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JP4625460B2 - ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、キノリン化合物、その調製方法、その方法において使用可能な中間体、および、キノリン化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、治療におけるキノリン化合物の使用、例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤としての使用、ならびに／あるいは、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、慢性関節リウマチまたはアレルギー性鼻炎など）を処置および／または予防するための使用に関する。
国際特許出願公開WO02/20489A2（Bristol-Myers-Squibb Company）には、4-アミノ基NR4R5が非環状アミノ基（式中、R4およびR5はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどを表し得る）を表すことができ、あるいは、NR4R5が脂肪族の複素環式基を表すことができる4-アミノキノリン誘導体が開示されている。これらの化合物はcGMPホスホジエステラーゼ（特に、5型（PDE5））の阻害剤として開示されている。
欧州特許EP0480052（Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.）には、4-アミノ基NHR4が、R4が、アルキル、ハロゲン、アルコキシなどで場合により置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロナフチルまたはナフチルを表すアミノ基を表すことができ、かつ、3-カルボキサミド基CONR2R3が、第一級、第二級または第三級のカルボキサミド基を表す4-アミノキノリン-3-カルボキサミド化合物が開示されている。これらの化合物は、胃酸分泌の阻害剤として、また、細胞保護剤として開示されており、その一方で、胃壁細胞においてH+およびK+によって活性化されるATPアーゼの阻害もまた開示されている。
IV型ホスホジエステラーゼ（PDE4）に結合し、かつ、好ましくは、その阻害をもたらす新規な化合物を見出すことが望ましい。
本発明により、下記の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される：
Figure 0004625460
式中、
R1は、
C1〜6アルキル；
C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル(C1〜4アルキル)-［この場合、前記C3〜7シクロアルキルは、=OおよびOHから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；
アリール環に縮合したC4〜7シクロアルキル；
アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-［この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCONR6-、C1〜6アルキルCO-、ハロゲン、-CF3、-(CH2)mOH、-OCF3、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシ(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシC2〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシカルボニル、-CN、R4R5NCO、R7R8N-、R9R10NCONR11-、HO(CH2)2〜6O-、R12R13NSO2(CH2)m-、(4-モルホリニル)C2〜6アルコキシ、-NR14SO2C1〜6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール（C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい）、CO2H、R21R22N(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシCONR23(CH2)m-、アリール（C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；
C4〜7シクロアルキル環に縮合したアリール［この場合、前記シクロアルキル環は１つまたは複数の=Oによって場合により置換されていてもよい］；
ヘテロシクリル環に縮合したアリール［この場合、前記ヘテロシクリル環は、=O、-COC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)-［この場合、前記ヘテロアリールは、C1〜6アルキル、アリール(C1〜4アルキル)、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜6アルコキシCOから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；あるいは
アリール環またはヘテロアリール環に場合により縮合していてもよいヘテロシクリルであり；
R2は水素またはC1〜6アルキルであり；
R34は、水素、または下記の式の基：
Figure 0004625460
［式中、R3は、
-OH、-NR16COR15、-NR17R18、-CO2R24、C1〜6アルコキシCONR25-、-CONR26R27、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルキルSO2NR33-、または、下記の式の一方を有する基：
Figure 0004625460
から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル；
C3〜7シクロアルキル；
アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-（この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル-、ハロゲン-、C1〜6アルコキシ-、-CO2R28、-CH2CO2H、-OH、アリール（C1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール、-CONR29R30、C3〜7シクロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)-、-CF3から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)-（この場合、前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のC1〜6アルキル基または-CONR29R30基によって場合により置換されていてもよい）；あるいは
C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-（１つまたは複数のC1〜4アルキル-基によって場合により置換されていてもよい）、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、R31R32NCO-、C1〜6アルキルSO2-、アリールSO2、-ヘテロアリールSO2（１つまたは複数のC1〜4アルキル基またはC1〜4アルキルCONH-基によって場合により置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（ただし、前記ヘテロシクリルは炭素原子を介してS(=O)n部分に連結している）
である］
であり；
mは0〜6であり；
nは、0、1または2であり；
R19は、水素、C1〜6アルキル、または下記の式の基：
Figure 0004625460
であり；
R20は、水素、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはC1〜6アルコキシであり；
R4〜18、R21〜25、R28およびR31〜33はすべてが独立して、H、C1〜6アルキルを表し；
R26およびR27は独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
R29およびR30は独立して、H、OHによって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し；
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンのようなヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R29およびR30は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンのようなヘテロシクリル環を形成していてもよく；
R31およびR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
ただし、R34およびR19はともにR3S(=O)n-を表すことができない。
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を示す。例えば、C1〜6アルキルは、少なくとも1個の炭素原子を含有し、かつ最大で6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状のアルキル鎖を意味する。本明細書中で使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。C1〜4アルキル基が好ましい（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）。前記アルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で場合により置換されていてもよい（例えば、トリフルオロメチル）。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロパ-1-オキシ、プロパ-2-オキシ、ブタ-1-オキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを示す。C1〜4アルコキシ基が好ましい（例えば、メトキシまたはエトキシ）。前記アルコキシ基は１つまたは複数のフッ素原子で場合により置換されていてもよい（例えば、トリフルオロメトキシ）。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する非芳香族の炭化水素環を示す。例えば、C3〜7シクロアルキルは、少なくとも3個の環炭素原子を含有し、かつ最大で7個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書中で使用される「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。C3〜6シクロアルキルが好ましい（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）。
本明細書中で使用されるとき、用語「アリール」は、別途定義されない限り、10個までの炭素原子を環系に含有し、C4〜7シクロアルキル環またはヘテロシクリル環に場合により縮合していてもよい単環または二環の炭素環芳香族環系（例えば、フェニルまたはナフチル）を示す。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール環」および用語「ヘテロアリール」は、別途定義されない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環の5員〜7員の複素環式芳香族環を示す。特定の態様において、環は1個〜3個のヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロアリール環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール環」および用語「ヘテロアリール」はまた、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子（好ましくは、1個〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個〜3個のヘテロ原子）を含有する縮合した二環の複素環式芳香族環系を示す。好ましくは、縮合している環はそれぞれが独立して、5個または6個の環原子を有する。縮合芳香族環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、自由な原子価で任意の原子を介して分子の残部に結合することができる。
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環の3員〜7員の飽和環または非芳香族不飽和環を示す。特定の態様において、そのような環は1個または2個のヘテロ原子を含有する。好ましくは、ヘテロシクリル環は5個または6個の環原子を有する。ヘテロシクリル環の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび1,4-ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」または用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素および塩素である。
本明細書中で使用される用語「場合により」は、続いて記載される事象が起こってもよく、または起こらなくてもよいことを意味し、また、起こる事象と、起こらない事象との両方を包含する。
本明細書中で使用される用語「置換されている（された）」は、示された置換基（１つまたは複数）による置換を示し、別途言及されない限り、多数の置換度が許容される。１つまたは複数の置換基が示される場合、これは、例えば、1個〜4個の置換基を示し、好ましくは1個または2個の置換基を示す。
１つの実施形態において、R1は、
C3〜7シクロアルキル、特にシクロヘキシル；
C1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ(C1〜4アルキル)-、-CN、-(CH2)mOH、-CF3、C1〜6アルコキシC2〜6アルコキシ-、R4R5NCO、C1〜6アルキルCONR6-、R7R8N-、C1〜6アルコキシカルボニル、HO(CH2)2〜6O-、C1〜6アルキルCO-、ヘテロアリール（C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい）（特に、オキサゾリル、ピラゾリルまたは1,2,4-オキサジアゾリル）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
アリール(C1〜2アルキル)［この場合、前記アリールは-OHによって場合により置換されていてもよい］；
C5〜6シクロアルキル環に縮合したアリール［この場合、前記シクロアルキルは(=O)によって場合により置換されていてもよい］；
ヘテロシクリル環に縮合したアリール［この場合、前記ヘテロシクリル環は、=O、C1〜4アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；
１つまたは複数のC1〜6アルキル基、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）基、またはC1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール［この場合、特に、ヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリジルおよびピラゾリルを表す］；
ヘテロアリールが１つまたは複数のC1〜6アルキル基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜2アルキル)［この場合、特に、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリルを表す］；あるいは、
ヘテロシクリル、特にテトラヒドロピラニル
から選択される。
C5〜6シクロアルキル環に縮合した好適なアリールの例には、以下のものが含まれる。
Figure 0004625460
ヘテロシクリル環に縮合した好適なアリールの例には、以下のものが含まれる。
Figure 0004625460
Figure 0004625460
ヘテロシクリル環に縮合した下記のアリールはさらなる実施形態である：
Figure 0004625460
さらなる実施形態において、R1は、
メチル、エチル、フッ素、塩素、-CN、-CH2OH、-OMe、-OH、-NMe2、-O(CH2)2OH、-CF3、-COMe、メチルによって置換されている1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；特に、置換されたアリール基には、3-(メチルオキシ)フェニル、3-メチルフェニル、3-シアノフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル、3-アセチルフェニル、4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニルが含まれる；
シクロヘキサン環またはシクロペンタン環に縮合したアリール［この場合、前記シクロペンタン環は(=O)によって場合により置換されていてもよい］；特に、下記の縮合系：
Figure 0004625460
メチルによって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル環に縮合したアリール；特に、下記のヘテロシクリル環縮合アリール系：
Figure 0004625460
あるいは、
１つまたは複数のメチル基、エチル基、フッ素基、塩素基またはメトキシ基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール；特に、１つまたは複数のメチル基、エチル基、フッ素基、塩素基またはメトキシ基によって場合により置換されていてもよいピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基またはインダゾリル基；好ましくは、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾリル-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、5-(メチルオキシ)3-ピリジニル、3-ピリジニル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、5-メチル-3-ピリジニル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、5-フルオロ-3-ピリジニルまたは5-クロロ-3-ピリジニル；
から選択される。
１つの実施形態において、R2は水素である。
１つの実施形態において、R3は、
-NR16COR15、OH-、C1〜6アルコキシCONR25-、-CONR26R27、-NH2、-NR17R18、-CO2R24、C1〜6アルコキシ-、または、下記の式の一方を有する基：
Figure 0004625460
から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル；
C3〜7シクロアルキル；
C1〜6アルキル-、ハロゲン-、C1〜6アルコキシ-、-CO2R28、-OH、-CONR29R30、C3〜7シクロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
アリールが１つまたは複数のC1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいアリール(C1アルキル)；
１つまたは複数のC1〜6アルキル基または-CONR29R30基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)；あるいは
C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-（１つまたは複数のC1〜4-アルキル基によって場合により置換されていてもよい）、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、C1〜6アルキルSO2-から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル；
から選択される。
別の実施形態において、R3は、
メチル、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、イソプロピル、MeCONH(CH2)2-、Me2NCO(CH2)2-；
シクロペンチル；
１つまたは複数のメトキシ基、メチル基、-CONH2基または-CONMe2基によって場合により置換されていてもよいアリール；特に、4-(メチルオキシ)フェニル、フェニル、3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル、4-メチルフェニル、3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル、3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル、3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル、3-(エチルオキシ)フェニル；
MeCO-、シクロプロピルCO、2-フリルCO-またはMeSO2-から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル；この場合、特に、前記ヘテロシクリル基は、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、あるいは、MeCO-、シクロプロピルCO、2-フリルCO-またはMeSO2-から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいピペリジニルであり、特に、1-アセチル-4-ピペリジニル、1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニルまたは1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニルである；
CONMe2によって場合により置換されていてもよい3-ピリジルを表すヘテロアリール、特に、5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル；
から選択される。
１つの実施形態において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4-モルホリニルを表す。
１つの実施形態において、R4、R5、R6、R7、R8、R11〜16、ならびにR21〜25およびR28〜33は独立して、水素およびメチルから選択される。
１つの実施形態において、R26およびR27は独立して、水素、メチル、シクロプロピルまたは4-テトラヒドロピラニルから選択され、あるいは、R26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環（特に、ピロリジニルまたはモルホリニル）を形成している。
１つの実施形態において、R19は、水素、C1〜6アルキルまたはMeSO2-である。さらなる実施形態において、R19は水素またはメチルであり、特に水素である。
１つの実施形態において、R20は、水素、ハロゲンまたはC1〜6アルキルである。あるいは、R20は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはエチルである。さらなる実施形態において、R20は、メチル、エチルまたは塩素である。
１つの実施形態において、mは0または1である。
１つの実施形態において、nは1または2であり、特に2である。
１つの実施形態において、R34は下記の式の基を表す：
Figure 0004625460
本発明は、本明細書中上記で示された置換基群のすべての組合せを包含することを理解しなければならない。
本発明は、本明細書中上記に記載される特定の群および好ましい群のすべての組合せを包含することを理解しなければならない。
本発明による特定の化合物には、実施例において述べられる化合物およびそれらの製薬上許容される塩が含まれる。挙げることができる具体的な例には、下記の化合物が含まれる：
実施例7：4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例8：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例20：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例27：4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例32：4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例35：4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例43：4-(1、3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例45：4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例52：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例66：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例74：4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例89：6-(シクロペンチルスルホニル)-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例128：4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例129：6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例130：6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例133：6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例135：6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]チオ}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例163：4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例167：4-{[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例174：4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例184：8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例185：4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例186：7-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例265：8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例266：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例267：4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例268：8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例269：4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例270：4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例271：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例272：4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例273：4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例285：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例287：8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例292：8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例294：4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例303：8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例307：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例308：8-メチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例309：8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例311：4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例312：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例315：4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例316：8-メチル-4-{[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例317：8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例369：8-クロロ-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例370：8-クロロ-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例371：8-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例372：8-クロロ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例373：8-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例374：8-クロロ-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例379：3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)スルホニル]安息香酸メチル、
実施例380：6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例381：8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
実施例382：6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例383：6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例392:6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例399:6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例400：6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例408：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例409：6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例414：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例426：6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例442：6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例443：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例445：6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例446：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例447：6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例451：6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例457:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例459：6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例475：6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]スルホニル}-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例500：4-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例501：4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例502：4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例539：4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例540:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例546:6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
実施例579：8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例580：6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例584:4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例585:6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例588：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例590:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例591：8-エチル-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例592：8-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例593：4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例598：8-エチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例599：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例600：8-エチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例624:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-フルオロ-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例666:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例667:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例668:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例669:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例670:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例671:6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例674:6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例676:8-クロロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例677:8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例678:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例679:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例680:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
および、それらの製薬上許容される塩。
好ましい化合物としては下記の化合物が含まれる：
8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
および、それらの製薬上許容される塩。
本発明の化合物の塩もまた本発明の範囲に包含される。医学におけるそれらの潜在的な使用のために、式(I)の化合物の塩は好ましくは、製薬上許容される塩である。好適な製薬上許容される塩には、酸付加塩または塩基付加塩が含まれ得る。製薬上許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を、好適な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸など）と、場合により、有機溶媒などの好適な溶媒において反応させて、通常的には、例えば、結晶化およびろ過によって単離される塩を生じさせることによって形成させることができる。式(I)の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であり得る。製薬上許容される塩基付加塩は、式(I)の化合物を、好適な無機塩基または有機塩基と、場合により、有機溶媒などの好適な溶媒において反応させて、通常的には、例えば、結晶化およびろ過によって単離される塩を生じさせることによって形成させることができる。製薬上許容されない他の塩（例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）を、例えば、本発明の化合物の単離において使用することができ、これらも本発明の範囲に含まれる。本発明は、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲において包含する。
また、本発明の化合物および塩のすべての溶媒和物、水和物および複合体も本発明の範囲に含まれる。
式(I)のいくつかの化合物は立体異性形態で存在する場合がある（例えば、式(I)のいくつかの化合物は１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する場合があり、あるいは、cis-transの異性を示す場合がある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにこれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体との混合物として、式(I)によって表される化合物の個々の異性体を包含する。同様に、式(I)の化合物は、式に示された形態とは異なる互変異性形態で存在する場合があることが理解され、これらもまた本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造することができる。前記で定義された可変記号はどれも、別途示されない限り、前記で定義された意味を引き続き有する。例示的な一般的合成方法が下記に示され、その後、本発明の具体的な化合物が実施例において調製される。
プロセスａ
式(I)の化合物（式中、R34、R19、R20、R1およびR2は上記で定義される通りである）を、下記の式IIの化合物：
Figure 0004625460
（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りであり、Xはハロゲン原子を表す）
から、式R1R2NHのアミン（式中、R1およびR2は上記で定義される通りである）との処理によって調製することができる。
プロセスa)のための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはエタノールなど）において、好適な温度（例えば、室温〜溶媒の還流温度の間など、例えば、80℃）で、場合により、好適な塩基（例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、または酸触媒（例えば、ピリジン塩酸塩などのアミン塩基の塩など）の存在下で撹拌することが含まれる。あるいは、プロセスa)は、マイクロ波照射下において、好適な出力（例えば、100W〜300Wなど、例えば、150W）で、好適な溶媒（例えば、N-メチル-2-ピロリジノンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜200℃など、例えば、150℃）で行うことができる。
式(II)の化合物（式中、R34、R19、R20およびXは上記で定義される通りである）を、下記の式(IV)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）から、好適な触媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）の存在下での好適な塩素化剤（例えば、塩化チオニルなど）との処理、それに続く、好適な条件のもとでのアンモニアによる処理（例えば、室温における880アンモニアとの処理など）によって調製することができる。
式(IV)の化合物（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）を、下記の式(V)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）から、好適な溶媒（例えば、エタノールなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）による加水分解によって調製することができる。
式(V)の化合物（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）を、下記の式(VI)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）から、好適な溶媒（例えば、ジフェニルエーテルなど）において、好適な温度（例えば、200℃〜300℃など、例えば、250℃）で加熱することによって調製することができる。式(IV)、式(V)および式(VI)の化合物（式中、R34はMeSO2-を表し、R19はHを表し、R20はHを表す）の調製は特許出願WO02/068394A1（Glaxo Group Limited）において以前に記載されている。
式(VI)の化合物（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）を、下記の式(VII)の化合物（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）および下記の式(VIII)の化合物から調製することができる：
Figure 0004625460
好適な条件には、式(VII)の化合物および式(VIII)の化合物を一緒に、好適な溶媒（例えば、エタノールなど）において、または溶媒の非存在下で、好適な温度（例えば、60℃〜100℃など、例えば、80℃）で加熱することが含まれる。
式(VII)の化合物（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）を、下記の式(XIV)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R34、R19およびR20は上記で定義される通りである）
の還元によって調製することができる。
n＝1または2の場合の好適な条件には、好適な溶媒（例えば、酢酸など）における水素および好適な触媒（例えば、パラジウム担持炭素など）による接触水素化が含まれる。n＝0の場合の好適な条件には、好適な温度（例えば、85℃〜90℃など）における還元剤（例えば、希酢酸中の鉄など）による還元が含まれる。
式(XIV)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、nは0または2であり、R20は上記で定義される通りである）を、下記の式(XV)の化合物（式中、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R20は上記で定義される通りである）および下記の式(XVI)の化合物（式中、R3は上記で定義される通りであり、nは0または2である）から調製することができる：
Figure 0004625460
n＝0の場合の好適な条件には、式(XV)の化合物を、式(XVI)のチオール（n＝0）で、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で処理することが含まれる。n＝2の場合、好適な条件には、式(XV)の化合物を、好適な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミドなど）において、好適な温度（例えば、30℃〜100℃など、例えば、50℃）で、式(XVI)のスルフィン酸（n＝2）のナトリウム塩により処理することが含まれる。
あるいは、式(XIV)の化合物（式中、nは２を表す）は、式(XIV)の化合物（式中、nは0を表す）から、好適な溶媒（例えば、メタノールおよび水の混合物など）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンなど）による酸化によって調製することができる。式(XIV)の化合物（式中、nは1を表す）は、式(XIV)の化合物（式中、nは0を表す）から、好適な固体担体（例えば、水和シリカゲルなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、塩化メチレンなど）において、好適な温度（例えば、20℃〜40℃など、例えば、室温）で、好適な酸化剤（例えば、硝酸セリウム(IV)アンモニウムなど）による酸化によって調製することができる。
式R1R2NHの化合物は、好適に保護されるアミン基または酸基を含有することができる。好適な保護基およびそれらの除去手段の様々な例がこの分野では広く知られている。例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"（第３版、J. Wiley and Sons、1999）を参照のこと。そのような保護基の付加または除去は式(I)の化合物の合成における任意の好適な段階で行うことができる。
あるいは、式(II)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、nは0を表し、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、Xは塩素を表し、R20は上記で定義される通りである）を、式(IX)の化合物（式中、Xは塩素を表し、Yはヨウ素を表し、Zは水素またはC1〜6アルキルを表し、R20は上記で定義される通りである）から、式R3SSnW3のトリアルキルスタンナン（式中、Wはn-ブチル基などのC1〜6アルキルを表す）との処理によって調製することができる。好適な条件には、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)）など）の存在下、好適な溶媒（例えば、トルエンなど）において、好適な温度（例えば、80℃〜150℃の間など、例えば、110℃）で加熱することが含まれる。
プロセスｂ
式(I)の化合物（式中、R1、R2、R34、R19およびR20は上記で定義される通りであり、n＝0である）を、下記の式(III)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、Zは、水素、C1〜6アルキルまたはハロゲン（例えば、塩素）を表し、Yは、水素、塩素、臭素またはヨウ素を表す）から、式R3SHのチオールまたはそのナトリウム塩R3SNa（式中、R3は上記で定義される通りである）との処理によって調製することができる（ただし、YおよびZの少なくとも一方はハロゲンである）。
プロセスb)のための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、トルエンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜150℃など、例えば、110℃）で、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II)）など）および好適な配位子（例えば、ホスフィン配位子（例えば、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)）など）の存在下、好適な塩基（例えば、カリウムtert-ブトキシドなど）の存在下で加熱することが含まれる。
あるいは、プロセスb)のための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノンまたはジメトキシエタンなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜150℃など、例えば、85℃）で、場合により好適な触媒（例えば、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）など）の存在下、好適な塩基（例えば、リン酸カリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下、場合により好適な配位子（例えば、N,N-ジエチルサリチルアミド）の存在下で加熱することが含まれる。
式(III)の化合物（式中、R1、R2、R20、YおよびZは上記で定義される通りである）を、下記の式(IX)の化合物（式中、R20、X、YおよびZは上記で定義される通りである）から、式R1R2NHのアミン（式中、R1およびR2は上記で定義される通りである）との処理によって調製することができる：
Figure 0004625460
好適な条件には、好適な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）において、好適な温度（例えば、室温〜溶媒の還流温度の間など、例えば、80℃）で、場合により、塩基（例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、または酸触媒（例えば、ピリジン塩酸塩など）の存在下で撹拌することが含まれる。あるいは、式(IX)の化合物からの式(III)の化合物の調製を、マイクロ波照射下において、好適な出力（例えば、100W〜300Wなど、例えば、150W）で、好適な溶媒（例えば、N-メチル-2-ピロリジノンなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜200℃など、例えば、150℃）で行うことができる。
式(IX)の化合物を、下記の合成スキーム（スキーム１、式中、R19、R20、YおよびZは上記で定義される通りである）に従って調製することができる：
スキーム１
Figure 0004625460
スキーム１の反応のための好適な条件は、(A)式(X)および式(VIII)の化合物を一緒に、溶媒の非存在下、好適な温度（例えば、60℃〜100℃など、例えば、80℃）で加熱すること；(B)式(XI)の化合物を、好適な溶媒（例えば、ジフェニルエーテルなど）において、好適な温度（例えば、200℃〜300℃など、例えば、250℃）で加熱すること；(C)式(XII)の化合物を、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）で、好適な溶媒（例えば、エタノールなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で加水分解すること；(D)式(XIII)の化合物を、好適なハロゲン化剤（例えば、塩素化剤（例えば、塩化チオニル）など）で、好適な触媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）の存在下で処理し、その後、好適な条件のもとでのアンモニア（例えば、室温における880アンモニアなど）で処理することである。
式(IX)および式(XII)の化合物（式中、Yはヨウ素を表し、ZおよびR30はともに水素を表す）の調製は、Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry、2002、41B(3)、650〜652において以前に記載されている。式(XIII)の化合物（式中、Yはヨウ素を表し、ZおよびR30はともに水素を表す）の調製は、PCT Int. Appl. (1999)、WO9932450A1において以前に記載されている。
式(X)の化合物は、既知の化合物（例えば、Aldrichなどの商業的供給者から得ることができる）であるか、または従来の手段によって調製することができる。
式(V)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R20は上記で定義される通りであり、n＝0である）を、下記のスキームに従って、式(XII)の化合物（式中、YおよびR20は上記で定義される通りであり、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）を式R3SHのチオール（式中、R3は上記で定義される通りである）により処理することによって調製することができる。
Figure 0004625460
式(V)の化合物を式(XII)の化合物および式R3SHのチオールから調製するための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、トルエンなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜120℃など、例えば、110℃）で、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II)）など）および好適な配位子（例えば、ホスフィン配位子（例えば、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)）など）の存在下、好適な塩基（例えば、カリウムtert-ブトキシドなど）の存在下で加熱することが含まれる。
式R1R2NHおよび式R3SHの化合物は、既知の化合物（例えば、Aldrichなどの商業的供給者から得ることができる）であるか、または従来の手段によって調製することができる。
式R3SHのいくつかの化合物を式R3SSR3の化合物から調製することができる。好適な条件には、酸（例えば、濃塩酸など）の存在下、好適な溶媒（例えば、水および1,4-ジオキサンの混合物など）において、好適な温度（例えば、20℃〜100℃の間など、例えば、40℃）で、好適な還元剤（例えば、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）など）により処理することが含まれる。あるいは、式R3SHのいくつかの化合物を式R3SO2Clの化合物から調製することができる。好適な条件には、好適な溶媒（例えば、1,4-ジオキサンなど）において、好適な温度（例えば、0℃〜50℃の間など、例えば、20℃）で、好適な還元剤（例えば、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）など）により処理することが含まれる。
式R1R2NHの化合物は遊離塩基形態で使用することができ、または好適な塩（例えば、塩酸塩など）の形態で使用することができる。遊離塩基形態が市販されている場合、好適な塩形態を従来の手段によって調製することができる。同様に、塩形態が市販されている場合、遊離塩基形態を従来の手段によって調製することができる。
式R3SHの化合物は、好適に保護されるアミン基または酸基を含有することができる。好適な保護基およびそれらの除去手段の様々な例がこの分野では広く知られている。例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"（第３版、J. Wiley and Sons、1999）を参照のこと。そのような保護基の付加または除去は式(I)の化合物の合成における任意の好適な段階で行うことができる。
プロセスｃ
式(I)の化合物はまた、式(I)の化合物の間での相互変換プロセスによって調製することができる。例えば、式(I)の化合物（式中、n＝２）を、式(I)の化合物（式中、n＝0または1）から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、または、N,N-ジメチルホルムアミドおよびアニソールの混合物など）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンなど）との処理によって調製することができる。式(I)の化合物（式中、n＝1）を、式(I)の化合物（式中、n＝0）から、好適な固体担体（例えば、水和シリカゲルなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、塩化メチレンなど）において、好適な温度（例えば、20℃〜40℃など、例えば、室温）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンまたは硝酸セリウム(IV)アンモニウムなど）による酸化によって調製することができる。
式(I)の化合物の間での相互変換の別のプロセスでは、例えば、当業者に広く知られている官能基相互変換のための方法を使用する酸化、還元、加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アミド結合形成、保護、脱保護、スルホンアミド形成または置換を含むことができる。
プロセスｄ
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、-CONR29R30によって置換されているアリール基を表し、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、かつ、R1、R2、R20、R29、R30およびnは上記で定義される通りである）を、代わりの方法では、式(I)の対応する化合物（式中、R3は、-COOHによって置換されているアリール基、すなわち、下記の式(XVII)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りである）
を表す）から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適なアミドカップリング試薬（例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートなど）の存在下、場合により好適な塩基（例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、好適な温度（例えば、室温など）で第一級アミンまたは第二級アミンとカップリングすることによって調製することができる（工程(I)）。
式(XVII)の化合物（式中、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りである）を、下記の式XVIIIの化合物：
Figure 0004625460
（式中、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りである）
から、好適な溶媒（例えば、エタノールなど）において、好適な温度（例えば、75℃など）で、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）による加水分解によって調製することができる（工程(II)）。
式(XVIII)の化合物（式中、n＝2）を、式(XVIII)の化合物（式中、n＝０）から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンなど）との処理によって調製することができる（工程(III)）。
式(XVIII)の化合物（式中、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、n＝0である）を、式(III)の化合物（式中、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）から、好適なチオール（例えば、3-メルカプト安息香酸メチルまたは4-メルカプト安息香酸メチル（ともにTorontoから市販されている）など）との処理によって調製することができる。このための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノンなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜150℃など、例えば、85℃）で、好適な触媒（例えば、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）など）の存在下、および、好適な塩基（例えば、リン酸カリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下、場合により、好適な配位子（例えば、N,N-ジエチルサリチルアミド）の存在下で加熱することが含まれる（工程(IV)）。
このプロセスを構成するこれらの工程の順序は数多くの異なる方法で配置することができる。例えば、工程(II)および工程(III)の順序を逆にすることができ、その結果、式(I)の化合物を、工程(IV)、続いて工程(II)、続いて工程(III)、続いて工程(I)によって調製することができる。
類似するプロセスによって、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、-CONR26R27によって置換されているC1〜6アルキル基を表し、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R1、R2、R20、R26、R27およびnは上記で定義される通りである）を、代わりの方法では、下記のスキームに示されるように、式(III)の化合物（式中、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）および好適なチオール（例えば、3-メルカプトプロピオン酸エチル（Aldrichから市販されている）など）から調製することができる。
スキーム２の工程(I)〜工程(IV)では、上記のプロセスｄにおいて記載されるような条件が使用される。
このプロセスを構成するこれらの工程の順序は数多くの異なる方法で配置することができる。例えば、工程の順序は、式(I)の化合物が、式(III)の化合物から、工程(IV)、続いて工程(II)、続いて工程(III)、続いて工程(I)によって調製され得るように変更することができる。
あるいは、工程の順序は、式(I)の化合物が、工程(IV)、続いて工程(II)、続いて工程(I)、続いて工程(III)によって調製され得るように変更することができる。
スキーム２
Figure 0004625460
プロセスｅ
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-（１つまたは複数のC1〜4アルキル-基によって場合により置換されていてもよい）、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、R31R32NCO-、C1〜6アルキルSO2-、アリールSO2-またはヘテロアリールSO2-（１つまたは複数のC1〜4アルキル基またはC1〜4アルキルCONH-基によって場合により置換されていてもよい）から選択される置換基によって置換されているピペリジニル基を表し、かつ、R1、R2、R20、R31、R32およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、代わりの方法では、下記の式(XIX)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）
から、好適な溶媒（例えば、1,4-ジオキサンなど）において、好適な塩基（例えば、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）など）の存在下、好適な温度（例えば、室温など）で、親電子剤（例えば、酸クロリドなどのアシル化剤など）との処理によって調製することができる。このプロセスのために使用することができる代わりの親電子剤には、スルホニルクロリド、クロロギ酸アルキル、アルキルハリドおよび酸無水物が含まれる。
あるいは、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-（１つまたは複数のC1〜4アルキル-基によって場合により置換されていてもよい）またはアリールCO-から選択される置換基によって置換されているピペリジニルを表し、かつ、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、代わりの方法では、式(XIX)の化合物から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適なアミドカップリング試薬（例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートなど）の存在下、場合により好適な塩基（例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、好適な温度（例えば、室温など）で、カルボン酸とのカップリングによって調製することができる（工程(I)）。
式(XIX)の化合物（式中、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、下記の式(XX)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）
から、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な試薬（例えば、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）など）との処理によって調製することができる（工程(II)）。
式(XX)の化合物（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、n＝2である）を、式(XX)の化合物（式中、n＝０である）から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンなど）との処理によって調製することができる（工程(III)）。
式(XX)の化合物（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、n＝0である）を、式(III)の化合物（式中、R1、R2、YおよびR20は上記で定義される通りであり、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）から、4-メルカプト-1-ピペリジンジカルボン酸1,1-ジメチルエチル（これは米国特許第5317025A号に記載されるように調製される）との処理によって調製することができる（工程(IV)）。
このプロセスのための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜150℃など、例えば、110℃）で、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II)）など）および好適な配位子（例えば、ホスフィン配位子（例えば、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)）など）の存在下、好適な塩基（例えば、カリウムtert-ブトキシドなど）の存在下で加熱することが含まれる。
このプロセスを構成するこれらの工程の順序は数多くの異なる方法で配置することができる。例えば、工程の順序は、式(I)の化合物が、工程(IV)、続いて工程(II)、続いて工程(I)、続いて工程(III)によって調製され得るように変更することができる。
同様に、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、-NR17R18、-NR16COR15、C1〜6アルキルCONR25-またはC1〜6アルキルSO2NR33-によって置換されているC1〜6アルキルを表し、かつ、R1、R2、R20、R15、R17、R18およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、R16、R25およびR33は水素を表す）を、代わりの方法では、下記のスキーム（スキーム３）に例示されるように、式(III)の化合物（式中、R1、R2、YおよびR20は上記で定義される通りであり、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）およびチオール（例えば、tert-ブトキシ-N-(2-メルカプトエチル)カルバマート（Aldrich）など）から調製することができる。
スキーム３の工程(I)〜工程(IV)では、上記のプロセスｅにおいて記載されるような条件が使用される。
スキーム３
Figure 0004625460
プロセスｆ
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、C1〜6アルコキシ-基、C3〜7シクロアルコキシ-基またはC3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)-基によって置換されているアリール基を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、代わりの方法では、下記の式(XXI)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）
から、好適な溶媒（例えば、アセトニトリルなど）において、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、好適な温度（例えば、0℃〜100℃など、例えば、溶媒の還流温度）で、好適なアルキル化剤とのカップリングによって調製することができる。
あるいは、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、C1〜6アルコキシ-基、C3〜7シクロアルコキシ-基またはC3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)-基によって置換されているアリール基を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、式(XXI)の化合物から、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適なカップリング剤（例えば、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルなど）の存在下で、好適なアルコールとのカップリングによって調製することができる。
式(XXI)の化合物（式中、n＝2である）を、式(XXI)の化合物（式中、n＝0である）から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンなど）との処理によって調製することができる。
式(XXI)の化合物（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、n＝0である）を、式(III)の化合物（式中、R1、R2、R20およびYは上記で定義される通りであり、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）から、4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンゼンチオール（これは欧州特許EP465802A1に従って調製される）との処理によって調製することができる。このプロセスのための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜150℃など、例えば、110℃）で、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II)）など）および好適な配位子（例えば、ホスフィン配位子（例えば、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)）など）の存在下、好適な塩基（例えば、カリウムtert-ブトキシドなど）の存在下で加熱し、その後、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適なフルオリド源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）により脱保護することが含まれる。
このプロセスを構成するこれらの工程の順序は数多くの異なる方法で配置することができる。
プロセスｇ
式(I)の化合物はまた、式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護プロセスによって調製することができる。好適な保護基およびそれらの除去手段の様々な例がこの分野では広く知られている。例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"（第３版、J. Wiley and Sons、1999）を参照のこと。
この一例として、第一級アミン基または第二級アミン基を含有する式(I)の化合物を、アミン基が保護されている式(I)の化合物（例えば、カルバマート基（例えば、tert-ブチルカルバマート）など）から、適切な条件のもとで脱保護することによって、例えば、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）により処理することなどによって調製することができる。
プロセスｈ
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3はC1〜6アルコキシエチル-を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、下記の式(XXVIII)の化合物：
Figure 0004625460
（式中、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）
から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下、好適な温度（例えば、0℃〜30℃など、例えば、室温）で、好適なアルキル化剤によるアルキル化によって調製することができる。
あるいは、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3はC1〜6アルコキシエチル-を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、式(XXVIII)の化合物（式中、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）から、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適なカップリング剤（例えば、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルなど）の存在下で、好適なアルコールとのカップリングによって調製することができる。
式(XXVIII)の化合物（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、n＝2である）を、式(XXVIII)の化合物（式中、n＝0である）から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンなど）との処理によって調製することができる。
式(XXVIII)の化合物（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、n＝0である）を、式(III)の化合物（式中、R1、R2、R20およびYは上記で定義される通りであり、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）から、2-メルカプトエタノール（Aldrichから入手可能である）との処理によって調製することができる。このプロセスのための好適な条件には、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜150℃など、例えば、110℃）で、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(II)）など）および好適な配位子（例えば、ホスフィン配位子（例えば、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)）など）の存在下、好適な塩基（例えば、カリウムtert-ブトキシドなど）の存在下で加熱することが含まれる。
このプロセスを構成するこれらの工程の順序は数多くの異なる方法で配置することができる。
プロセスｉ
式(I)の化合物（式中、R34は水素を表し、R19はR3S(=O)n-を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りである）を、下記の式(XXIX)の化合物（式中、Yは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特にヨウ素を表し、n＝１または２であり、R1、R2、R3およびR20は上記で定義される通りである）
から、好適な水素化プロセス（例えば、好適な溶媒（例えば、エタノールなど）におけるパラジウム担持炭素など）を使用する水素化によって調製することができる：
Figure 0004625460
式(XXIX)の化合物（式中、Yは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特にヨウ素を表し、n＝1または2であり、R1、R2、R3およびR20は上記で定義される通りである）を、式(XXIX)の化合物（式中、n＝０である）から、好適な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、または、N,N-ジメチルホルムアミドおよびアニソールの混合物など）において、好適な温度（例えば、室温など）で、好適な酸化剤（例えば、オキソンなど）との処理によって調製することができる。
式(XXIX)の化合物（式中、Yは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特にヨウ素を表し、R1、R2、R3およびR20は上記で定義される通りであり、n＝0である）を、式(III)の化合物（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、Yは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特にヨウ素を表す）および式R3SHのチオールから、好適な溶媒（例えば、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノンなど）において、好適な温度（例えば、60℃〜150℃など、例えば、100℃）で、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下で加熱することによって調製することができる。
プロセスｊ
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物（式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は
Figure 0004625460
を表し、かつ、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す）を、スキーム３における式(XXVII)の化合物（式中、R1、R2およびR20は上記で定義される通りであり、Zは水素またはC1〜6アルキルを表す）から、好適な溶媒（例えば、1,4-ジオキサンなど）において、好適な温度（例えば、120℃など）で、好適なアルキル化剤（例えば、4-ブロモ酪酸エチルなど）による処理によって調製することができる。
本発明はまた、ヒトなどの哺乳動物における活性な治療物質として使用される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。そのような化合物または塩は、本明細書中に記載される状態のいずれかの処置および／または予防における使用、ならびに／あるいは、ホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用、例えば、ホスホジエステラーゼ４（PDE4）阻害剤としての使用のためのものであり得る。「治療」は処置および／または予防を包含し得る。
また、ヒトなどの哺乳動物における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患を処置し、かつ／または予防するための医薬品（例えば、医薬組成物）の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用も提供される。
また、その必要性のある哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患を処置し、かつ／または予防する方法で、本明細書中に定義されるような式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の治療有効量を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法も提供される。
ホスホジエステラーゼ4阻害剤は、ヒトなどの哺乳動物における様々な疾患（特に、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患）の処置および／または予防において、例えば、喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎（季節性または再発性）、血管運動神経性鼻炎、鼻ポリープ、アレルギー性結膜炎、春期結膜炎、職業性結膜炎、感染性結膜炎、好酸球性症候群、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症または記憶障害（アルツハイマー病を含む）の処置および／または予防において有用であると考えられる。
処置および／または予防において、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性閉塞性肺疾患（COPD）（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、喘息、慢性関節リウマチ、乾癬またはアレルギー性鼻炎である。より好ましくは、処置および／または予防は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるCOPD（慢性気管支炎および肺気腫を含む）または喘息に関連する。PDE4阻害剤は、喘息の処置（例えば、M. A. Giembycz、Drugs、Feb. 2000、59(2)、193〜212；Z. Huang他、Current Opinion in Chemical Biology、2001、5、432〜438；およびそれらにおいて引用される参考文献を参照のこと）、およびCOPDの処置（例えば、S. L. Wolda、Emerging Drugs、2000、5(3)、309〜319；Z. Huang他、Current Opinion in Chemical Biology、2001、5、432〜438；およびそれらにおいて引用される参考文献を参照のこと）において効果的であると考えられている。COPDは、多くの場合、慢性気管支炎および／または肺気腫に起因する気流閉塞が存在することによって特徴づけられる（S. L. Wolda、Emerging Drugs、2000、5(3)、309〜319）。
医療における使用の場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。
従って、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、１つまたは複数の製薬上許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、本明細書中に記載される状態のいずれかの処置および／または予防における使用のためのものであり得る。
式(I)の化合物および／または医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与）、吸入投与、鼻腔投与、経皮投与または直腸投与によって投与することができ、あるいは、局所的な処置として投与することができる（例えば、軟膏またはゲル）。従って、医薬組成物は、好ましくは、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与）、吸入投与または鼻腔投与のために好適である。より好ましくは、医薬組成物は、例えば、ヒトなどの哺乳動物に対する吸入投与または経口投与のために好適である。吸入投与では、例えば、エアロゾルまたは乾燥粉末組成物による肺への局所的投与を伴う。
経口投与のために好適な医薬組成物は液体または固体であり得る。例えば、そのような医薬組成物は、溶液、シロップ、懸濁物またはエマルション、錠剤、カプセルまたはトローチ剤であり得る。
液体製剤は一般に、好適な製薬上許容される液体担体（例えば、水性溶媒（例えば、水、エタノールまたはグリセリンなど）またはオイルまたは非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤など））における化合物または製薬上許容される塩の懸濁物または溶液からなる。製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤および／または着色剤を含有することができる。
錠剤である経口投与のために好適な医薬組成物は、錠剤を調製するために好適な１つまたは複数の製薬上許容される担体および／または賦形剤を含むことができる。そのような担体の例には、ラクトースおよびセルロースが含まれる。錠剤はまた、あるいは代わりに、１つまたは複数の製薬上許容される賦形剤（例えば、結合剤、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）および／または錠剤崩壊剤）を含有することができる。
カプセルである経口投与のために好適な医薬組成物は、様々なカプセル化手法を使用して調製することができる。例えば、有効成分を含有するペレットを、好適な製薬上許容される担体を使用して調製し、その後、硬ゼラチンカプセルに詰めることができる。あるいは、分散物、懸濁物または溶液を、任意の好適な製薬上許容される担体（例えば、水溶液、水性ゴムまたはオイル）および分散物、懸濁物または溶液を使用して調製し、その後、を硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに詰めることができる。
式(I)の化合物および／または医薬組成物は、国際特許出願公開WO00/50011に記載されるような制御放出製剤または持続放出製剤によって投与することができる。
非経口組成物は、滅菌された水性担体または非経口投与に許容されるオイルにおける化合物または製薬上許容される塩の溶液または懸濁物を含むことができる。あるいは、溶液を凍結乾燥することができる。凍結乾燥された非経口用医薬組成物は、投与直前に、好適な溶媒を用いて再構成することができる。
鼻腔投与または吸入投与のための組成物は、エアロゾル、溶液、懸濁物、滴剤、ゲルまたは乾燥粉末として都合よく配合することができる。
吸入投与のために好適であり、かつ／または適合化された組成物については、式(I)の化合物または塩は、粒子サイズが低下した形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズが低下した形態は微粉末化によって得られるか、または得ることができる。サイズが低下した（例えば、微粉末化された）化合物または塩の好ましい粒子サイズは、（例えば、レーザー回折を使用して測定されたとき）約0.5ミクロン〜約10ミクロンのD50値によって規定される。
エアロゾル製剤（例えば、吸入投与のためのエアロゾル製剤）は、製薬上許容される水性溶媒または非水性溶媒における活性な物質の溶液または微細な懸濁物を含むことができる。エアロゾル製剤は、噴霧用デバイスまたは吸入器と一緒での使用のためにカートリッジの形態を取ることができ、または再充填することができる密封された容器における無菌形態での単回量または多回量で提供され得る。あるいは、密封された容器は、容器の内容物が排出されると廃棄されることになる、単回容量の鼻腔吸入器、または計量用バルブを備えるエアロゾルディスペンサー（計量用量吸入器）などの単位分注デバイスであり得る。
投薬形態物がエアロゾルディスペンサーを含む場合、エアロゾルディスペンサーは、好ましくは、加圧された状態で、好適な噴射剤、例えば、圧縮空気、二酸化炭素または有機噴射剤（例えば、クロロフルオロカーボン（CFC）またはヒドロフルオロカーボン（HFC）など）などを含有する。好適なCFC噴射剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンが含まれる。好適なHFC噴射剤には、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2-テトラフロロエタンが含まれる。エアロゾル投薬形態物はまた、ポンプ噴霧器の形態を取ることができる。
場合により、特に、乾燥粉末の吸入可能な組成物については、吸入投与のための医薬組成物は、好適な吸入デバイスの内側においてストリップまたはリボンで長さ方向に取り付けられた、（例えば、乾燥粉末組成物を含有する）複数の密閉された投薬容器に組み入れることができる。容器は、要求されたときに破断可能であるか、または剥離可能であり、例えば、乾燥粉末組成物の投薬が、DISKUSTMデバイス（これはGlaxoSmithKlineによって販売される）などのデバイスを介した吸入によって施され得る。DISKUSTM吸入デバイスは、例えば、英国特許GB2242134Aに記載される。そのようなデバイスにおいて、粉末形態にある医薬組成物のための少なくとも１つの容器（この場合、そのような少なくとも１つの容器は、好ましくは、ストリップまたはリボンで長さ方向に取り付けられた複数の密閉された投薬容器である）が、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間において規定される。このようなデバイスは、前記少なくとも１つの容器のための開放位置を規定する手段；容器を開けるために開放位置において部材を剥がすための手段；および、開口した容器と連絡している取り出し口を含み、それを介して、使用者は、開口した容器から粉末形態にある医薬組成物を吸入することができる。
医薬組成物において、経口投与または非経口投与のためのそれぞれの投薬量単位は、好ましくは、遊離塩基として計算されたとき、0.01mg〜3000mg（より好ましくは、0.5mg〜1000mg）の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する。鼻腔投与または吸入投与のためのそれぞれの投薬量単位は、好ましくは、遊離塩基として計算されたとき、0.001mg〜50mg（より好ましくは、0.01mg〜5mg）の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する。
本発明の製薬上許容される化合物または塩は、遊離塩基として計算されたとき、例えば、0.01mg／日〜3000mg／日または0.5mg／日〜1000mg／日の経口用量または非経口用量の１日用量（成人患者について）で、あるいは、0.001mg／日〜50mg／日または0.01mg／日〜5mg／日の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の鼻腔用量または吸入用量の１日用量（成人患者について）で投与することができる。
本発明による化合物、塩および／または医薬組成物はまた、１つまたは複数の他の治療活性な薬剤（例えば、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤（ステロイド剤を含む）、抗コリン作動性薬剤、または感染防止剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）など）との組合せで使用することができる。
従って、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、１つまたは複数の他の治療活性な薬剤（例えば、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤（ステロイド剤を含む）、抗コリン作動性薬剤、または感染防止剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）など）と一緒に含む組合せ物を提供する。
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール（例えば、ラセミ体または一方だけのエナンチオマー（例えば、R-エナンチオマーなど）として）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリン、およびそれらの塩（例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの遊離塩基の硫酸塩、またはホルモテロールのフマル酸塩）が含まれる。長く作用するβ2-アドレナリン受容体アゴニストが好ましく、特に、24時間を超える治療効果を有するβ2-アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルメテロールまたはホルモテロールなど）が好ましい。
抗ヒスタミン剤の例には、メタピリレンまたはロラタジンが含まれる。
抗炎症性ステロイドの例には、プロピオン酸フルチカゾンおよびブデソニドが含まれる。
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩との組合せで使用することができる抗コリン作動性化合物の様々な例が、国際特許出願公開WO03/011274A2および同WO02/069945A2／米国特許出願第2002/0193393A1号および同第2002/052312A1号に記載される。例えば、抗コリン作動性薬剤には、ムスカリン様M3アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムまたは臭化チオトロピウムなど）が含まれる。
他の好適な組合せには、例えば、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、他の抗炎症性薬剤（例えば、抗炎症性コルチコステロイドなど）；あるいは、非ステロイド系抗炎症性薬物（NSAID）（例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）など）、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2aアゴニスト、ケモカインアンタゴニスト（例えば、CCR3アンタゴニストなど）または5-リポキシゲナーゼ阻害剤；あるいは感染防止剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）と一緒に含む組合せが含まれる。iNOS阻害剤は、好ましくは、経口投与のためである。好適なiNOS阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）には、国際特許出願公開WO93/13055、同WO98/30537、同WO02/50021、同WO95/34534および同WO99/62875に開示される阻害剤が含まれる。好適なCCR3阻害剤には、国際特許出願公開WO02/26722に開示される阻害剤が含まれる。
上記に示された組合せは医薬組成物の形態での使用のために都合よく提供され得る。従って、上記において規定されるような組合せを１つまたは複数の製薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表している。
そのような組合せの個々の化合物は、別々に、または混合医薬組成物で、連続的または同時のいずれでも投与することができる。
本明細書において引用されるすべての刊行物（特許および特許出願（これらに限定されない）を含む）は、それぞれの個々の刊行物が、十分に示されていたかのように参照により組み入れられることが具体的かつ個々に示されているかのように参照により本明細書に組み入れられる。
次に、本発明の様々な態様が、下記の生物学的試験方法および実施例を参照することによって記載される。これらの実施例は単なる例示にすぎず、本発明の発明の範囲の限定として解釈すべきではない。
生物学的試験方法
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5およびPDE6の一次アッセイ方法
化合物の活性を、下記に記載されるように測定することができる。本発明の好ましい化合物は選択的PDE4阻害剤である。すなわち、本発明の好ましい化合物は、PDE4（例えば、PDE4Bおよび／またはPDE4D）を、他のPDE（例えば、PDE3および／またはPDE5など）を阻害するよりも強く阻害する。
１．PDE酵素源および参考文献参照
ヒト組換えPDE4B、具体的には、その2Bスプライス変異体（HSPDE4B2B）は、国際特許出願公開WO94/20079に開示され、また、M.M. McLaughlin他、「ヒト脳に由来する、Kmが低いロリプラム感受性のcAMP特異的ホスホジエステラーゼ：cDNAのクローニングおよび発現、組換えタンパク質の生化学的特徴づけおよびmRNAの組織分布」、J. Biol. Chem.、1993、268、6470〜6476にも開示されている。例えば、国際特許出願公開WO94/20079の実施例１において、ヒト組換えPDE4Bが、PDE欠損酵母Saccharomyces cerevisiae GL62株において、例えば、150μMのCuSO4の添加による誘導の後で発現していると記載され、酵母細胞溶解物の100,000xg上清画分が、PDE4B酵素を集める際の使用のために記載されている。
ヒト組換えPDE4D（HSPDE4B3A）は、P. A. Baecker他、「ヒトのロリプラム感受性環状AMPホスホジエステラーゼ（PDEIVD）をコードするcDNAの単離」、Gene、1994、138、253〜256に開示されている。
ヒト組換えPDE5は、K. Loughney他、「PDE5（ヒトのcGMP結合性cGMP特異的3',5'-環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ）をコードするcDNAの単離および特徴づけ」、Gene、1998、216、139〜147に開示されている。
PDE3はウシ大動脈から精製された。この組織におけるその存在は、H. CostaおよびP. Grondin、「V型ホスホジエステラーゼの新規な強力かつ特異的な阻害剤の特徴づけ」、Biochem. Pharmacol.、1995、50、1577〜1585によって報告されている。
PDE6はウシ網膜から精製された。この組織におけるその存在は、P. CattおよびP. Deterra、「限定タンパク質分解による網膜cGMP特異的ホスホジエステラーゼの活性化および可溶化」、Eur. J. Biochem.、1991、199、263〜269；A. Tar他、「ウシ網膜cGMPホスホジエステラーゼの精製」、Methods in Enzymology、1994、238、3〜12；および／または、D. Srivastava他、「ウシ網膜桿状体の環状GMPホスホジエステラーゼによる環状GMP加水分解に対するマグネシウムの影響」、Biochem. J.、1995、308、653〜658によって報告されている。
２．PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5またはPDE6の活性の阻害：放射能シンチレーション近接アッセイ（SPA）
PDE4BもしくはPDE4D（ヒト組換え体）、PDE3（ウシ大動脈由来）、PDE5（ヒト組換え体）またはPDE6（ウシ網膜由来）における触媒活性を阻害する化合物の能力を96ウエル形式でのシンチレーション近接アッセイ（SPA）によって測定した。試験化合物（好ましくは、DMSOにおける溶液として、例えば、2マイクロリットル（μl）の体積）を、10分間〜30分間、50mMのTris-HCl緩衝液（pH7.5）、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA、0.05％(w/v)のウシ血清アルブミンにおいて、PDE酵素と、Wallac Isoplate（コード：1450-514）において周囲温度でプレインキュベーションした。酵素濃度は、基質の最大でも20％の加水分解が、インキュベーション期間中に、化合物を含まない対照ウエルにおいて生じるように調節された。PDE3、PDE4BおよびPDE4Dのアッセイについては、[5',8-3H]アデノシン3',5'-環状リン酸（Amersham Pharmacia Biotech（コード：TRK.559）またはAmersham Biosciences UK Ltd（Pollards Wood、Chalfont St Giles、Buckinghamshire HP8 4SP、UK）を、0.05μCi／ウエルおよび約10nMの最終濃度になるように加えた。PDE5およびPDE6のアッセイについては、[8-3H]グアノシン3',5'-環状リン酸（Amersham Pharmacia Biotech、コード：TRK.392）を、0.05μCi／ウエルおよび約36nMの最終濃度になるように加えた。例えば、約100μlの体積のアッセイ混合物を含有するプレートを旋回式振とう機において５分間混合し、周囲温度で1時間インキュベーションした。緩衝液に懸濁されたホスホジエステラーゼSPAビーズ（Amersham Pharmacia Biotech、コード：RPNQ0150）を、アッセイを停止させるために加えた（ウエルあたり約１mg）。プレートを密閉して、振とうし、周囲温度で35分間〜1時間放置して、ビーズを沈降させた。結合した放射性生成物を、WALLAC TRILUX 1450 Microbetaシンチレーションカウンターを使用して測定した。阻害曲線については、各化合物の10点の濃度（例えば、1.5nM〜30μM）をアッセイした；より強力な化合物はより低い濃度範囲でアッセイした（アッセイ濃度は一般に、30μM〜50fMの間であった）。曲線を、ActivityBaseおよびXLfit（ID Business Solutions Limited、2 Ocean Court、Surrey Research Park、Guildford、Surrey GU2 7QB、United Kingdom）を使用して分析した。結果をpIC50値として表した。
あるいは、化合物の活性を下記の蛍光偏光（FP）アッセイで測定することができる。
３．PDE4BまたはPDE4Dの活性の阻害：蛍光偏光（FP）アッセイ
PDE4B（ヒト組換え体）およびPDE4D（ヒト組換え体）における触媒活性を阻害する化合物の能力を384ウエル形式でのIMAP蛍光偏光（FP）アッセイ（Molecular Devices、コード：R8062）によって測定した。試験化合物（DMSOにおける溶液の小体積、例えば、0.5μl）を、10分間〜30分間、10mMのTris-HCl緩衝液（pH7.2）、10mMのMgCl2、0.1％(w/v)のウシ血清アルブミン、0.05％のNaN3において、PDE酵素と、黒色の384ウエルマイクロタイタープレート（供給者：NUNC、コード：262260）において周囲温度でプレインキュベーションした。酵素レベルは、反応がインキュベーション期間中を通して直線であるように設定された。
フルオレセインアデノシン3',5'-環状リン酸（Molecular Devices、コード：R7091）を約40nMの最終濃度になるように加えた。プレートを旋回式振とう機において10秒間混合し、周囲温度で40分間インキュベーションした。IMAP結合試薬（Molecular Devices、コード：R7207）を、アッセイを停止するために加えた（キットのストック懸濁物の結合緩衝液における1:400希釈物の60μl）。プレートを周囲温度で1時間放置した。平行光対垂直光のFP比率を、AnalystTMプレートリーダー（Molecular Devices Ltdから得られる）を使用して測定した。阻害曲線については、各化合物の11点の濃度（0.5nM〜30μM）をアッセイした；より強力な化合物はより低い濃度範囲にわたってアッセイした（アッセイ濃度は一般に、30μM〜50fMの間であった）。曲線を、ActivityBaseおよびXLfit（ID Business Solutions Limited）を使用して分析した。結果をpIC50値として表した。
所与のPDE4阻害剤について、SPAアッセイおよびFPアッセイを使用して測定されたPDE4B（またはPDE4D）阻害値はわずかに異なり得る。しかしながら、100個の試験化合物の回帰分析において、SPAアッセイおよびFPアッセイを使用して測定されたpIC50阻害値は、一般には、PDE4BおよびPDE4Dについては0.5の対数単位の範囲内で一致することが見出されている（線形回帰係数、PDE4Bについては0.966であり、PDE4Dについては0.971である；David R. Mobbs他、「ホスホジエステラーゼ活性に対するIMAP蛍光偏光アッセイとシンチレーション近接アッセイとの比較」、2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting（2003年10月2日、Down Hall、Howlow、Essex、United Kingdom）において示されたポスター）。
上記に記載される本発明の化合物の様々な例はPDE4B（ヒト組換え体）酵素の触媒活性を6.0〜11.7の範囲のpIC50値で阻害する。実施例のいくつかについて得られた生物学的データ（PDE4BおよびPDE5の阻害活性）は下記の通りである：
Figure 0004625460
４．嘔吐：
多くの知られているPDE4阻害剤は、程度の差はあっても嘔吐および／または悪心を生じさせる（例えば、Z. Huang他、Current Opinion in Chemical Biology、2001、5、432〜438（特に433頁〜434頁を参照のこと）およびそれに引用される参考文献を参照のこと）。従って、本発明のPDE4阻害化合物が限定的または管理可能な嘔吐副作用のみを生じさせることは、必須ではないが、好ましいことである。嘔吐副作用は、例えば、フェレットに投与されたときの化合物の嘔吐誘発能によって測定することができる。例えば、化合物の経口投与または非経口投与の後でのフェレットにおける嘔吐および／または苦悶の開始までの時間、程度、頻度および／または継続時間を測定することができる。例えば、A. Robichaud他、「フェレットにおいてPDE IVの阻害剤により誘導される嘔吐」、Neuropharmacology、1999、38、289〜297、訂正、Neuropharmacology、2001、40、465〜465を参照のこと）。
本節では、「中間体」は、「実施例」の合成における使用のために意図された中間体化合物の合成を表す。
本節で使用される略号：
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NMR 核磁気共鳴
LC/MS 液体クロマトグラフィー／質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
SPE 固相抽出カラム。別途指定されない限り、固相はシリカゲルである。C18 SPEは逆相SPEカラム（例えば、Varian Bond Elut C18カラム）を示す。アミノプロピルSPEは、アミノプロピル残基が固相に固定化されているシリカSPEカラム（例えば、IST IsoluteTMカラム）を示す。SPEによって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
SCX ベンゼンスルホン酸残基が固相に固定化されている固相抽出（SPE）カラム（例えば、IST IsoluteTMカラム）。アンモニア／メタノールを用いて溶出するとき、SCXによって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
一般的な実験詳細
LC/MS（液体クロマトグラフィー／質量分析）
正イオンエレクトロスプレーモードで運転されるWaters ZQ質量分析計、質量範囲：100amu〜1000amu。
UV波長：215nm〜330nm
カラム：3.3cm x 4.6mm ID、３μm ABZ+PLUS
流速：３ml/分
注入体積：５μl
溶媒Ａ：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
溶媒Ｂ：0.1％ギ酸＋10mM酢酸アンモニウム
グラジエント：溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物を下記のグラジエントプロフィルに従って使用する（混合物中の％溶媒Ａとして表される）：0％Ａ／0.7分、0〜100％Ａ／3.5分、100％Ａ／1.1分、100％〜0％Ａ／0.2分
自動化された質量的(mass directed)分取HPLCカラム、条件および溶出液
方法Ａ
使用された分取カラムはSupelcosil ABZplus（10cm x 2.12cm内径；粒子サイズ、５μm）であった。
UV検出波長：200nm〜320nm
流速：20ml/分
注入体積：0.5ml
溶媒Ａ：0.1％ギ酸
溶媒Ｂ：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
グラジエントシステム：溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物が、0％〜50％の溶媒Ｂの開始から始まり、すべてが、完全な溶出を確実にするために100％の溶媒Ｂで終わる、（混合物中の％溶媒Ｂとして表される）５つの一般的なグラジエントプロフィルの選択に従って使用される。
この方法によって単離される化合物は、R1基またはR3基が塩基性成分を含有しない限り、遊離塩基であると考えられる（R1基またはR3基が塩基性成分を含有する場合、ギ酸塩が形成され得る）。
自動化された質量的分取HPLCカラム、条件および溶出液
方法Ｂ
使用された分取カラムはSupelcosil ABZplus（10cm x 2.12cm内径；粒子サイズ、５μm）であった。
UV検出波長：200nm〜320nm
流速：20ml/分
注入体積：0.5ml
溶媒Ａ：水＋0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸
グラジエントシステム：溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物が、0％〜50％の溶媒Ｂの開始から始まり、すべてが、完全な溶出を確実にするために100％の溶媒Ｂで終わる５つの一般的なグラジエントプロフィルの選択に従って使用される。
この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
自動化された質量的分取HPLCカラム、条件および溶出液
方法Ｃ
これは方法Ａと同一である。精製後、しかし、溶媒除去の前に、過剰量（数滴〜0.5mlの間）の希塩酸が生成物含有画分に加えられる。
この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
反応混合物から直接ろ過することによる生成物の単離
式R1R2NHのアミンによる4-クロロキノリン中間体の置換を伴う反応物からこの方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
「疎水性フリット」
これは、ポリプロピレンチューブに入れられたWhatman PTFEフィルター媒体（フリット）（細孔サイズ：5.0μm）を示す。
Oasisカートリッジ
これは、Waters OasisTM HLB液相抽出カートリッジを示す。
精製後の生成物画分のエバポレーション
カラムクロマトグラフィー、SPEおよび分取HPLCによる精製に対する参照は、生成物を含有する画分を適切な方法によって乾固するまでエバポレーションすることを含む。
アンモニア水溶液
「880アンモニア」または「0.880アンモニア」は濃アンモニア水（比重、0.880）を示す。
中間体および実施例
下記の本文に詳述されていない試薬はすべて、Sigma-Aldrichなどの確立された供給者から市販されている。
中間体１．1-(シクロペンチルチオ)-4-ニトロベンゼン
Figure 0004625460
シクロペンタンチオール（1.0g）（Aldrichから入手可能）をアセトニトリル（10ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.35g）を加えた。5分後、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（1.38g）（Aldrichから入手可能）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を、1M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）、水（20ml）、次いで1M塩酸（20ml）で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を黄色の液体として得た（0.7g）。
1H-NMR（CDCl3）δ8.12(2H,m)、7.33(2H,m)、3.75(1H,m)、2.19(2H,m)、1.87〜1.62(6H,m）。
中間体２．1-(シクロペンチルスルホニル)-4-ニトロベンゼン
Figure 0004625460
中間体1（0.7g）をメタノール（20ml）に溶解し、溶液を0℃に冷却した。オキソン（1.93g）の水（20ml）における溶液を加え、混合物を窒素下、室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、層を分離し（疎水性フリット）、有機層をエバポレーションして、表題化合物を、静置時に結晶化した黄色のオイルとして得た（0.79g）。
LC/MS Rt 3.05分、m/z 273［MNH4 +］。
中間体３．4-(シクロペンチルスルホニル)アニリン
Figure 0004625460
中間体2（13.1g）を酢酸（150ml）に溶解し、一晩撹拌しながらパラジウム担持活性炭（1.6g）で水素化した。混合物をセライトのフィルター助剤によりろ過し、ろ液をエバポレーションして、黄／緑色のオイルを得た。このオイルをメタノールに溶解し、不溶性の沈殿物をろ過して除いた。ろ液を真空下でエバポレーションして、黄色の固体を得た。エーテルとの粉砕、およびろ過により、表題化合物を淡黄色の固体として得た（8.1g）。
LC/MS Rt 2.5分、m/z 243［MNH4 +］。
中間体４．({[4-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]アミノ}メチリデン)プロパン二酸ジエチル
Figure 0004625460
中間体3（10.8g）（Helvetica Chimica Acta、1983、66(4)、1046〜52）および(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル（11.4g）（Aldrichから入手可能）を130℃で2時間加熱した。冷却後、褐色のオイルをフラスコの縁でひっかき、オイルを固化させた。メタノールとの粉砕により、ベージュ色の固体を得た。これをろ過して、表題化合物を得た（12.3g）。ろ液を真空下でエバポレーションして、褐色のオイルを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製を、5％酢酸エチル／シクロヘキサン、続いて10％酢酸エチル／シクロヘキサンにより溶出して行い、オレンジ色の固体を得た。メタノールとの粉砕およびろ過により、表題化合物を黄色の固体として得た（2.5g；総収量、14.8g）。
LC/MS Rt 3.27分、m/z 396［MH+］。
中間体５．6-(シクロペンチルスルホニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチル
Figure 0004625460
中間体4（14.7g）をジフェニルエーテル（150ml）に溶解し、溶液を250℃で30分間加熱した。冷却後、混合物をシクロヘキサンで希釈し、得られた沈殿をろ過し、シクロヘキサンでさらに洗浄して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（10.9g）。
LC/MS Rt 2.46分、m/z 350［MH+］。
中間体６．6-(シクロペンチルスルホニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
Figure 0004625460
中間体5（10.9g）をエタノール（100ml）および2M水酸化ナトリウム（100ml）に溶解し、混合物を還流下で3時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下でエバポレーションして、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を2M塩酸でpH5〜pH6の間に酸性化した。これにより、沈殿が生じた。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（9.47g）。
LC/MS Rt 2.65分、m/z 322［MH+］。
中間体７．4-クロロ-6-(シクロペンチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体6（1.43g）を塩化チオニル（20ml）に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド（5滴）を加えた。混合物を還流下で2時間加熱した。冷却後、塩化チオニルを真空下でエバポレーションし、得られた残渣をトルエンとの共沸処理に供した。0.880アンモニア（25ml）を黄色の固体に滴下して加えた（注意：発熱）。懸濁物を室温で16時間撹拌した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（0.71g）。
LC/MS Rt 2.47分、m/z 339［MH+］。
下記の中間体を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
中間体３０．4-クロロ-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
これを、4-[(1-メチルエチル)スルホニル]アニリン（Helvetica Chimica Acta (1983)、66(4)、1046〜52）から出発して中間体７と同じ様式で作製した。
LCMS Rt 2.27分、m/z 313［MH+］。
下記もまた、中間体7と同じ様式で作製した。ただし、下記の式の中間体：
Figure 0004625460
を、中間体15と類似する様式で、適切な4-フルオロニトロベンゼン化合物から調製した。
Figure 0004625460
Figure 0004625460
中間体１０．{[(4-ヨードフェニル)アミノ]メチリデン}プロパン二酸ジエチル
Figure 0004625460
4-ヨードアニリン（208g）（Aldrichから入手可能）および(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル（210ml）（Aldrichから入手可能）の混合物を約60℃に加熱した。そのとき、混合物が固体になった。加熱を続けて100℃にし、その後、混合物を加熱から除き、粉砕した。加熱を100℃で1時間続け、固体を集め、シクロヘキサン（1L）およびエタノール（500mlで2回）で洗浄し、真空下において40℃で一晩乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（356g）。
LC/MS Rt 3.57分、m/z 390［MH+］。
中間体１１．6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸エチル
Figure 0004625460
ジフェニルエーテル（175ml）を還流温度に加熱し、中間体10を空冷管から徐々に加えた。すべての試薬を添加すると、混合物を還流下でさらに30分間加熱した。その後、混合物を冷却し、2-メチルペンタン（200ml）を加えた。生じた固体をろ過によって集めて、表題化合物を得た（24.6g）。
1H-NMR（DMSO）δ8.58(1H,s)、8.42(1H,d)、7.99(1H,dd)、7.44(1H,d)、4.21(2H,q)、1.28(3H,t）。
中間体１２．6-ヨード-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸
Figure 0004625460
水酸化ナトリウム（9.8g）を水（61ml）に溶解し、エタノール（30ml）を加えた。得られた溶液を中間体11に加え、混合物を、窒素下で撹拌しながら還流下で60分間加熱した。濃塩酸を加え、これにより、白色の沈殿が得られた。16時間撹拌した後、沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（8.15g）。
LC/MS Rt 3.01分、m/z 316［MH+］。
中間体１３．4-クロロ-6-ヨード-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体12（8.1g）を、撹拌された塩化チオニル（60ml）に少量ずつ加え、N,N-ジメチルホルムアミド（3滴）を加えて、混合物を、1.75時間、窒素下で撹拌しながら還流下で加熱した。過剰な塩化チオニルを真空下でエバポレーションし、残渣をトルエンとの共沸処理に供した（50mlで2回）。得られた淡黄色の固体を、撹拌された0.880アンモニア（250ml）に少量ずつ加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下において60℃で16時間乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（7.94g）。
LC/MS Rt 2.72分、m/z 332［MH+］。
下記の中間体を、中間体13と同じ様式で作製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
中間体６８．4,7-ジクロロ-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体68を2-メチル-3-クロロアニリン（Aldrich）から中間体13と同じ様式で調製した。
LC/MS Rt 3.00分、m/z 255［MH+］。
中間体１４．6-ヨード-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体13（5.0g）をエタノール（60ml）に溶解し、3-メトキシアニリン（3.37ml）（Aldrichから入手可能）を加え、混合物を還流下で2.5時間加熱した。得られた沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して、表題化合物を得た。
LC/MS Rt 2.59分、m/z 420［MH+］。
下記の中間体を、アセトニトリルを溶媒として使用して、中間体14と同じ様式で作製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
中間体６３．7-クロロ-6-ヨード-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体63を、アセトニトリルを溶媒として使用して、中間体14と同じ様式で中間体67から作製した。
LC/MS Rt 3.15分、m/z 452［MH+］。
中間体６６．7-クロロ-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体66を、中間体14と類似する様式で3-メトキシアニリンを使用して中間体68から作製した。
LC/MS Rt 2.80分、m/z 342［MH+］。
中間体１０４．7-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体104を、アセトニトリルを溶媒として使用して、中間体14と類似する様式で2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-アミンを使用して中間体68から作製した。
LC/MS Rt 2.80分、m/z 354［MH+］。
中間体１５．3-メチル-4-ニトロフェニルフェニルスルホン
Figure 0004625460
4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼン（2.6g）（Aldrichから入手可能）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム（3.0g）（Aldrichから入手可能）をN,N-ジメチルアセトアミド（40ml）において50℃で16時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を集めて、溶媒を真空下で除いた。残渣をシクロヘキサンとともに粉砕し、得られた沈殿をろ過によって集めて、表題化合物を白色の固体として得た（3.5g）。
LC/MS Rt 3.22分、m/z 295［MNH4 +］。
中間体１８．3-アミノ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミダミド
Figure 0004625460
3-アミノベンゾニトリル（4.0g）（Aldrichから入手可能）のエタノール（100ml）における撹拌された溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（4.7g）および炭酸カリウム（14.0g）を加え、混合物を還流下で22時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を「Hyflo」フィルター助剤によりろ過し、残渣をエタノールで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を粘性のオイルとして得た（5.3g）。
TLC SiO2（酢酸エチル）Rf＝0.34。
中間体１９．3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン
Figure 0004625460
中間体18（5.3g）の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）における撹拌された溶液に4Aモレキュラーシーブを加え、続いて、水素化ナトリウム（鉱油における60％分散物；1.5g）を加え、混合物を65℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、酢酸メチル（2.8ml）を加え、混合物を還流下で16時間加熱した。20℃に冷却した後、混合物を水（100ml）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（4.0g）。
TLC SiO2（30％酢酸エチル／シクロヘキサン）Rf＝0.22。
中間体２０．1-[2-アミノ-3-クロロ-6-(メチルオキシ)フェニル]-2-クロロエタノン
Figure 0004625460
三塩化ホウ素（25g）を乾燥ジクロロメタン（250ml）に0℃で加え、得られた溶液を10分間撹拌した。2-クロロ-5-(メチルオキシ)アニリン（30.6g）（Pfaltz Bauerから入手可能）のジクロロメタン（100ml）における溶液を15分かけて滴下して加えて、暗赤／黒色の混合物を得た。これを0℃で20分間撹拌した。クロロアセトニトリル（29.5ml）を加え、その後、塩化アルミニウム（28.4g）を少量ずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、還流下で3時間加熱した。混合物を氷／水浴で冷却し、2M塩酸を加え、続いて5M塩酸（200ml）を加えた。得られた二相混合物を室温で15時間撹拌し、その後、80℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、有機層を厚め、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗カーキ色の固体として得た（57.8g）。
TLC SiO2（30％酢酸エチル／シクロヘキサン）Rf＝0.52。
中間体２１．4-アミノ-5-クロロ-1ベンゾフラン-3(2H)-オン
Figure 0004625460
塩化アルミニウム（77.6g）の乾燥ジクロロメタン（300ml）における撹拌された懸濁物に、中間体20（45g）のジクロロメタン（250ml）における溶液を滴下して加えた。混合物を還流下で6時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を、2M塩酸を滴下して加えることによって分解し、その後、メタノールおよびジクロロメタンを加え、有機層を集めた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を沸騰メタノールに溶解し、過剰なトリエチルアミンを加えた。溶媒を真空下で除き、残渣をシリカゲルに吸収させた。シクロヘキサンにおける20％〜50％の酢酸エチルのグラジエントにより溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をオレンジ色／褐色の固体として得た（46.9g）。
TLC SiO2（30％酢酸エチル／シクロヘキサン）Rf＝0.66。
中間体２２．N-(5-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
Figure 0004625460
中間体21（2g）のジクロロメタン（35ml）における撹拌された溶液に、0℃で、トリエチルアミン（2.1ml）および無水トリフルオロ酢酸（2.1ml）を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。混合物を、水を滴下して加えることによって反応停止させ、有機層を水で洗浄し、水層を一緒にしてジクロロメタンで再抽出した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シクロヘキサンにおける10％酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を明るい黄／オレンジ色の固体として得た（1.0g）。
TLC SiO2（30％酢酸エチル／シクロヘキサン）Rf＝0.69。
中間体２３．N-(5-クロロ-3-メチリデン-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
Figure 0004625460
カリウムtert-ブトキシド（2.0）およびメチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物（7.1g）の混合物に乾燥トルエン（70ml）を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、還流下で30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、中間体22（1.0g）のトルエン（30ml）における溶液を滴下して加え、混合物を還流下で30分間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して加えることによって反応停止させた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で洗浄した。水層を一緒にして酢酸エチルで再抽出し、有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、暗褐色のオイルを得た。シクロヘキサンにおける10％酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をバラ色の固体として得た（1.5g）。
TLC SiO2（30％酢酸エチル／シクロヘキサン）Rf＝0.50。
中間体２４．2,2,2-トリフルオロ-N-(3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)アセトアミド
Figure 0004625460
中間体23（0.10g）のエタノール（20ml）における溶液を10％パラジウム担持炭素（0.20g）に加え、混合物を水素雰囲気下で20時間撹拌した。混合物を「hyflo」フィルター助剤によりろ過し、エタノールで洗浄し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た（0.092g）。
TLC SiO2（30％酢酸エチル／シクロヘキサン）Rf＝0.53。
中間体２５．3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-アミン
Figure 0004625460
中間体24（0.087g）の2:2:1のテトラヒドロフラン:メタノール:水（5ml）における撹拌された溶液に水酸化リチウム（0.149g）を加え、混合物を室温で47時間撹拌し、次いで60℃で2.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで再抽出し、有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た（0.049g）。
TLC SiO2（30％酢酸エチル／シクロヘキサン）Rf＝0.69。
中間体２６．3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アニリン
Figure 0004625460
3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アニリン（1.0g）（Maybridgeから入手可能）のエタノール（20ml）における溶液を、5％パラジウム担持活性炭（0.5g）のエタノール（40ml）における事前に水素化された懸濁物に加えた。得られた懸濁物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を「hyflo」フィルター助剤によりろ過し、フィルターパッドをエタノール（50ml）で洗浄した。ろ液を一緒にして真空下でエバポレーションして、褐色のガム状物を得た。このガム状物を2M炭酸ナトリウム溶液（100ml）で処理し、酢酸エチルで抽出した（100mlで2回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いた。ジエチルエーテルにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（0.5g）。
TLC SiO2（ジエチルエーテル）Rf＝0.28。
中間体２７．1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
Figure 0004625460
塩化スズ(II)二水和物（4.7g）の濃塩酸（15ml）における撹拌された溶液に1,2-ジメチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール（1g）（J. Chem. Soc.、1931、1143〜1153）を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を氷およびクロロホルムに注ぎ、10M水酸化ナトリウム溶液の添加によりpH10に塩基性化した。混合物をクロロホルムで数回抽出し、有機層を一緒にして乾燥し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。これをエタノールから結晶化して、表題化合物を得た。
TLC SiO2（ジクロロメタン:メタノール：880アンモニア、90:10:1）Rf＝0.75。
中間体２８．3-メルカプト-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure 0004625460
ヨウ素（1g）を、3-[(ジメチルアミノ)カルボニルベンゼンスルホニルクロリド（2g）（Borthwick他、J. Med. Chem.、2002、45(1)、1〜18）およびトリフェニルホスフィン（8.4g）の1,4-ジオキサンにおける撹拌された溶液に0℃で加えた。混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（50ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（30mlで2回）、2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した（40mlで2回）。アルカリ性抽出液を酸性化し、ジクロロメタンに再抽出した（50mlで3回）。抽出液を水（100ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、エバポレーションして、表題化合物を無色の固体として得た（1.1g）。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 182［MH+］。
中間体２８．3-メルカプト-N,N-ジメチルベンズアミド（代わりの合成）
Figure 0004625460
3,3'-ジチオビス(N,N-ジメチルベンズアミド)（Ger. Offen. (1978)、ドイツ国特許DE2821410）（54.2ｇ）の1,4-ジオキサン（400ml）および水（100ml）における溶液を35℃に温め、濃塩酸（3ml）を加えた。トリフェニルホスフィン（55g）を、温度を42℃未満で維持しながら、25分かけて少量ずつ加え、その後、混合物を40℃で2.5時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を約200mlに濃縮し、2N水酸化ナトリウム水溶液（250ml）と酢酸エチル（500ml）との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで洗浄した（300mlで2回）。水相を5N塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出した（400mlで3回）。酸性水相の有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレーションして、固体が残った。この固体を熱酢酸エチル（100ml）に溶解し、40〜60のガソリン（160ml）を熱溶液に加えた。溶液を放置して冷却し、得られた固体をろ過し、洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（28.4g）。
LC/MS Rt 2.24分、m/z 182［MH+］。
中間体２９．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)-4-[(3-メトキシフェニル)アミノ]-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド
Figure 0004625460
中間体45（0.5g）、中間体28（0.392g）、ヨウ化第一銅（0.03g）および炭酸カリウム（0.3g）の1,3-ジメチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン（7ml）における撹拌された混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（40mlで3回）。抽出液を水（100ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、エバポレーションした。残渣オイルを酢酸エチル（10ml）とともに粉砕して、表題化合物を淡黄褐色の固体として得た（0.263g）。
LC/MS Rt 2.67分、m/z 487［MH+］。
中間体３７．[(6-ヨード-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリニル)カルボニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 0004625460
中間体14（6.93g）のジクロロメタン（170ml）における撹拌された懸濁物に、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（2.42g）を加え、続いて炭酸ジ-tert-ブチル（18g）（Aldrich）を加えた。溶液を室温で25分間撹拌し、その後、クエン酸水溶液（200ml）を加えることにより反応停止させ、激しく30分間撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（50ml）で洗浄した。有機抽出液を一緒にしてブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、黄色の固体を得た。固体をろ過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し（15mlで3回）、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得た（6.6g）。
LC/MS Rt 3.59分、m/z 520［MH+］。
中間体４７．6-[(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)チオ]-4-[(3-メトキシフェニル)アミノ]キノリン-3-カルボキサミド
Figure 0004625460
中間体37（0.8g）および4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンゼンチオール（0.74g、欧州特許EP465802A1）と、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.05g）、カリウムtert-ブトキシド（0.26g）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.08g）との、トルエン（30ml）における撹拌された混合物を106℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（25ml）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液（30ml）で洗浄した。有機抽出液を水（30ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ジエチルエーテル（7:3）を溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の泡状物として得た（0.38g）。
LC/MS Rt 3.9分、m/z 532［MH+］。
中間体５１．4-アミノ-1H-インダゾール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 0004625460
4-ニトロ-1H-インダゾール（1.57g、Journal of Heterocyclic Chemistry、1979、16(8)、1599〜603）および炭酸ジ-tert-ブチル（2.33g）のアセトニトリル（30ml）における溶液にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（0.059g）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、褐色の固体が残った。この固体を、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルにより連続して溶出するシリカSPEによって精製して、4-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルを黄色の固体として得た（1.9g）。
LC/MS Rt 3.26分、m/z 263［MH+］。
4-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.2g)をエタノール（150ml）に溶解し、10％パラジウム担持炭素（0.24g）とともに水素雰囲気（１気圧）下で18時間撹拌した。溶液をセライトのパッドによりろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色〜オレンジ色の固体として得た（1.03g）。
LC/MS Rt 2.36分、m/z 234［MH+］。
中間体５２：3-[(3-(アミノカルボニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-キノリニル)チオ]プロパン酸エチル
Figure 0004625460
中間体35（1.4g）、3-メルカプトプロピオン酸エチル（0.74g、Aldrichから入手可能）、カリウムtert-ブトキシド（0.64g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.26g）および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.15g）を含有する混合物をN,N-ジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、窒素雰囲気下において100℃で18時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。これを、メタノールおよびメタノールにおけるアンモニアの溶液により溶出するSPEカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の泡状物として得た（1.06g）。
LC/MS Rt 2.69分、m/z 458［MH+］。
下記の中間体を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
中間体５３：3-[(3-(アミノカルボニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-キノリニル)チオ]プロパン酸
Figure 0004625460
中間体52（0.95g）のエタノール（10ml）における溶液を2N水酸化ナトリウム（10ml）で処理し、得られた溶液を室温で一晩放置した。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を水に溶解し、2M塩酸でpH4に酸性化した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（0.8g）。
LC/MS Rt 2.3分、m/z 430［MH+］。
下記の中間体を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
中間体５４．4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(4-ピペリジニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0004625460
実施例377(0.64g)をアニソール（9ml）に含有する混合物に、95％トリフルオロ酢酸の水（16ml）における溶液を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をトルエンとの同時エバポレーションに供し（20mlで2回）、酢酸エチルとともに粉砕し、ろ過して、黄色の固体を得た。この残渣を再び酢酸エチルとともに粉砕し、ろ過して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.570g）。
LC/MS Rt 1.94分、m/z 455［MH+］。
中間体５５．4-[(3-(アミノカルボニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-キノリニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 0004625460
中間体35（1.0g）のN,N,-ジメチルホルムアミド（30ml）における溶液に、窒素雰囲気下において、4-メルカプト-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（0.89g、米国特許第5317025A号）、カリウムtert-ブトキシド（0.46g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.19g）および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.11g）を加えた。混合物を100℃に３時間加熱して、冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）との間で分配して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、SPE（クロロホルムにおける0％〜5％のメタノールのグラジエントにより溶出する）によって精製して、中間体の4-[(3-(アミノカルボニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-キノリニル)チオ]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル黄色の固体として得た（1.1g）。このスルフィドをN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、オキソン（5.15g）を少量ずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、1M亜硫酸ナトリウム溶液（500ml）を加えることにより反応停止させた。混合物をクロロホルムで抽出し（200mlで2回）、有機層を10％塩化リチウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、エーテルとの粉砕の後、表題化合物を淡黄色の固体として得た（0.71g）。
LC/MS Rt 3.04分、m/z 573［MH+］。
下記の中間体を中間体35および(2-メルカプトエチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（Aldrichから入手可能）から同様に調製した：
中間体５８．{2-[(3-(アミノカルボニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-キノリニル)スルホニル]エチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 0004625460
LC/MS Rt 2.79分、m/z 533［MH+］。
中間体６２．6-ヨード-8-メチル-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体48（1.1g）のN,N,-ジメチルホルムアミド（20ml）における溶液に、3-アミノピリジン（0.8g、Aldrichから入手可能）およびピリジン塩酸塩（0.7g、Aldrichから入手可能）を加えた。混合物を窒素下において80℃で２日間加熱した。溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣をメタノールとともに粉砕し、沈殿をろ過して、表題化合物を褐色の固体として得た（0.9g）。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 405［MH+］。
下記の中間体を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態 HCl＝塩酸塩
(b)すべての生成物をアセトニトリルとの粉砕およびろ過によって得た。
中間体７３．2-エチル-4-ヨードアニリン
Figure 0004625460
2-エチルアニリン（1.88g、Aldrichから入手可能）および酢酸ナトリウム（1.27g）の酢酸（20ml）における撹拌された溶液に、一塩化ヨウ素（１ml、Aldrichから入手可能）を加えた。混合物を20℃で90分間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除いた。残渣を酢酸エチル（25ml）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（25ml）との間で分配した。有機層を、疎水性フリットを使用して乾燥し、溶媒を真空下で除いた。水における20％アセトニトリルにより溶出するC18 SPEによる精製により、表題化合物を紫色の固体として得た（0.402g）。
LC/MS Rt 3.23分、m/z 248［MH+］。
中間体６４．7-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)-6-ヨード-4-{(3-(メチルオキシ)フェニル)アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体63（0.4g）、中間体28（0.16g）および炭酸カリウム（0.38g）の1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（10ml）における撹拌された混合物を窒素下において100℃で３時間加熱した。さらなる量の中間体28（0.07g）を加え、混合物を60℃で23時間撹拌した。冷却された混合物を水（100ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（100mlで3回）。有機抽出液を一緒にして水（70mlで2回）およびブライン（70ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、メタノールにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー、続く、質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を黄色の泡状物として得た（0.12g）。
LC/MS Rt 2.94分、m/z 599［MH+］。
中間体６５．7-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルフィニル)-6-ヨード-4-{(3-(メチルオキシ)フェニル)アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
オキソン（0.5g）を、中間体64（0.12g）のN,N,-ジメチルホルムアミド（5ml）における撹拌された溶液に少量ずつ加えた。溶液を窒素下、室温で21時間撹拌した。オキソン（0.5g）をさらに加え、混合物をさらに3時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム（1.5g）の水（15ml）における溶液を加えることにより反応停止させ、水（50ml）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（50mlで3回）。有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.15g）。
LC/MS Rt 2.70分、m/z 615［MH+］。
中間体６９．5-メルカプト-N,N-ジメチル-3-ピリジンカルボキサミド
Figure 0004625460
ナトリウムチオメトキシド（3g）を、5-ブロモ-N,N-ジメチル-3-ピリジンカルボキサミド（2.5g、国際特許出願公開WO2000055168）のN,N,-ジメチルホルムアミド（40ml）における撹拌された溶液に加え、懸濁物を100℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を2M水酸化ナトリウム（35ml）および水（50ml）に溶解し、溶液をクロロホルムで洗浄した（75mlで4回）。水相を2M塩酸でpH4に酸性化し、クロロホルムで抽出した（80mlで5回）。有機層を一緒にしてブライン（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た（1.8g）。
LC/MS Rt 0.96分、m/z 183［MH+］。
中間体７０．1-メチル-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
Figure 0004625460
1-メチル-4-ニトロ-1H-インドール（3.8g、Organic Process Research and Development、2001、5(6)、604）およびホウ素−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフランにおける１M、86.3ml）の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下において0℃でトリフルオロ酢酸（88ml）を滴下して加えた。得られた混合物を室温に加温し、室温で90分間撹拌した。混合物を2M炭酸ナトリウム溶液（750ml）に20分かけて注意深く加え、その後、30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（300mlで2回）、有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いた。ヘキサン：酢酸エチル（9:1）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を赤色の固体として得た（1.97g）。
TLC SiO2（ヘキサン：酢酸エチル（4:1））Rf＝0.61。
中間体７１．1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-アミン
Figure 0004625460
中間体70（0.50g）のエタノール（30ml）における溶液を10％パラジウム担持炭素（0.050g）に加え、混合物を水素雰囲気下において20分間撹拌した。混合物を「hyflo」フィルター助剤によりろ過し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を褐色のオイルとして得た（0.405g）。
TLC SiO2（ヘキサン：酢酸エチル（4:1））Rf＝0.25。
実施例
代表的な実施例を調製するための実験詳細が下記に詳しく示される。類似する方法によって調製されたさらなる実施例についての要約された詳細が、付随する表に示される。
実施例１０．4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体9（0.014g）をアセトニトリル（3ml）に懸濁し、3-フルオロアニリン（0.0056g、Aldrichから入手可能）を加えて、混合物を還流下で16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を冷蔵庫で2時間冷却し、ろ過し、残渣を、質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を得た（0.011g）。
LC/MS Rt 1.95分、m/z 359［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
TFA＝トリフルオロ酢酸塩
(b)単離方法：
(I)反応混合物から直接、ろ過。
(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
(III)質量的分取HPLC（方法Ｂ）。
実施例１０と同様な方法によって以下の化合物を調製した。
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
TFA＝トリフルオロ酢酸塩
(b)単離方法：
(I)反応混合物から直接、ろ過。
(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
(III)質量的分取HPLC（方法Ｂ）。
(IV)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
実施例１４．4-[(3-クロロフェニル)(メチル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体9（0.023g）を1-メチル-2-ピロリジノン（１ml）に溶解し、3-クロロ-N-メチルアニリン（Aldrichから入手可能）（0.012ml）を加えた。混合物をマイクロ波照射（出力、150W）下において180℃で10分間撹拌し、さらに10分間（出力、150W）、150℃で撹拌した。質量的HPLC（方法Ａ）による精製により、表題化合物を得た（0.015g）。
LC/MS Rt 2.58分、m/z 390［MH+］。
実施例１１２．4-({[2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体8（0.017g）をアセトン（1.5ml）に溶解して、スラリーを得た。2-メトキシベンジルアミン（Aldrichから入手可能）（0.021g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.050ml）を加え、得られた混合物を還流下で16時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を質量的HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を得た（0.014g）。
LC/MS Rt 2.73分、m/z 448［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(I)反応混合物から直接、ろ過；この方法によって単離される化合物は、塩酸塩であると考えられる実施例101および実施例125は別として、遊離塩基であると考えられる。
(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
(c) N,N-ジイソプロピルエチルアミンが実施例101および実施例125の調製では使用されなかった。
下記の実施例を実施例112と類似する様式で作製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
TFA＝トリフルオロ酢酸塩
(b)単離方法：
(I)反応混合物から直接、ろ過；この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
(I*)塩基が反応手順において使用されていない。反応混合物から直接、ろ過；この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
(II)質量的HPLC（方法Ａ）；この方法によって単離される化合物は、R1基またはR3基が塩基性成分を含有しない場合、遊離塩基であると考えられ、R1基またはR3基が塩基性成分を含有する場合、ギ酸塩が形成され得る。
(III)質量的HPLC（方法Ｂ）；この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
(IV)質量的HPLC（方法Ｃ）；この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
実施例１３３．6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体14（0.050g）、カリウムtert-ブトキシド（0.015g）およびtert-ブチルメルカプタン（0.0135ml）を、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)（0.007g）および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.005g）のトルエン（2ml）における撹拌された溶液に加え、混合物を100℃で3.5時間撹拌し、放置して冷却した。溶媒を真空下でエバポレーションして、褐色の固体が残った（0.072g）。この固体を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を得た（0.008g）。
LC/MS Rt 2.83分、m/z 382［MH+］。
下記の実施例を中間体14から同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(b)単離方法：
(I)反応混合物から直接、ろ過；この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
(IV)ジクロロメタン、次いで酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製。この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
下記の実施例を、N,N-ジメチルホルムアミドを反応溶媒として使用して、実施例133と類似する様式で調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(b)単離方法：
(I)これらは、アンモニア／メタノールにより溶出するSCXカラムによって精製された。
(V)これらは、純粋な生成物を得るために、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサンにより溶出する）、続くシクロヘキサンとの粉砕によって精製された；この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
実施例５７７：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルチオ)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体36（0.2g）、ナトリウムチオメトキシド（0.058g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.076g）、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.045g）およびカリウムtert-ブトキシド（0.047g）のN,N-ジメチルホルアミド（10ml）における撹拌された混合物を窒素下において100℃で18時間加熱した。冷却された反応混合物をそのままSCXカートリッジ（10g）に加え、メタノール（150ml）、その後、メタノールにおける2Mアンモニア（100ml）により溶出した。メタノール／アンモニアの画分をエバポレーションして、表題化合物を黄色の固体として得た（0.13g）。
LC/MS Rt 2.48分、m/z 366［MH+］。
下記の実施例を実施例577と類似する様式で調製したが、カリウムtert-ブトキシドを反応混合物に加えなかった：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
実施例１３４．4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-({[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}チオ)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体14（0.020g）、カリウムtert-ブトキシド（0.0061g）および[4-(メチルオキシ)フェニル]メタンチオール（Aldrichから入手可能）（0.007ml）を、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)（0.002g）および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.002g）のN,N-ジメチルホルアミド（1.5ml）における撹拌された溶液に加え、混合物をマイクロ波照射下において60℃で8分間加熱した。溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を得た（0.0048g）。
LC/MS Rt 2.93分、m/z 466［MH+］。
実施例１２９．6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体133（0.010g）をN,N-ジメチルホルアミド（2ml）に溶解し、アニソール（0.013ml）を加えた。オキソン（0.075g）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。1M亜硫酸ナトリウム溶液により反応停止させた後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下でエバポレーションして黄色の固体を得た。質量的HPLC（方法Ａ）による精製により、表題化合物を得た（0.005g）。
LC/MS Rt 2.48分、m/z 414［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)アニソールをこの実施例では反応混合物において使用しなかった。
(b)単離方法：(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
下記の実施例を実施例129と類似する様式で調製したが、アニソールを反応混合物に加えなかった：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(IV)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
(V)シリカゲルのカラムクロマトグラフィー。
(VI)水性処理。
(VII)アセトニトリルからの粉砕。
下記の実施例を、アニソールを反応混合物に加えることなく、実施例129と類似する様式で調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
(IV)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
実施例１８４．8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体16（0.036g）をアセトニトリル（２ml）に懸濁し、3-メトキシアニリン（Aldrichから入手可能）（0.012g）を加え、混合物を還流下で16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、残渣を乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（0.020g）。
LC/MS Rt 2.86分、m/z 448［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(b)単離方法：(I)反応混合物から直接、ろ過。
実施例１８６．7-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体17（0.058g）をアセトニトリル（2ml）に懸濁し、3-メトキシアニリン（0.024g）（Aldrichから入手可能）を加え、混合物を還流下で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、残渣を乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（0.042g）。
LC/MS Rt 2.21分、m/z 386［MH+］。
実施例３３５．4-[(3-アミノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0004625460
中間体187（0.130g）のジクロロメタン（5ml）における撹拌された混合物に、トリフルオロ酢酸（1ml）を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色のガム状物として得た（0.100g）。
LC/MS Rt 1.87分、m/z 357［MH+］。
下記の実施例を実施例188から同様に調製した：
実施例３３６．4-{[3-(アミノメチル)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0004625460
LC/MS Rt 1.65分、m/z 371［MH+］。
実施例３７６：4-({3-アミノカルボニル}-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)アミノ]-6-キノリニル}スルホニル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 0004625460
中間体44（0.500g）、4-メルカプト-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（0.442g、米国特許第5317025A号に従って調製される）、カリウムtert-ブトキシド（0.248g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.093g）および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.091g）を含有する混合物をN,N-ジメチルホルアミド（20ml）に溶解し、窒素雰囲気下において100℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）との間で分配した。有機抽出液を重炭酸トリウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。これを、酢酸エチルにおけるエタノールのグラジエント（0％〜10％）により溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体スルフィドの4-({3-アミノカルボニル}-8-メチル-4-[(メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)アミノ}-6-キノリニル]チオ)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルを黄色の固体として得た（0.375g）。
LC/MS Rt 2.63分、m/z 547［MH+］。
オキソン（1.6g）を前記スルフィド（0.370g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）における溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム（4g）の水（150ml）における溶液を加えることによって反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（100mlで2回）、有機懸濁物を一緒にして水で洗浄し（100mlで2回）、真空下で抽出して、淡黄色の固体を得た。これを沸騰メタノールからの再結晶によって精製して、表題化合物を淡黄色の粉末として得た（0.265g）。
LC/MS Rt 2.47分、m/z 579［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
(IV)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
(V)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー。この方法によって単離される化合物は遊離塩基である。
(VI)さらなるクロマトグラフィーを伴わない水性処理のみ。この方法によって単離される化合物は遊離塩基である。
(VII)メタノールから再結晶
(VIII)質量的分取HPLC（方法Ａ）、その後、エタノールにおける2M HClによる処理。
実施例３６０．6-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-4-[(3-メトキシフェニル)アミノ]キノリン-3-カルボキサミド
Figure 0004625460
オキソン（3.9g）を中間体47（1.1g）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（30ml）における撹拌された溶液に室温で18時間加えた。混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（100mlで3回）。有機抽出液を水で洗浄し（100mlで2回）、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣オイルのテトラヒドロフラン（20ml）における溶液をテトラブチルアンモニウムフッ化物のテトラヒドロフランにおける1M溶液（4ml）と1時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を酢酸エチル（25ml、2回）と水（50ml、2回）との間で分配した。有機抽出液を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.67g）。
LC/MS Rt 2.58分、m/z 450［MH+］。
実施例３７９．3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)スルホニル]安息香酸メチル
Figure 0004625460
ジメトキシエタン（10ml）における中間体45（0.47g）に、3-メルカプト安息香酸メチル（0.34ml）、リン酸カリウム（0.42g）、ヨウ化銅(I)（0.028g）およびN,N-ジエチルサリチルアミド（0.39g）を加えた。混合物を85℃で4間加熱し、その後、3-メルカプト安息香酸メチル（0.34ml）およびヨウ化銅(I)（0.028g）をさらに加えた。さらに16時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチル（150ml）と水（150ml）との間で分配した。有機層をブライン（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（20ml）とともに粉砕した。得られた固体をろ過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し（10mlで2回）、3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)チオ]安息香酸メチルをベージュ色の固体として得た（0.37g）。
LC/MS Rt 3.09分、m/z 474［MH+］。
得られた3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)チオ]安息香酸メチル（0.367g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）における溶液にオキソン（1.91g）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、その後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、クロロホルムで抽出した（200mlで3回）。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、2:1の酢酸エチル：シクロヘキサンにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.100g）。
LC/MS Rt 3.03分、m/z 506［MH+］。
下記の実施例を実施例379と同じ様式で調製した。しかしながら、炭酸カリウムを、リン酸カリウムの代わりに塩基として使用し、また、N,N-ジエチルサリチルアミドを添加しなかった。
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(IV)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
(V)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー。この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
実施例３８６．6-(エチルスルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体37（0.100g）を、1,4-ジオキサン（1ml）において、(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)（0.011g）、カリウムtert-ブトキシド（0.0025g）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.008g）と一緒にした。エタンチオール（Aldrichから入手可能、0.023ml）を加え、混合物をマイクロ波照射（出力、40W）下において90℃で8分間撹拌した。反応を、ジオキサンにおける4M HClを加えることによって停止させ、その後、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を真空下で濃縮して、0.090gの粗6-(エチルチオ)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミドを得た。
この粗スルフィドをN,N-ジメチルホルアミド（5ml）に溶解し、過剰なオキソン（0.375g）で処理し、室温で4時間撹拌した。反応を、1M亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって停止させ、その後、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。溶媒を真空下で除き、残渣を質量的分取HPLC（方法Ｃ）によって精製した。溶媒をエバポレーションした後、表題化合物を黄色の固体として得た。
LC/MS Rt 2.30分、m/z 386［MH+］。
下記の実施例を実施例386と同じ様式で調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：質量的分取HPLC（方法Ａ）。
実施例３９３．3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)スルホニル]安息香酸
Figure 0004625460
実施例379（0.1g）をメタノール（5ml）および2M水酸化ナトリウム水溶液（1ml）に溶解した。混合物を75℃に4時間加熱し、その後、冷却して、周囲温度で18時間放置した。溶媒を真空下で除き、残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）との間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（50ml）で洗浄し、pH4に酸性化し（2M塩酸）、酢酸エチルで抽出した（150mlで2回）。酢酸エチル層を一緒にしてブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（0.082g）。
LC/MS Rt 2.82分、m/z 492［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(b)単離方法：(II)質量的HPLC（方法Ａ）。
下記の実施例を、実施例393が中間体45から実施例379を介して調製された方法と同様な方法で、表に示される中間体から調製した。
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(I)ろ過し、粗製物のまま使用した。
(IV)質量的HPLC（方法Ｃ）；この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
実施例３９９．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例393（0.082g）のN,N-ジメチルホルムアミド（3ml）における溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.12ml）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（0.071g）を加えた。混合物を20分間撹拌し、その後、ジメチルアミンのテトラヒドロフランにおける溶液（2M、0.8ml、Aldrich）を加えた。さらに1時間後、テトラヒドロフランにおけるジメチルアミン（2M、0.8ml）をさらに加えた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（200ml）と重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）との間で分配した。有機層をブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。質量的HPLC（方法Ｃ）による精製により、表題化合物を黄色の固体として得た（0.022g）。
LC/MS Rt 2.61分、m/z 519［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)実施例405を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって単離した。
(c)実施例414を水性処理によって単離した。
下記の実施例を実施例394から同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(I)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
(II)質量的分取HPLC（方法Ａ）。
実施例４２１．4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(4-ピペリジニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
実施例472（1.3g）をアニソール（9ml）に含有する混合物に、95％トリフルオロ酢酸の水（45ml）における溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をトルエンとともに同時エバポレーションし（20mlで2回）、ジエチルエーテルとともに粉砕して、黄色の固体を得た。この固体を炭酸カリウム水溶液（300ml）とクロロホルム（300ml）との間で分配し、水相をクロロホルムで抽出した（200mlで3回）。有機抽出液を一緒にして水（100ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（1.1g）。
LC/MS Rt 1.94分、m/z 441［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：TFA＝トリフルオロ酢酸塩
(b)単離方法：
(I)反応混合物から直接、ろ過；この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
(II)さらなる精製を伴わない粗反応混合物の水性処理；この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
(III)粗生成物を粉砕して、所望の生成物を得て、さらなる精製を行わなかった；この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
(IV)生成物をSCXイオン交換によって単離して、遊離塩基を得た。
(V)反応混合物を乾固するまでエバポレーションした；この方法は塩酸塩をもたらすことが推定される。
実施例４２４．4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[1-(フェニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
実施例421（0.050g）およびトリエチルアミン（0.025ml）をジオキサン（2ml）に含有する混合物に、ベンゾイルクロリド（0.020ml）を加えた。混合物を窒素下において室温で18時間撹拌し、その後、メタノール（5ml）で希釈した。溶液をアミノプロピルカートリッジに加え、メタノールにより溶出した。溶出液をエバポレーションし、残渣のガム状物を、クロロホルムにおけるメタノールのグラジエント（0％〜10％）により溶出するSPEでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.043g）。
LC/MS Rt 2.63分、m/z 545［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(I)SPEカラムでのクロマトグラフィーにより精製。
(II)さらなる精製を伴わない粗反応混合物の水性処理。
(III)SPEカートリッジ（アミノプロピル固相）を使用し、続いてシリカSPEカラムを使用するクロマトグラフィーを使用して精製。
(IV)SPEカートリッジ（アミノプロピル固相）、続いて粉砕を使用して精製。
(V)粗反応物の水性処理、その後、粗生成物の粉砕。
(VI)粗反応物の水性処理、その後、ジオキサンにおける希HClの添加、およびエバポレーション；この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
実施例４４９．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{(1-メチル-4-ピペリジニル)スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例423（0.050g）およびトリエチルアミン（0.025ml）をN,N-ジメチルホルムアミド（2ml）に含有する混合物に、ヨウ化メチル（0.0075ml）を加えた。混合物を窒素下において室温で18時間撹拌し、窒素下におけるブローイングによって濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（95:5）により溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体を得た。これをジオキサン（10ml）に溶解し、1,4-ジオキサンにおける4M塩化水素(0.100ml)により処理した。窒素下におけるブローイングによるエバポレーションの後、表題化合物を黄色の固体として得た（0.028g）。
LC/MS Rt 1.99分、m/z 481［MH+］。
実施例４５０．6-{(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル}-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例423（0.050g）をピリジン（2ml）に含有する混合物に、無水酢酸（0.011ml）を加えた。混合物を窒素下において室温で18時間撹拌し、クロロホルム（100ml）と10％炭酸ナトリウム溶液（100ml）との間で分配し、層を疎水性フリットによって分離し、有機層を、1,4-ジオキサンにおける4M塩化水素(0.100ml)で処理した。窒素下におけるブローイングによるエバポレーションの後、表題化合物を淡黄色の固体として得た（0.021g）。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 509［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(I)実施例450の場合と同様
(II)質量的HPLC（方法Ａ）
(III)酢酸エチル／メタノールにより溶出するシリカSPEにより精製
(IV)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
(V)水性処理し、その後、1,4-ジオキサンにおける4M HClを遊離塩基のクロロホルム溶液に添加して、塩酸塩を得る。
(VI)アミノプロピルSPEカラム。
実施例４７３：4-{[3-(メチルオキシ)フェニルアミノ]-6-({2-[(2-メチルプロパノイル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
実施例364（0.052g）のアニソール（1ml）における溶液を、95％トリフルオロ酢酸の水（5ml）における溶液で処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとともに粉砕し、得られた固体をろ過によって集め、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、乾燥して、黄色の固体を得た（0.031g）。この固体をジオキサン（2ml）で処理し、懸濁物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.04ml）、続いてイソブチリルクロリド（0.015ml、Aldrich）で処理し、得られた溶液を窒素下において室温で2時間撹拌した。溶液をメタノール（5ml）で希釈し、アミノプロピルSPEカートリッジに加えた。メタノールによる溶出により、ガム状物を溶媒のエバポレーションの後に得た。このガム状物を、クロロホルムにおける0％〜6％のメタノールのグラジエントにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.017g）。
LC/MS Rt 2.22分、m/z 471［MH+］。
実施例４５８．6-{[1-(1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体54（0.041g）をN,N-ジメチルホルアミド（3ml）に含有する溶液に、イミダゾール-4-カルボン酸（0.012g、Aldrich）、(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(トリ-1-ピロリジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（PyBop）（0.053g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.03ml）を加えた。溶液を窒素下において室温で18時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣のガム状物を、メタノールにより溶出するアミノプロピルSPEカートリッジ、続いて、クロロホルムにおける0％〜8％のメタノールのグラジエントにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー（SPEカートリッジ）を使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.031g）。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 549［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
実施例４６１．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-1-イルアミノ)-8-メチル-6-{[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例423（0.050g）を1,4-ジオキサン（2ml）に含有する混合物に、メタンスルホニルクロリド（0.009ml）を加えた。混合物を窒素下において室温で18時間撹拌し、酢酸エチル（100ml）と10％重炭酸ナトリウム溶液（100ml）との間で分配し、分離し、乾燥した。得られた固体を1,4-ジオキサンに溶解し、1,4-ジオキサンにおける4M塩化水素（0.100ml）で処理した。エバポレーション後、表題化合物を淡黄色の固体として得た（0.021g）。
LC/MS Rt 2.5分、m/z 545［MH+］。
実施例４６２：6-{[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(3-メトキシフェニル)アミノ]キノリン-3-カルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
トリブチルホスフィン（0.05ml）を、窒素下において20℃で、実施例360（0.052g）、シクロプロピルメタノール（0.028g）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.06g）のテトラヒドロフラン（1.5ml）における撹拌された混合物に加え、撹拌を20℃で3時間続けた。溶媒を濃縮し、残渣を質量的分取HPLC（方法Ｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.09g）。
LC/MS Rt 3.4分、m/z 504［MH+］。
実施例４６３：6-[(4-エトキシフェニル)スルホニル]-4-[(3-メトキシフェニル)アミノ]キノリン-3-カルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例360（0.050g）、ヨードエタン（0.35ml）および炭酸カリウム（0.02g）のアセトニトリル（1.5ml）における撹拌された混合物を還流温度で1時間加熱した。溶媒をエバポレーションして乾固した。得られた固体をジクロロメタン（15ml、2回）と水（30ml）との間で分配した。抽出液を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣固体を質量的HPLC（方法Ｃ）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（0.033g）。
LC/MS Rt 2.87分、m/z 478［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩。
実施例４６７：4-{[3-(3-フリル)フェニル]アミノ}-6-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]キノリン-3-カルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例254（0.051g）、3-フランホウ素酸（0.017g、Aldrich）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.05g）および2M炭酸ナトリウム溶液（1ml）のジメトキシエタン（2ml）における撹拌された混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、2M炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンに抽出した（15mlで2回）。抽出液を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣を質量的HPLC（方法Ｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.026g）。
LC/MS Rt 2.93分、m/z 500［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)実施例468をエーテルとの粉砕によって遊離塩基として単離した。
(b)実施例469を、酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって遊離塩基として単離した。
実施例４７５．6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]スルホニル}-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体53（0.04g）のN,N-ジメチルホルアミド（3ml）における溶液をオキソン（0.22g）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を、1M亜硫酸ナトリウム溶液（1ml）を加えることによって反応停止させ、ジクロロメタンに抽出した。有機層を一緒にし、疎水性フリットを使用して乾燥し、真空下でエバポレーションした。生成物をN,N-ジメチルホルアミド（2ml）に溶解し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（0.016g）で処理した。5分後、N,N-ジメチルホルアミド（2ml）におけるジメチルアミン塩酸塩（0.065g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.015ml）を加えた。得られた溶液を室温で一晩放置した。メタノールおよび2Mアンモニア／メタノールにより溶出するSCX（IST IsoluteTM、10g）によるクロマトグラフィー精製により、黄色のオイルを得た。質量的HPLC（方法Ｃ）によるさらなる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た（0.009g）。
LC/MS Rt 2.34分、m/z 489［MH+］。
実施例５４０．4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
中間体33（0.050g）のN,N-ジメチルホルアミドにおける溶液に5-クロロ-3-ピリジンアミン（0.032g；Specs）およびピリジン塩酸塩（0.029g）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。溶媒を45℃で窒素流下におけるブローイングにより除いた。残渣をアセトニトリルとともに粉砕し、得られた沈殿をろ過によって集めて、表題化合物を褐色の固体として得た。
LC/MS Rt 2.25分、m/z 391［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(I)アセトニトリルとの粉砕、その後、メタノールによるアミノプロピルSPEカートリッジからの溶出。
(II)反応をアセトニトリルにおいて80℃で行い、生成物を反応混合物のろ過によって単離した。
(III)質量的分取HPLC（方法Ａ）、その後、ジクロロメタンにおける3％メタノールにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー。
(IV)アセトニトリルとの粉砕、その後、ろ過による生成物の単離。
実施例４８０．3-{[3-(アミノカルボニル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-キノリニル]スルホニル}プロパン酸エチル
Figure 0004625460
中間体57（0.82g）のN,N-ジメチルホルアミド（25ml）における溶液にオキソン（4.5g）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、亜硫酸ナトリウム水溶液により反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（25mlで2回）。有機層を一緒にして水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、真空下で濃縮し、酢酸エチル:シクロヘキサンのグラジエントにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.12g）。
LC/MS Rt 2.61分、m/z 484［MH+］。
実施例４８１．3-[(3-(アミノカルボニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-キノリニル)スルホニル]プロパン酸塩酸塩
Figure 0004625460
中間体53（0.8g）のN,N-ジメチルホルアミド（10ml）における溶液にオキソン（4.6g）を加えた。混合物を室温で48時間撹拌し、その後、亜硫酸ナトリウム水溶液により反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（25mlで3回）。水層を一緒にして、Oasisカートリッジに加え、水およびメタノールにより溶出した。メタノール画分を一緒にして、真空下で濃縮した。残渣をSPEカートリッジ（Isolute、アミノプロピル固相）に加え、メタノールおよび2Mアンモニア／メタノールにより溶出した。アンモニア／メタノールの画分をエバポレーションして、オレンジ色のオイルを得た。質量的分取HPLC（方法Ｃ）によるさらなる精製により、表題化合物を黄色のオイルとして得た（0.003g）。
LC/MS Rt 2.23分、m/z 462［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
実施例４８２．4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-{[3-(4-モルホリニル)-3-オキソプロピル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例481（0.035g）のN,N-ジメチルホルアミド（2ml）における溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（0.029g）を加えた。5分後、モルホリン（0.007ml、Aldrichから入手可能）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.026ml）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、SCXカートリッジ（IST IsoluteTM、5g）にそのまま加えた。メタノールおよび2Mアンモニア／メタノールによる溶出により、オレンジ色の残渣を得た。これを、質量的分取HPLC（方法Ｃ）によってさらに精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.006g）。
LC/MS Rt 2.37分、m/z 531［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：(II)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
実施例５５１．6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ}-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体59（0.04g）のN,N-ジメチルホルアミド（1ml）における溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（0.038g）を加えた。5分後、ジメチルアミン塩酸塩（0.026g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.07ml）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、SCXカートリッジ（IST IsoluteTM、5g）にそのまま加え、メタノール、続いて、メタノールにおける2Mアンモニアにより溶出して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た（0.038g）。
LC/MS Rt 2.39分、m/z 427［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
実施例４８５．6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]スルホニル}-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例551（0.038g）のN,N-ジメチルホルアミド（2ml）における溶液にオキソン（0.22g）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、亜硫酸ナトリウム水溶液により反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、疎水性フリットによるろ過によって乾燥し、真空下で濃縮した。質量的分取HPLC（方法Ｃ）による精製により、表題化合物を黄色の固体として得た（0.015g）。
LC/MS Rt 2.31分、m/z 459［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
HCOOH＝ギ酸塩
(b)単離方法：
(I)質量的分取HPLC（方法Ａ）
(II)質量的分取HPLC（方法Ｃ）
(III)水性処理
(IV)メタノールにおける2Mアンモニアにより溶出するSCXイオン交換
(V)メタノールとの粉砕、およびろ過による生成物の回収
(VI)メタノール／酢酸エチル混合物により溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー。
実施例４９５．4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-{[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例477（0.03g）の1,4-ジオキサン（5ml）における溶液に4-ブロモ酪酸エチル（0.01ml、Aldrichから入手可能）を加えた。混合物を120℃で48時間加熱した。溶媒を真空下でエバポレーションした。質量的分取HPLC（方法Ｃ）による精製により、表題化合物を黄色の固体として得た（0.007g）。
LC/MS Rt 2.3分、m/z 501［MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
実施例５１８．6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミドギ酸塩
Figure 0004625460
実施例477（0.05g）の乾燥N,N-ジメチルホルアミド（1ml）における撹拌された混合物に、ヨウ化メチル（0.033g）およびトリエチルアミン（0.032ml）を加え、混合物を窒素下で18時間撹拌した。混合物をSPEカートリッジ（1g）にそのまま加え、クロロホルムにおける4％メタノールにより溶出した。溶出液を真空下でエバポレーションし、残渣を、質量的分取HPLC（方法Ａ）を使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.003g）。
LC/MS Rt 2.01分、m/z 461［MH+］。
実施例５１９．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミドギ酸塩
実施例519を、実施例422から実施例518と同様な方法によって調製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.005g）。
Figure 0004625460
LC/MS Rt 1.94分、m/z 455［MH+］。
実施例５２１．4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-{[2-(メチルオキシ)エチル]チオ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
実施例337（0.05g）の乾燥N,N-ジメチルホルアミド（2ml）における溶液に窒素下において水素化ナトリウム（鉱油における60％懸濁物、0.015g）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、そのとき、ヨウ化メチル（0.0078ml）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣をクロロホルムと水との間で分配し、層を疎水性フリットによって分離し、有機層をエバポレーションした。粗生成物を、質量的分取HPLC（方法Ａ）を使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.025g）。
LC/MS Rt 2.46分、m/z 416［MH+］。
下記の実施例を実施例528から同様に調製した：
実施例５７１．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{[2-(メチルオキシ)エチル]チオ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
LC/MS Rt 2.40分、m/z 410［MH+］。
実施例５２３．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
実施例528（0.05g）のN,N-ジメチルホルアミド（2ml）における溶液にオキソン（0.311g）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、亜硫酸ナトリウム水溶液により反応停止させ、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮し、混合物を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（0.035g）。
LC/MS Rt 2.1分、m/z 428［MH+］。
実施例５２４．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{[2-(メチルオキシ)エチル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
実施例523（0.018g）の乾燥N,N-ジメチルホルアミド（1ml）における溶液に窒素下において水素化ナトリウム（鉱油における60％懸濁物、0.0017g）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、そのとき、ヨウ化メチル（0.0026ml）を加え、撹拌を室温で18時間続け、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）し、エバポレーションした。粗生成物を、質量的分取HPLC（方法Ａ）を使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.0024g）。
LC/MS Rt 2.3分、m/z 442［MH+］。
実施例５３６．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルフィニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
実施例544（0.10g）をN,N-ジメチルホルアミド（10ml）に含有する混合物にオキソン（0.253g）を加えた。混合物を窒素下において室温で3時間撹拌し、その後、亜硫酸ナトリウム（0.25g）の水（10ml）における溶液により反応停止させ、水（30ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（30mlで2回）。有機抽出液を一緒にして、乾固するまでエバポレーションし、残渣を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.028g）。
LC/MS Rt 2.24分、m/z 503［MH+］。
実施例５３７．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-[(3-ヒドロキシフェニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
ジクロロメタンにおける三臭化ホウ素の溶液（1.0M、2.2ml）を、窒素下、実施例478（0.35g）をジクロロメタン（25ml）に含有する氷冷された混合物に滴下して加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、その後、さらなる量のジクロロメタンにおける三臭化ホウ素（1.0M、2.2ml）で処理し、さらに5時間撹拌した。混合物をメタノール（10ml）により反応停止させ、乾固するまで真空下でエバポレーションした。残渣を酢酸エチル（30ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）との間で分配し、有機抽出液を、乾固するまで真空下でエバポレーションした。残渣を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.075g）。
LC/MS Rt 2.46分、m/z 505 [MH+］。
実施例５７５：7-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルフィニル)-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体65（0.15g）、10％パラジウム担持活性炭（0.04g）およびトリエチルアミン（５ml）をエタノール（25ml）およびN,N-ジメチルホルアミド（10ml）に含有する混合物を、4時間にわたって室温で水素化した。懸濁物をセライトによりろ過し、残渣をエタノール／N,N-ジメチルホルアミド（3:1、50ml）で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.035g）。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 489 [MH+］。
実施例５４５：7-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
オキソン（0.22g）を、実施例575（0.035g）のN,N-ジメチルホルアミド（4ml）における撹拌された溶液に加えた。混合物を窒素下において室温で24時間撹拌し、さらなる量のオキソン（0.17g）を少量ずつ加え、混合物をさらに5時間撹拌した。反応液を、亜硫酸ナトリウム（1.2g）の水（15ml）における溶液により反応停止させ、水（10ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（30mlで3回）。有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄褐色の固体として得た（0.035g）。
LC/MS Rt 2.66分、m/z 505 [MH+］。
実施例５７６．6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}チオ)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミドギ酸塩
Figure 0004625460
中間体45（0.47g）、中間体69（0.37g）、ヨウ化銅（0.06g）および炭酸カリウム（0.47g）の1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（10ml）における撹拌された混合物を窒素下において100℃で4時間加熱した。混合物を水（150ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（200mlで3回）。有機抽出液を一緒にして水（200mlで2回）およびブライン（200ml）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.1g）。
LC/MS Rt 2.35分、m/z 488 [MH+］。
実施例５４７．6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルフィニル)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩および
実施例５４６．6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
オキソン（1.2g）を、実施例576（0.1g）のN,N-ジメチルホルアミド（6ml）における撹拌された溶液に少量ずつ加えた。溶液を窒素下において室温で2時間撹拌し、その後、亜硫酸ナトリウム（3g）の水（30ml）における溶液により反応停止させた。混合物を水（25ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（50mlで4回）、有機抽出液を一緒にして水（50mlで2回）およびブライン（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、質量的分取HPLC（方法Ｃ）を使用して精製して、実施例546（0.010g）を黄色の固体として、実施例547（0.041g）を黄色の固体として得た。
実施例546：LC/MS Rt 2.57分、m/z 520 [MH+］
実施例547：LC/MS Rt 2.12分、m/z 504 [MH+］。
実施例５８６．8-メチル-4-[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
水素化ナトリウム（0.008g；鉱油における60％懸濁物）の乾燥N,N-ジメチルホルアミド（1ml）における撹拌された懸濁物に、[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)メチル]アミン（Aldrichから入手可能）（0.020g）を加え、混合物を80℃で30分間加熱した。中間体33（0.020g）の乾燥N,N-ジメチルホルアミド（0.5ml）における懸濁物を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を、エタノール（0.1ml）を滴下して加えることによって反応停止させた。混合物を2gのSCXカートリッジにそのまま負荷し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノールにおける10％の「880」アンモニアにより溶出した。溶媒を真空下で除いた。残渣を質量的分取HPLC（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（0.009g）。
LC/MS Rt 2.23分、m/z 361［MH+］。
実施例５４４．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体45（50g）、中間体28（40g）および炭酸カリウム（40g）の1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（500ml）における撹拌された混合物から、（反応容器の排気および窒素による充填を3回行うことによって）空気を追い出し、その後、混合物を窒素下に保った。ヨウ化銅(I)（5g）を加え、混合物を90℃で23時間加温した。混合物を20℃に冷却し、水（2.5L）に注いだ。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、吸引して部分的に乾燥させた。湿った固体をクロロホルム（4L）に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液（1L）で洗浄し、続いて水（1Lで2回）およびブライン（1L）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレーションして、粘着性の固体が残った。この固体を熱エタノールから結晶化（650ml）して、表題化合物を固体として得た（45.1g）。
LC/MS Rt 2.60分、m/z 487 [MH+］。
下記の実施例を同様に調製した：
Figure 0004625460
Figure 0004625460
(a)塩形態：HCl＝塩酸塩
(b)単離方法：
(I)水性処理、その後、エーテルとの粉砕、およびろ過。
(II)質量的分取HPLC（方法Ｃ）。
(III)エーテルとの粉砕、およびろ過。
実施例５４４．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド（別の合成）
Figure 0004625460
中間体45（5.0g）、中間体28（2.89g）、ヨウ化銅（0.506g）および炭酸カリウム（2.94g）を1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（DMPU、25ml）に加え、得られる撹拌されたスラリーを窒素下で100℃に加熱した。混合物を100℃で7時間撹拌して、室温に冷却し、一晩撹拌した。DMPU（20ml）と、ピリジン（0.43ml）を含有する水（80ml）とを加え、スラリーを100℃に加熱した。得られた溶液に実施例544の結晶を接種して、溶液を100℃で1時間撹拌した。懸濁物を6時間かけて徐々に冷却し、生成物を結晶化させた。生成物をろ過によって単離し、水で洗浄し（50mlで2回）、40℃で真空乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（3.9g）。
LC/MS Rt 2.58分、m/z 487 [MH+］。
実施例４７８．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド（別の合成）
Figure 0004625460
水浴で冷却された実施例544（29g）のN,N-ジメチルホルアミド（290ml）における溶液に、オキソン（87g）を10分かけて少量ずつ加えた。混合物を2時間撹拌し、その後、メタ重亜硫酸ナトリウム（45g）の水（2L）における冷（5℃）溶液に注いだ。35分間撹拌した後、混合物をクロロホルムで抽出した（2Lおよび800mlで3回）。クロロホルム抽出液を一緒にして水で洗浄し（600mlで3回）、水洗液をクロロホルムで抽出した（600ml）。有機相を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレーションして、固体が残った。この固体を40℃で3日間にわたって真空乾燥して、表題化合物を得た（27.8g）。
LC/MS Rt 2.62分、m/z 519 [MH+］。
この固体を、20％の水を含有する熱エタノール（5L）から結晶化させて、表題化合物を得た（20.2g）。
LC/MS Rt 2.62分、m/z 519 [MH+］。
実施例４７８．6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド（別の手順）
Figure 0004625460
実施例544（3.5g）の氷酢酸（18ml）および水（3.5ml）における溶液に、オキソン（5.76g）を15分かけて少量ずつ加えた。混合物を20℃で1.5間撹拌し、過剰なオキソンを亜硫酸ナトリウム（0.545g）の水（3.5ml）における溶液により処理した。混合物を氷酢酸（11ml）および水（21ml）で希釈して、90℃に加熱し、2M水酸化ナトリウム水溶液（20ml）で30分かけて滴下して処理し、30分かけて25℃に冷却した。生じた沈殿をろ過によって集め、水で洗浄し（25mlで3回）、真空下で乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（3.0g）。
LC/MS Rt 2.54分、m/z 519 [MH+］。
実施例５８８：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルフィニル)-3-キノリンカルボキサミドギ酸塩
Figure 0004625460
実施例577（0.04g）のメタノール（10ml）における懸濁物に、水（0.2ml）における過ヨウ素酸ナトリウム（0.023g）を加えた。混合物を室温で4日間撹拌して、溶媒を真空下でエバポレーションした。残渣を、質量的分取HPLC（方法Ａ）を使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.017g）。
LC/MS Rt 2.0分、m/z 382［MH+］。
実施例３０７：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩（別の合成）
Figure 0004625460
実施例577（0.04g）のN,N-ジメチルホルムアミド（1ml）における溶液にオキソン（0.337g）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、10％亜硫酸ナトリウム溶液（15ml）を加えることによって反応停止させた。混合物を酢酸エチル（50ml）で抽出し、有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空下でエバポレーションした。残渣を、質量的分取HPLC（方法Ｃ）を使用して精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（0.018g）。
LC/MS Rt 2.2分、m/z 398［MH+］。
実施例６８８．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-7-(メチルチオ)-3-キノリンカルボキサミド
Figure 0004625460
中間体104（0.50g）、ナトリウムメタンチオラート（0.35g）、炭酸カリウム（0.43g）およびヨウ化銅(I)（0.025g）の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3ml）における撹拌された混合物を窒素下において100℃で加熱した。混合物を冷却し、水（50ml）に注ぎ、15分間撹拌した。固形物をろ過し、80℃で2時間にわたって真空乾燥し、エタノール：水（15:1）において30分間煮沸した。不溶物をろ過し除き、ろ液を、乾固するまでエバポレーションして、表題化合物を淡黄色の固体として得た（0.163g）。
LC/MS Rt 2.40分、m/z 366［MH+］。
実施例５４８．4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-7-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0004625460
実施例548を実施例129と同様な方法によって実施例688から調製したが、アニソールを反応混合物に加えず、10:1のN,N-ジメチルホルムアミド：水を溶媒として使用し、また、質量的分取HPLC（方法Ｃ）によって精製した。
LC/MS Rt 2.50分、m/z 398［MH+］。

Claims (22)

  1. 下記の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩：
    Figure 0004625460
    式中、
    R1は、
    C1〜6アルキル；
    C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル(C1〜4アルキル)-［この場合、前記C3〜7シクロアルキルは、=OおよびOHから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；
    アリール環に縮合したC4〜7シクロアルキル；
    アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-［この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCONR6-、C1〜6アルキルCO-、ハロゲン、-CF3、-(CH2)mOH、-OCF3、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシ(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシC2〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシカルボニル、-CN、R4R5NCO、R7R8N-、R9R10NCONR11-、HO(CH2)2〜6O-、R12R13NSO2(CH2)m-、(4-モルホリニル)C2〜6アルコキシ、-NR14SO2C1〜6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール（C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい）、CO2H、R21R22N(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシCONR23(CH2)m-、アリール（C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；
    C4〜7シクロアルキル環に縮合したアリール［この場合、前記シクロアルキル環は１つまたは複数の=Oによって場合により置換されていてもよい］；
    ヘテロシクリル環に縮合したアリール［この場合、前記ヘテロシクリル環は、=O、-COC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；
    ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)-［この場合、前記ヘテロアリールは、C1〜6アルキル、アリール(C1〜4アルキル)、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜6アルコキシCOから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい］；あるいは
    アリール環またはヘテロアリール環に場合により縮合していてもよいヘテロシクリルであり；
    R2は水素またはC1〜6アルキルであり；
    R34は、下記の式の基：
    Figure 0004625460
    ［式中、R3は、
    -OH、-NR16COR15、-NR17R18、-CO2R24、C1〜6アルコキシCONR25-、-CONR26R27、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルキルSO2NR33-、または、下記の式の一方を有する基：
    Figure 0004625460
    から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル；
    C3〜7シクロアルキル；
    アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-（この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル-、ハロゲン-、C1〜6アルコキシ-、-CO2R28、-CH2CO2H、-OH、アリール（C1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール、-CONR29R30、C3〜7シクロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)-、-CF3から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい）；
    ヘテロアリールまたはヘテロアリール（C1〜6アルキル)-（この場合、前記ヘテロアリールは、１つまたは複数のC1〜6アルキル基または-CONR29R30基によって場合により置換されていてもよい）；あるいは
    C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-（１つまたは複数のC1〜4アルキル-基によって場合により置換されていてもよい）、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、R31R32NCO-、C1〜6アルキルSO2-、アリールSO2、-ヘテロアリールSO2（１つまたは複数のC1〜4アルキル基またはC1〜4アルキルCONH-基によって場合により置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（ただし、前記ヘテロシクリルは炭素原子を介してS(=O)n部分に連結している）
    である］
    であり；
    mは0〜6であり；
    nは、0、1または2であり；
    R19は、水素、C1〜6アルキル、または下記の式の基：
    Figure 0004625460
    であり；
    R20は、水素、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはC1〜6アルコキシであり；
    R4〜18、R21〜25、R28およびR31〜33はすべてが独立して、H、C1〜6アルキルを表し；
    R26およびR27は独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
    R29およびR30は独立して、H、OHによって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し；
    R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
    R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
    R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
    R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
    R26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
    R29およびR30は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
    R31およびR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく；
    ただし、R34およびR19はともにR3S(=O)n-を表すことができない。
  2. R1が、
    C1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ-、-CN、-(CH2)mOH、C1〜6アルキルCO-から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
    ヘテロシクリル環に縮合したアリール；
    C1〜6アルキル基、ハロゲン基またはC1〜6アルコキシ基から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. R1が、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリジルおよびピラゾリルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. R1が、下記の基：
    Figure 0004625460
    Figure 0004625460
    から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R1が、
    メチル、フッ素、塩素、-CN、-OCH 3 、-OH、COCH 3 から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
    １つまたは複数のメチル基、エチル基、フッ素基、塩素基またはメトキシ基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
    から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R1が、3-(メチルオキシ)フェニル、3-メチルフェニル、3-シアノフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル、3-アセチルフェニル、4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾリル-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル、3-ピリジニル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、5-メチル-3-ピリジニル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R2が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R3が、
    -NR16COR15、-CONR26R27から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル；
    C3〜7シクロアルキル；
    C1〜6アルキル-、C1〜6アルコキシ-、CONR29R30から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール；
    C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル；
    から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R3が、
    メチル、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、イソプロピル、CH 3 CONH(CH2)2-、(CH 3 ) 2NCO(CH2)2-；
    シクロペンチル；
    １つまたは複数のメトキシ基、メチル基、-CON(CH 3 ) 2基によって場合により置換されていてもよいアリール；
    CH 3 CO-、シクロプロピルCO、2-フリルCO-から選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル；
    から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R3が、4-(メチルオキシ)フェニル、フェニル、3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル、4-メチルフェニル、3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル、3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル、3-(エチルオキシ)フェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R3が、CH 3 CO-、シクロプロピルCO-、2-フリルCO-から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているピペリジニル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R3が、1-アセチル-4-ピペリジニル、1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニルまたは1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R20が、水素、メチル、エチル、フッ素または塩素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. nが2である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    6-(シクロペンチルスルホニル)-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
    4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]チオ}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-{[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    7-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-{[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)スルホニル]安息香酸メチル、
    6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
    6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
    6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]スルホニル}-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
    8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    8-エチル-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-エチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-エチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-フルオロ-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
    またはそれらの製薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  16. 4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
    6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
    またはそれらの製薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  17. 8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
    6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
    6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
    4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
    4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
    6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
    またはそれらの製薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  18. 医学的治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩。
  19. 炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の処置において使用される請求項１８に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体または賦形剤と、場合により１つまたは複数の、炎症性疾患および／またはアレルギー疾患の処置において使用される他の治療活性な薬剤とを含む医薬製剤。
  21. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、１つまたは複数の、炎症性疾患および／またはアレルギー疾患の処置において使用される他の治療活性な薬剤とを含む組合せ物。
  22. 選択的PDE4阻害剤が適応となる臨床的状態を予防または処置するための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
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