JP4558742B2 - トリメチルヒドロキノンジアルカノエートの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートの製造方法に関する。

該方法の生成物は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンを製造するための反応物として有用であり、それ自体は、ビタミンＥ群の最も活性なメンバーの（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを製造するための既知の価値ある反応物である。

２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートは、触媒の存在下でケトイソホロンをアシル化剤と反応させることにより製造可能であることが分かっている。このために、このような触媒はこれまでに多数が提唱されており、特にプロトン酸、例えば、硫酸のような無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、強酸性イオン交換樹脂、ならびに塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、五フッ化アンチモンおよび四塩化チタンのようなルイス酸であり、とりわけＤＥ−ＯＳ２１４９１５９号明細書、ＥＰ−Ａ０９１６６４２号明細書およびＥＰ−Ａ１０２８１０３号明細書が参照される。既知の手順は、使用される特定の触媒によって、触媒のコストおよび安定性の欠如、塩素化化合物の使用、満足のいかない収量、ならびに副産物の形成などの特定の不利益を伴う。

本発明によると、ケトイソホロンの２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートへの転化は、触媒としてインジウム塩を使用することにより有利に達成できることが分かった。

従って、本発明は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートの製造方法を提供し、該方法は、触媒としてインジウム塩の存在下、ケトイソホロンをアシル化剤と反応させることを含む。

本発明の方法で触媒として使用されるインジウム塩はインジウム（ＩＩＩ）塩が適当であり、好ましくは、ハロゲン化インジウム（ＩＩＩ）（例えば、三塩化、三臭化、または三ヨウ化インジウム）またはインジウム（ＩＩＩ）トリフラート［トリス（トリフルオロメタンスルホン酸）インジウム、Ｉｎ（ＳＯ_３ＣＦ_３）_３］である。触媒は、ケトイソホロンの量を基準にして約０．１モル％〜約２モル％の量、好ましくは約０．１モル％〜約１モル％の量で存在することができる。触媒は、無水または水和した（ＩｎＣｌ_３・４Ｈ_２Ｏがその例である）固体形態で反応混合物に添加することができる。また触媒は、溶液または懸濁液において使用することもできる。そのとき、触媒は、反応が実行され得る有機溶媒中に溶解または懸濁される。このような溶液または懸濁液の濃度は重要ではない。更に、触媒は、無水酢酸およびその他のアシル化剤、ならびに酢酸、メタノール、エタノールおよび水などの微量のプロトン溶媒に耐性である。

本発明の方法で使用されるアシル化剤は、ケトイソホロンの２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートへの転化において従来使用されているどのアシル化剤でもよく、特に、酸無水物、ハロゲン化アシル、およびエノールエステルである。

酸無水物の例は、無水酢酸、無水プロピオン酸および無水酪酸などの直鎖または分枝鎖アルカン酸無水物である。ハロゲン化アシルの例は、塩化アセチル、塩化プロピオニルおよび塩化ブチリルなどの直鎖または分枝鎖アルカノイル塩化物である。最後に、エノールエステルの例は、酢酸イソプロペニルおよび酪酸イソプロペニルである。

好ましいアシル化剤は無水酢酸または塩化アセチルであり、特に無水酢酸である。

本発明の方法は、溶媒の存在下または不在下で実行することができる。溶媒としては、不活性の極性または非極性有機溶媒、もしくはこのような溶媒の２つ以上の混合物を使用することができる。本発明の好ましい態様では、反応は溶媒を存在させずに実行される。

極性有機溶媒の適切な種類には、脂肪族および環状カーボネート、脂肪族エステルおよび環状エステル（ラクトン）、脂肪族および環状ケトン、ならびにこれらの混合物が含まれる。脂肪族および環状カーボネートの好ましい例は、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートおよび１，２−ブチレンカーボネートである。脂肪族エステルおよび環状エステル（ラクトン）の好ましい例は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ｎ−ブチル、およびγ−ブチロラクトンである。脂肪族および環状ケトンの好ましい例は、アセトン、ジエチルケトンおよびイソブチルメチルケトン、ならびにシクロペンタノンおよびイソホロンである。

非極性有機溶媒の適切な種類としては、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素が挙げられる。脂肪族炭化水素の好ましい例は、線状、分枝状または環状のＣ_５〜Ｃ_１５−アルカンである。特に好ましいのは、線状、分枝状または環状Ｃ_６〜Ｃ_１０−アルカンであり、とりわけ好ましいのは、へキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンまたはこれらの混合物である。芳香族炭化水素の好ましい例は、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレン、１，２，３−トリメチルベンゼン、プソイドクメン、メシチレン、ナフタレン、ならびにこれらの混合物である。

反応は単一溶媒相において実施され得るが、極性および非極性溶媒を含む２相溶媒系が使用されてもよい。このような２相溶媒系における非極性溶媒の例は、上記で名前を挙げた非極性溶媒である。このような２相溶媒系における極性溶媒の例は、上記で名前を挙げた極性溶媒である。最も好ましい２相溶媒系は、エチレンカーボネートおよび／またはプロピレンカーボネートと、ヘキサン、ヘプタンまたはオクタンとの混合物、特にエチレンカーボネートおよびヘプタンの混合物、プロピレンカーボネートおよびオクタンの混合物、ならびにエチレンカーボネート、プロピレンカーボネートおよびヘプタンの混合物である。

ケトイソホロンに対するアシル化剤の比率は厳密に重要ではないが、ケトイソホロンに対するアシル化剤のモル比は約１：１〜約５：１であるのが適切であり、好ましくは約２：１〜約３：１であり、最も好ましくは約３：１である。

本発明の方法は、便宜上、約０℃〜約１４０℃の温度、好ましくは約２５℃〜約９０℃の温度、より好ましくは約２５℃〜約７０℃の温度で実行される。

更に、該方法は、便宜上、不活性ガス雰囲気下、好ましくは気体窒素またはアルゴン下で実行される。

反応の進行は、反応中、様々な時間間隔で反応混合物から採取されるサンプルのガスクロマトグラフィ（ＧＣ）および質量分析（ＭＳ）によって適切に監視される。

生成される２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートは、粗生成混合物を適切な有機溶媒、例えばトルエンで抽出することにより、残存するアシル化剤およびアシル化で形成される副生成物、例えばアシル化剤として無水酢酸が使用される場合には酢酸を蒸留した後に単離することができる。もう１つの単離手順は、反応の終了後に冷却することによる混合物からの２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートの結晶化であり、任意選択で、混合物に水を添加して結晶化を促進させる。

触媒は、水または酸−水による抽出および抽出物の濃縮によって回収することができる。あるいは、触媒は、２相溶媒系、例えば、カーボネート（特に、エチレンカーボネートまたはプロピレンカーボネート）および脂肪族炭化水素（特に、ヘプタンまたはオクタン）を添加し、極性（カーボネート）相から単離することによって回収することができる。

２，３，５−トリメチルヒドロキノンの製造方法
本発明の方法により得られる２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートは、例えばエステル交換反応によって、すなわち、アルコール、例えばイソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどの脂肪族アルコールで処理することによって、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに転化することができる。アルコールおよび触媒の量ならびに反応混合物の温度に依存して、エステル交換反応は、非エステル化２，３，５−トリメチルヒドロキノンと、更なる生成物として形成されるエステルとを生成する。２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートから２，３，５−トリメチルヒドロキノンを生成するために当業者に知られているその他の方法が使用されてもよい。このように更なる態様において、本発明は、本発明の方法により得られる２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートが出発材料として使用される２，３，５−トリメチルヒドロキノンの製造方法にも関係する。

α−トコフェロールまたはそのアルカノエートの製造方法
前の生成物、２，３，５−トリメチルヒドロキノンは、好ましくは２相溶媒系において、例えば、エチレンまたはプロピレンカーボネートなどの極性溶媒と、非極性溶媒、特にヘプタンなどの脂肪族炭化水素とを含む溶媒系において、イソフィトール（および／またはフィトール）との反応によって、例えば（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールに転化することができる。中間体または出発材料として２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエート、２，３，５−トリメチルヒドロキノンモノアルカノエートまたは２，３，５−トリメチルヒドロキノンを用いるα−トコフェロールのその他の製造方法は、例えば、米国特許第４，８０８，７３６号明細書、ＥＰ−Ａ０２５７５０３号明細書、ＥＰ−Ａ０２６９００９号明細書、米国特許第５，２８３，３４６号明細書、米国特許第４，２０８，３３４号明細書、ＥＰ−Ａ００１２８２４号明細書、ＥＰ−Ａ０７８２９９３号明細書、米国特許第５，９００，４９４号明細書、国際公開第９８／２１１９７号パンフレット、米国特許５，９０８，９３９号明細書、ＥＰ−Ａ１０００９４０号明細書、米国特許第６，４２３，８５１号明細書、ＥＰ−Ａ１１３４２１８号明細書、米国特許第６，３６９，２４２号明細書、国際公開第２００４／０４６１２７号パンフレットおよび国際公開第２００４／０６３１８２号パンフレットに開示されている。このように、更なる態様において、本発明は、α−トコフェロールまたはそのアルカノエートの製造方法、特に、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールおよび／またはそのアセテートの製造方法に関係し、ここで本発明の方法に従って得られる２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートは、中間体または出発材料として使用される。

α−トコフェロールまたはそのアルカノエートの製剤の製造方法
本発明に従う方法によって得られるトリメチルヒドロキノンジアルカノエートを中間体または出発材料として用いて、上記文献に開示される方法の１つによって得られるα−トコフェロールまたはそのアルカノエートは、例えば、米国特許第６，１６２，４７４号明細書、米国特許出願公開第２００１／０００９６７９号明細書、米国特許第６，１８０，１３０号明細書、米国特許第６，４２６，０７８号明細書、米国特許第６，０３０，６４５号明細書、米国特許第６，１５０，０８６号明細書、米国特許第６，１４６，８２５号明細書、米国特許第６，００１，５５４号明細書、米国特許第５，９３８，９９０号明細書、米国特許第６，５３０，６８４号明細書、米国特許第６，５３６，９４０号明細書、米国特許出願公開第２００４／００５３３７２号明細書、米国特許第５，６６８，１８３号明細書、米国特許第５，８９１，９０７号明細書、米国特許第５，３５０，７７３号明細書、米国特許第６，０２０，００３号明細書、米国特許第６，３２９，４２３号明細書、国際公開第９６／３２９４９号パンフレット、米国特許第５，２３４，６９５号明細書、国際公開第００／２７３６２号パンフレット、ＥＰ０６６４１１６号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１２７３０３号明細書、米国特許第５，４７８，５６９号明細書、米国特許第５，９２５，３８１号明細書、米国特許第６，６５１，８９８号明細書、米国特許第６，３５８，３０１号明細書、米国特許第６，４４４，２２７号明細書、国際公開第９６／０１１０３号パンフレットおよび国際公開第９８／１５１９５号パンフレットに開示されるような当業者には既知の方法によって更に調剤することができる。従って、本発明は、上記のような本発明に従う２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートへのケトイソホロンの反応を含む、α−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製剤、特に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールおよびそのアセテートの製剤の製造方法にも関する。

本発明は、以下の実施例によって説明される。

加熱／冷却ジャケットを有し、温度計、Ａｒパージ用ガラス管、還流冷却器およびメカニカルスターラーを備えた２３０ｍｌの四つ口平底フラスコに、以下の表に与えられる量の触媒および２０．６５ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のケトイソホロンを充填し、黄色の溶液を得た。１０分以内に、４０．６４ｇ（４００ｍｍｏｌ、３７．６０ｍｌ）の無水酢酸を攪拌下で添加した。添加の間に、混合物は暗い黄色に変化し、最終的には暗褐色に変化した。サーモスタットにより内部温度を調節した。サンプルを回収して定性ＧＣ分析を受けさせた。結果は、以下の表に示される。

ＫＩＰ＝ケトイソホロン、ＴＭＨＱ−ＤＡ＝２，３，６−トリメチルヒドロキノンジアセテート、ＴＭＣ−ＤＡ＝２，３，６−トリメチルカテコールジアセテート。Ａｃ_２Ｏ／ＫＩＰのモル比は、３／１であった。触媒の量はＫＩＰに基づく。^ａ表示された時間の後に反応の抑制。^ｂ反応の抑制が生じた７６時間後に１モル％の触媒を添加したが、この添加後に進展は観察されなかった。

Claims (9)

1. 触媒としてインジウム塩の存在下、ケトイソホロンをアシル化剤と反応させることを含む、２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートの製造方法であって、
   前記インジウム塩は、三塩化インジウムまたはトリス（トリフルオロメタンスルホン酸）インジウムであり、
   前記アシル化剤は、直鎖または分岐鎖アルカン酸無水物、直鎖または分岐鎖アルカノイル塩化物、或いは酢酸イソプロペニルまたは酪酸イソプロペニルである、方法。
2. ケトイソホロンに対する前記アシル化剤のモル比が、１：１〜５：１である請求項１に記載の方法。
3. 触媒として使用される前記インジウム塩の量が、ケトイソホロンの量を基準にして０．１モル％〜２モル％である請求項１または２に記載の方法。
4. 前記アシル化反応が、０℃〜１４０℃の温度で実行される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 触媒としてインジウム塩の存在下、ケトイソホロンをアシル化剤と反応させて２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートを得るステップと、
   ２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートからエステル交換によって２，３，５−トリメチルヒドロキノンを得るステップと、
   ２，３，５−トリメチルヒドロキノンをイソフィトールおよび／またはフィトールと反応させて（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを得るステップとを含む、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールの製造方法であって、
   前記インジウム塩は、三塩化インジウム又はトリス（トリフルオロメタンスルホン酸）インジウムであり、
   前記アシル化剤は、直鎖または分岐鎖アルカン酸無水物、直鎖または分岐鎖アルカノイル塩化物、或いは酢酸イソプロペニルまたは酪酸イソプロペニルである、方法。
6. 触媒としてインジウム塩の存在下、ケトイソホロンをアシル化剤と反応させて２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートを得るステップと、２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートから２，３，５−トリメチルヒドロキノンを得るステップとを含む、２，３，５−トリメチルヒドロキノンの製造方法であって、
   前記インジウム塩は、三塩化インジウム又はトリス（トリフルオロメタンスルホン酸）インジウムであり、
   前記アシル化剤は、直鎖または分岐鎖アルカン酸無水物、直鎖または分岐鎖アルカノイル塩化物、或いは酢酸イソプロペニルまたは酪酸イソプロペニルである、方法。
7. 前記２，３，５−トリメチルヒドロキノンが２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートから２，３，５−トリメチルヒドロキノンへのエステル交換によって得られる、請求項６に記載の方法。
8. 触媒としてのインジウム塩の存在下、ケトイソホロンをアシル化剤と反応させて２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートにすることを含む、α−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法であって、
   前記インジウム塩は、三塩化インジウム又はトリス（トリフルオロメタンスルホン酸）インジウムであり、
   前記アシル化剤は、直鎖または分岐鎖アルカン酸無水物、直鎖または分岐鎖アルカノイル塩化物、或いは酢酸イソプロペニルまたは酪酸イソプロペニルである、方法。
9. 触媒としてのインジウム塩の存在下、ケトイソホロンをアシル化剤と反応させて２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアルカノエートにすることを含む、α−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製剤の製造方法であって、
   前記インジウム塩は、三塩化インジウム又はトリス（トリフルオロメタンスルホン酸）インジウムであり、
   前記アシル化剤は、直鎖または分岐鎖アルカン酸無水物、直鎖または分岐鎖アルカノイル塩化物、或いは酢酸イソプロペニルまたは酪酸イソプロペニルである、方法。