[go: up one dir, main page]

JP4846552B2 - １−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法 - Google Patents

１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4846552B2
JP4846552B2 JP2006342354A JP2006342354A JP4846552B2 JP 4846552 B2 JP4846552 B2 JP 4846552B2 JP 2006342354 A JP2006342354 A JP 2006342354A JP 2006342354 A JP2006342354 A JP 2006342354A JP 4846552 B2 JP4846552 B2 JP 4846552B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
meta
alkyl
alkyl group
para
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2006342354A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007084574A (ja
Inventor
ヘルムート・ブッシュマン
ウオルフガング・シユトラウスブルガー
エルマール・フリーデリッヒス
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6524045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4846552(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2007084574A publication Critical patent/JP2007084574A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4846552B2 publication Critical patent/JP4846552B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Adhesive Tapes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物、その製造方法並びにこの物質を医薬有効物質として使用する方法に関する。
慢性及び非慢性苦痛症状の処置は、医療に於て極めて重要である。これは多くの文献中に開示されている。ヨーロッパ特許第１７６０４９号明細書から、たとえば鎮痛- 麻酔作用を有する１- ナフチル -３- アミノ- プロパン -１- オールが知られている。γ- 位のアミノ基を有する第二及び第三アルコールは、
J. Pharm. Sci.５９，１０３８（１９７０）und J. Prakt. Chem. ３２３，７９３（１９８１）中にパラ置換されたフエニル基を有するフエニル- ジメチルアミノ- プロパノールは、Chem. Abstr.５４，２０９６３ｃ（１９６０）und Chem. Abstr.６３，６９１２ｅ（１９６５）中に記載されている。この化合物も鎮痛性質を有する。これに対してドイツ特許第３２４２９２２号明細書中に記載された、２個のフエニル基を有する３- ジメチルアミノ- プロパン -１- オールは、抗うつ的に作用する。J. Pharm. Sci.５７，１４８７（１９６８）中に記載された１- フエニル- プロパン -１- オールは、γ- 位のアザ環に依存して種々の薬理学的作用を有する。
オピオイドは、一連の副作用、たとえば習慣性及び依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こすにもかかわらず、これは数年来苦痛治療のための鎮痛剤として使用される。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別な処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的高い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goodmam) 、ギルマン(Gilman)、"The Pharmacological Basis of Therapeutics", Pergaman Press, New York（１９９０）．
トラマドールハイドロクロライド──（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メトキシフエニル）シクロヘキサノール、ハイドロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場をとる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公知の副作用を有せずに著しい苦痛阻害を引き起こすからである。（J. Pharmacol. Exptl. Ther.２６７，３３１（１９９３））。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝物、ｏ- デスメチル- トラマドールを生じる。このトラマドールも同様に対掌体混合物として存在する。試験から、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである (J. Pharmacol.Exp. Ther.２６０，２７５（１９９２））。
本発明による課題は、鎮痛に有効な物質の開発にあり、この物質はオピオイドに典型的な副作用を生じない強い苦痛の治療に適することである。更に開発すべき物質は、トラマドールでの治療の間多くの場合生じる副作用、たとえば悪心及び嘔土を有しない。
本発明者は、開発すべき物質にある多くの要求が特定の１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物によって満足されることを見い出した。この物質は、トラマドールに比して明らかに強い際立った鎮痛作用の点で優れている。
したがって本発明の対象は、ジアステレオマー又は対掌体としてその塩基又はその生理学的な相容な酸の塩の形で式Ｉ
Figure 0004846552
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基を示す。）を示し、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル基、Ｒ２はＨ又はＣ １−４ −アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ ７ はＣＯ−Ｃ ６ Ｈ ４ −Ｒ ７ のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１ （式中、Ｒ ９ ，Ｒ １０ 及びＲ １１ は上述の意味を有する）を示す、あるいはＲ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
Ｒ ４ 及びＲ ５ は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
の１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物である。
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＨであり、Ｒ1 はＣ1-4-アルキル基、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、Ｒ3 はＨ又はＣＨ3 を示す、Ｒ5 がＨである場合、Ｒ4 はメタ- Ｏ- Ｃ1-3 -アルキル基、メタ- ＯＨ、メタ- Ｓ- Ｃ1-3-アルキル、メタ- Ｆ、メタ- Ｃｌ、メタ- ＣＨ3 、メタ- ＣＦ2 Ｈ又はメタ- ＣＦ3 、又はパラ- ＣＦ3 を示すか又はＲ5 がパラ位のＣｌ又はＦである場合、Ｒ4 はメタ- 位のＣｌ又はＦを示すか、又はＲ4 及びＲ5 は一緒になって３，４- ＯＣＨ＝ＣＨ- を示し。）が好ましい。
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中Ｒ2 及びＲ3 は種々の意味を有する。）は、立体配置Ｉａ
Figure 0004846552
を有するそのジアステレオマーの形で存在するのが特に好ましい。
更に本発明の対象は、式ＩＩ
Figure 0004846552
のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
Figure 0004846552
（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物とを反応させて、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝ＯＨ）を製造する方法である。
β- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩのグリニヤール化合物（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示す。）と又は式ＩＩＩのリチウム有機化合物との反応を、脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０ 〜＋６０ の温度で実施することができる。式ＩＩＩのリチウム有機化合物を式ＩＩＩの化合物（ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示す。）とたとえばｎ- ブチルリチウム／ヘキサン- 溶液との反応によりハロゲン- リチウム- 置換によって得ることができる。式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトンを、式ＩＶ
Figure 0004846552
のケトンからジメチルアミンハイドロクロライド及びホルムアルデヒドを氷酢酸中で又はＣ1-4-アルキルアルコール中で反応させることによって又はジメチルアンモニウムメチレンクロライドとアセトニトリル中でアセチルクロライド- 触媒作用下に反応させることによって得ることができる（Synthesis １９７３，７０３）。
式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトン（式中、Ｒ2 及びＲ3 は種々の意味を有する。）と式ＩＩＩの金属有機化合物との反応に於て、式Ｉａ
Figure 0004846552
の相対配置を有する、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物が得られ、Ｘ及びジメチルアミノメチル基はスレオ形で互いに配置される。これに対してドイツ民主共和国特許第１２４５２１号明細書中に開示された１- フエニル -１- ヒドロキシ -３- アミノプロパンの製造方法に従って反応を実施した場合、すなわち式Ｖ
Figure 0004846552
のβ- アミノケトンとアルキルグリニヤール化合物Ｒ1 ＭｇＨａｌとを反応させた場合、相対配置Ｉｂ
Figure 0004846552
を有する化合物が得られ、ＯＨ- 基及びジメチルアミノメチル基がエリスロの形で互いに配置される。
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中Ｒ4 及び（又は）Ｒ5 はＯＨ- 基である。）を対応する１-(４（５)-メトキシフエニル)-３- ジメチルアミノ- プロパン化合物からジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で、６０〜１３０℃の温度で選択的エーテル分解することによって製造することができる（合成１９７５，６７）。
更なる本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｃｌ）と水素化ホウ素亜鉛、水素化シアノホウ素亜鉛及び（又は）水素化シアノホウ素錫とを反応させることを特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｈ）を製造する方法である。
通常、反応を溶剤、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で０〜３０℃の温度で実施する。
式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｈ及びＲ4 及び（又は）Ｒ5 ＝ＯＨ- 基）を、対応するメトキシフエニル- 化合物から濃い臭化水素酸と共に数時間加熱して得ることができる（Chem. Rev.５４，６１５（１９５４）；J. Am. Chem. Soc. ７４，１３１６（１９５２））．
更に本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とジメチルアミノ- 三フッ化イオウとを溶剤中で反応させることを特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｆ）を製造する方法である。
溶剤としてジクロロメタン、１，１，２−トリクロロエタン及び（又は）トルエンが適する。常に反応を−５０℃〜＋３０℃の温度で実施する（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５，５１３（１９８８））。式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ、Ｒ４及び（又は）Ｒ５＝ＯＨ−基）を使用する場合、このＯＨ−基をフッ素化合物との反応の前に、たとえばベンゾイルクロライドとの反応によって保護しなければならない。
更に、本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とチオニルクロライドを反応させることを特徴とする式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｃｌ）を製造する方法である。
一般に反応を溶剤の不在下０〜２０℃の温度で実施する。ＯＨ／Ｃｌ- 置換は、立体配置の維持下に行われる。
更に、本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）と酸クロライド（Ｃｌ- ＣＯＯＲ6 ）とを反応させることを特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物〔Ｘ＝ＯＣＲ6 （式中Ｒ6 はＣ1-Ｃ3 アルキル基を示す。）〕を製造する方法である。
反応を、溶剤、たとえばジクロロメタン、トルエン及び（又は）テトラヒドロフラン中で１０℃〜＋３０℃の温度で実施するのが好ましい。
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中Ｒ5 はＨ、Ｒ4 はメタ- 位のホスフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 又はカルボキシラート基である。）が対応する式Ｉの１-(３- ヒドロキシフエニル)-３- ジメチルアミノ- プロパン化合物をそのアルカリ塩の形でジアルキルクロロホスフアートと、アルキルクロロホルミアートと、アリールイソシアナートと又はカルボン酸クロライドとの反応によって得られる。この反応を常法で溶剤、たとえばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で- １５℃〜＋１１０℃の温度で実施する（Drugs of the Future １６，４４３（１９９１）；J. Med. Chem. ３０，２００８（１９８７）und ３２，２５０３（１９８９）；J. Org. Chem. ４３，４７９７（１９７８）；Tetrahedron Lett. １９７７，１５７１；J. Pharm. Sci.５７，７７４（１９６８））．
式Ｉで表わされる化合物を生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物は毒物学上危険がないので、薬剤中の医薬有効物質として適する。
したがって更なる本発明の対象は、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物を医薬有効物質として使用する方法である。
式Ｉで表わされる化合物を苦痛の治療に使用するのが好ましい。
本発明の鎮痛剤は、少なくとも１個の１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物と共に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感染に投与しなければならないかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での式Ｉで表わされる本発明による化合物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮適用の製剤形態は、式Ｉの本発明の化合物を徐々に遊離することができる。
患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類、病気の徴候及び重さの度合に従って変化する。一般に少なくとも１種の式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物５０〜５００ｍｇ／ｋｇを投与する。
製造された化合物の収量は、最善のものではない。
すべての温度は未修正である。
他に明記しない限り、沸騰範囲５０〜７０℃を有する石油エーテルを使用する。エーテルの記載は、ジエチルエーテルを示す。
カラムクロマトグラフィーの固定相としてイー．メルク社（グルムシュタット）のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用する。
薄層- クロマトグラフィー試験をＨＰＴＬＣ- 既製プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、イー．メルク社（ダルムシュタット）を用いて実施する。
ラセミ体分離をキラセルＯＤカラムで実施する。
すべてのクロマトグラフィー試験に対する展開剤の混合割合を容量／容量で記載する。ＲＴは室温である。
〔例１〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１）
乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のマグネシウムチップ２６．９９ｇ（１．１１モル）に、乾燥テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された３- ブロモアニソール２０７．６３ｇ（１．１１モル）を、反応混合物が容易に沸騰する様に滴加する。３- ブロムアニソールの添加が終了した後、１時間還流加熱し、その後５〜１０℃に冷却する。この温度でテトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１２８．３０ｇ（０．８９モル）を加える。反応混合物を一晩放置し、次いで新たに５〜１０℃に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの添加によって、グリニヤール溶液を分解する。反応混合物をエーテル４００ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水性相を２回エーテル２５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶液の蒸留による除去後、残留物（２１２ｇ）を２- ブタノン３２００ｍｌ中に取り、トリメチルクロルシラン１２０．６０ｇ（１．１１モル）及び水２０ｍｌを加える。４〜５℃で融点１９８〜１９９℃のハイドロクロライド（１）１２１．５ｇ（理論値の３８％）が晶出する。
〔例２〕
Figure 0004846552
（１）の対掌体：
（−)-（２Ｓ，３Ｓ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（−１）
及び
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（＋１）
（１）からジクロロメタン／苛性ソーダで塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中でのトリメチルクロロシラン／水との反応によって融点１５０〜１５１℃を有するハイドロクロライドを製造する。
（−１）：収率：理論値の４２％
〔α〕D ＲＴ＝−３１．８o （ｃ＝０．９９；メタノール）
（＋１）：収率：理論値の４１％
〔α〕D ＲＴ＝＋３３．０o （ｃ＝０．９６；メタノール）
〔例３〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３，４- ジクロロフエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２）
例１と同様に、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）、４- ブロモ -１，２- ジクロロベンゼン３５．５ｇ（１５７ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．８ｇ（１５７ｍｍｏｌ）から粗混合物３９ｇを製造する。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール４：１で溶離する。塩基１４．９ｇが得られ、これから２- ブタノン／ジイソプロピルエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１８３〜１８４℃を有するハイドロクロライド（２）１１．２ｇ（理論値の３１％）が得られる。
〔例４〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- イソプロポキシ- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（３）
例１に対応して、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- イソプロポキシ- ベンゼン２０．０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ２．７９ｇ（１１５ｍｍｏｌ）から、粗混合物２５ｇを製造する。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１５：１を溶離する。塩基９．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１３３〜１３４℃を有するハイドロクロライド（３）８．３ｇ（理論値の２６％）が得られる。
〔例５〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- クロロ- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（４）
例１に記載された条件で、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン３８．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- ブロモベンゼン７４．７ｇ（３９０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ９．５０ｇ（３９０ｍｍｏｌ）から、粗混合物６３ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×４５ｃｍカラム上に加え、ジイソロピルエーテル／メタノール７：１で溶離する。塩基１２．８ｇが得られ、これから２- ブタノン／エーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて、融点１６０〜１６２℃を有するハイドロクロライド（４）１０．８ｇ（理論値の１４％）が得られる。
〔例６〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(３- トリルオロメチル- フェニル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（５）
例１に記載された条件下で１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- トリフルオロメチル- ベンゼン２９．３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．２ｇ（１３０ｍｍｏｌ）から、粗混合物２１．２ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された６×４０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール１０：１で溶離する。塩基９．１ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１８９〜１９０℃を有するハイドロクロライド（５）７．８ｇ（理論値の１８．５％）が得られる。
〔例７〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（６）
例１に従って、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン４７．３ｇ（３３０ｍｍｏｌ）、３- ブロモ- トルエン６４．６ｇ（４００ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ９．７２ｇ（４００ｍｍｏｌ）から、粗混合物７５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×５０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール７：１で溶離する。塩基２４．３ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１５４〜１５５℃を有するハイドロクロライド（６）２１．５ｇ（理論値の２４％）が得られる。
〔例８〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- フルオロ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（７）
例１に記載された条件下で、１- ジメチルアミノ -２- メチル -ペンタン -３- オン５４．０ｇ（３８０ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- フルオロベンゼン８２．５ｇ（４７０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ９．２３ｇ（４７０ｍｍｏｌ）から、粗混合物７０ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１：１で溶離する。塩基１３．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１４５〜１４６℃を有するハイドロクロライド（７）１１．２ｇ（理論値の１１．５％）が得られる。
〔例９〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（８）
Org. React. ３５，５１３（１９８８）に従ってジクロロメタン中で３- ブロモベンズアルデヒド及びジエチルアミノ三フッ化イオウから製造された１- ブロモ -３- ジフルオロメチル- ベンゼン７．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン１１０ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液２１．１２ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）の添加後、一時間−７５℃で撹拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン４．８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を滴下する。２．５時間以内に、反応混合物を室温に加熱する。
後処理のために、氷浴冷却下に５％塩酸を滴下するが、内部温度は１５℃を越えない。相分離後、有機相を５％塩酸４０ｍｌで抽出する。一緒にされた水性相を２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。塩基の遊離後、濃苛性ソーダ溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。この方法で、粗生成物７．８ｇが得られ、これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール１：１での溶離は、塩基４．８９ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１９４〜１９５℃を有するハイドロクロライド（８）４．６ｇ（理論値の４４％）が得られる。
〔例１０〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(３- メチルスルフアニル- フエニル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（９）
例１に記載した条件下で、１- ジメチルアミノ -２- メチル -ペンタン -３- オン１７．６ｇ（１２３ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- メチルスルフアニル- ベンゼン２５．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）から、粗混合物３８ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１０：１で溶離する。塩基８．３５ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１５９〜１６０℃を有するハイドロクロライド（９）７．２ｇ（理論値の１９％）が得られる。
〔例１１〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３- ベンゾフラン -６- イル -１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１０）
乾燥エーテル３０ｍｌ中にマグネシウムチップ２．１２ｇ（８７ｍｍｏｌ）に、乾燥エーテル６０ｍｌ中に溶解された６- ブロモベンゾフラン（ヨーロッパ特許第３５５８２７号明細書に従って製造される）３．４５ｇ（１８ｍｍｏｌ）及び１，２- ジブロモ- エタン６ｍｌを、１．５時間以内に滴下し、添加後３０分還流加熱する。その後氷浴冷却下に内部温度５〜１０℃でエーテル７．５ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン２．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で一晩放置し、次いで新たに５〜１０℃に冷却し、２０％水性塩化アンモニウム溶液３５ｍｌを添加する。相分離後、水性相を２回エーテル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、残留物（３．９ｇ）をシリカゲルで充填された５×１６ｃｍカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール７：１での溶離によって、塩基０．９５ｇが得られ、これから酢酸エチルエステル／２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１６２℃を有するハイドロクロライド（１０）０．８２ｇ（理論値の１５．５％）が得られる。
〔例１２〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フエニル）−ペンタン−３−オール、ハイドロクロライド（１１）
例１に従って、１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オン２０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン３１．５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、マグネシウムチップ１６．５ｇ（６８０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモ−エタン４７ｍｌから、粗混合物５５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール５：１で溶離する。塩基１６．４ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７０〜１７１℃を有するハイドロクロライド（１１）１２．３ｇ（理論値の２７％）が得られる。〔例１３〕
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フエニル）−ヘキサン−３−オール、ハイドロクロライド（１２）
例１に従って、１−ジメチルアミノ−ヘキサン−３−オン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン１８．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ２．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）から、粗混合物１８．５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された６×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１：１で溶離する。塩基６．８４ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７９〜１８０℃を有するハイドロクロライド（１２）６．１５ｇ（理論値の３２％）が得られる。
〔例１４〕
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フエニル）−ヘプタン−３−オール、ハイドロクロライド（１３）
例１に従って、１−ジメチルアミノ-ヘプタン−３−オン１０ｇ（６４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン１５．９ｇ（１５７ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ２．０６ｇ（８５ｍｍｏｌ）から、粗混合物１７．３ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された６×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステルで溶離する。塩基５．４ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１５０℃を有するハイドロクロライド（１３）４．１ｇ（理論値の２１％）が得られる。
〔例１５〕
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フエニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、ハイドロクロライド（１４）
例１に従って、１−ジメチルアミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オン１８．６ｇ（１１８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン２８．４ｇ（１５２ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．７ｇ（１５２ｍｍｏｌ）から、粗混合物３７ｇを製造する。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール５：１で溶離する。塩基２．２ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１３℃を有するハイドロクロライド（１４）１．８ｇ（理論値の５％）が得られる。
〔例１６〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（１５）
例１に従って、４- ジメチルアミノ -３- メチル- ブタン -２- オン５．３ｇ（４１ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン２３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）から、粗混合物２１ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された４．５×２７ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール４：１で溶離する。塩基４．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１２４℃を有するハイドロクロライド（１５）３．６ｇ（理論値の３２％）が得られる。
〔例１７〕
Figure 0004846552
（１５）の対掌体：
（−)-（２Ｓ，３Ｓ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（−１５）
及び
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（＋１５）
例１６に従って製造されたハイドロクロライド（１５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離させる。乾燥し、次いでジクロロメタンを蒸留により除去した後、ラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で対掌体の形に分離する。これから２- ブタノン中のトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライドが得られる。
（−１５）：収率：理論値の４１％
融点：１１７〜１１８℃
〔α〕D ＲＴ＝−３８．６o （ｃ＝１．０５；メタノール）
（＋１５）：収率：理論値の４１％
融点：１１８〜１１９℃
〔α〕D ＲＴ＝＋４１．０o （ｃ＝１．０１；メタノール）
〔例１８〕
Figure 0004846552
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フエノール、ハイドロクロライド（１６）
例１に従って得られた化合物（１）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基４．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン２５ｍｌ中に溶解し、徐々に１．２モルトルエン性ジイソブチルアルミニウムヒドリド−溶液７１ｍｌ（８５ｍｍｏｌ）に滴下する。添加の終了後、８時間還流下に加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物をトルエン２５ｍｌで希釈する。氷浴冷却下にエタノール９．４ｍｌ、ついで水を滴下する。１時間の撹拌後、反応混合物からアルミニウム塩を濾過によって除去する。この際、残留物を３回夫々トルエン５０ｍｌで洗滌する。その後一緒にされた有機相を乾燥し、トルエンを蒸留により除去する。塩基からアセトン中で、アセトン中の水性塩酸溶液を用いて融点２１３〜２１４℃を有するハイドロクロライド（１６）３．９５ｇ（理論値の８５％）が得られる。
〔例１９〕
Figure 0004846552
（１６）の対掌体：
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１６）
及び
（＋)(１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１６）
対掌体（−１６）及び（＋１６）を例２に記載した条件下で製造する。
（−１６）：収率：理論値の８５％
融点：２０８−２０９℃
〔α〕D ＲＴ＝−３４．６o （ｃ＝０．９８；メタノール）
（＋１６）：収率：理論値の８５％
融点：２０６〜２０７℃
〔α〕D ＲＴ＝＋３４．４o （ｃ＝１．０６；メタノール）
〔例２０〕
Figure 0004846552
（１ＲＳ，２ＲＳ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（１７）
例１８に記載された条件下で、例１６に従って得られたメトキシ化合物（１５）から出発して、化合物（１７）を製造する。
収率：理論値の８５％
融点：２３２℃
〔例２１〕
Figure 0004846552
（１７）の対掌体：
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１７）
及び
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１７）
対掌体（−１７）及び（＋１７）を例２に記載された条件下で製造する。
（−１７）：収率：理論値の８２％
融点：２０４−２０５℃
〔α〕D ＲＴ＝−４２．０o （ｃ＝０．９４；メタノール）
（＋１７）：収率：理論値の８３％
融点：２０４〜２０５℃
〔α〕D ＲＴ＝＋４１．２o （ｃ＝１．０１；メタノール）
〔例２２〕
Figure 0004846552
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１８）
第一段階：
Figure 0004846552
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシ−フエニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール（＋１９）
例１９に従って得られた対掌体（＋１６）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基５．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２７ｍｌ中に溶解し、５０％水素化ナトリウム１．２ｇを数回に分けて加える。ついでベンゾイルクロライドを添加する。添加の終了後、３時間７０℃で加熱する。次いで室温に冷却し、反応混合物を氷水上に注ぐ。この際３回夫々エーテル７０ｍｌで抽出する。その後一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留し、残留物をシリカゲルで充填された４．５×３０ｃｍカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノールで溶離して、塩基（１９）６．８ｇ（理論値の９２％）が淡黄色の高粘性油状物として得られる。
第二段階：
Figure 0004846552
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-〔３-(３- ベンジルオキシ- フエニル)-３- フルオロ -２- メチル- ペンチル〕- ジメチルアミン（＋２０）
乾燥ジクロロメタン３０ｍｌ中にジエチルアミノ- 三フッ化イオウ３．７ｇ（２３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解された（＋１９）６．８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下する。添加の終了後、３０分この温度で撹拌し、次いで室温に加熱する。室温で更に１時間撹拌後、０〜５℃に冷却し、水５０ｍｌで加水分解する。相分離後、水性相を２回ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧蒸留によって溶剤を除去する。得られた反応混合物（８．０４ｇ）を、シリカゲルで充填された６×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１：１で溶離する。塩基（＋２０）３．０４ｇ（理論値の４０％）が淡黄色の粘性油状物として得られる。
第三段階：
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１８）
（＋２０）３．０ｇ（９１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール１５ｍｌ中に溶解し、水素添加装置中で活性炭（１０％Ｐｄ）に担持されたパラジウム０．４４ｇを加える。室温で３時間撹拌後、水素２１５ｍｌを消費する。触媒を濾過し、次いでメタノールを蒸留により除去する。塩基２．２２ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（＋１８）２．０ｇ（理論値の７９％）が得られる。
融点：１７４〜１７６℃
〔α〕D ＲＴ＝＋２９．５o （ｃ＝１．０８；メタノール）
〔例２３〕
Figure 0004846552
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１８）
例１９に従って得られた対掌体（−１６）から出発して、例２２に記載された条件下で対掌体（−１８）が、理論値の２９％の収率で得られる。
融点：１７０−１７２℃
〔α〕D ＲＴ＝−２８．４o （ｃ＝１．０３；メタノール）
〔例２４〕
Figure 0004846552
（＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２１）
第一段階：
Figure 0004846552
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-〔３- クロロ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋２２）
例２に従って製造された（＋１）１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）に、室温でチオニルクロライド１０ｍｌを加える。次いで過剰のチオニルクロライドを除去するために、２時間窒素を反応混合物に添加する。２．５時間以内で過剰のチオニルクロライドを窒素流によって新たに除去する前にチオニルクロライド１０ｍｌを新たに加えた後、反応混合物を１２時間放置する。乾燥後、残留物を氷冷された２- ブタノン10１０ｍｌ中に溶解し、撹拌下でエーテル２００ｍｌ、次いでジイソプロピルエーテル１４０ｍｌを加える。そのままの状態の溶剤相をデカンテーションし、残存する油状物を新たに２- ブタノン１０ｍｌ中に取る。結晶種の添加後、ジイソプロピルエーテル３００ｍｌを、３時間以内激しい撹拌下に滴下し、この際ハイドロクロライドが晶出する。（２２）９．８ｇ（理論値の９１％）が得られる。
融点：１２０℃（分解）
〔α〕D ＲＴ＝＋２４．７o （ｃ＝１．０１；メタノール）
第二段階：
Figure 0004846552
（＋)-（２Ｓ，３Ｓ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンチル〕- ジメチル- アミン、ハイドロクロライド（＋２３）
乾燥塩化亜鉛４６ｇを、乾燥エーテル５８０ｍｌ中に溶解し、次いでエーテル１８００ｍｌ中に水素化ホウ素ナトリウム３１ｇを有する懸濁液に滴下する。１２時間の撹拌後、得られた水素ホウ素亜鉛懸濁液から５００ｍｌをデカンテーションし、乾燥エーテル２００ｍｌ中に（＋２２）９．８ｇ（３２ｍｍｏｌ）に滴加する。反応混合物を７２時間室温で撹拌し、次いで氷浴冷却下に飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌを滴下する。相分離後、エーテル相を２回飽和食塩溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥後、溶剤を減圧蒸留する。アミン- ホウ素- 錯体７．３ｇが得られ、これを遊離塩基の単離のために乾燥メタノール１００ｍｌ中に溶解する。トリフエニルホスフィン７．５ｇの添加後、１８時間還流加熱する。溶剤の蒸留除去後、残留物に５％塩酸１００ｍｌを加える。次いで塩酸相を更に２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。その後塩酸相を濃苛性ソーダ溶液で氷浴冷却下にアルカリ性にし、２回ジクロロメタン５０ｍｌで振出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥した後、溶剤を減圧蒸留し、残存する残留物（５．２ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、ハイドロクロライド（＋２３）４．３ｇ（理論値の５０％）が晶出する。
融点：１６３〜１６４℃
〔α〕D ＲＴ＝＋２５．２o （ｃ＝０．９５；メタノール）
第三段階：
（＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２１）
第二段階から得られた（＋２３）４．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）に、濃臭化水素酸１００ｍｌを加える。次いで２時間還流加熱する。室温に冷却後反応混合物を水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物に濃炭酸水素ナトリウム溶液を加えてアルカリ性反応を生じさせる。各々ジクロロメタン５０ｍｌを用いて２回抽出した後、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。次いでジクロロメタンを減圧蒸留し、残留物（４ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後ハイドロクロライド（＋２１）３．８ｇ（理論値の９８％）が晶出する。
融点：１９４−１９６℃
〔α〕D ＲＴ＝＋２４．５o （ｃ＝１．１０；メタノール）
〔例２５〕
Figure 0004846552
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−２１）
例２に従って製造された（−１）から出発して、対掌体（−２１）が例２４に記載された条件下で４５％収率で得られる。
融点：１６８−１７０℃
〔α〕D ＲＴ＝−２７．５o （ｃ＝０．９７；メタノール）
〔例２６〕
Figure 0004846552
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-酢酸 -３- ジメチルアミノ -１- エチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロピルエステル、ハイドロクライド（＋２４）
例２に従って製造された対掌体（＋１）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）──これを乾燥ジクロロメタン１５０ｍｌ中に取る──に、氷浴冷却下でアセチルクロライド３．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）を滴下する。アセチルクロライドの添加が終了した後、反応混合物を室温に加熱し、２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを加える。有機相を水性相から分離し、水性相を２回ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、粗混合物１３．４ｇが得られ、これから２- ブタノン／酢酸エチル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（＋２４）１０．７ｇ（理論値の９３％）が得られる。
融点：１５３℃
〔α〕D ＲＴ＝＋１７．３o （ｃ＝１．０４；メタノール）
〔例２７〕
Figure 0004846552
（１ＲＳ)-１-(１- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-１-(３- メトキシ- フエニル)-プロパンン -１- オール、ハイドロクロライド（２５）
第一段階：
Figure 0004846552
（１ＲＳ）−（１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−（３−メトキシ−フエニル）−メタノール、ハイドロクロライド（２６）
例１に記載された条件下で、１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン−カルボアルデヒド２５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン３２．９ｇ（１８０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ４．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）から、粗混合物４４ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール４：１で溶離する。塩基３８ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３５℃を有するハイドロクロライド（２６）４０ｇ（理論値の８５％）が得られる。
第二段階：
Figure 0004846552
（１ＲＳ)-（１- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-（３- メトキシ- フエニル)-メタノン、ハイドロクロライド（２７）
（２６）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基８．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）をｎ- ヘキサン３０ｍｌ中に溶解し、中性酸化アルミニウム上に吸収されたピリジニウムクロロクロマート９５ｇ（Synthesis １９８０，２２３に従って製造される）から成る懸濁液に滴下する。室温で７２時間撹拌後、反応混合物にジクロロメタン１２０ｍｌを加え、更に２時間撹拌し、次いで酸化アルミルウム３０ｇを介して濾過する。フィルター残留物を３回夫々ジクロロメタン及びエーテル５０ｍｌでデカンテーションにより洗滌する。濾液と一緒にされた有機相から溶剤を蒸留により除去し、得られた残留物を２Ｎ苛性ソーダ溶液６０ｍｌ中に取り、４回夫々酢酸エチル２０ｍｇで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥した後、溶剤を蒸留により除去する。粗混合物４．８ｇが得られ、これをシリカゲルで充填された６×３０ｃｍカラム上に加え、先ず酢酸エチルで、次いで酢酸エチル／メタノール９：１次いで酢酸エチル／メタノール４：１で溶離する。塩基３．８ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７４℃を有するハイドロクロライド（２７）３．１ｇ（理論値の３３％）が得られる。
第三段階：
（１ＲＳ)-１-(１- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-１-(３- メトキシ- フエニル)-プロハン -１- オール、ハイドロクロライド（２５）
例１に記載された条件下で、塩基の形で（２７）２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ブロモエタン１．４ｇ（１３ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ 0．３２ｇ（１３ｍｍｏｌ）から溶剤としてエーテルの使用下に粗混合物３．０ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された３×２０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール１９：１で溶離する。塩基２．１ｇが得られ、これから２- ブタノン／酢酸エチル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３０℃を有するハイドロクロライド（２５）１．９ｇ（理論値の５５％）が得られる。
〔例２８〕
Figure 0004846552
（−)-（２Ｒ，３Ｓ)-｛３〔３-(ｐ- イソプロピル- フエニル- カルバモイル)-オキシ- フエニル〕 -２- メチル- ペンチル｝- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−２８）
例２４に従って製造された対掌体（＋２１）から、ジクロロメタンン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン２０ｍｌ中に溶解し、４- イソプロピルエニルイソシアナート１．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０時間撹拌した後、トルエンを蒸留により除去する。残留物をｎ- プロピルアセタート中のトリメチルクロロシラン／水と反応ささせ、ハイドロクロライド（−２８）３．２ｇ（理論値の７６％）が得られる。
融点：１５１〜１５２℃
〔α〕D ＲＴ＝−５．２o （ｃ＝１．１１；メタノール）
薬理学的試験
マウスでのライジング(Writhing)テスト
本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発されたライジング- テスト──これはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaith)、J. Pharmacol. Exptl. Ther.１２５，２３７（１９５９）に従って変えられている──でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。物質投薬量につき各１０匹の動物は、本発明による化合物の経口投与３０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイスホ−フエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入れる。押ボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライジング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。フエニルキノンのみが投与された比較試験マウスに比してライジング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価プログラムマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタル）を用いてＥＤ50- 値（ライジング反応の５０％阻害を有する有効量）を９５％信頼範囲で算出する。すべてのテストされた本発明による化合物は、際立った鎮痛作用を示す。結果を次表にまとめて示す。
表：ライスング- 阻害
例 本発明による ＥＤ50 ２１．５ｍｇ／ｋｇ
化合物 〔ｍｇ／ｋｇ経口投与〕 で％阻害（経口投与）
１ （１） ５．８
２ （−１） ２２．３
２ （＋１） １．１
３ （２） １３．２
４ （３） −８１．３
５ （４） １５．５
６ （５） ８．３
７ （６） １１．８
８ （７） ２７．３
９ （８） １２．９
１０ （９） １２．８
１１ （１０） １２．９
１３ （１２） １９．９
１５ （１４） １０．５
１６ （１５） ３．８
１７ （＋１５） −９５．２
１８ （１６） −１００．０
１９ （−１６） １６．１
１９ （＋１６） １．０
２０ （１７） −８７．０
２１ （−１７） −５８．３
２１ （＋１７） −９７．２
２２ （＋１８） １５．７
２４ （＋２１） １．９

Claims (5)

  1. ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
    Figure 0004846552
     ｛式中、
    ＸはＯＨを示し、
    Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
    Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ ７ はＣＯ−Ｃ ６ Ｈ ４ −Ｒ ７ のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
    を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１ （式中、Ｒ ９ ，Ｒ １０ 及びＲ １１ は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
    Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
    で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、式ＩＩ
    Figure 0004846552
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に定義された通りの意味を有する。）
    のβ−ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
    Figure 0004846552
     （式中、Ｒ４及びＲ５は上記に定義された通りの意味を有し、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
    の金属有機化合物を反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
  2. ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
    Figure 0004846552
     ｛式中、
    ＸはＦを示し、
    Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
    Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ ７ はＣＯ−Ｃ ６ Ｈ ４ −Ｒ ７ のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
    を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１ （式中、Ｒ ９ ，Ｒ １０ 及びＲ １１ は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
    Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
    で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とジメチルアミノ−三フッ化イオウを溶剤中で反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｆ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
  3. ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
    Figure 0004846552
     ｛式中、
    ＸはＣｌを示し、
    Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
    Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ ７ はＣＯ−Ｃ ６ Ｈ ４ −Ｒ ７ のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
    を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１ （式中、Ｒ ９ ，Ｒ １０ 及びＲ １１ は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
    Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
    で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とチオニルクロライドを反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｃｌ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
  4. ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
    Figure 0004846552
     ｛式中、
    ＸはＨを示し、
    Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
    Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ ７ はＣＯ−Ｃ ６ Ｈ ４ −Ｒ ７ のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
    を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１ （式中、Ｒ ９ ，Ｒ １０ 及びＲ １１ は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
    Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
    で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項３記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｃｌ）と水素化ホウ素亜鉛、水素化シアノホウ素亜鉛及び（又は）水素化シアノホウ素錫を反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｈ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
  5. ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
    Figure 0004846552
     ｛式中、
    ＸはＯＣＯＲ６基（式中Ｒ６はＣ１−３アルキル基を示す。）を示し、
    Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
    Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ７はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
    を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
    Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
    Ｒ４及びＲ５は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
    で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）と酸クロライド（Ｃｌ−ＣＯＲ ６ ）を反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物〔Ｘ＝ＯＣＯＲ６基（式中Ｒ６はＣ１−３アルキル基を示す。）〕を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造する方法。
JP2006342354A 1994-07-23 2006-12-20 １−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法 Expired - Lifetime JP4846552B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4426245A DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1994-07-23 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DEP4426245:0 1994-07-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP18603195A Division JP4034366B2 (ja) 1994-07-23 1995-07-21 薬理学的作用を有する１ − フエニル−３− ジメチルアミノ− プロパン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007084574A JP2007084574A (ja) 2007-04-05
JP4846552B2 true JP4846552B2 (ja) 2011-12-28

Family

ID=6524045

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP18603195A Expired - Lifetime JP4034366B2 (ja) 1994-07-23 1995-07-21 薬理学的作用を有する１ − フエニル−３− ジメチルアミノ− プロパン化合物
JP2006342354A Expired - Lifetime JP4846552B2 (ja) 1994-07-23 2006-12-20 １−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP18603195A Expired - Lifetime JP4034366B2 (ja) 1994-07-23 1995-07-21 薬理学的作用を有する１ − フエニル−３− ジメチルアミノ− プロパン化合物

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6248737B1 (ja)
EP (1) EP0693475B1 (ja)
JP (2) JP4034366B2 (ja)
KR (1) KR100364465B1 (ja)
CN (1) CN1077566C (ja)
AT (1) ATE163176T1 (ja)
AU (1) AU685644B2 (ja)
BR (1) BR9502390A (ja)
CA (1) CA2154424C (ja)
CO (1) CO4410179A1 (ja)
CZ (1) CZ286441B6 (ja)
DE (3) DE4426245A1 (ja)
DK (1) DK0693475T3 (ja)
ES (1) ES2115298T3 (ja)
FI (1) FI114704B (ja)
FR (1) FR12C0016I2 (ja)
GR (1) GR3026326T3 (ja)
HK (1) HK1005062A1 (ja)
HU (1) HU218481B (ja)
IL (1) IL113901A (ja)
LT (1) LTPA2011007I1 (ja)
LU (1) LU91793I2 (ja)
MY (1) MY114889A (ja)
NZ (1) NZ272623A (ja)
PE (1) PE34896A1 (ja)
PL (1) PL181169B1 (ja)
RU (1) RU2150465C1 (ja)
SI (1) SI0693475T1 (ja)
UA (1) UA41345C2 (ja)
UY (1) UY23992A1 (ja)
ZA (1) ZA956118B (ja)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0743853B1 (en) * 1994-02-08 2001-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
AU2030197A (en) * 1996-03-08 1997-09-22 Synthelabo 2-aminoethyl-benzofuran derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19933421A1 (de) 1999-07-16 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10146275A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20080057011A1 (en) * 2001-12-12 2008-03-06 L'oreal S.A., Composition structured with a polymer containing a heteroatom and an Organogelator
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
US20050137194A1 (en) * 2002-05-29 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence
US7410965B2 (en) * 2002-05-29 2008-08-12 Gruenenthal Gmbh Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10224108A1 (de) * 2002-05-29 2004-01-29 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20050137145A1 (en) * 2002-05-30 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Metabolites of 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol and their use in the treatment of urinary incontinence
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
US7550624B2 (en) * 2002-06-06 2009-06-23 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutically active salts and esters of 1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol and methods of using same
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10228192A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-15 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen
WO2004028451A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Virginia Commonwealth University β-HYDROXYPHENYLALKYLAMINES AND THEIR USE FOR TREATING GLAUCOMA
ATE391498T1 (de) 2002-11-22 2008-04-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1rs,3rs,6rs)-6- dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol zur behandlung von entzündungsschmerz
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
AU2005245403B2 (en) * 2004-05-14 2012-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Carboxamido opioid compounds
PT1612203E (pt) * 2004-06-28 2007-08-20 Gruenenthal Gmbh ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol''
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AU2005325292A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 University Of Florida Compositions and methods for inhibiting pain
US20060160905A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Bergeron Raymond J Jr Compositions and methods for inhibiting pain
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE202005014347U1 (de) * 2005-09-09 2007-01-18 Grünenthal GmbH Applikationssystem für ein wirkstoffhaltiges Pflaster und Wirkstoffabgaberegulierungsmittel
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
DE102005052588A1 (de) * 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
MX2008013828A (es) * 2006-04-28 2008-11-10 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica que comprende 3-(3-dimetilanimo-1-etil-2- metil-propil)-fenol y un nsaid.
PL2012764T3 (pl) * 2006-04-28 2011-04-29 Gruenenthal Gmbh Kombinacja farmaceutyczna zawierająca 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i Paracetamol
US20070254960A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical combination
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
TWI496762B (zh) * 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
BRPI0714671B8 (pt) * 2006-07-24 2023-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Preparação de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina e compostos intermediários
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007012165A1 (de) 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
EP1985292A1 (en) 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
US20090076164A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
BRPI0819451A2 (pt) * 2007-11-23 2017-10-03 Protect Pharmaceutical Corp Composição farmacêutica, método para tratar dor, kit farmacêutico, e, uso de uma composição
LT2240431T (lt) * 2007-12-07 2017-04-10 Grünenthal GmbH (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenolio kristalinės modifikacijos
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
HUE043278T2 (hu) 2008-09-05 2019-08-28 Gruenenthal Gmbh 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolt és pregabalint vagy gabapentint tartalmazó gyógyszerkombináció
NZ592437A (en) 2008-10-30 2013-03-28 Gruenenthal Chemie A dosage form comprising tapentadol and an opioid antagonist
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
KR20170005189A (ko) 2009-04-30 2017-01-11 그뤼넨탈 게엠베하 류마티스성 통증을 치료하기 위한 １―페닐―３―디메틸아미노프로판 화합물의 용도
EP2997965B1 (en) 2009-07-22 2019-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
BR112012016059A2 (pt) * 2009-12-29 2015-09-01 Mapi Pharma Ltd "compostos intermediários e processos para a preparação de tapentadol e compostos relacionados".
WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
WO2011107876A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
EP2556048A2 (en) 2010-04-05 2013-02-13 Actavis Group PTC EHF Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2011236548A1 (en) 2010-04-07 2012-11-01 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US20130116333A1 (en) 2010-05-05 2013-05-09 Ratiopharm Gmbh Solid tapentadol in non-crystalline form
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
WO2011157390A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
RS54439B1 (en) * 2010-06-15 2016-06-30 Grünenthal GmbH PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR TREATMENT OF PAIN
ES2591354T3 (es) 2010-06-30 2016-11-28 Grünenthal GmbH Tapentadol para su uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable
IT1401109B1 (it) 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
KR102146233B1 (ko) 2010-07-23 2020-08-21 그뤼넨탈 게엠베하 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정
EP2606030B1 (en) 2010-08-16 2016-05-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
AR082862A1 (es) 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
PE20131102A1 (es) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
EP2619174A4 (en) 2010-09-20 2014-05-14 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF L-PHENYL-3-DIMETHYLAMINOPROPANE DERIVATIVES
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
CZ303115B6 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
CZ2010997A3 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
US20130296608A1 (en) 2011-01-27 2013-11-07 Symed Labs Limited Novel stereospecific synthesis of (-) (2s, 3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
PT2680832T (pt) 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
BR112013022213A2 (pt) 2011-03-04 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh administração parenteral de tapentadol
ES2654407T3 (es) 2011-03-04 2018-02-13 Grünenthal GmbH Composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol
PT2694050T (pt) 2011-04-05 2019-11-22 Gruenenthal Gmbh Tapentadol para uso no tratamento da dor associada à neuralgia trigeminal
JP2014510759A (ja) 2011-04-05 2014-05-01 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 疼痛の慢性化を予防するためのタペンタドール
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
SI3272343T1 (sl) 2011-04-29 2020-06-30 Gruenenthal Gmbh Tapentadol za preprečevanje in zdravljenje depresije in tesnobe
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US11413239B2 (en) 2011-07-20 2022-08-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of tapentadol for nasal administration
WO2013016840A1 (zh) 2011-07-29 2013-02-07 安徽省新星药物开发有限责任公司 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
RS56947B1 (sr) 2011-07-29 2018-05-31 Gruenenthal Gmbh Intratekalno ili epiduralno davanje 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenola
AR087359A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
US20130150622A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2819656A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
EP2872126B1 (en) 2012-07-16 2017-12-06 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of tapentadol
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
WO2014068372A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
US9090539B2 (en) 2013-05-24 2015-07-28 Ampac Fine Chemicals Llc Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
AR096438A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
EP2845625A1 (en) 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
WO2015075744A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-28 Sun Pharma Advanced Research Company Novel intermediate of tapentadol
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
WO2015075678A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Unimark Remedies Ltd. A novel process for the preparation of 1-phenyl-3-aminopropane derivatives
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
SI3083551T1 (en) 2013-12-16 2018-04-30 Farma Grs, D.O.O. CRYSTAL FORM INTERMEDIATE TAPENTADOL
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
EP2942054A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
BR112017000417B1 (pt) 2014-07-10 2021-06-08 SpecGx LLC processo para preparação de fenilalcanos substituídos
US20160279078A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Gruenenthal Gmbh Stable Formulation for Parenteral Administration of Tapentadol
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11027248B2 (en) * 2015-05-22 2021-06-08 Digi-Star, Llc Diagnostic monitoring and recording of hydraulic system components on agricultural mixers
PT3302454T (pt) 2015-05-26 2021-04-01 Technophage Investig E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa Composições para utilização no tratamento da doença de parkinson e distúrbios associados
ES2908442T3 (es) 2015-07-10 2022-04-29 SpecGx LLC Un proceso de dos pasos para preparar fenilalquilaminas 3-sustituidas
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
WO2017085734A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof
PL3653599T3 (pl) 2016-04-19 2023-03-20 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
WO2018055070A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
US10292948B2 (en) 2017-01-11 2019-05-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Tapentadol nasal composition
HUE065292T2 (hu) 2017-01-11 2024-05-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nazális tapentadol készítmény
WO2019195775A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Flex Pharma, Inc. Tolperisone analogs and methods of use
JP7486438B2 (ja) 2018-06-15 2024-05-17 ファーマシェン エス．エー． タペンタドールの調製のための新規な方法
GR1009751B (el) 2019-03-22 2020-05-29 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
GR1009791B (el) 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
AU2020245333A1 (en) 2019-03-28 2021-10-28 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of tapentadol and analogs thereof
KR102297806B1 (ko) * 2019-11-11 2021-09-03 한국생산기술연구원 탄탈륨-구리 합금의 제조방법 및 이로부터 제조된 탄탈륨-구리 합금
CN111056961A (zh) * 2019-11-13 2020-04-24 李晓强 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法
HUE064779T2 (hu) 2020-03-02 2024-04-28 Gruenenthal Gmbh A tapentadol foszforsav sójának elnyújtott hatóanyag-leadást biztosító adagolási formája
EP3875080A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
PE20230105A1 (es) 2020-03-02 2023-01-25 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion que proporciona liberacion prolongada de sal de acido fosforico de tapentadol
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
DK3995135T3 (da) 2020-11-10 2022-08-22 Gruenenthal Gmbh Doseringsform med forlænget afgivelse af et salt af tapentadol med l-(+)-vinsyre
DE202020005470U1 (de) 2020-11-10 2022-01-25 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure
PE20240113A1 (es) 2020-11-10 2024-01-22 Gruenenthal Chemie Formas de dosificacion de liberacion sostenida de una sal de tapentadol con acido l-(+)-tartarico
EP4011369A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 G.L. Pharma GmbH Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE124521C (ja)
US2662886A (en) 1949-01-28 1953-12-15 Winthrop Stearns Inc Substituted phenylpropylamines
DE1051281B (de) * 1955-07-05 1959-02-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1-Aryl-3-aminopropan-1-ole
US3328249A (en) 1965-06-21 1967-06-27 Sterling Drug Inc Process for counteracting depressive states
NL7403348A (ja) * 1973-03-19 1974-09-23
DD124521A1 (ja) 1976-03-16 1977-03-02
US4608391A (en) 1977-07-05 1986-08-26 Cornell Research Foundation Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
US4404222A (en) 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
US4336269A (en) 1979-12-10 1982-06-22 Eli Lilly And Company Para-nitrophenylalkylamines
DE3242922A1 (de) 1982-11-20 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropanolamine, ihre herstellung und verwendung
IT1213219B (it) 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US4843160A (en) 1984-10-01 1989-06-27 The Dow Chemical Company Preparation of alpha-aminoalkylphenols
US5169633A (en) 1985-07-29 1992-12-08 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5059422A (en) 1985-07-29 1991-10-22 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US4857553A (en) 1987-08-06 1989-08-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5135955A (en) 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
AU623676B2 (en) 1988-08-24 1992-05-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivatives
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5281623A (en) 1990-08-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company Method for treating inflammation
CA2049481A1 (en) 1990-08-27 1992-02-28 Jill Ann Panetta Method of treating inflammatory bowel disease
US5280046A (en) 1991-02-22 1994-01-18 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type I diabetes
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5419993A (en) 1991-11-01 1995-05-30 Canon Kabushiki Kaisha Polyamide, electrophotographic photosensitive member employing the polyamide, and electrophotographic apparatus, device unit and facsimile machine employing the member
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5322859A (en) 1993-02-08 1994-06-21 University Of Iowa Research Foundation Antiglaucoma drug composition and method
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5387614A (en) 1993-07-27 1995-02-07 University Of Iowa Research Foundation Use of sigma receptor ligands as salivary gland stimulants
EP0743853B1 (en) * 1994-02-08 2001-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
DE69520430T2 (de) 1994-06-03 2001-10-18 The Jmde Trust, Newton Meta substituierte arylalkylamine und therapeutische und diagnostische verwendung davon
EP1275635A1 (en) 1994-10-21 2003-01-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US5648541A (en) 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
US5830509A (en) 1996-02-07 1998-11-03 West; Daniel David Microparticle complexes with 2-amino-1-phenylpropanol materials
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
JP2001501584A (ja) * 1996-04-09 2001-02-06 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド カルシリチック化合物
DE69722934T2 (de) * 1996-05-01 2004-05-27 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Verbindungen , die auf anorganische ionen-rezeptoren wirken
US6052610A (en) * 1998-01-09 2000-04-18 International Business Machines Corporation Magnetic catheter tracker and method therefor
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
DE19915601A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
CA2427388C (en) 2000-11-01 2011-12-20 Sention, Inc. Pharmaceutical compositions and uses for improving memory and learning impairments

Also Published As

Publication number Publication date
DE59501431D1 (de) 1998-03-19
US20020010178A1 (en) 2002-01-24
BR9502390A (pt) 1996-02-27
USRE39593E1 (en) 2007-04-24
UY23992A1 (es) 1995-08-02
AU685644B2 (en) 1998-01-22
RU95113154A (ru) 1997-06-27
CZ190495A3 (en) 1996-05-15
RU2150465C1 (ru) 2000-06-10
DK0693475T3 (da) 1998-09-23
HU218481B (hu) 2000-09-28
PL181169B1 (pl) 2001-06-29
HU9502146D0 (en) 1995-09-28
JP2007084574A (ja) 2007-04-05
CN1125221A (zh) 1996-06-26
ES2115298T3 (es) 1998-06-16
US6344558B1 (en) 2002-02-05
LTPA2011007I1 (lt) 2018-08-10
EP0693475A1 (de) 1996-01-24
AU2713895A (en) 1996-02-08
KR100364465B1 (ko) 2003-02-05
ZA956118B (en) 1996-05-31
PE34896A1 (es) 1996-09-07
FI953523A0 (fi) 1995-07-21
CN1077566C (zh) 2002-01-09
CO4410179A1 (es) 1997-01-09
SI0693475T1 (en) 1998-06-30
GR3026326T3 (en) 1998-06-30
FR12C0016I1 (ja) 2012-04-06
DE122011000007I1 (de) 2011-06-16
LU91793I2 (fr) 2011-05-02
PL309734A1 (en) 1996-02-05
CA2154424C (en) 2008-04-15
US6248737B1 (en) 2001-06-19
NZ272623A (en) 1996-02-27
JP4034366B2 (ja) 2008-01-16
ATE163176T1 (de) 1998-02-15
JPH0899939A (ja) 1996-04-16
UA41345C2 (uk) 2001-09-17
CZ286441B6 (en) 2000-04-12
CA2154424A1 (en) 1996-01-24
FI114704B (fi) 2004-12-15
DE4426245A1 (de) 1996-02-22
FI953523L (fi) 1996-01-24
IL113901A0 (en) 1995-08-31
KR960004315A (ko) 1996-02-23
HUT74100A (en) 1996-11-28
IL113901A (en) 1999-05-09
FR12C0016I2 (fr) 2013-01-11
HK1005062A1 (en) 1998-12-18
MY114889A (en) 2003-02-28
EP0693475B1 (de) 1998-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4846552B2 (ja) １−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法
JP4846750B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物
JP3982853B2 (ja) 医薬有効物質としての６− ジメチルアミノメチル− １− フエニル− シクロヘキサン化合物
US6268533B1 (en) Formoterol process
CA2380857C (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives
US6890959B2 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives
JP2003505358A (ja) ３−アミノ−２−ベンジル−１−フェニル−プロパン誘導体
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061220

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100518

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100622

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100802

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100805

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101217

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110201

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110310

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110725

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110920

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111012

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141021

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term