JPH0818975B2 - 疾患治療用貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上は利用分野 本発明は経皮的に薬物を生体内へ投与するための疾患
治療用貼付剤に関する。

（ｂ）従来の技術 近年、薬物を生体内へ投与する手段として皮膚面を通
して投与する経皮吸収法が、持続的な薬理効果の発現や
副作用の軽減などの点から盛んに開発されており、その
中でも粘着テープ状に製剤化された貼付剤が取り扱い簡
便さや投薬量の厳格さの点から注目されている。

このような貼付剤の基本構造は、プラスチックフィル
ムや不織布などからなる支持体と、該支持体の片面に設
けられた薬物含有層からなるものであり、薬物含有層に
種々の工夫を施して速効性や持続性、その他の作用を発
揮させようとするものである。

例えば特公昭54−16566号公報には含有する薬物の放
出をコントロールするために、薬物含有層を薬物貯蔵
層、薬物放出コントロール膜、粘着剤層の３層からなる
積層構造として貼付剤や、薬物を内包した薬物放出コン
トロール性のマイクロカプセルを粘着剤層に分散させた
貼付剤が開示されている。

また、特公昭60−55044号公報にも薬物の放出性をコ
ントロールするために、薬物貯蔵層と粘着剤層との積層
構造で、かつ該両層内での薬物の拡散係数や溶解度など
を特定の範囲に設定し更に、ポリエステルフィルム面に
硝酸イソソルビトールを含む基剤層を設けてなる医薬製
剤であって、上記フィルムの基剤層接着面に上記硝酸イ
ソソルビトールが移行しうる高分子物質層が被覆されて
いるものが提案されている（特開昭61−112015号公
報）。

そして、この場合、フィルム基材上に複数の接着剤を
重ね合わせ、このとき基材層中の薬物量は内部に行くに
従い多くしておき、外側の基剤層へ順次薬物が供給され
るように工夫されている。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 上記貼付剤の特徴は長期間にわたって薬理効果を持続
させようとすることにあるが、特公昭54−16566号公報
に記載の貼付剤では薬物放出コントロール膜やマイクロ
カプセルの壁を薬物が通過する過程が律速段階となるた
めに、僅かの欠損部が存在するとコントロールができな
くなったり、またその厳格な制御性のために薬物貯蔵層
中の薬物総てが有効に放出されない場合もある。

また、特公昭60−55044号公報に記載の貼付剤では薬
物が貯蔵層からスムースに粘着剤層に移行し、その後移
行した薬物が粘着剤層から良好に皮膚面に放出されるこ
ともあるが、皮膚面への薬物の放出に対して重要な役割
を果たす粘着剤層については何ら検討されておらず、皮
膚面への薬物の放出が確実に起こるとはいい難いもので
ある。

更に、特開昭61−112015号公報に記載の医薬製剤は、
特公昭60−55044号公報に記載の貼付剤と同様に、内側
における薬物濃度の高い基剤層から外側の基剤層への順
次薬物が移行するようにしたものであり、薬物濃度の高
い基準層からスムースに外側の基剤層に薬物が移行し、
その後移行した薬物が基剤層から良好に皮膚面に放出さ
せることもあるが、皮膚面への薬物の放出に対して重要
な役割を果たす基剤層については何ら検討されておら
ず、皮膚面への薬物の放出が確実に起こるとはいい難い
ものである。

一方、近年になって狭心症や高血圧症の症状を訴える
患者数は年々増加の一途をたどっており、これらの症状
を予防改善するような優れた持続的薬理効果を発揮する
製剤が切望されているにも拘わらず、未だ充分なものが
開発、提供されていないのが実状である。

（ｄ）問題点を解決するための手段 本発明者らは上記問題点に鑑み、持続的な薬理効果を
示し、且つ皮膚面を通して生体内への薬物の移行性が良
好な貼付剤を提供すべく検討を重ねた結果、カルボキシ
ル基を含有するアクリル経粘着剤は薬物の溶解性が若干
劣る反面、薬物の放出性並びに生体内への移行性におい
て極めて優れた効果を発揮することを見い出し、本発明
を完成するに至ったものである。

即ち、本発明の疾患治療用貼付剤は、支持体の片面に
薬物含有高分子物質層及びカルボキシル基含有アクリル
系粘着剤層を順次積層してなる貼付剤であって、上記粘
着剤層は実質的に薬物を含有しないか、もしくは薬物含
有効高分子物質層よりも低濃度にて薬物を含有してなる
ものである。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の疾患治療用貼付剤に用いられる支持体として
は、従来から使用されている支持体、例えばポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、
ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリ
デン、ポリアミドなどの材料からなる単層フィルムや単
層シート、ゴム及び／又は合成樹脂製発泡フィルムやシ
ート、不織布、織布、金属箔或いはこれらで形成された
積層フィルムや積層シート等が使用でき、これらの支持
体は目的に応じて穿孔処理を施して使用することもでき
る。

上記支持体の片面に設けられる薬物含有高分子物質層
は、経皮吸収性の薬物の溶解性が良好であり、しかも、
該薬物を含有、保持し、本発明の疾患治療用貼付剤に持
続的な薬物の放出性を付与する作用を示す層である。

即ち、後述のカルボキシル基含有アクリル系粘着剤層
から皮膚面に薬物が放出、移行することによって当該粘
着剤層中の薬物濃度が低下すると、減少した量の薬物を
補うように濃度差によって薬物含有高分子物質層から薬
物を粘着剤層中へ移行、補給して薬物の持続的放出を発
揮するのである。

このような高分子物質層を形成するものとしては、合
成高分子物質、半合成高分子物質、天然高分子物質を問
わず使用することができるが、隣接する支持体及びカル
ボキシル基含有アクリル系粘度剤層との親和性、投錨
性、接着性を考慮すると粘着性の高分子物質を用いるこ
とが好ましく、特にカルボキシル基含有アクリル系粘着
剤層との親和性の点からアクリル系高分子物質を用いる
ことが望ましい。

そして、上記アクリル系高分子物質のうち好ましいも
のは、そのガラス転移温度（Tg）が−70〜10℃のもので
あり、Tgが−55〜−25℃のものが更に好ましい。

Tgが上記範囲の場合には、基材の保形性、アクリル系
高分子物質中での薬物の拡散移動性が優れ、従って薬物
の放出性が良好となる。

尚、上記アクリル系高分子物質に流動パラフィンの如
き相溶性のよい液状の軟化成分や、各種軟化材などの一
般に知られている配合材を添加してTgを調整することも
任意である。

上記アクリル系高分子物質としては、例えばアルキル
基の炭素数が４以上の（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルの単独重合体、或いは（メタ）アクリル酸アルキル
エステルを主成分単量体として共重合して得られる共重
合体を挙げることができる。

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、
例えばｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレ
ート、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアクリ
レート、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシ
ルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、
ウンデシルアクリレート、ドデシルアクリレート、トリ
デシルアクリレート、トリデシルメタクリレートなどを
挙げることができる。

又、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重
合する他の単量体としては、例えば（メタ）アクリル
酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマー
ル酸の如きカルボキシル基含有単量体、スチレンスルホ
ン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピルアクリレー
ト、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン
酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、アクリ
ロイルオキシベンゼンスルホン酸の如きスルホキシル基
含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル
の如きヒドロキシ基含有単量体、（メタ）アクリルアミ
ド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアク
リルアミド、テトラメチルブチルアクリルアミド、Ｎ−
メチロール（メタ）アクリルアミドの如きアミド基含有
アクリル系単量体、（メタ）アクリル酸アミノエチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸tert−ブチルアミノエチルエス
テルの如きアルキルアミノアルキル基含有アクリル系単
量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、
（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）
アクリル酸ブトキシエチルエステル等の（メタ）アクリ
ル酸アルコキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸
テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル酸
メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリ
ル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）
アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、
（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコール
エステルの如きアルコキシ基（又は側鎖にエーテル結
合）含有単量体、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸の
如きビニル系単量体、アクリル酸のウレタン、尿素、イ
ソシアネートエステルの如きアクリル系単量体などの官
能性単量体、及び（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルピ
リジン、ビニルピラジン、ビニルピペラジン、ビニルピ
ペリドン、ビニルピリミジン、ビニルビロール、ビニル
イミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾ
ール、ビニルエアゾール、ビニルモルホリン、スチレ
ン、α−メチルスチレン、ビス（N,N′−ジメチルアミ
ノエチル）マレエートなどのビニル系単量体が挙げられ
る。

これらの単量体は主成分単量体との共重合によって凝
集力を付与したり、薬物溶解性を向上させたりする作用
をするものであり、薬物の溶解性が極度に低下しないか
ぎり、共重合比率を任意に選択して用いることができ
る。

本発明において、上記（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル及び共重合可能な単量体は、アルキル部分が直鎖
状及び分岐状の各種異性体、並びに置換基の位置が異な
った各種異性体及び誘導体も包含するものである。

又、本発明に用いられる他の高分子物質としては、例
えばシリコーンゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブ
チレンゴム、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン
（又はイソプレン）−スチレンブロック共重合体、アク
リル系ゴム、アラビアゴム等の天然ゴムの如きゴム系物
質、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体などの合成樹脂などを例示でき
るが、これらの粘着性付与成分としてはロジン及び変性
ロジン、石油系樹脂、ポリテルペン樹脂、ポリスチレン
樹脂、ポリブテン、液状ポリイソブチレンが挙げられる
のであり、また、可塑剤としてはマシン油、トランス
油、ロジン油、各種の流動パラフィンなどが挙げられ
る。

更に、他の高分子物質としてはデンプン、変性デンプ
ン、可溶性デンプン、デキストリン、アルギン酸ナトリ
ウム、カゼイン、ゼラチン等が挙げられる。

上記高分子物質には薬物が含有されるが、該薬物とし
ては経皮吸収性のものであれば特に限定されるものでは
なく、具体例として以下のものが挙げられる。

イ）Ca²⁺拮抗薬：ニフェジピン、ニゾルジピン、ニモ
ジピン、ニルジピン、ニカルジピン、イソロジピンの如
きジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬など、 ロ）コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチゾ
ン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピオネート、
フルメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンア
セトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニ
ド、フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン
酸クロベタゾールなど、 ハ）鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェ
ナック、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナ
ック、オキシフェンブタゾン、フエニルブタゾン、イブ
プロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、１−メントール、カンファー、スリンダッ
ク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフ
ェンなど、 ニ）睡眠鎮静剤：例えばフェノバルビタール、アモバ
ルビタール、シクロバルビタール、トリアゾラム、ニト
ラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドールなど、 ホ）精神安定剤：例えばフルフェナジン、テオリタジ
ン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、
ハロペリドール、クロルプロマジンなど、 ヘ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジ
ン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノ
ロール、ブフラノール、インデノロール、ニバジピ
ン、、ロフェジキシン、ニプラジロール、ブクモロール
など、 ト）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ベン
ドロフルナサイアザイド、シクロベンチアザイドなど、 チ）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、
エリスロマイシン、クロラムフェニコールなど、 リ）麻酔剤：例えばリドカイン、塩酸ジブカイン、ベ
ンゾカイン、アミノ安息香酸エチルなど、 ヌ）抗菌性物質：例えば塩酸ベンザルコニウム、ニト
ロフラゾン、ナイスチタン、アセトスルファミン、クロ
トリマゾールなど、 ル）抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホテリ
シンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾールなど、 ヲ）ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカルシフ
ェロール、コレカルシフェロール、オクトチアシン、リ
ボフラビン酪酸エステルなど、 ワ）抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロパメ
ート、クロナゼパムなど、 カ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニトロ
グリコール、イソソルビドジナイトレート、エリスリト
ールテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテトラ
ナイトレート、プロパチルナイトレートなど、 ヨ）抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフェンヒドラミ
ン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールな
ど、 タ）鎮咳剤：例えば臭化水素酸デキストロメトルファ
ン、硫酸テルブタソン、エフェドリン、塩酸エフェドリ
ン、硫酸サルブタモール、塩酸イソプロテノール、硫酸
イソプロテノールなど、 レ）性ホルモン：例えばプロゲステロン、エストラジ
オールなど、 ソ）抗鬱剤：例えばドキセピンなど ツ）脳循環改善剤：例えばビデルギン、エルゴットア
ルカロイド、イソフェンプロジルなど、 ネ）制吐剤，抗腫瘍剤：例えばメトクロプラミド、ク
レボプライド、ドンペリドン、スコポラミン、臭化水素
酸スコポラミン、５−フルオロウラシル、メルカプトプ
リンなど、 ナ）生体医薬：例えばポリペプチド類（TRH,LHRHの誘
導体）、プロスタグランジン類など、 ラ）その他：例えばフェンタニール、ジゴキシン、デ
スモプレシン、ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン
酸、ジヒドロエルゴタミン酒石酸など、が挙げられる。

これらの経皮吸収性を有する薬物のうち、特にジヒド
ロピリジン系Ca²⁺拮抗薬は、後述するカルボキシル基含
有アクリル系粘着剤との関連において薬理学的に有効量
のC²⁺拮抗薬が経皮的に迅速且つ持続的に生体内に吸収
され、その効果が顕著に現れるから最も好ましいもので
ある。

即ち、狭心症及び高血圧のような症状に有効な治療効
果をもたらすCa²⁺拮抗薬はその経皮吸収性が化学的性質
及び物理的性質より相当困難であることにより、未だ、
有効な経皮吸収型の製剤は開発されていない。

本発明の疾患治療用貼付剤は、そのカルボキシル基含
有アクリル系粘着剤層との関連において、特にCa²⁺拮抗
薬の如き径皮吸収の困難な薬物についても薬理学的有効
量の薬物を迅速に且つ持続的に径皮吸収させうることを
実現したものである。

上記の薬物（Ａ）と高分子物質（Ｂ）との配合割合は
当該（Ａ）が（Ａ＋Ｂ）全体の３〜50重量％範囲で含有
させるのが好ましく、（Ａ）の含有量が、３重量％未満
では薬物の生体内への投与量が少なく治療効果が乏しい
場合があり、一方、50重量％を越えると治療効果に限界
が生じると共に不経済であり、いずれも好ましくないの
である。

本発明の疾患治療用貼付剤を構成するカルボキシル基
含有アクリル系貼付剤層は上記薬物含有高分子物質層に
積層される層であって、その露出面は適用する皮膚面に
貼付、密着されて、該露出面から薬物を生体内に吸収さ
れるものである。

該粘着剤層は（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水
マレイン酸、イタコン酸、フマール酸などのカルボキシ
ル基を有する単量体と、粘着性を付与する（メタ）アク
リル酸アルキルエステルなどの単量体との共重合体や、
上記カルボキシル基を有する単量体からなる重合体にロ
ジン、石油系樹脂の如き粘着性付与剤、油状物質、多価
アルコールの如き可塑剤を添加したり、ポリイソプレ
ン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンの如きゴム成分
を適宜混合して得ることができる。

これらのうち薬物の安定性や放出性の点から（メタ）
アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸との
共重合体が好ましく、該（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルのアルキル基の炭素数が４〜14の範囲の単量体を
使用すると、皮膚面との粘着性、密着性において良好な
結果が得られる。

また、この共重合体の場合、（メタ）アクリル酸アル
キルエステル（Ｃ）と（メタ）アクリル酸（Ｄ）との共
重合体の比率は重量比で99〜70:1〜30、特に99〜80:1〜
20の範囲に設定することが好ましい。

上記の（Ｃ）と（Ｄ）の共重合体において、当該
（Ｄ）の比率が、１未満では凝集力不足により皮膚適用
時糊残りなどが起こり好ましくないのであり、一方30を
超えると逆に皮膚接着性が劣りそれに伴い経皮からの吸
収性も不足するもので好ましくない。

ところで、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
においてそのアルキル基の炭素数が４〜14の範囲のもの
としては、上述のものが挙げられる。

上記カルボキシル基含有アクリル系粘着剤は、薬物の
溶解性の点では決して良好なものではないが、該粘着剤
に薬物を含有させた場合は薬物の放出性が極めて良好で
あり、この粘着剤を本願発明のような貼付剤に利用して
皮膚面側の接着剤層を形成した場合は薬物の皮膚面への
放出、ならびに生体内への薬物の経皮吸収が効果的に行
なわれるのである。

上記カルボキシル基含有アクリル系粘着剤層としては
実質的に経皮吸収性の薬物を含有していないか、もしく
は薬物含有高分子物質層よりも低濃度にて薬物を含有さ
せたものが挙げられるのであり、これらのうち薬物を含
有したものが好ましい。

この場合、薬物の含有量としては、カルボキシル基含
有アクリル系粘着剤層中に10重量％以下の範囲で含有さ
せ、これによって、本発明の疾患治療用部材の即効性を
一層実現しうるのである。

そして、本発明の疾患治療用貼付剤において、そのカ
ルボキシル基含有アクリル系粘着剤層中の薬物濃度は薬
物含有高分子物質層の薬物濃度より低含量として薬物の
放出をコントロールするものである。

本発明の疾患治療用貼付剤においてはその皮膚接着層
側のカルボキシル基含有アクリル系粘着剤層のみの適用
でもかなり経皮吸収性は向上するが、一層優れた経皮吸
収性を実現し、充分な薬物の経皮吸収性を確実に達成す
るために、上記粘着剤層中に種々の経皮吸収促進剤を添
加してもよいのである。

上記経皮吸収促進剤は、単純には身体面に対する薬物
の放出を促進するものと定義できるが、これには薬物含
有高分子物質層やカルボキシル基含有粘着剤層内におい
て、薬物の溶解性や拡散性を良好にする機能を有するも
の、また角質の保水性、角質軟化性、角質浸透性（ルー
ズ化）、浸透助剤や毛孔開孔剤としての機能を有するも
の、皮膚の界面状態を変える機能の如き経皮吸収性を良
くする機能を有するもの、更に上記の機能を併用し、或
いはこれらの機能に加えて薬物の薬理効果をより高くす
る薬効促進の機能をも有しているものなどが包含され
る。

この種の経皮吸収促進助剤としては、例えばメタノー
ル、エタノール等の低級アルコール、ジエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコールの如きグリコール類（主
に薬物溶解性向上）、オリーブ油、スクワレン、ラノリ
ンの如き油脂類（主に薬物拡散性向上）、尿素、アラン
トインの如き尿素誘導体（主に角質層の保水性向上）、
ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキ
シド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデ
シルピロリドン、イソソルビトールの如き極性溶剤（主
に角質浸透性向上）、サリチル酸（主に角質軟化性向
上）、アミノ酸（主に角質浸透性向上）、ニコチン酸ベ
ンジルエステル（主に毛孔開孔剤）、ラウリル硫酸ナト
リウム（主に皮膚の界面状態を変化）などが挙げられ
る。

その他ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステ
ル、ジエチルセバケートの如き可塑剤、エトキシ化ステ
アリルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン、グリセリン
エステル、１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オ
ン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸エチルなど
を挙げることができる。

これは必要に応じて二種以上添加することができる。

上記経皮吸収促進助剤の添加量は皮膚接着性及び凝集
力とのバランスを考慮して上記薬物、上記粘着剤層及び
所望により加えられた経皮吸収促進助剤の全体重量に対
して0.1〜30重量％の範囲とするのが望ましく、添加量
が0.1重量％未満ではその効果が乏しく、又、30重量％
を超えると皮膚接着性や凝集力が悪化する場合があるか
ら好ましくない。

（ｅ）作用 本発明の疾患治療用貼付剤において、薬物の経皮吸収
が速やかに行なわれる理由は明確ではないが、皮膚接着
面側のカルボキシル基含有アクリル系粘着剤層中の薬物
濃度を薄くすることにより、当該粘着剤層の皮膚接着性
を良好にすると共にカルボキシル基の作用によって皮膚
界面に変化を与え、これによって、薬物が生体内に持続
的に吸収されるものと解される。

又、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤層から皮膚
面に薬物が放出、移行することによって当該粘着剤層中
の薬物濃度が低下すると、減少した量の薬物を補うよう
に濃度差によって薬物含有高分子物質層から薬物が粘着
剤層中へ移行、補給されて薬物濃度を所定の範囲に保持
し、このため薬物を生体内に持続的に経皮吸収させうる
作用を有するものである。

（ｆ）実施例 次に本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

以下において、部又は％は重量部又は重量％を意味す
る。

実施例１ （薬物含有高分子物質層） 窒素ガス雰囲気下において四つ口フラスコ内にアクリ
ル酸イソノニルエステル65部、酢酸ビニル35部、酢酸エ
チル100部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブ
チロニトリル（AIBN）0.2部を添加し、浴内温度を60〜6
3℃に維持しながら撹拌と酢酸エチル133.3部を徐々に滴
下することによって反応制御を行いつつ８時間重合反応
を行なった後、更に内浴温度を70〜75℃に昇温して２時
間熟成することにより共重合体溶液を得た。

この共重合体の重合率は92.8％であり、固形分濃度30
％の共重合体溶液の粘度は温度30℃で110ポイズであっ
た。

得られた共重合体溶液にニフェジピンをその含量が80
0μg/cm²となるように添加混合し、ポリエチレン／アル
ミニウム蒸着フィルム（支持体）のポリエチレン側に乾
燥後の厚みが40μｍとなるように塗布し、温度100℃で
５分間乾燥しって薬物（ニフェジピン）含有高分子物質
層を積層した。

（カルボキシル基含有アクリル系粘着剤層） ｎ−ブチルアクリレート90部及びアクリル酸10部を用
い、上記と同様に共重合して重合率99.6％、固形分濃度
30％の共重合体溶液の粘度が温度30℃で160ポイズのカ
ルボキシル基含有アクリル系粘着剤溶液を得た。

得られた共重合体溶液にニフェジピンをその含量が50
μg/cm²となるように添加混合し、セパレータ上に乾燥
後の厚みが10μｍとなるように塗布し、温度100℃で３
分間乾燥して薬物（ニフェジピン）を含有するカルボキ
シル基含有アクリル系粘着剤層を得た。

ここで得られたニフェジピンを含有するカルボキシル
基含有アクリル系粘着剤層を、上記薬物含有高分子物質
層側に転着、積層して本発明の疾患治療用貼付剤を得
た。

比較例1a 上記ニフェジピン含有高分子物質を、上記と同様の支
持体においてそのポリエチレン側に乾燥後の厚みが40μ
ｍとなるように塗布、乾燥したものを用いた。

比較例1b 上記のニフェジピンを含有するカルボキシル基含有ア
クリル系粘着剤を用い、上記比較例1aと同様の方法で得
たものを用いた。その粘着剤層の厚さは40μｍとした。

実施例２ （薬物含有高分子物質） 実施例１と同様に、２−エチルエキシルアクリレート
45部、２−エトキシエチルアクリレート30部及び酢酸ビ
ニル25部を共重合させて重合率93％、固形分濃度30％の
共重合体溶液の粘度が温度30℃で95ポイズであった。

得られた共重合体溶液にニゾルジピンをその含量が10
00μg/cm²となるように添加混合し、ポリエチレン／ア
ルミニウム蒸着フィルム（支持体）のアルミニウム側に
乾燥後の厚みが40μｍとなるように塗布し、温度120℃
で４分間乾燥して薬物（ニゾルジピン）含有高分子物質
層を得た。

（カルボキシル基含有アクリル系粘着剤層） 上記と同様にイソオクチルアクリレート98部及びメタ
アクリル酸２部を用い、上記と同様に共重合して重合率
99.2％、固形分濃度30％の共重合体溶液の粘度が70ポイ
ズのカルボキシル基含有アクリル系粘着剤を得た。

得られた共重合体溶液に、ニゾルジピン（薬物）とジ
メチルスルホキシドを各々の含量が100μg/cm²、50μg/
cm²となるように添加混合し、セパレータ上に乾燥後に
厚みが20μｍとなるように塗布し、温度100℃で５分間
乾燥してニゾルジピンを含有するカルボキシル基含有ア
クリル系粘着剤層を得た。

ここで得られたニゾルジピンを含有するカルボキシル
基含有アクリル系粘着剤層を、上記薬物含有高分子物質
層側に転着、積層して本発明の疾患治療用貼付剤を得
た。

比較例2a 実施例２で得た薬物（ニゾルジピン）含有高分子物質
を、実施例２と同様の支持体においてそのアルミニウム
側に乾燥後の厚みが40μｍとなるように塗布、乾燥した
ものを用いた。

比較例2b 実施例２で得た薬物（ニゾルジピン）を含有したカル
ボキシル基含有アクリル系粘着剤を用いた以外は比較例
2aと同様にして形成したものを用いた。

実施例３ （薬物含有高分子物質層） ２−エステルヘキシルアクリレート75部、１−ビニル
−２−ピロリドン25部を共重合させて重合率99.7％、固
形分濃度30％の共重合体溶液の粘度が温度30℃で120ポ
イズの高分子物質溶液を得た。

得られた高分子物質溶液に薬物（イソロジピン）をそ
の含量が1200μg/cm²となるように添加混合し、ポリエ
チレンテレフタレート／アルミニウム蒸着フィルム（支
持体）のアルミニウム側に乾燥後の厚みが50μｍとなる
ように塗布し、温度120℃で５分間乾燥して薬物（イソ
ロジピン）含有高分子物質層を得た。

（カルボキシル基含有アクリル系粘着剤層） イソノニルアクリレート95部、アクリル酸５部を共重
合させて重合率99.6％、固形分濃度30％の共重合体溶液
の粘度が温度30℃で160ポイズのカルボキシル基含有ア
クリル系粘着剤溶液を得た。

得られた共重合体溶液に薬物（イソロジピン）をその
含量が50μg/cm²となるように添加混合し、セパレータ
上に乾燥後の厚みが10μｍとなるように塗布し、温度10
0℃で３分間乾燥してイソロジピンを含有するカルボキ
シル基含有アクリル系粘着剤層を得た。

ここで得られたイソロジピンを含有するカルボキシル
基含有アクリル系粘着剤層を、上記薬物（イソロジピ
ン）含有高分子物質層側に転着、積層して本発明の疾患
治療用貼付剤を得た。

比較例3a 実施例３で得た薬物（イソロジピン）含有高分子物質
を、実施例３と同様の支持体においてそのアルミニウム
側に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗布、乾燥した
ものを用いた。

比較例3b 実施例２で得た薬物（ニゾルジピン）を含有したカル
ボキシル基含有アクリル系粘着剤を用いた以外は比較例
2aと同様にして形成したものを用いた。この場合、粘着
剤層の厚さは40μｍとした。

上記の各実施例及び各比較例を用い、その各々の皮膚
接着性とウサギに適用した後の血中濃度の経時変化を第
１表に示す。

注１）各サンプル（縦５、横５）を上腕部内部に24時間
貼付し、端末ハガレが無く体毛をほとんど引き抜かに程
度の接着性を○とし、端末ハガレを生じるか、又は体毛
を引き抜く程度の接着性を×をとした。

注２）ウサギ（体重2kg）の背部の毛を剃り、100cm²の
各サンプルを貼り付け、貼り付け後２、４、８、12、24
時間後に耳静脈より血液を採血し、ガスクロマトグラフ
ィーによって血中濃度を測定した。

第１表より、各実施例では皮膚面側に接着するカルボ
キシル基含有アクリル系粘着剤層中の薬物の含量が少な
いから皮膚接着性が良好であり、又、薬物の皮膚面への
放出が速やかに行なわれると共に薬物を生体内に持続的
に投与しうることが認められる。

（ｇ）発明の効果 本発明の疾患治療用貼付剤は、上記構成を有し、薬物
が速やかに経皮吸収されて優れた薬理効果を発現するす
るのであり、又、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤
層から皮膚面に薬物が放出、移行することによって当該
粘着剤層中の薬物濃度が低下すると、減少した量の薬物
を補うように濃度差によって薬物含有高分子物質層から
薬物が粘着剤層中へ移行、補給されて優れた薬理効果を
発揮するのである。

又、本発明の疾患治療用貼付剤はジヒドロピリジン系
Ca²⁺拮抗薬のような経皮吸収性の劣る薬物を迅速且つ持
続的に生体内に経皮吸収させて優れた治療効果を長期間
に亙って発現するのである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】支持体の片面に薬物含有高分子物質層及び
   カルボキシル基含有アクリル系粘着剤層を順次積層して
   なる貼付剤であって、上記粘着剤層は実質的に薬物を含
   有しないか、もしくは薬物含有高分子物質層よりも低濃
   度にて薬物を含有してなる疾患治療用貼付剤。
2. 【請求項２】カルボキシル基含有アクリル系粘着剤層
   が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）ア
   クリル酸の共重合体である特許請求の範囲第１項に記載
   の疾患治療用貼付剤。
3. 【請求項３】（メタ）アクリル酸アルキルエステルが炭
   素数４〜14のアルキル基を有するものである特許請求の
   範囲第２項に記載の疾患治療用貼付剤。
4. 【請求項４】薬物がジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬であ
   る特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか一項に
   記載の疾患治療用貼付剤。
5. 【請求項５】薬物が薬物含有高分子物質層中に３〜50重
   量％の範囲で含有されている特許請求の範囲第１項ない
   し第４項のいずれか１項に記載の疾患治療用貼付剤。
6. 【請求項６】薬物がカルボキシル基含有アルキル系粘着
   剤層中に10重量％以下含有されている特許請求の範囲第
   １項ないし第５項のいずれか１項に記載の疾患治療用貼
   付剤。