：３０ビスコースレーヨン−木綿繊維ブレンド、物質重量４０ｇ／ｍ²）または紙（それぞれ２６または２４ｇ／ｍ²）からつくった円板を中央においた。
【００１６】
続いて活性物質の調合物をフリース材料または紙の円板のそれぞれに分配した。
非接着性に仕上げた保護層（Ｃ）を取り除いた後、上側のシートを下側のシート（フリース材料または紙の円板を用意しそして活性物質の調合物を付与したもの）上に積層し、そしてこれから経皮治療システムを打ち抜いた。結果は下記の表から明らかである。
【００１７】
【表１】

【００１８】
この表から明らかなように、フリース材料を使用するときは僅かに１２００の経皮治療システムしか製造できない。続いて、活性物質を移す手段（タンポン）の清掃が必要であった。これとは異なり、紙を使用するときは１００,０００より多くの経皮治療システムを製造することができ、清掃が必要になるために機械を停止する必要はなかった。
【００１９】
実施例２
実施例１に従って経皮治療システムを製造しそして投与量の精度を確かめた。単一の経皮治療システム中に含まれるニコチンの量を測定しそして結果を統計的に評価した。紙を使用して製造した経皮治療システムは著しく小さい相対標準偏差（Ｓ−rel(％)）を有することがわかった（図３参照）。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の経皮治療システム（ＴＴＳ）の好適な態様を示す。
【図２】本発明の他の経皮治療システムの好適な態様を示す。
【図３】支持材料による経皮治療システムのニコチン投与量の精度の変動を示す。

Claims

必須構成要件として
ａ) 皮膚からみて遠くにありまた活性物質に対する浸透性がない裏打ち層（１０）、
ｂ) 少なくとも１つの活性物質デポ（１４）、
ｃ) 活性物質デポと接触しまた活性物質のデリバリーを制御するマトリックス（１２）、
ｄ) 皮膚（１８）上の治療システムのための感圧性接着剤固定デバイス（１６）を含み、デポまたはマトリックスあるいはこれら両方が９〜６０ｇ／ｍ ² の基準重量を有する紙からなる支持材料を包含し、活性物質がリドカイン、塩酸ジフェニルヒドラミン、サルブタモール、５−フルオロウラシルであるか、１つまたはそれ以上の性ホルモンまたはゲスタゲン、あるいはフェンタニルである経皮治療システム。
活性物質がエストラジオール、酢酸ノルエチンドロンまたはレボノルゲストレルである請求項１に記載の経皮治療システム。
紙が１５〜４０ｇ／ｍ ² の基準重量を有する請求項１または２に記載の経皮治療システム。
紙からなる支持材料に活性物質がタンポンによって施される、施された活性物質の量の変動が２％より少ない、請求項１から３のいずれか１項に記載の経皮治療システムの改良された製造方法。
施された活性物質の量の変動が１.２％より少ない請求項４に記載の方法。
紙が１５〜４０ｇ／ｍ ² の基準重量を有する請求項４または５に記載の方法。