CN111056961A - 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法 - Google Patents
3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111056961A CN111056961A CN201911105793.2A CN201911105793A CN111056961A CN 111056961 A CN111056961 A CN 111056961A CN 201911105793 A CN201911105793 A CN 201911105793A CN 111056961 A CN111056961 A CN 111056961A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- phenylethylamine
- acid
- solvent
- reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- ZELFLGGRLLOERW-GGMFNZDASA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-GGMFNZDASA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 20
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 15
- KVBCBJRMNRDEKL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 KVBCBJRMNRDEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 claims description 6
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 claims description 6
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 claims description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical group [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-XCBLFTOQSA-N 3-[(2r,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-XCBLFTOQSA-N 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-GBWFEORMSA-N 3-[(2s,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-GBWFEORMSA-N 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开一种3‑((1S,2S)‑3‑二甲氨基‑1‑乙基‑2‑甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法，3‑(3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基戊酸经R‑(+)‑α‑苯乙胺和S‑(‑)‑α‑苯乙胺拆分、还原剂络合物还原、酰氯试剂酯化、二甲胺盐酸盐取代、脱甲基试剂脱甲基和三甲基氯硅烷成盐得目标产物3‑((1S,2S)‑3‑二甲氨基‑1‑乙基‑2‑甲基丙基)苯酚盐酸盐。本发明所述方法使用拆分方法得到目的化合物，避免使用手性色谱柱分离，生产便利，提高了收率，节约了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的一种制备方法。
技术背景
盐酸他喷他多由JANSSEN PHARMS公司和Grünenthal公司联合开发的一种新型中枢神经系统的镇痛药，于2008年11月首次在美国FDA批准上市，适用于控制成人中到重度急性疼痛。其化学名为3-((1R,2R)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，英文名为3-((2R,3R)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl)phenol hydrochloride，化学结构式如下：
盐酸他喷他多结构式中有两个手性碳原子，有三个异构体，其中对映异构体为3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，非对应异构体为3-((1R,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐和3-((1S,2R)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐。
对盐酸他喷他多异构体杂质的质量研究对于原料药研究和制剂研究有着重要的意义。
目前3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐获得，采用手性色谱柱分离制备而获得，该方法对色谱柱和设备要求高，产量少，成本高，未见有文献报道通过手性拆分方法合成得到本发明式(I)所示的他喷他多对映异构体。
发明内容
本发明的目的在于提供3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的一种制备方法。解决了目前通过手性色谱柱分离制备而获得，具有原料易得、操作简单、反应安全的特点。
本发明所述的3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明的目的通过以下技术方案实现，3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法：3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分、还原剂络合物还原、酰氯试剂酯化、二甲胺盐酸盐取代、脱甲基试剂脱甲基和三甲基氯硅烷成盐得目标产物3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐。
本发明所述的制备方法的反应路线如下所示：
本发明由化合物SS-1制备化合物SS-2时，本发明采用的制备方法是将化合物SS-1经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分后得到单一构型的化合物。
在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程具体为：3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸加入到拆分试剂中，加入R-(+)-α-苯乙胺，加热反应，降温析晶过滤，滤液加入S-(-)-α-苯乙胺，加热反应得SS-2。
在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，即由化合物SS-1制备化合物SS-2时，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(即SS-1)与R-(+)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.5～0.8；SS-1与S-(-)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.3～0.6。
在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，拆分试剂选用乙腈或甲基叔丁基醚。
在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，拆分反应温度在60～70℃，保温反应0.5～1.5h。
在一种实施例中，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程中，降温析晶为室温析晶2.5～3.5h。
在一种实施例中，还原剂络合物还原过程具体为：SS-2加入溶剂，室温搅拌加入还原剂，升温反应。
在一种实施例中，还原剂络合物还原过程中，即由化合物SS-2制备化合物SS-3，还原使用溶剂为四氢呋喃或乙醚等其他醚类试剂。
在一种实施例中，还原剂络合物还原过程中，还原剂选用硼烷二甲基硫醚或三氟化硼乙醚。采用该还原方法易于处理，产物纯度高。
在一种实施例中，还原剂络合物还原过程中，升温反应温度为40～50℃，保温1.5～2.5h。
在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，即由化合物SS-3制备化合物SS-4，具体过程为：SS-3加入溶剂中，搅拌加入三乙胺和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，搅拌4～8分钟后加入酰氯试剂，反应4～6h。
在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，酰氯试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯。
在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，溶剂为二氯甲烷。
在一种实施例中，酰氯试剂酯化过程中，反应温度为室温，优选的加入酰氯试剂后反应5h。
在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程，即由化合物SS-4制备化合物SS-5，具体为：二甲胺盐酸盐在溶剂存在下加入碱，搅拌4～8分钟后加入SS-4，升温反应1.5～2.5h。
在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程中，溶剂为DMSO。
在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
在一种实施例中，二甲胺盐酸盐取代过程中，升温反应温度为40～50℃。
在一种实施例中，脱甲基试剂脱甲基过程，即由化合物SS-5制备化合物Ⅰ，具体为：SS-5加入氢溴酸中，升温至110～130℃，保温反应1.5～2.5h。
在一种实施例中，脱甲基试剂脱甲基过程中，脱甲基试剂选择氢溴酸、氢碘酸、甲硫氨酸或甲磺酸。
本发明所述的三甲基氯硅烷成盐，TP-impB可以按照本领域常规的方法经三甲基氯硅烷和丙酮成盐。
本发明的优势：
本发明创新处在于使用拆分方法得到化合物(Ⅰ)，避免使用手性色谱柱分离，生产便利，提高了收率，节约了成本。本发明得到的目标产物有关物质为92.06％，异构体为99.74％，具有很好的立体选择性。
附图说明
图1是采用本发明的制备方法得到的TP-impB的氢谱图；
图2是采用本发明的制备方法得到的TP-impB的碳谱图；
图3是采用本发明的制备方法得到的TP-impB的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1：3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐
将32.0g SS-1加入到170ml乙腈中，再次加入R-(+)-α-苯乙胺8.5g，搅拌加热升温至60～70℃，保温反应1h，后降温至室温，析晶3h，过滤，收集滤液，滤液减压除去溶剂乙腈，得到淡黄色油状物，将淡黄色油状物溶于乙酸乙酯200ml和水100ml中，用浓盐酸调pH值至3-4，分层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物溶于200ml乙腈中，加入S-(-)-α-苯乙胺9.5g，搅拌加热升温至60～70℃，保温反应1h，后降温至室温，析晶3h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到的白色固体加入到乙酸乙酯250ml和水170ml中，用浓盐酸调pH值至3-4，分层，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到SS-2淡黄色油状物7.8g，收率为24.4％。
将7.0g SS-2加入到60ml THF，室温搅拌下加入20ml硼烷二甲基硫醚络合物的THF溶液，加完后升温至40～50℃，保温2h，取样检测，反应完全后，将反应液冷却至0-5℃，加入18ml甲醇，保温0.5h，后将反应液减压除去溶剂，向浓缩液中加入100ml异丙醚溶解，用35ml5％盐酸洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到SS-3油状物5.25g，收率80.0％。
将4.5g SS-3加入到75ml二氯甲烷中，室温搅拌下加入3.0g三乙胺和0.6g DMAP，搅拌5分钟后加入4.8g对甲苯磺酰氯，室温下搅拌5h，TLC监控反应完全后，向反应液中加入60ml二氯甲烷和50ml水搅拌分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂得到SS-4黄色油状物7.80g，收率99.6％。
将30ml DMSO和3.6g二甲胺盐酸盐加入到反应瓶中，室温下加入2.7g氢氧化钠，搅拌5分钟，将7.50g SS-4和27ml DMSO配成的溶液加入到反应液中，加完后升温至40～50℃保温2h，TLC检测反应完全后，冷却至10℃，加入100ml水和100ml甲基叔丁基醚，搅拌分层，水相用甲基叔丁基醚50ml萃取两次，合并有机相，有机相用水30ml洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得SS-5黄色油状物，4.62g，收率94.5％。
将4.50g SS-5加入的100ml氢溴酸(48％)中，升温至110～130℃，保温2小时，TLC监控反应完全后，将反应液加入到冰水中，用饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，二氯甲烷100ml萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得深色油状物3.71g，经柱层析提纯，得TP-impB，氢谱图、碳谱图和质谱图如图1～3所示。再经三甲基氯硅烷和丙酮成盐得到3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐1.89g，收率44.7％，纯度为92.06％，异构体为99.74％。[α]D RT＝+26.2(C＝0.97％，甲醇)。MS-ESI(m/z)：222.2[M+1]+。
本发明得到的目标产物有关物质为92.06％，异构体为99.74％，具有很好的立体选择性。
1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.04(s,1H),9.36(s,1H),7.10(t,J＝7.65Hz,1H),6.63(t,J＝6.93Hz,1H),2.79(m,2H),2.65(m,6H),2.30(m,1H),2.07(m,1H),1.74(m,1H),1.52(m,1H),1.03(d,J＝6.51,3H),0.67(t,J＝7.17,3H)。13CNMR(D2O,300MHz):δ158.26，147.52，132.56，123.35，117.90，116.06，65.36，53.25，47.53，43.70，36.46，27.09，17.33，13.91。
Claims (10)
1.一种3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法，其特征在于，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分、还原剂络合物还原、酰氯试剂酯化、二甲胺盐酸盐取代、脱甲基试剂脱甲基和三甲基氯硅烷成盐得目标产物3-((1S,2S)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸经R-(+)-α-苯乙胺和S-(-)-α-苯乙胺拆分过程具体为：3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸加入到拆分试剂中，加入R-(+)-α-苯乙胺，加热反应，降温析晶过滤，滤液加入S-(-)-α-苯乙胺，60～70℃反应0.5～1.5h得SS-2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸与R-(+)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.5～0.8；SS-1与S-(-)-α-苯乙胺摩尔比优选1:0.3～0.6。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，拆分试剂选用乙腈或甲基叔丁基醚；优选的，降温析晶为室温析晶2.5～3.5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还原剂络合物还原过程具体为：SS-2加入溶剂，室温搅拌加入还原剂，40～50℃反应1.5～2.5h；优选的，溶剂为四氢呋喃或乙醚；优选的，还原剂选用硼烷二甲基硫醚或三氟化硼乙醚。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酰氯试剂酯化过程具体过程为：SS-3加入溶剂中，搅拌加入三乙胺和DMAP，搅拌4～8分钟后加入酰氯试剂，室温反应4～6h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，酰氯试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯；优选的，溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，二甲胺盐酸盐取代过程具体为：二甲胺盐酸盐在溶剂存在下加入碱，搅拌4～8分钟后加入SS-4，40～50℃反应1.5～2.5h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，二甲胺盐酸盐取代过程中，溶剂为DMSO；优选的，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，脱甲基试剂脱甲基过程具体为：SS-5加入氢溴酸中，升温至110～130℃，保温反应1.5～2.5h；优选的，脱甲基试剂选择氢溴酸、氢碘酸、甲硫氨酸或甲磺酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911105793.2A CN111056961A (zh) | 2019-11-13 | 2019-11-13 | 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911105793.2A CN111056961A (zh) | 2019-11-13 | 2019-11-13 | 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111056961A true CN111056961A (zh) | 2020-04-24 |
Family
ID=70297864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911105793.2A Pending CN111056961A (zh) | 2019-11-13 | 2019-11-13 | 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111056961A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1125221A (zh) * | 1994-07-23 | 1996-06-26 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有药理效果的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物 |
| WO2011080756A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
| WO2011092719A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
-
2019
- 2019-11-13 CN CN201911105793.2A patent/CN111056961A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1125221A (zh) * | 1994-07-23 | 1996-06-26 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有药理效果的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物 |
| WO2011080756A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
| WO2011092719A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112739683B (zh) | 布瓦西坦的制备方法及其中间体 | |
| EP2582659B1 (en) | Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds | |
| EP2209767A2 (en) | Production of monatin enantiomers | |
| RU2752477C1 (ru) | Интермедиаты для оптически активных производных пиперидина и способы их получения | |
| CN113801029A (zh) | 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法 | |
| CN100591649C (zh) | R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法 | |
| WO2017045581A1 (zh) | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 | |
| CN113214320A (zh) | 一种瑞德西韦化合物的制备方法 | |
| CN113880744A (zh) | 一种布瓦西坦的手性拆分方法 | |
| CN111056961A (zh) | 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法 | |
| CN113214123A (zh) | 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 | |
| MX2011006918A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos opticamente activos usando hidrogenacion de transferencia. | |
| CN107935866B (zh) | 盐酸达泊西汀杂质的制备方法 | |
| CN114105872B (zh) | 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN101883486B (zh) | 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| WO2007080470A2 (en) | A method for the purification of levetiracetam | |
| CN115991655A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品 | |
| CN109400504A (zh) | Lcz696中间体非对映异构体的分离纯化方法 | |
| CN112125864B (zh) | 一种1,1’-二氨基-5,5’-联四唑的合成方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN104876812B (zh) | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 | |
| CN104119240A (zh) | (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法 | |
| EP2221300B1 (en) | Methods for resolution of the mixture of the optical isomers, especially the racemate of pinocembrin | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200424 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |