JP4510447B2

JP4510447B2 - インダン酢酸誘導体および医薬としてのそれらの使用、中間体および製法

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Publication number: JP4510447B2
Application number: JP2003517034A
Authority: JP
Inventors: ローエ，デレク・ビー; ウイケンス，フイリツプ・エル; マー，シン; ツアング，ミンバオ; バロツク，ウイリアム・エイチ; コイシユ，フイリツプ・デイ・ジー; マツジ，インゴ・エイ; ストレ，アンドレアス; ワング，ミング; ワング，ヤミン; ツアング，チエンツイー; ツアング，ハイ−ジユン; ズー，レイ; ツツミ，マナミ; リビングストン，ジエイムズ・エム
Original assignee: ニツポネツクス・インコーポレーテツド
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-25
Publication date: 2010-07-21
Anticipated expiration: 2022-07-25
Also published as: CN1558905A; CA2753329A1; IL208891A; TWI345563B; CY1107370T1; CA2455620A1; US7112597B2; CO5560561A2; KR100956898B1; IL159960A; HRP20040076A2; DE60225561D1; TWI328008B; MXPA04000599A; MY139541A; DE60225561T2; US7358386B2; HK1073653A1; US20050075338A1; PE20030326A1

Description

本出願書はそれらの内容が全体を引用することにより本明細書中に取り込まれている、２００１年７月２７日出願の米国暫定出願第６０／３０８，５００号、２００２年４月１６日出願の米国暫定出願第６０／３７３，０４８号の利益を主張する。
本発明はインダン酢酸誘導体（ｉｎｄａｎｅａｃｅｔｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）並びに糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）、肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）、高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）およびアテローム性動脈硬化性疾患（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ）のような疾患の処置のための医薬組成物中へのそれらの使用に関する。本発明はまた、インダン酢酸誘導体の調製に有用な中間体および製法に関する。

II型糖尿病（ｔｙｐｅ II ｄｉａｂｅｔｅｓ）は９０〜９５％の高血糖患者がこの型の疾患を経験している、より一般的な型の糖尿病である。II型糖尿病においては、膵臓のβ−細胞塊（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−ｃｅｌｌｍａｓｓ）の縮小、インシュリン分泌のいくつかの明白な欠乏およびインシュリンに対する組織感受性の減少が存在するように見える。この型の糖尿病の症状および結果には、疲労、頻尿、喉の乾き、視界のぼやけ、頻回の感染症およびただれの治癒の遅れ、糖尿病性神経障害、網膜症、ミクロおよびマクロの血管障害並びに心臓および腎臓疾患が含まれる。

インシュリンの代謝活性に対する耐性がII型糖尿病の重要な特徴の一つである。インシュリン抵抗性はインシュリン感受性標的器官、例えば脂肪細胞および骨格筋におけるグルコースの取り込みおよび利用低下並びに肝臓グルコース排出の抑制低下を特徴としてもつ。機能的インシュリン欠乏、末梢におけるインシュリン抵抗性および肝臓グルコース排出を抑制におけるインシュリンの欠損が空腹時高血糖をもたらす。膵臓のβ−細胞は増加レベルのインシュリンを分泌することによりインシュリン抵抗性を代償する。しかし、β−細胞はこの高度のインシュリン排出を維持することができず、最終的にはグルコース誘導のインシュリン分泌が低下し、グルコースホメオスタシスの劣化およびそれに続く明白な糖尿病の発病をもたらす。高インシュリン血症もまた、インシュリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール低下および低密度リポタンパク（ＬＤＬ）の血漿濃度増加に関連する。インシュリン抵抗性と高インシュリン血症の、これらの代謝障害との結合は「症候群Ｘ（ＳｙｎｄｒｏｍｅＸ）」と称され、高血圧および冠状動脈疾患の危険増加と強度に関連付けられてきた。

肥満は脂肪組織の過剰な蓄積物である。過剰な脂肪組織は重篤な医学的症状、例えばII型糖尿病、高血圧症、冠状動脈疾患、高脂血症、肥満および特定の悪性腫瘍の発症と関連する。脂肪細胞はまた腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびその他の分子の生産によりグルコースホメオスタシスに影響を与える可能性がある。

アテローム性動脈硬化性疾患は多数の因子、例えば高血圧、糖尿病、ＨＤＬ低レベルおよびＬＤＬ高レベルにより誘起されることが知られている。アテローム性動脈硬化関連疾患には心臓血管疾患、冠状血管心疾患（ＣＨＤ）、脳血管疾患および末梢血管疾患が含まれる。冠状血管心疾患にはＣＨＤ死、心筋梗塞および冠状血管新生（ｃｏｒｏｎａｒｙｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）が含まれる。脳血管疾患には虚血性もしくは出血性卒中および一過性虚血性発作が含まれる。

従って、これらの疾患を処置するために使用されるいくつかの医薬の存在にもかかわらず、疾患の処置のために安全でかつ有効な薬剤である新規の医薬並びにそれらの有用な製法の必要が未だ残る。

本発明は糖尿病および関連障害、例えば症候群Ｘ、糖耐性低下（ｉｍｐａｉｒｅｄｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、空腹時血糖不全（ｉｍｐａｉｒｅｄｆａｓｔｉｎｇｇｌｕｃｏｓｅ）および高インシュリン血症；肥満；アテローム性動脈硬化性疾患、異脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）および関連障害（例えば高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロールおよび高コレステロール血症）；心臓血管疾患；並びに脳血管疾患、の処置に有用な化合物に関する。

本発明は
式Ｉ

［式中
ＲはＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１はＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２はＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^２はそれぞれが未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸはＯもしくはＳであり、
Ｒ^４は、それらのいずれも未置換でももしくはフルオロ、オキソで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、または場合によってはＲ^６で置換されたフェニルであるか、あるいは
それらのいずれもフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらはそれぞれが未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはまたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^４はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５はＨ、ハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６はハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシである］
の化合物および医薬として許容できるそれらの塩およびエステルを包含する。

前記に特定された用語は本明細書全体で下記の意味を有する：
「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は１〜約６炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。これらの基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル、２−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２，３−ジメチルブチル等が含まれる。

「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は２〜約６炭素原子を有し、かつ１個以上の二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を意味する。これらの基にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、２−イソブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル等が含まれる。

「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」は３〜約８炭素原子を有する飽和単環式アルキル基を意味し、このような基にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」は１〜約６炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基を意味し、これらの基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等が含まれる。

「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。

アルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアルコキシ基がフルオロで置換されているように記載される時には、ペルフルオロレベルまであらゆる使用可能な炭素原子において１個もしくは複数のフッ素原子で置換することができる。

アルキル置換基がオキソで置換されていると記載される時には、それは二重結合された酸素原子による置換を意味し、それが結合される炭素と一緒になってカルボニル基
−（Ｃ＝Ｏ）−を形成する。

あらゆる部分（ｍｏｉｅｔｙ）が置換されていると記載されている場合には、その部分上のあらゆる可能な位置に配置することができる１個もしくは複数の記述された置換基をもつことができる。ある部分上に２個以上の置換基が存在する時には、各置換基はあらゆる他の置換基と独立に定義されることができ、従って、同一でも異なってもよい。

「場合により置換された」の用語はそのように修飾された部分が未置換でももしくは特定された１個もしくは複数の置換基で置換されてもよいことを意味する。

Ｒ^３は４位もしくは５位のいずれかで（すなわち、いずれかの使用可能な炭素原子で）式Ｉの化合物の複素環部分に結合されることができ、従って分子の残りの部分は残りの可能な炭素原子に結合されるであろう。

本発明を具体的に表わすがどんな方法でも制約はしない、式Ｉの化合物の例を表１に挙げる。

式Ｉの化合物の塩は化合物の最終的単離および精製中にインサイチューでまたは適当な有機もしくは無機酸とその遊離塩基形態の精製化合物を別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。同様に、式Ｉの化合物がカルボン酸部分（ｍｏｉｅｔｙ）（例えばＲ＝Ｈ）を含む時は、式Ｉの前記化合物の塩を、それを適当な無機もしくは有機塩基と別々に反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製することができる。「医薬として許容できる塩」の用語は本発明の化合物の比較的無毒な無機もしくは有機酸付加塩をさす（例えばＢｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９，１９７７を参照されたい）。

式Ｉの化合物の代表的な塩には通常の無毒の塩および例えば当該技術分野で周知の方法により無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される第四級アンモニウム塩が含まれる。これらの酸付加塩には、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデレン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカン酸塩等が含まれる。

塩基塩には例えば、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような、有機塩基とのアンモニウム塩、が含まれる。更に、共役塩基中に基を含む塩基性窒素は、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨウジド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェート）並びにジアミルスルフェート、長鎖のハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨウジド）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジルおよびフェネチルブロミド）等のような薬剤で第四級化することができる。

本発明中の式Ｉのエステルは無毒機の、医薬として許容できるエステル、例えばアルキルエステル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはペンチルエステル）である。更なるエステル（例えばメチルエステルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）を使用することができる。式Ｉの化合物は適当な無水物、カルボン酸もしくは酸塩化物を式Ｉの化合物のアルコール基と反応させることを含む様々な通常の方法によりエステル化することができる。適当な無水物は１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化を容易にするための塩基の存在下でアルコールと反応させることができる。適当なカルボン酸は脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド）または水の除去により反応を促進するために使用される他の水溶性脱水剤および場合によりアシル化触媒の存在下でアルコールと反応させることができる。エステル化はまた、トリフルオロ酢酸無水物および場合によりピリジンの存在下で、またはピリジンを伴なうＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で適当なカルボン酸を使用して実施することもできる。酸塩化物のアルコールとの反応は４−ＤＭＡＰもしくはピリジンのようなアシル化触媒により実施することができる。

当業者にはアルコールのエステル化のこれらの方法並びにその他の方法をいかに効率的に実施するかを容易に知られると考えられる。

更に、式Ｉの化合物上の感受性もしくは反応性基はエステルを形成するためのあらゆる前記の方法の過程中に保護および脱保護される必要があるかも知れない。保護基は概して当該技術分野で周知の通常の方法により添加、除去することができる（例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９９９）を参照されたい）。

式Ｉの化合物は所望される様々な置換基の位置および性状に応じて１個もしくは複数の不斉中心を含む可能性がある。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置で存在することができる。好ましい異性体はより望ましい生物学的活性をもつ式Ｉの化合物を生成する絶対配置をもつものである。特定の場合には、不斉はまた、ある結合、例えば特定の化合物の２個の芳香環を接合する中心結合の周囲の、制約された回転により存在する可能性がある。

環上の置換基はまた、シスもしくはトランス型で存在することができ、二重結合上の置換基はＺ型もしくはＥ型で存在することができる。

不斉中心の性状により、もしくは分離された時に前記のような制約された回転のいづれかにより、純粋なもしくは一部精製された異性体もしくはそれらのラセミ混合物を含むすべての異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図される。前記の異性体の精製および前記の異性体混合物の分離は当該技術分野で周知の標準法により達成することができる。

本発明の化合物の調製に使用することができる具体的な方法は所望の特定の化合物に左右される。特定のＸ部分（ｍｏｉｅｔｙ）の選択および分子上の様々な位置で可能な特定の置換基のような因子はすべて、本発明の特定の化合物の調製において従わなければならない経路に役割をはたす。これらの因子は当業者の一人により容易に認識される。

概括的に、本発明の化合物は当該技術分野で周知の標準法によりそしてそれに類似の既知の方法により調製することができる。式Ｉの化合物は概括的に反応スキーム１、２および３に従って合成することができる。反応スキーム１および２は式Ｉの化合物を提供するための反応スキーム３中で結合される中間体をいかに製造するかを示す。

反応スキーム１の経路（Ａ）は、式中、Ｒ”がＣ_１−Ｃ_６低級アルキルもしくはベンジルであり、Ｒ^３が水素ではなく、そしてＸがＯである化合物４および５を調製するための方法を提供する。第１段階は当該技術分野で周知の方法により、例えばシリルエステルを形成し、次いで適当なＲ^４−酸誘導体、Ｒ^４ＣＯＹ（ここでＹはハロのような離脱基である）によるＮ−アシル化により市販のアスパラギン酸塩誘導体化合物１の酸基の保護を示す。最後に、化合物は当該技術分野で周知の方法、例えばシリルエステルの場合には、水の後処理により脱保護されて、化合物２を与える。あるいはまた、脱水試薬（例えばＤＣＣもしくはＥＤＣｌ）の存在下で、遊離カルボン酸（例えばＲ^４ＣＯＯＨ）との化合物１の保護形態の縮合もまた化合物２を与える。次いで化合物２をＲ^３が式Ｉの化合物に対して定義されたとおりである化合物３にいくつかの方法により転化させることができる。例えば、Ｒ^３＝Ｍｅである場合のこのような方法の１つは、具体的には酢酸無水物およびピリジンを使用して実施される周知のダキン−ウェスト反応（Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔｒｅａｃｔｉｏｎ）である。Ｒ^３が水素以外である時には、化合物２はチオニルクロリドのような試薬により酸塩化物に転化させて、Ｒ^３Ｍｇ−ハロのようなグリニヤル試薬と反応させて、化合物３を与える。例えば当業者に周知のワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂａｍｉｄｅｓ）を使用することにより、酸および酸誘導体から化合物３のケトンの形成のための他の方法もまた使用することができる。次いで化合物３を、例えばオキシ塩化リンまたは硫酸と酢酸無水物の混合物を使用する酸脱水条件下で、概して加熱しながら環状化させて、ＸがＯであり、Ｒ^３基が５位に結合されている化合物４を与える。

化合物４および、従って化合物５はＲ^３、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ”およびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ基の結合点に対して２種のレギオ異性体形態で存在することができることは当業者により認められるであろう。経路（Ｂ）を使用すると、Ｒ^３が４位に結合され、カルボキシメチル側鎖が５位に結合された、すなわち経路（Ａ）からのものと基が反対である化合物４を調製することができる。経路（Ｂ）においては、市販のアミノ酸、化合物６を例えば水酸化ナトリウム水溶液とともに、適当なＲ^４−酸誘導体（例えばＲ^４ＣＯＹ）（ここでＹはクロロのような離脱基である）とともに塩基性条件下でアシル化させて、Ｎ−アシル化生成物７を与えることができる。次いで化合物７を強非求核性塩基の存在下で酢酸エステルと結合させてＲ”がＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはベンジルであるケトエステル８を調製することができる。ＰＯＣｌ_３のような脱水試薬を使用する化合物８の環状化は、Ｘ＝ＯでＲ^３が４位に結合されている化合物４を与える。化合物８の、ピリジンもしくはアセトニトリル／トリエチルアミンのような溶媒中でのＰ_２Ｓ_５のような求核性Ｓ試薬と、必要に応じて加熱しながら反応させると、Ｘ＝ＳでＲ^３が４位に結合されている化合物４を与える。

反応スキーム１の経路（Ｃ）はＹがハロのような離脱基であり、Ｒ”がＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはベンジルであるケトエステル９もしくは１０からの化合物４の調製を示す。所望の最終生成物中のＲ^３基が水素であるか、または４位もしくは５位に結合されるかに応じて、化合物９もしくは１０のいずれかを出発物質として選択することができる。従って、化合物９もしくは１０はＸがＯもしくはＳのいずれかであるアミドもしくはチオアミドと反応させて化合物４を生成することができる。ケトエステル９もしくは１０は市販されているか、またはＹが水素である、市販のケトエステル９および１０の臭素化によるような当該技術分野で周知の方法により調製することができる。ＸがＯであるアミド（Ｒ^４Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ_２）は市販のカルボン酸アミドであるか、または周知の方法により対応する利用可能な酸もしくは酸塩化物から調製することができる。ＸがＳであるチオアミド（Ｒ^４Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ_２）は市販のチオアミドであることができるかまたはラウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓｒｅａｇｅｎｔ）の使用によるような既知の方法により対応する利用可能なアミドから調製することができる。塩基の存在下におけるアミドもしくはチオアミドとのケトエステル９の反応は、それぞれＲ^３が水素以外であり、４位に配置されたオキサゾールもしくはチアゾールとしての化合物４を与える。塩基の存在下におけるアミドもしくはチオアミドとのケトエステル１０の反応はＲ^３が５位に配置されたオキサゾールもしくはチアゾールとしての化合物４を与える。

経路（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）はそれぞれＲ^３およびＲ^４がそれぞれ式Ｉの化合物について記載されたとおりであり、かつＲ”が低級アルキルもしくはベンジルである化合物４を与える。次いで化合物４を当該技術分野で周知の条件下で、リチウムアルミナム水素化物、リチウムホウ水素化物のような還元剤またはその他の適当な水素化物供与体を使用して化合物５に還元させることができる。

反応スキーム２は、塩基の存在下における、Ｒ^７が場合によりフェニルもしくはオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリル、アリールアルキルシリルまたはＣＯＲ^８であり、Ｒ^８がＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロもしくはニトロで置換されたフェニルであり、そしてＹが離脱基である、Ｒ^７−Ｙとの反応により市販のヒドロキシケトン１１の保護誘導体１２への転化を示す。「Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリル」は、それぞれケイ素に結合された１個〜約６炭素原子を有する３個の独立に選択された直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のような基を含む。「アリールアルキルシリル」は、それぞれこれもまたケイ素に結合された１〜約６炭素原子を有する適当な数の、独立に選択された直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を伴なう、ケイ素に結合された少なくとも１個のフェニルもしくは置換フェニル基を意味し、ｔ−ブチルジフェニルシリルメチルジフェニルシリル、ジメチルペンタフルオロフェニルシリル等のような基を含む。「離脱基」はハロゲン化物（例えばＩ、ＢｒおよびＣｌ）；カルボン酸塩（例えば酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）並びにアリールおよびアルキルスルホネート（例えばメタンスルホネート（メシラート）およびｐ−トルエンスルホネート（トシラート）等を含む。

化合物１２は例えば求電子ハロゲン源との反応またはルイス酸および、Ｙが前記のとおりであるＲ^２−Ｙの存在下でのフリーデルクラフツ反応によりＲ^２（式Ｉ中に記載の）で置換されて、置換ケトン１３を与える。あるいはまた、この方法で形成された（例えば臭素もしくはヨウ素で置換された）ハロゲン化化合物は、錯体および当業者に周知のパラジウムおよびニッケルのような元素の化合物を使用する金属触媒下で一連のカップリングパートナーと反応させて、更なる置換ケトン１３を形成することができる。これらの触媒の例にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）および同様なニッケル（０）およびニッケル（II）化合物が含まれ、カップリングパートナーの例には、それらの反応条件が周知である、ボロン酸およびエステル（炭酸カリウムのような塩基の存在下でトルエンのような溶媒中で実施される周知のスズキカップリング）およびグリニヤル試薬のような有機金属、有機亜鉛（ネギシカップリング）および有機スズ誘導体（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）が含まれる。更に、これらのハロゲン化化合物は類似のパラジウムもしくはニッケル触媒を使用してピペリジンのような第二級アミンとカップリングさせて（ＨａｒｔｗｉｇもしくはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング）更なる置換ケトン１３を与えることができる。

同様な条件下でのハロゲン源もしくはＲ^５−Ｙ（ここでＲ^５は式Ｉに記載のとおりである）との化合物１３の更なる反応は二置換化合物１４を与える。それぞれ当該技術分野で周知のウィッティッヒ反応もしくはホルナーエモンス−ワズワース変種反応を使用して、化合物１４を１５に転化させることができる。例えば、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下での、Ｒ”が低級アルキルであり、Ｒが式Ｉに記載のとおりである、化合物１４のトリアルキルホスホノアセテートとの反応は化合物１５を与える。同様な方法で、化合物１３はＲ^５がＨである化合物１５に転化させることができる。

反応中に生成される１５の異性体の異性体混合物にかかわらず、どちらの異性体（ＥもしくはＺ）または両者の混合物はいずれも、当業者に周知の、触媒水素化または１，４（共役）付加のできる水素化物試薬による還元により、対応する化合物１７に転化させることができる。この経路はＲ^１が水素である化合物１７調製に特に有利である。

Ｒ^１がＣＯＯＲである化合物１７は標準の縮合反応、例えば周知のクネベナゲル反応（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌｒｅａｃｔｉｏｎ）により調製することができる。この場合には、ケトン１３もしくは１４を適当な溶媒中で、チタンテトラクロリドのような酸性試薬もしくはピペリジンのような塩基性試薬の存在下で、適当な活性−水素カップリングパートナーと反応させることができる。生成物１５ｂ（Ｒ^１がＣＯＯＲである化合物１５）は１７ｂ（Ｒ^１がＣＯＯＲである場合の化合物１７）に還元されることができ、それは更に塩基の存在下でもう１個のＲ^１基でアルキル化され、加水分解され、脱カルボキシル化されて、１７ｄ（Ｒ^１がＣＯＯＨ以外であり、ＲがＨである場合の化合物１７）を与えると考えられる。１７ｄの再エステル化および保護基Ｒ^７の除去が１７ｃを与えるであろう。再エステル化は酸およびアルコールとの処理により周知のフィッシャーエステル化を使用する標準条件を使用して、またはジアゾアルキル試薬ともしくは例えばヨウ化メチルもしくは硫酸ジメチルのような求電子群との反応により実施することができる。Ｒ^１がアルコキシである化合物１７はチタンテトラクロリドのような酸性試薬の影響下で、Ｒ^１がアルコキシである式Ｒ^１ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ”）Ｏ−アルキルシリルのシリル化エノールエステルとのケトン１３もしくは１４の同様な縮合反応並びに水素および前記のような触媒の存在下でＲ^１がアルコキシである中間体化合物１５を還元することにより調製することができる。

レホルマツスキー反応（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙｒｅａｃｔｉｏｎ）による化合物１３もしくは１４の一般的カップリング反応は、Ｒ^１がアルキルである時は化合物１６（式II）、またはＲ^１がＨである時は化合物１５ａを生成する。ケトンはＺｎおよび、ＹがハロであるＲ^１ＣＨＹＣＯ_２Ｒからインサイチューで調製された適当な有機亜鉛試薬で縮合される。式Ｒ^１ＣＨＹＣＯ_２Ｒのアルファーハロエステル化合物は市販の試薬でも、または当業者により周知の方法により市販のＲ^１ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ化合物のハロゲン化により調製される。

１６の１７への転化は標準の水素化条件、例えばＰｄ／Ｃおよび水素により実施され、Ｒ^７が保護基である化合物１７の、Ｒ^７が水素である化合物１７ｃへの脱保護は標準法により実施することができる。例えばＲ^７基がアルキル（例えばメチル）である時、化合物１７ａはアルカリ金属チオラートのような試薬による求核分裂により生成することができる。あるいはまた、Ｒ^７がメチルである化合物１７をブロモボランのようなルイス酸による反応により化合物１７ｃに転化させることができる。Ｒ^７がベンジルである時は、化合物１７は具体的にはパラジウムのような触媒を使用して実施される水素化条件下で、１７ｃに転化させることができる。ヒドロキシ化合物１７ｃを生成する、Ｒ^７が水素以外のものである化合物１７からの保護基Ｒ^７の除去の他の条件は、当業者により周知の物の中から選択される具体的な保護基に左右される。

式Ｉの化合物の調製における最終段階は反応スキーム３に示される。アルコール５（反応スキーム１からの）をＤＥＡＤのようなアゾジカルボキシレート試薬およびトリフェニルホスフィンのようなホスフィンにより促進されるミツノブカップリングによりヒドロキシインダン１７ｃ（反応スキーム２からの）とカップリングさせて、式Ｉの化合物を生成する。あるいはまた、アルコール５のヒドロキシ基をチオニルクロリドもしくはＣＣｌ_４／トリフェニルホスフィンのようなハロゲン化剤との反応により、または塩基の存在下で、Ｙがトシル（Ｔｓ）もしくはメシル（Ｍｓ）であるＹ−ハロ化合物との反応によりハロ、トシラート（ＯＴｓ）もしくはメシラート（ＯＭｓ）のような離脱基に転化させて、化合物１８を与える。化合物１８は塩基の存在下で化合物１７ｃと反応させて式Ｉの化合物を提供することができる。

Ｒがアルキルである式Ｉの化合物は加熱しながら、適当な溶媒（例えばメタノール、ＴＨＦもしくは水、もしくはそれらの混合物）中で塩基（例えばＫＯＨ）との処理によりＲがＨである式Ｉの化合物に転化させることができる。あるいはまた、この転化はピリジンのような適当な溶媒中で、ヨウ化物もしくはシアン化物のような求核物質との反応により実施することができる。更に、Ｒがベンジルである時は、ＲがＨである式Ｉの化合物への開裂は当該技術分野で周知の方法による水素化分解により実施することができる。

Ｘ＝Ｓで、Ｒ^４基がスキーム１もしくは２の反応条件に不安定な１個もしくは複数のＲ^６置換基を含む時に有用な式Ｉ化合物へのそれに代わる経路は反応スキーム３ａに示される。

スキーム３ａにおいて、２−アミノチアゾール４はチオ尿素を使用して調製することができ（反応スキーム１の経路Ｃに類似）、前記のように２−ハロチアゾール５ａに転化されることができる（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ等．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ２８：３６２−３６３，１９４５）。次に反応スキーム３と同様な方法による５ａのミツノブカップリングを実施し、生成物１９を更にパラジウム触媒の交差カップリング反応により処理して、Ｒ^４置換基を導入する。反応スキーム３に記載の加水分解によりＲ＝Ｈの式Ｉの化合物を与える。

前記の反応スキームは更に、本明細書に記載の特定の実施例により具体的に示される。

本発明の塩およびエステルは本明細書に前記のような通常の化学的方法により容易に調製することができる。

本発明は更に、反応スキーム２に示した新規の式IIの化合物（化合物１６）および式III（化合物１７ａ〜ｄを含む化合物１７）の化合物に関する。これらの化合物は式Ｉの化合物の調製に有用であり、更に下記に説明される。

本発明は式IIおよび式III

［式中、
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＸは前記の式Ｉに対して定義されたとおりであり、そして
Ｒ^７はＨ、場合によりフェニルもしくはオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリル、アリールアルキルシリル、ＣＯＲ^８、ＣＯＯＲ^８もしくは

であり、
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロもしくはニトロで置換されたフェニルである］、
の化合物およびそれらの塩を包含する。

Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリルは、それぞれがケイ素に結合された１〜約６炭素原子を有する、３個の独立に選択された直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のような基が含まれる。

アリールアルキルシリルはそれぞれがこれもケイ素に結合された１〜約６炭素原子を有する、独立に選択された適当な数の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基をもつ、ケイ素に結合された少なくとも１個のフェニルもしくは置換フェニル基を意味し、ｔ−ブチルジフェニルシリルメチルジフェニルシリル、ジメチルペンタフルオロフェニルシリル等のような基が含まれる。

本発明の塩は本明細書に前記のような通常の化学的方法により容易に調製することができる。

式IIおよび式IIIの化合物はそれぞれ、所望の様々な置換基の位置および性状に応じて、１個もしくは複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置で存在することができる。好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を有する式Ｉの化合物を生成するのに有用であろうような式IIもしくは式IIIの化合物を生成する絶対配置をもつものである。特定の場合には、不斉はまた、ある結合、例えば特定の化合物の２個の芳香環を接合している中央の結合の周囲の制限された回転により存在する可能性がある。

環上の置換基はまた、シスもしくはトランス型のいずれかで存在することができ、二重結合上の置換基はＺもしくはＥのいずれかの型で存在することができる。

すべての異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）、不斉中心の本質により、もしくは分離された時に前記のような制限された回転のいずれかにより、純粋のもしくは一部精製された異性体もしくはそれらのラセミ混合物が本発明の範囲内に含まれることが意図される。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は本明細書に記載の新規の手段によってのみならずまた、当該技術分野に知られた標準法により達成することができる。

例えば、式IIの化合物は１個の不斉中心（Ｃ−２と標識された）を含むことができ、式IIIの化合物はエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じる２個の不斉中心（Ｃ−２およびＣ−１’と標識）を含むことができる。本発明を具体的に示す式IIおよび式IIIの様々な化合物の例を表２に示す。

本発明のもう１つの態様は、その特定の配置が式Ｉの最終的な所望完成生成物に所望される時の、特定の異性体配置を有する化合物の改善された製法である。改善された方法はこれまで可能であったものに比して有意に大きいジアステレオマー過剰のこれらの中間体化合物を生成する。

以前は例えば、反応スキーム２の水素化段階中に立体調節が存在しないために、Ｒ^１がアルキルである式II化合物の水素化は、出発物質の不斉の性状のために、片方のエナンチオマーのみが有利な、式IIIのジアステレオマー生成物の不等混合物を生成するかも知れない。このような化合物の分離はエナンチオマーの対の段階的分離により、次いで結晶化によるもしくはキラルＨＰＬＣによる各エナンチオマーの分割により実施することができる。片方のエナンチオマーへの出発物質の前以ての分割も同様に分離することができる片方のエナンチオマーの濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）を伴なった混合物を生成する。

しかし、特定の相対的配置の化合物、すなわちシン型（下記に定義される）が所望される時には、Ｒ^１がアルキルである時には、当該技術分野に記載の水素化段階の条件が他方（すなわちアンチ型）のジアステレオマーに有利であるかも知れないために、収量は低い。

この改善された方法から実現される所望の異性体配置はシン型にあり、そこでは例えば、式ＶａおよびＶｂの化合物（反応スキーム４および５に示した）において、Ｒ^９基およびシクロペンタン環の２’メチレン炭素が双方とも面の下方にあるか、または双方とも面の上方にある。アンチジアステレオマーは例えば、Ｒ^９が面の上方にあり、２’メチレンが面の下方にあるような化合物である。これは更に下記の図１および２に具体的に示され、そこでは面の上方の結合の投射を示すために実線の楔形結合が使用され、面の下方の結合の投射を示すために点線の楔形結合が使用されている。

本発明の改善された方法は一般に可能であったものよりも著しく高度なジアステレオマー過剰の、シン型の化合物（図１および反応スキーム４および５中に描かれた式ＶａおよびＶｂ）を生成する。

本法のための出発物質として使用される中間体化合物（反応スキーム４および５の化合物ＩＶ）は反応スキーム２の式IIの化合物（化合物１６）に関連し、同様もしくは類似の方法により調製することができる。これらの中間体は特定の条件下で反応されて、式II Iの化合物（反応スキーム２の化合物１７および１７ａ）に関連した式Ｖの化合物を生成するかまたは式Ｉの化合物を直接生成することができる。しかし、改善法の制約により、この方法を完了するためには特定の置換基のみが適当である。

従って本発明は、水素源、触媒の存在下における、場合により塩基の存在下における
式ＩＶ

［ここで置換基は前記に定義のとおりである］
の化合物のラセミ混合物もしくは単離された光学異性体の水素化を含んで成る、
式Ｖ

［式中、
Ｒ^９は、場合によりフルオロにより置換されたメトキシ、それぞれ場合によりフルオロで置換されたＣ_２−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_４−Ｃ_８シクロアルキル、メチレンジオキシフェニル、または場合によりＲ^１３で置換されたフェニルであり、
Ｒ^１０は水素、フルオロ、場合によりフルオロ、オキソで置換されたメチル、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルで置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１０はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、
Ｒ^１１はハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１２は水素、場合によりフルオロもしくはオキソで置換されたメチル、場合によりフェニル、フルオロもしくはオキソで置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリル、アリールアルキルシリル、ＣＯＲ^１４、ＣＯＯＲ^１４もしくは

であり、
Ｒ^１３はフルオロ、ＣＦ_３、場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、
Ｒ^１４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフルオロで置換されたフェニルであり、
Ｒ^１５は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＲ^１３で置換されたフェニルであり、
Ｒ^１６は場合によりフルオロ、オキソで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されたメチルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
それらどちらも未置換でももしくはフルオロ、メトキシで置換されていてもよいＣ_４−Ｃ_８シクロアルキルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルキル、場合によりフェニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されたＣ_２−Ｃ_６アルコキシ、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキル、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１６はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、そして
ＸはＯもしくはＳである］
の化合物の実質的に濃縮されたシン型の改善された製法に関する。

実質的に濃縮されたシン型はＶａもしくはＶｂの配置の化合物の片方もしくは双方の少なくとも約７０％以上を意味する。これはシンジアステレオマーの少なくとも約４０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰）に等しい。シンジアステレオマーのジアステレオマー過剰は下記の式：

［ここで
ｄｅ（シン）の％はシンジアステレオマーのジアステレオマー過剰を表わし、
［シン］はシンジアステレオマーの濃度を表わし、
［アンチ］はアンチジアステレオマーの濃度を表わし、そこで
％シン＋％アンチ＝１００％である］
から計算される。

従って、シンジアステレオマーの４０％ｄｅは７０％のシンジアステレオマーおよび３０％のアンチジアステレオマーの混合物から計算される。

４０％ｄｅ（シン）＝７０％シンジアステレオマー−３０％アンチジアステレオマー。

触媒は水素化反応を実施するための当該技術分野で周知のあらゆる遷移金属触媒を意味し（Ｐ．Ａ．Ｃｈａｌｏｎｅｒ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｏ−ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎＣａｔａｌｙｓｉｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ，１９８６）、ホモジナスな水素化触媒を含む。ホモジナスな触媒は反応溶媒中に少なくとも一部は可溶性で、水素の存在下で二重結合の還元を実施する触媒である。これらの触媒には例えばＣｌＲｈ［Ｐ（Ｐｈ）_３］_３（ウィルキンソンの触媒）、（１，５−シクロオクタジエン）トリシクロヘキシルホスフィンピリジノイリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィイン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトリーの触媒）等が含まれる。

塩基はカルボン酸とインサイチューで塩を形成するのに十分なｐＫ_ｂをもつ物質を意味する（例えばＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄ．，ＪｅｒｒｙＭａａｒｃｈ，ｐｐ２２０−２２２を参照されたい）。この反応に使用される塩基はあらゆる無機もしくは有機塩基であることができ、反応溶媒中に可溶性であることができる。これらの塩基には例えば、モノ、ジおよびトリ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミン、例えば、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン等；更なる第一級アミン、例えばシクロヘキサンメチルアミンおよびエタノールアミン；更なる第二級アミン、例えばモルホリンおよびピペリジン並びに更なる第三級アミン、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンおよび１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン並びに無機塩基、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、並びに場合により、活性塩基、例えばキニン、シンコニンまたは（＋）−もしくは（−）−アルファ−メチルベンジルアミンが含まれる。

これらの塩基はまた、例えば分割に有用な下記に挙げるキラル塩基を含む。

水素源は反応溶媒に水素を配達するあらゆる手段を表わし、水素ガスの使用を含む。水素化は広範囲の水素圧力下で、すなわち約大気圧から約１０００ｐｓｉ、好ましくは約２０〜約１００ｐｓｉ下で実施することができる。適当な水素化溶媒にはそれらに限定はされないが、プロトン性溶媒、例えばエタノール、メタノール、水、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メチルセロソルブ等およびそれらの混合物、または場合により、水素化触媒、塩基および出発物質がそれぞれ、少なくとも一部は可溶性であるように、ＴＨＦのような混和可能な非プロトン性溶媒とのそれらの混合物が含まれる。

式ＩＶの出発のインデン酢酸誘導体もしくは式Ｖのインダン酢酸誘導体の分割は当該技術分野で周知の手段により、例えば、場合により、分割剤として活性塩基、例えばキニン、シンコニンまたは（＋）−もしくは（−）−アルファ−メチルベンジルアミンのような容易に入手できる塩基を使用することにより達成することができる。塩基の選択は、分画再結晶（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）による分割を容易に実施することができるように、形成される塩の溶解度特性に依存するであろう。相対する絶対配置をもつ塩基を選択することにより、各エナンチオマーの塩の分離を実施することができる。例えば反応スキーム４に示した態様に対しては、所望のエナンチオマーＩＶｃもしくはＩＶｄを分離することができ、望ましくない異性体は塩基性条件下でのラセミ化により、式ＩＶの出発物質に再利用することができる。

適当な結晶化溶媒は混合物の一方のジアステレオマー塩が他方よりも溶解性であり、それらを再結晶により分離できるような溶媒を表わす。これらの溶媒には例えば、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール等およびそれらの混合物が含まれる。

鉱酸水溶液には例えば塩酸もしくは硫酸等のような通常使用される無機酸が含まれる。

方法は、式ＩＶのラセミ体（反応スキーム４を参照されたい）もしくは最終生成物として所望されるものに対応する１個の不斉炭素に配置をもつ式Ｖの化合物（反応スキーム５を参照されたい）で出発することにより実施することができる。どちらの方法も実質的に濃縮されたシン型の所望の配置の最終生成物（Ｖ）を生成するであろうが、概して純粋な配置から出発することが好ましい。

この方法の１態様は反応スキーム４の例に示され、下記の段階を含んで成る；
（１）適当な塩基性分割剤によるＩＶの処理によるＩＶｂおよびＩＶｄのジアステレオマー塩の形成、
（２）適当な結晶化溶媒中での結晶化によるジアステレオマー塩ＩＶｃおよびＩＶｄの分離、
（３）場合により、鉱酸水溶液（ａｑｕｅｏｕｓｍｉｎｅｒａｌａｃｉｄ）での処理により分離された塩から個々の鏡像異性体ＩＶａおよびＩＶｂを遊離すること、および
（４）ホモジナスな水素化触媒、適当な溶媒および塩基の存在下での水素化による分離されたジアステレオマー塩ＩＶｃおよびＶｄもしくは個々の鏡像異性体ＩＶａおよびＩＶｂのいずれかの還元、ここでＭ＋はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびモノ−、ジ−、トリ−もしくは第四級アルキルアンモニウムまたはアラルキルアンモニウムから選択されるカチオンであり、Ｒ^９〜Ｒ^１２は前記に定義のとおりである。

生成物ＶａおよびＶｂのエナンチオマー純度はそれぞれ、使用された異性体ＩＶａもしくはＩＶｂのエナンチオマー純度に対応するであろうが、実質的な量の他方の（アンチ）ジアステレオマーは含まないであろう。

この方法の第２の態様は反応スキーム５に示され、次の段階を含んで成る：
（１）ホモジナス水素化触媒、適当な溶媒および塩基の存在下での水素化による式ＩＶのインデンカルボン酸の還元、
（２）適当な塩基性分解剤によるＶの処理によるＶｃおよびＶｄのジアステレオマー塩の形成、
（３）適当な結晶化溶媒中での結晶化によるジアステレオマー塩ＶｃおよびＶｄの分離、および
（４）鉱酸水溶液での処理により分離された塩から個々の鏡像異性体ＶａおよびＶｂの遊離。

式ＩＶもしくは式Ｖの化合物のいずれかのラセミ体の分割は当該技術分野で周知の手段、例えばキラルＨＰＬＣ、キラル塩誘導体、キラルエステル誘導体の結晶化、等により実施することができる。

ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＶａおよびＶｂの絶対対掌性（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）の決定は当業者に周知のいくつかの方法により実施することができる。Ｘ線結晶学的方法は特定の、十分に確立された条件下でこれらの情報を提供することができる。例えば、キラル分割剤もしくは塩、錯体の形態の補助剤（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）もしくは共有結合された基のような既知の対掌性をもつもう１種の構成成分の結晶学的単位セル中の存在がこれらの決定を可能にすることができる。当該技術分野で知られたもう１つの方法の、重原子散乱法はアッセイされる化合物が十分な質量をもつ原子（例えば臭素もしくはヨウ素）を含む時に使用することができる。光学特性および面−偏光の使用を伴なうその他の方法も使用することができる。例えば、当業者は特定の構造もしくは構造群には円形２色法（ｃｉｒｃｕｌａｒｄｉｃｈｒｏｉｓｍ）のような方法を適用することができることを認めると考えられる。

本発明の方法により生成することができる中間体の特定の例が実例により、しかし制約的意味をもたずに下記に示され、同様な絶対配置をもつ式Ｉの化合物の調製のために使用することができる。

Ｒ^１＝Ｈである式IIIの化合物はまた、反応スキーム６に要約された方法により光学活性的方法で調製することができる。ラセミエステル１７ａ（Ｒ^１がＨである式III）の分割はＡｍａｎｏＬｉｐａｓｅＰＳを使用する選択的酵素加水分解により実施されて、１７ｆを生成することができる。あるいはまた、１７ａの加水分解により調製することができる１７ｅを光学活性アミン、例えば（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミンにより形成されたジアステレオマー塩の結晶化、次に鉱酸による塩の処理によるカルボン酸の再生により分割することができる。１７ｆの、中間体１７ｇおよび１７ｈへの更なる転化は反応スキーム２：Ｒ^７保護基の再エステル化および除去、における１７ｃの調製に記載されたものと類似の方法により実施することができる。

式Ｉの化合物はII型糖尿病（関連する糖尿病性異脂血症およびその他の糖尿病合併症を含む）の処置において、そしてそれらと関連する多数のその他の医薬としての使用、例えば、高血糖、高インスリン血症、糖耐性低下、空腹時血糖不全、異脂血症、高トリグリセリド血症、症候群Ｘおよびインスリン耐性、のために有効である。更に、本発明の化合物はまた、肥満のような障害における食欲および摂食の調節並びにアテローム動脈硬化性疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧症、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠心臓疾患、冠状動脈疾患および高血圧症を含む）、脳血管疾患および末梢血管疾患の処置に、そして踉蹌、多発性嚢胞性卵巣症候群、発癌および形成亢進の処置に有効である。式Ｉの化合物はまた、例えば脂質蓄積細胞を生成するための細胞分化、例えば異常な膵臓のベ−タ細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／もしくはインスリンに対する自己抗体、インスリン受容体に対する自己抗体もしくは膵臓ベータ細胞に刺激性の自己抗体による自己免疫性低血糖に関与する、インスリン感受性および血糖レベルの調節、アテローム性プラークの形成をもたらすマクロファージ分化、、炎症反応、発癌、形成亢進、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓β−細胞塊の減少、インスリン分泌、インスリンに対する組織の感受性、脂肪肉腫細胞成長、多発性嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵、アンドロゲン亢進症、黄帯ホルモン生産、ステロイド生産、細胞中の酸化還元ポテンシャルおよび酸化的ストレス、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）生成、ガンマグルタミルトランスペプチド、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベル増加、等に関する生理学的障害を処置するために有用である。

本発明の式Ｉの特に有用な化合物は血糖濃度および血清トリグリセリドレベルを低下させ、血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるのに有効なものである。

従って、本発明の式Ｉの化合物は治療剤として有用であることが期待される。従って、本発明の１態様は、前記患者に標的の症状を処置するのに有効量の式Ｉの化合物を含有する組成物を投与することを含んで成る、患者（哺乳動物を含む）の前記に特定された様々な症状を処置する方法を含む。

前記のように、式Ｉの化合物は単独でももしくは１種もしくは複数の更なる血糖降下剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせ治療には、式Ｉの化合物および１種もしくは複数の更なる血糖降下剤を含有する単一の医薬投与調製物の投与並びに、式Ｉの化合物およびそれ自体別個の医薬投与調製物中のそれぞれの更なる血糖降下剤の投与が含まれる。例えば、式Ｉの化合物および血糖降下剤を錠剤もしくはカプセルのような単一経口投与組成物中で一緒に患者に投与することができるか、または各薬剤を別々の経口投与調製物として投与することができる。

別々の投与調製物を使用する場合には、式Ｉの化合物および１種もしくは複数の更なる血糖降下剤は本質的に同時に投与するか（例えば、同時に）または別の時差を付けた時間（例えば連続的に）投与することができる。

例えば式Ｉの化合物は下記の更なる血糖低下剤：インスリン；メトフォルミンもしくはブフォルミンのようなビグアニジン；アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラアザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリクラジドのようなスルホニル尿素；または例えばレパグリニドおよびナテグリニドのようなあらゆるその他のインスリン分泌促進剤；アガルボース、ヴォグリボースもしくはミグリトールのようなα−グリコシダーゼ阻害剤；またはＣＬ−３１６，２４３のようなβ_３−アドレナリン受容体アゴニスト、の１種もしくは複数と組み合わせて投与することができる。

式Ｉの化合物はまた、当該技術分野で周知の、遊離塩基形態で、または組成物中に、並びに研究および診断において、または分析用参考基準として、等に使用することができる。従って、本発明は不活性担体および有効量の式Ｉの化合物もしくはその塩もしくはエステルから成る組成物を含む。不活性担体は担持される化合物と相互反応せず、担持される化合物に支持、運搬手段、塊、追跡できる物質等を与えるあらゆる物質である。有効量の化合物とは、実施されている具体的な方法に対して結果をもたらすかもしくは影響を与える量である。

もう１つのアスペクトにおいて、本発明は、治療的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含んで成る、患者の疾病状態（ここでその疾病は血中インスリン、血糖、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、コレステロールもしくはトリグリセリドの生理学的有害レベルと関連する）を処理する方法を提供する。更なる態様において、本発明は治療的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与すること、および更に、治療的有効量の、例えば、インスリン、ビグアニジン化合物等のような更なる血糖低下剤を投与することを含んで成る、患者の疾病状態（ここでその疾病は血中インスリン、血糖、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）もしくはトリグリセリドの生理学的有害レベルと関連する）を処理する方法を提供する。

スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤はインスリン放出を刺激することができることが知られているが、インスリン耐性に作用することができず、式Ｉの化合物はインスリン耐性に対して作用することができるので、これらの医薬の組み合わせ物はインスリン分泌不全およびインスリン耐性の双方と関連した症状のための治療剤として使用することができることが予見される。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物および、例えばスルホニル尿素、ビグアニジン、β−アドレナリン受容体アゴニスト、α−グリコシダーゼ阻害剤およびインスリンのような１種もしくは複数の更なる血糖降下剤を投与することを含んで成る、患者のII型糖尿病を処置する方法を提供する。更に、式Ｉの化合物は異脂血症およびインスリン耐性をもつ患者の脂質プロファイルを改善するために、ＨＭＧＣｏ−Ａ還元酵素阻害剤（スタチン）、胆汁酸結合樹脂またはフィブリン酸誘導体と組み合わせて使用することができる。式Ｉの化合物はまた、高血圧（例えばアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）、β−阻害剤、カルシウムチャンネル阻害剤）およびインスリン耐性もしくは２型糖尿病をもつ患者の体重を調節する薬剤と組み合わせて使用することができる。

下記の具体的例は本明細書に記載の発明を具体的に示すために提示されるが、どんな方法でも本発明の範囲を制約するものと考えてはならない。
［具体的例］
ＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣＥＳ−ＭＳ）は４基のポンプ、っ可変性波長検出装置、ＹＭＣＰｒｏＣ１８２．０ｍｍ×２３ｍｍのカラムの付いたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＨＰＬＣおよび電子スプレーイオン化を伴なうＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱイオントラップ質量分光光度計を使用して得た。ＨＰＬＣ上では４分間にわたる９０％Ａから９５％Ｂの勾配溶離を使用した。バッファーＡは９８％水、２％アセトニトリルおよび０．０２％ＴＦＡであり、バッファーＢは９８％アセトニトリル、２％水および０．０１８％ＴＦＡであった。スペクトルは発生源におけるイオン数に従って可変のイオン時間を使用して１４０〜１２００ａｍｕで走査した。

プロトン（^１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、標準としてＭｅ_４Ｓｉ（δ０．００）もしくは残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ_３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかでＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉｃＧＮ−Ｏｍｅｇａ３００（３００ＭＨｚ）分光計で測定した。炭素（^１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは基準として溶媒（ＣＤＣｌ_３δ７７．０；ｄ_３−ＭｅＯＤ；δ４９．０；ｄ_６−ＤＭＳＯδ３９．５）を伴なうＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉｃＧＮ−Ｏｍｅｇａ３００（７５ＭＨｚ）分光計で測定した。

キラル分離は０．１％トリフルオロ酢酸を加えたヘキサン中イソプロパノールの勾配（１％〜１５％）で溶離する、市販のＣｈｉｒａｃｅｌ^（Ｒ）ＡＤＨＰＬＣカラムを使用して実施した。
略語および同義語
下記の略語を本明細書中に使用する時には、それらは下記の意味をもつ：
Ａｃ_２Ｏ無水酢酸
ＡＤＤＰ１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ａｎｈｙ無水
ＢＯＣｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＯＨｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＣＤＩカルボニルジイミダゾール
ＣＤ_３ＯＤメタノール−ｄ_４
Ｃｅｌｉｔｅ^（Ｒ）ケイソウ土フィルター剤、^（Ｒ）ＣｅｌｉｔｅＣｏｒｐ．
ＣＨ_２Ｃｌ_２メチレンクロリド
ＣＩ−ＭＳ化学イオン化質量分光分析
ｃｏｎｃ濃縮された
ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭジクロロメタン
ｄｅジアステレオマー過剰
ＤＥＡＤジエチルアゾジカルボキシレート
ｄｅｃ分解
ＤＩＡジイソプロピルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ水酸化ジイソブチルアルミナム
ＤＭＡＰ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥジメトキシエタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸
ｅｅエナンチオマー過剰
ＥＬＳＤ蒸発性光線散乱検出器
ＥＳ−ＭＳ電子スプレー質量分光法
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール（１００％）
ＥｔＳＨエタンチオール
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ＧＣ−ＭＳガスクロマトグラフィー−質量分光法
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡイソプロピルアミン
ＬＡＨリチウムアルミナム水素化物
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分光法
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
ｍ／ｚ質量対電荷比率
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＮＭＭ４−メチルモルホリン
Ｐｈ_３Ｐトリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（II）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２酢酸パラジウム
Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３オキシ塩化リン
Ｒｆ貯留因子（ＴＬＣ）
ＲＴ貯留時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ室温
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌトリメチルシリルクロリド
実施例１
メチル２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）ブタノエートの調製

オーブンで乾燥した５−Ｌ用４首丸底フラスコに温度計、コンデンサー、添加漏斗およ
び機械的撹拌器を設置した。Ａｒ保護下で、メチルブロモブチレート（１３４．１ｇ、７４１ミリモル）の溶液（４００ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加漏斗をとおして緩徐に添加しながら、５−メトキシ−１−インダノン（８０．０ｇ、４９４ミリモル）、Ｚｎ粉末（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、５６．２ｇ、８６５ミリモル）の懸濁物（２Ｌの無水ＴＨＦ中）を６０℃（内部温度）で撹拌した。添加終結後、反応混合物を６０℃（内部温度）で１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液の後処理後に、反応物のアリコートのＴＬＣ分析を実施した。反応終結後、それを氷水浴中で冷却し、次に１ＮのＨＣｌ溶液３Ｌを緩徐に添加した。ポット温度を２０℃より低く維持した。次に混合物を１ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｐＨ６．０〜７．０になるまで水で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒除去および真空乾燥後、黄色油の生成物（１２７、＞９９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.28(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.28(s, 2H), 1.95(m, 1H), 1.80(m, 1H), 0.88(t, 3H).
実施例２ａ
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）ブタン酸の調製

実施例１で調製したエステル（１４．０ｇ、５８．９ミリモル）の溶液（１４０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＫＯＨ（６．４ｇ、１１３．８ミリモル）の溶液（５ｍＬの水中）を添加した。反応混合物を６０℃（ポット温度）で２時間撹拌した。ＴＬＣが７０％の転化を示した。次にＫＯＨ（３．０ｇ、５３．６ミリモル）の溶液（１００ｍＬの水中）をポットに緩徐に添加した。１時間後、反応を終結した。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去した。残留物を水５００ｍＬに溶解し、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を氷水浴中で冷却し、次に濃ＨＣｌでｐＨ＜３．０に酸性化した。生成物を３００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾去後、ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を木炭３．０ｇとともに２時間撹拌した。木炭をＣｅｌｉｔｅ^（Ｒ）のパッドをとおして濾去した。溶媒の除去および真空乾燥後、主題生成物（１２．５ｇ、９５％）を淡褐色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.20(b, 1H), 7.30(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.22(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.45(t, 1H), 3.30(s, 2H), 1.90(m, 1H), 1.78(m, 1H), 0.90(t, 3H).
実施例２ｂ
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン酸の調製

５−メトキシ−１−インダノンおよびメチル２−ブロモプロピオネートで出発することにより、実施例１および２ａに記載のものと同様な方法を使用してこの基剤を調製した。収率：６８％．¹H NMR (CD₂Cl₂)δ7.34 (d, J = 9, 1H), 7.07 (d, J = 2, 1H), 6.85 (dd, J = 9, J = 2, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7, 3H).
実施例３
（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）ブタン酸の調製

実施例２ａで調製されたラセミ体のインデン酸（３００ｇ、１．２９モル）の溶液（４．５ＬのＣＨ_３ＣＮ中）に室温でキニン（３２４ｇ，１．０モル）を添加した。混合物を１時間撹拌すると溶液になった。少量の不溶性粒子を真空下でマイクロ繊維のフィルターをとおして濾去した。次に濾液をＡｒ下で１晩機械的に撹拌した。２４時間後、少量の固体サンプルを採り、分析すると、７６．２％ｅｅを示した。更に２日後に撹拌を停止した。懸濁物を濾過した。濾過ケークをＣＨ_３ＣＮ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次に４０℃で３時間真空下乾燥した。この固体を４．５ＬのＣＨ_３ＣＮとともに７０℃で、すべての固体が溶液中に溶解するまで撹拌した。溶液を室温に緩徐に放置冷却した。生成された懸濁物を室温で２４時間撹拌した。懸濁物を濾過した。濾過ケークをＣＨ_３ＣＮ（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、次に４０℃の真空下で２４時間乾燥した。このキニン塩を白色固体（２５４．６ｇ、３５．４％収率、９６．８％ｅｅ）として収集した。

キニン塩（５４４．３ｇ、０．９８モル）をＣＨ_２Ｃｌ_２４．０Ｌに溶解すると透明な溶液を得た。それを底の弁をもつ２２−Ｌの丸底フラスコ中で２ＮのＨＣｌ溶液４．０Ｌとともに激しく撹拌した。３０分後、混合物を静置した。底層を分離し、上部水層をＣＨ_２Ｃｌ_２１Ｌで抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を水（３×２．０Ｌ）でｐＨ５．０〜６．０になるまで洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去および真空下乾燥後にオフホワイトの固体として生成物（２３０．８ｇ、９９％、９６．８％ｅｅ）を得た。^１ＨＮＭＲは実施例２ａに記載のラセミ物質のものと同様であった。

同様な方法での母液の処理により（Ｒ）異性体を与えた。あるいはまた、ラセミ化およびラセミ体の出発材料の回収を実施するために母液を水性塩基性条件にさらすことができる。

実施例４
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸の調製

実施例３で得た生成物（１０５ｇ、４５３ミリモル）、ＣｌＲｈ（ＰＰｈ_３）_３（２１．０ｇ、５％当量）およびトリエチルアミン（６８．８ｇ、６７９．５ミリモル）の溶液（９４５ｍＬのＥｔＯＨおよび１０５ｍＬのＴＨＦ中）を６０ｐｓｉのＨ_２下で２−Ｌ圧力びん中で１６時間震盪させた。溶媒を減圧下除去した。生成された混合物を１ＮのＨＣｌ溶液１．５ＬおよびＣＨ_２Ｃｌ_２１．５Ｌ中で撹拌した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を１Ｌの１ＮのＨＣｌで洗浄し、１ＮのＮａＯＨ溶液１Ｌとともに撹拌した。有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液（２×０．５Ｌ）で抽出した。合わせた水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、１５℃より低温で濃ＨＣｌ溶液の緩徐な添加により酸性化（ｐＨ２．０〜３．０）した。酸性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１．５Ｌ）で抽出し、水（２×０．５Ｌ）でｐＨ５．０〜６．０になるまで洗浄した。生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、溶媒を減圧下蒸発させた。生成物（１０１．０ｇ、９５％収率、９６．８％ｅｅ）を淡黄色の油として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ12.20(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.28(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.36(m, 1H), 0.82(t, 3H).
実施例５ａ
シン−２−［５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸の調製

ラセミ体のインデン酸（実施例２、９８０ｍｇ、４．２ミリモル）、ＣｌＲｈ（ＰＰｈ_３）_３（１３９ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＮａＨＣＯ_３（３７８ｍｇ、４．５ミリモル）の懸濁物（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を５００ｍＬの圧力びん中で６０ｐｓｉのＨ_２下で３０時間震盪した。更なるＣｌＲｈ（ＰＰｈ_３）_３（３００ｍｇ、０．３３ミリモル）を反応混合物に添加し、水素化を更に３日間継続した。この後、減圧下でＥｔＯＨを除去し、残留物を水２００ｍＬで希釈した。黒色固体を濾去し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次に水溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、淡黄色の油（６００ｍｇ、６０％）としてインダン酸を与えた。生成物混合物は、アンチ異性体に対しＮＭＲピークδ７．１１（ｄ，１Ｈ）、シン異性体に対しδ７．０３（ｄ，１Ｈ）の統合比率（ｒａｔｉｏｏｆｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を使用するＮＭＲ分析により決定されたようにシン異性体有利のジアステレオマー混合物（８７：１３）をもたらした。

生成物の光学異性体への分割は下記のように実施することができる：室温でシンインダン酢酸［（２Ｒ，１Ｒ）および（２Ｓ，１Ｓ），１４．６９ｇ、６２．７ミリモル］の機械的撹拌溶液（２９０ｍＬのアセトニトリル中）に、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（８．４９ｍＬ、６５．９ミリモル）を一度に添加した。生成された混合物を１晩撹拌した。僅かな固体形成を認めた。反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を加熱しながらアセトニトリル（２００ｍＬ）に再溶解した。磁石撹拌を開始して、沈殿を開始させた。混合物を１晩撹拌した。固体を濾取し、少量の冷アセトニトリルで３回洗浄した。次に固体を１．５時間真空下乾燥した（８．１ｇ、８６％ｅｅ）。僅かに湿った固体をアセトニトリル（１２０ｍＬ）中で再結晶すると、（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩（９４．４％ｅｅ）６．０３ｇを与えた。第２の回収物は様々な濾液から収集した（０．８９ｇ、９７．６％ｅｅ）。分割物の全体収率は３１％（ラセミ体中の（２Ｓ，１Ｓ）酸の最大含量に基づくと６２％）。物質は実施例４で得たものと同一であった。

この実施例および実施例４のものに対する光学純度もまたキラルＨＰＬＣ；カラム：ＣｈｉｒａｃｅｌＡＤ、４．６（Ｉ．Ｄ．）×２５０ｍｍ；移動相、Ａ：ヘキサン中０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、Ｂ：ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）中０．１％ＴＦＡ；方法、定組成物９５％Ａ（５％Ｂ）、２０分；流速１．５ｍＬ／分；検出計（ＵＶ）、２８４ｎｍ。４種の可能なジアステレオマーの貯留時間は５．１６３分（２Ｓ，１Ｒ）、６．２５５分（２Ｒ，１Ｓ）、１０．２６２分（２Ｒ，１Ｒ）および１４．３９９分（２Ｓ，１Ｓ）である。第１のロケーター（２Ｓもしくは２Ｒ）はカルボキシル基（２位）に隣接する炭素の絶対配置を表わす、第２のロケーター（１Ｓもしくは１Ｒ）はインダン環炭素（その１位）の絶対配置を表わす。

各ピークの立体化学的指定（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌａｓｓｉｎｇｎｍｅｎｔ）は化合物５の等量でない（シン／アンチ）ラセミ体のジアステレオマー混合物のキラルＨＰＬＣ分析により決定され、４個の基線分割ピークを与えた。ピーク３と４、およびピーク１と２はＵＶ統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に基づいたエナンチオマー対を表わした。ピーク４の化合物の絶対配置はＸ−線構造分析により２Ｓ、１Ｓであることが決定された。次に対応するエナンチオマーのピーク３を２Ｒ、１Ｒ配置に確定して指定した。ピーク１は実施例４に記載のようなキラル酸（実施例３）の還元から得られた少量の生成物への比較により（２Ｓ，１Ｒ）−ジアステレオマー（貯留時間：５．３６３分、約０．９７％ａｒｅａ）に指定された。次に残りのピーク２は２Ｒ，１Ｓ配置をもつ化合物に確定することができた。

実施例５ｂ
シン−２−［５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸の調製

化合物を（ラセミ体）の実施例２ｂで出発して、実施例４に記載されたものと同様な方法を使用して、７１％の収率で＞９９％ｄｅで調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8, 1H), 6.75 (d, J = 2, 1H), 6.67 (dd, J₁ = 8, J₂ = 2, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, J = 7, 3H); ¹³C NMR (CD₂Cl₂)δ12.626, 28.228, 31.950, 43.300, 46.445, 55.607, 110.054, 112.510, 124.552, 136.702, 146.411, 159.464, 182.330.
実施例６
メチル（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタノエートの調製

実施例４で調製した酸（２２０．０ｇ、０．９４モル）、ＮａＨＣＯ_３（２３７．０ｇ、２．８２モル）、ＣＨ_３Ｉ（２００ｇ、１．４１モル）の懸濁物（２．０ＬのＤＭＦ中）を室温のＡｒ下で１８時間撹拌した。ＮＭＲ分析が９５％反応を示した。ＣＨ_３Ｉ（１００ｇ）を添加し、更なる２４時間室温で撹拌すると、反応の終結をもたらした。反応混合物を４．０Ｌの水中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を水（２×１Ｌ）、１ＮのＮａＯＨ溶液１Ｌ、水（２×１Ｌ）および５００ｍＬの生理食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒除去および真空乾燥後、生成物（２３３ｇ、９９％）を淡黄色の油として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆)δ6.90(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.40(m, 1H), 0.80(t, 3H).
実施例７
メチル（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタノエートの調製

実施例６で調製された化合物（２３３ｇ、０．９４モル）の冷却溶液（氷水浴）（２．５ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＡｌＣｌ_３（６３０ｇ、４．７モル）をＡｒ下で緩徐に添加した。ポット温度を２０℃より下に維持し、反応物の色が紫に変化した。ＥｔＳＨ（３４５ｍＬ、４．７モル）を反応混合物に添加漏斗をとおして緩徐に添加し、内部温度を１５℃より下に維持した。２０℃より下で２時間撹拌後、ＮＭＲ分析により反応は終結した。ポットの混合物を強力に撹拌しながら２．５Ｌの氷水中に緩徐に注入した。有機層を分離し、水層を１ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層をｐＨが６．０〜７．０になるまで水（４×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去および真空乾燥後、生成物（２１６、９８％）を白色固体として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ9.10(s, 1H), 6.78(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 3.60(s, 3H), 3.20(q, 1H), 2.70(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.50(m, 2H), 0.80(t, 3H).
実施例８
メチル３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−４−オキソペンタノエートの調製

Ｌ−アルバラギン酸β−メチルエステル塩酸（２５０ｇ、１．３６モル）の懸濁物（４Ｌの冷却（＜５℃）ＣＨ_２Ｃｌ_２中）に一定の流速でＥｔ_３Ｎ（４４０ｇ、４．３５モル）を添加し、次にＭｅ_３ＳｉＣｌ（３２４ｇ、２．９９モル）を緩徐に添加した。混合物を２５℃に暖め、１時間撹拌し、再度冷却し（＜１０℃）、ｐ−トルオイルクロリド（２０５ｇ、１．３６モル）を滴下した。混合物を１６時間撹拌しながら放置して外気温に緩徐に暖めた。次に反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、生理食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去および真空乾燥後、白色固体の生成されたアミド生成物（３１０ｇ、９１％）を得た。次にピリジン（１．２５Ｌ）中に溶解し、ＤＭＡＰ（５ｇ）を添加した。無水酢酸（８４０ｍＬ）を緩徐に添加し、次に反応物を９０℃で２時間加熱した。冷却した溶液を７Ｌ氷水中に注入し、６ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（３×１Ｌ）および１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮すると白色固体（３０１ｇ、９３％）として主題化合物を与えた。

実施例９
メチル［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］アセテートの調製

実施例８で調製した中間体（２８０ｇ、１．０６モル）を無水酢酸（６５０ｍＬ）に溶解し、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４（６０ｍＬ）を緩徐に添加した。ポット温度は８０℃に達した。次に反応物を１時間８５℃に維持し、冷却し、無水酢酸を真空除去した。残留物を氷水（２Ｌ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（合計４Ｌ）で抽出した。次に有機層を１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）で１時間撹拌し、分離し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮すると、緩徐に白色固体に固化した透明な油（２２３ｇ、８７％）として主題エステルを与えた。

実施例１０
２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノールの調製

実施例９で調製したオキサゾールエステル（３００ｇ、１．２２モル）をＴＨＦ（２．７Ｌ）に溶解し、固体ＬｉＢＨ_４（２６．６ｇ、１．２２モル）を温度を４５℃より下に維持しながら５ｇづつ添加した。添加後１時間以内に反応が終結した。溶媒を半量に減少させ、次に氷水（３Ｌ）中に注入した。次に混合物を１ＮのＨＣｌ（１Ｌ）を緩徐に添加することにより酸性化した。白色の沈殿物が形成され、濾取し、Ｐ_２Ｏ_５上でオーブン乾燥すると所望のオキサゾールエステル（２１４ｇ、８３％）を与えた。

実施例１１
メチル（２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタノエートの調製

実施例７で調製したヒドロキシインダンカルボキシレート（２０８ｇ、８８９ミリモル）、実施例１０で調製したオキサゾールアルコール（２１２ｇ、９７７ミリモル）、ＡＤＤＰ（３３５ｇ、１．３３モル）、Ｐｈ_３Ｐ（３４８ｇ、１．３３モル）の懸濁物（６．０Ｌの無水ＴＨＦ中）をＡｒ下で室温で撹拌した。反応は^１ＨＮＭＲにより追跡した。２日後に更なる進展を認めなかった。固体を濾去後、ＴＨＦを減圧下除去した。残留混合物を３ＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの５０／５０混合物中で１０分間撹拌し、更なる固体が形成され、濾去した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２５／７５混合物で同様な処理をした。溶媒除去後、生成された油状混合物を溶媒としてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０Ｌ）および２０％ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０Ｌ）を使用するシリカゲル（３．０ｋｇ）のカラム上で精製した。生成物を含有する画分を回収し、次に濃縮した。粗混合物を４．０ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、未反応のヒドロキシ化合物を１ＮのＮａＯＨ（３×１Ｌ）で洗浄することにより除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去および真空乾燥後、生成物（３５８ｇ、９３％）を淡黄色油として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆)δ7.78(d, 2H), 7.30(d, 2H), 6.90(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 4.15(t, 2H), 3.60(s, 3H), 3.25(q, 1H), 2.90(t, 2H), 2.75(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.50(m, 2H), 0.80(t, 3H).
実施例１２
（２Ｓ）−２−（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸の調製

ＬｉＯＨ（９０．４ｇ、３．７６モル）の溶液（１．３Ｌの水および１．３ＬのＭｅＯＨ中）に実施例１１で調製したエステル（３２５ｇ、０．７５モル）の溶液（３．９ＬのＴＨＦ中）を室温で添加した。溶液は濁った。この混合物を６０℃に（ポット温度）４時間加熱し、ＴＬＣ（５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析により約５０％転化が示された。ＬｉＯＨ（３０．１ｇ、１．２５モル）の溶液（２００ｍＬの水中）を反応混合物に添加した。２時間後、ＴＬＣ分析が約８５％の反応を示した。再度ＬｉＯＨ（３０．１ｇ、１．２５モル）の溶液（２００ｍＬの水中）を反応混合物添加した。２時間後、ＴＬＣ分析が非常に少量の出発エステルが残留したことを示した。反応混合物を室温に冷却後、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを減圧下で除去した。固体が溶解するまで残留物を水で希釈した（合計６０Ｌの水が使用された）。ｐＨ２．０〜３．０になるまで濃ＨＣｌ溶液をこの水溶液に緩徐に添加した。固体を濾取し、１晩家庭真空下（ｕｎｄｅｒｈｏｕｓｅｖａｃｕｕｍ）乾燥した。この固体を１５ＬのＥｔＯＡｃおよび２Ｌの１ＮＨＣｌ溶液とともに３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、１ＮＨＣｌ溶液（２×１Ｌ）で洗浄した。次に有機相を水（４×２Ｌ）でｐＨ＝５．０〜６．０になるまで洗浄した。Ａｒ保護下で、ＥｔＯＡｃ溶液を常圧下蒸溜により２．５Ｌに減少させ、次にかき回さずに室温に冷却した。白色固体が析出した。氷水浴中で更に２時間冷却後、固体を濾取し、５００ｍＬの冷ＥｔＯＡｃで洗浄した。一定の重量になるまで３５℃で高度真空下で乾燥後、最終生成物（２６６ｇ、８１％、９８％ｅｅ）を白色結晶として回収した。 ¹H NMR (CDCl₃) δ7.82(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.05(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 4.20(t, 2H), 3.42(q, 1H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.20(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.45(m, 1H), 0.90(t, 3H). キラル純度、 99% ee, [α]_D=+16.11(CHCl₃), mp 149.5-150.5^oC.
実施例１３
２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸の調製

段階１．５−メトキシ−インダノン（１０ｇ）の溶液（１５０ｍＬのトルエンに溶解）にＡｌＣｌ_３（１５ｇ）を添加した。混合物を沈殿物が現れるまで４時間還流した。生成された混合物を冷却し、氷水（１５０ｍＬ）中に注入した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、次に空気乾燥すると、所望の生成物（８．５ｇ、９０％）を与えた。

段階２．ベンジルブロミド（１７ｇ）、５−ヒドロキシ−インダノン（１５ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｇ）およびアセトン２００ｍＬを丸底フラスコ（５００ｍＬ）中で混合した。混合物を１時間還流した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾去し、濾液を蒸発させた。生成された残留物をＥｔＯＡｃから結晶化すると１８ｇの生成物（７５％）を与えた。

段階３．５−ベンジルオキシ−インダノン（１．１４ｇ、４．７９ミリモル）およびジエチルマロネート（０．８４４ｇ、５．２９ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）をアルゴン下で０℃に冷却し、ＴｉＣｌ_４（１０ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１Ｍ）を滴下した。ピリジン（２ｍＬ）を最後に添加した。生成された混合物を室温で１晩撹拌した。濾過後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を濾液に添加した。有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると、生成物８００ｍｇ（５０％）を与えた。

段階４．段階３の生成物（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）をＭｅＯＨ中のスラリーとして添加し、パールシェーカー（Ｐａｒｒｓｈａｋｅｒ）中で６０ｐｓｉのＨ_２下で６時間放置した。濾過および濃縮後、生成物１．２ｇを得た（９２％）。

段階５．Ｐ（Ｐｈ）_３（４２０ｍｇ）およびＡＤＤＰ（４２０ｍｇ）を０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。オキサゾール（３００ｍｇ）およびフェノール（４３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液をフラスコに添加した。生成された混合物を２４時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、生成された残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると、生成物（３２０ｍｇ、４５％）を与えた。

段階６．段階５で調製した中間体（１６０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ヨウドエタン（０．５ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５０ｍｇ）を溶液に添加し、１晩撹拌した。濾過後、生成物をＴＬＣを使用して分離すると、１００ｍｇ（６５％）を与えた。

段階７．段階６で調製した中間体（３０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＣｌ（１６０ｍｇ）をフラスコに添加した。混合物を５時間還流した。生成された混合物から生成物をＴＬＣにより分離すると、１３ｍｇ（５２％）を与えた。

段階８．段階７で調製した中間体を実施例２に記載されたようにＫＯＨ水溶液中の加水分解にかけると、生成物を得た。 LC-MS, RT 3.57 分、 M+1 406; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ0.93 (t, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.90 (m, 2H).

場合により、概説の節に記載されたキラルＨＰＬＣ分離法と一緒に実施例１〜１３の方法を使用し、かつ適当な出発材料を使用することにより、下記を調製し、類似の方法で特徴を示した：
実施例１４
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸

LC-MS, RT 3.70 分, M+1 420; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ0.93 (t, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.80 (m, 2H).
実施例１５
（２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

エナンチオマーはキラルＨＰＬＣにより単離された。 LC-MS, RT 3.57 分, M+1 406; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ0.93 (t, 3H), 1.48 (ddq, 1H), 1.68 (ddq, 1H), 1.93 (dddd, 1H), 2.18 (dddd, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (ddd, 1H), 2.77 (ddd, 1H), 2.87 (ddd, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.42 (ddd, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.68 (dd, 1H) 6.77 (d, 1H). 7.08 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.97 (dd, 2H). ¹³C NMR:δ10.4, 12.4, 22.4, 26.6, 29.5, 31.8, 46.5, 51.8, 67.2, 110.9, 113.0, 124.7, 126.2, 128.1, 129.1, 130.2, 133.2, 137.1, 145.6, 146.3, 158.7, 159.7, 180.4.
実施例１６
（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

エナンチオマーはキラルＨＰＬＣにより単離された。 LC-MS, RT 3.57 分, M+1 406; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ0.93 (t, 3H), 1.61 (ddq, 1H), 1.69 (ddq, 1H), 1.99 (dddd, 1H), 2.19 (dddd, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (ddd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.89 (ddd, 1H), 3.11 (t, 2H), 3.31 (ddd, 1H), 4.21 (t, 2H), 6.66 (dd, 1H) 6.74 (d, 1H). 7.13 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.05 (dd, 2H). ¹³C NMR:δ10.5, 12.2, 23.8, 24.8, 30.3, 31.5, 46.4, 50.9, 66.1, 110.8, 112.6, 125.9, 127.4, 123.6, 129.8, 133.3, 129.7, 137.0, 148.4, 146.5, 158.2, 160.5, 181.0.
実施例１７
（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−５−［２−（５−メチル−２−［４−メチルフェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

エナンチオマーはキラルＨＰＬＣにより単離された。 LC-MS, RT 3.70 分, M+1 420; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ0.95 (t, 3H), 1.40(m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.80 (m, 2H).
実施例１８
２−（５−｛２−［５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸

LC-MS, RT 3.41 分, M+1 392; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ1.10 (d, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.70-3.00 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 8.00 (m, 2H).
実施例１９
２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロン酸

LC-MS, RT 3.00 分, M+1 422; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ1.90 (m, 2H), 2.40 (t, 3H), 2.60-3.00 (m, 3H), 3.40(t, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.95 (m, 2H).
実施例２０
３−エトキシ−２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−３−オキソプロパン酸

LC-MS, RT 3.39 分, M+1 450; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ1.20 (t, 3H), 2.00(m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.20 (t & q, 4H), 6.70 (dd, 1H), 6.80 (d,1H), 7.10(d, 1H), 7.50 (m, 3H), 8.00 (m, 2H).
実施例２１
２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝フェニルペンタン酸

LC-MS, RT 3.98 分, M+1 396; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ1.40-1.80 (m, 4H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.40-3.00 (m, 5H), 2.90 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd,1H), 6.70 (d, 1H), 6.907.20 (m, 6H), 7.30 (m, 3H), 7.95 (m, 2H).
実施例２２
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸

LC-MS, RT 3.52 分, M+1 406; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ1.10 (d, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.70-3.00 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
実施例２３
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ヘキサン酸

LC-MS, RT 3.92 分, M+1 448; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ0.93 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
実施例２４
４−メチル−２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ペンタン酸

LC-MS, RT 4.00 分, M+1 448; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ0.93 (m, 6H), 1.20 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.40 (d, 2H).
実施例２５
４−メチル−２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ペンタン酸

LC-MS, RT 3.74 分, M+1 446; ¹H NMR (CD₂Cl₂):δ1.60 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 5.60 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d,1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
実施例２６
２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチルメタンスルホネートおよびメチル２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタノエートを介する
２−｛６−クロロ−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸の調製

段階１．２−フェニル−４−メチル−５−ヒドロキシエチルオキサゾール（５００ｍｇ、２．５ミリモル）の溶液（１２．５ｍＬのＴＨＦ中）にメタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．７５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ミリモル）を添加した。反応溶液を室温でアルゴン下で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。生成された残留物を酢酸エチル中に取り込み、１％塩酸水溶液で（３回）および生理食塩水で洗浄した。次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、（６１７ｍｇ、８８％）を与えた。ES-MS m/z 282 ((M+H)⁺); HPLC RT 2.67; ¹H NMR (d₆-DMSO)δ2.33 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.88-7.91 (m, 2H).

段階２．塩化スルフリル（０．０３５ｍＬ、０．４３ミリモル）をメチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−（２−ブタノエート）（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液（２．１５ｍＬの酢酸中）に添加した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、次に真空濃縮した。生成された残留物を酢酸エチル中に取り込み、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および生理食塩水で洗浄した。次にそれを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗製黄色油として所望の中間体６３ｍｇを与え、それを更なる精製なしに継続した。GC-MS 269, ((M+H)⁺); GC RT (分) 8.71; ¹H NMR (d₆-DMSO)δ0.81 (t, 3H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.40-2.80 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).

段階３．段階２で得た生成物（３０．５ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液（０．６ｍＬのＤＭＦ中）を氷浴中で０℃に冷却した。次に油中の水素化ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１３ミリモル）の６０％分散物を添加し、氷浴を外した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、段階１からのメシラート（３４ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間加熱し、次に０℃に冷却した。更なる９．６ｍｇのＮａＨ（油中６０％分散物）を添加し、２時間加熱を再開し、その後反応混合物を室温に冷却し、４８時間撹拌した。ここで、酢酸エチルを添加し、有機溶液を水および生理食塩水（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。生成された残留物を溶離剤として５：１ヘキサン：酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、ジアステレオマーの混合物（３：１）として生成物（１９ｍｇ、３５％）を与えた。ES-MS m/z 454 ((M+H)⁺); HPLC RT (分) 4.21; ¹H NMR (d₆-DMSO)δ0.80 (t, 3H), 1.38-1.63 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.63-2.84 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.49 (s, 2.3H), 3.58 (s, 0.7H), 4.22 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 2H).

段階４．標準加水分解条件下で、段階３からのエステルを酸（ジアステレオマーの混合物３：２）に転化させた：ES-MS m/z 440 ((M+H)⁺); HPLC RT (分) 3.69; ¹H NMR (d₆-DMSO)δ0.83 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 7.00-7.02 (d, 1H), 7.12 (s, 0.24H), 7.21 (s, 0.37H), 7.47-7.48 (m, 3H), 7.87-7.90 (m, 2H).
実施例２７
エチル２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ペンタノエートの調製

Ａｒ（ｇ）流下で冷却した、オーブンで乾燥した１５ｍＬ丸底フラスコおよび撹拌棒にエチル２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸（０．０７０ｇ、０．１７ミリモル）を充填し、次に０．２ｍＬＴＨＦを添加した。次に撹拌溶液を−７８℃に冷却し、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍヘキサン溶液、０．８６ｍＬ、０．８６ミリモル）を滴下した。塩基の添加完了時、溶液を−７８℃で１時間撹拌させ、次にヨウドプロパン（０．１４２ｇ、０．８６ミリモル）をシリンジをとおして添加した。次に内容物を室温に緩徐に暖め、１時間維持した。フラスコの内容物を５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ水溶液中に注入し、次に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮すると、無色のフィルム３．０ｍｇ（４．０％収率）を与えた。生成物は下記を有した：¹H NMR (300 MHz, d6-アセトン)δ7.96 (dd, 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.99 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, 6.9 Hz, 2H), 4.11 (q, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (q, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (m, 2 H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (qt, 10.2, 3.9Hz, 2H), 1.21 (t, 7.2 Hz, 3 H), 0.852 (t, 7.5 Hz, 3 H); 質量分光分析は MH⁺448.2 を与えた( C₂₈H₃₃NO₄ の分子量の計算値= 447.57).
実施例２８
２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ペンタン酸の調製

実施例２につき前記の方法による実施例２７の生成物の加水分解により下記を伴なう生成物を与えた：¹H NMR (300 MHz, d6-アセトン);δ7.96 (dd, 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.10 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, 6.9 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.91 (t, 6.9 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.859 (td, 6.9, 1.5 Hz, 3H); 質量分光分析は MH⁺ 420.1を与えた ( C₂₆H₂₉NO₄ の分子量の計算値= 419.51).
実施例２９
メチル２−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタノエートを介する
２−｛６−ブロモ−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸の調製

段階１．臭素（０．０３２ｍＬ、０．６０ミリモル）の溶液（３ｍＬのジオキサン中）を１５分間０℃に冷却し、その後２−（５−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−酪酸メチルエステル（１４１ｍｇ、０．６０ミリモル）の溶液（３ｍＬのジオキサン中）を添加した。５分後に、氷浴を外し、反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、モノ−ブロモ中間体（Ａ）（１４５ｍｇ、７７％）およびジブロモ中間体（Ｂ）（２０ｍｇ）の無色の油を得た。
A: R_f = 0.46 (4 : 1 ヘキサン: EtOAc); GC-MS (+Cl): m/z = 313 (M⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.840 (m, 3H), 1.511 (m, 2H), 1.905 (m, 1H), 2.091 (m, 1H), 2.410 - 2.793 (m, 3H), 3.212 (m, 1H), 3.505 および 3.512 (s, 3H), 6.713および 6.753 (s, 1H), 7.034 および 7.274 (s, 1H), 9.932 および 9.934 (s, OH).
B: R_f = 0.30 (4 : 1 ヘキサン : EtOAc); GC-MS(+Cl): m/z = 393 (M⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.817 (m, 3H), 1.459 - 1.596 (m, 2H), 1.910 (m, 1H), 2.101 (m, 1H), 2.433 - 2.768 (m, 3H), 3.371 (m, 1H), 3.400 および 3.596 (s, 3H), 7.168 および 7.357 (s, 1H), 9.535 および 9.542 (s, OH).

段階２．前記の段階１の（Ａ）（１１８ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液（３．８ｍＬのＤＭＦ中）にＮａＨ（鉱油中６０％、３０ｍｇ）を添加した。１時間後、実施例２６の段階１で調製したメシラートを添加した。混合物を３０時間５０℃に加熱した。溶液を水で希釈し、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水および生理食塩水で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、生成物（６３ｍｇ、３４％）を与えた。; R_f = 0.46 (2 : 1 ヘキサン : EtOAc); ESLC-MS: m/z = 498 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.847 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.340 (s, 3H), 2.525 - 2.788 (m, 3H), 2.902 (m, 2H), 3.236 (m, 1H), 3.481 および 3.586 (s, 3H), 4.211 (m, 2H), 6.969 (s, 1H), 7.347 および 7.386 (s, 1H), 7.452 (m, 3H), 7.833 (m, 2H).

段階３．段階２からの生成物（５．６ｍｇ）の溶液（メタノール中）に、３ＮのＫＯＨ（１ｍＬ）を添加し、次に濁った溶液が透明になるまでＴＨＦを添加した。混合物を１晩還流した。濃ＨＣｌを添加してｐＨを２に調整し、次に酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮すると白色固体（４ｍｇ）を与えた。Ｒｆ＝０．１８（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； R_f = 0.18 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 484 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.832 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.405 (m, 1H), 2.788 (m, 2H), 2.904 (m, 2H), 3.015 (m, 1H), 3.136 および 3.138 (s, 3H), 4.209 (m, 2H), 6.987 および 7.344 (s, 1H), 6.972 および 7.251 (s, 1H), 7.487 (m, 3H), 7.882 (m, 2H).
実施例３０
メチル２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタノエートを介する２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸の調製

段階１．実施例２９の段階２の生成物およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の混合物（１．５ｍＬのＴＨＦ中）を３０分間室温で撹拌した。次にフェニルボロン酸（１３．２ｍｇ、０．１０８ミリモル）および２ＮのＮａＯＨを溶液中に添加した。混合物を１４時間加熱還流した。溶液を放置冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をヘキサン中５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物（８．６ｍｇ）を得た。 R_f = 0.48 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 496 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.804 (m, 3H), 1.541 (m, 2H), 1.880 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.090 (s, 3H), 2.247 - 2.698 (m, 3H), 2.791 (m, 2H), 3.199 (m, 1H), 3.524 and 3.537 (s, 3H), 4.190 (m, 2H), 6.970 (s, 1H), 7.062 (s, 1H), 7.275 (m, 5H), 7.472 (m, 3H), 7.868 (m, 2H).

段階２．エステルを前記の方法により加水分解すると生成物を与えた。: R_f = 0.16 (2 : 1 ヘキサン : EtOAc); ESLC-MS: m/z = 482 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.923 (m, 3H), 1.504 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.188 (s, 3H), 2.334 (m, 2H), 2.432 (m, 2H), 2.539 (m, 1H), 2.625 (m, 1H), 4.287 (m, 2H), 7.059 (s, 1H), 7.160 (s, 1H), 7.351 (m, 5H), 7.544 (m, 3H), 7.971 (m, 2H).
実施例３１
メチル２−｛６−（４−クロロフェニル−）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタノエートの調製

実施例２９の段階２で調製した生成物の混合物（７１．４ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＮａＨＣＯ_３（１４．３ｍｇ、０．１７ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（２６．８ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物（１．５ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテルおよび０．４ｍＬの水中）を２０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を溶液に添加した。混合物を２日間加熱還流した。次に混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。 R_f = 0.51 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 530 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.841 (m, 3H), 1.557 (m, 2H), 1.888 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.146 (s, 3H), 2.247 - 2.698 (m, 3H), 2.791 (m, 2H), 3.214 (m, 1H), 3.487 and 3.5538 (s, 3H), 4.189 (m, 2H), 6.993 (s, 1H), 7.080 (s, 1H), 7.308 (s, 4H), 7.493 (m, 3H), 7.868 (m, 2H).

実施例２６〜３１に対する前記の方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記の化合物が生成され、特徴を調べられた：
実施例３２
２−｛６−クロロ−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

ESLC-MS: m/z = 516 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.847 (m, 3H), 1.557 (m, 2H), 1.888 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.137 (s, 3H), 2.247 - 2.687 (m, 3H), 2.819 (m, 2H), 3.234 (m, 1H), 4.187 (m, 2H), 6.994 (s, 1H), 7.089 (s, 1H), 7.298 and 7.308 (m, 4H), 7.484 (m, 3H), 7.869 (m, 2H).
実施例３３
メチル２−｛６−メチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタノエート

R_f = 0.23 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 434 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.804 (m, 3H), 1.522 (m, 2H), 1.830 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.037 (s, 3H), 2.335 (s, 3H), 2.410 - 2.550 (m, 3H), 2.901 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 3.507 (s, 3H), 4.163 (m, 2H), 6.777 (s, 1H), 6.939 (s, 1H), 7.483 (m, 3H), 7.875 (m, 2H).
実施例３４
２−｛６−メチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

R_f = 0.31 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 420 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.827 (m, 3H), 1.508 (m, 2H), 1.828 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.017 (s, 3H), 2.333 (s, 3H), 2.410 - 2.550 (m, 3H), 2.894 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 4.116 (m, 2H), 6.773 (s, 1H), 6.942 (s, 1H), 7.467 (m, 3H), 7.880 (m, 2H).
実施例３５
メチル２−［５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタノエート

R_f = 0.60 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 502 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.801 (m, 3H), 1.535 (m, 2H), 1.891 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.299 (s, 3H), 2.410 - 2.550 (m, 3H), 2.988 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 3.506 (s, 3H), 4.337 (m, 2H), 7.011 - 7 .041 (m, 2H), 7.405 - 7.493 (m, 5H), 7.884 (m, 2H).
実施例３６
２−［５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸

R_f = 0.18 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 488 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.801 (m, 3H), 1.535 (m, 2H), 1.891 (m, 1H), 1.987 (m, 1H), 2.299 (s, 3H), 2.410 - 2.550 (m, 3H), 2.988 (m, 2H), 3.146 (m, 1H), 4.337 (m, 2H), 7.078 (m, 2H), 7.472 (m, 5H), 7.896 (m, 2H).
実施例３７
メチル２−｛４，６−ジブロモ−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタノエート

R_f = 0.35 (4:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 578 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.847 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.350 (s, 3H), 2.407 - 2.788 (m, 3H), 2.982 (m, 2H), 3.225 (m, 1H), 3.480 and 3.588 (s, 3H), 4.145 (m, 2H), 7.276 (s, 1H), 7.458 (m, 3H), 7.866 (m, 2H).
実施例３８
２−｛４，６−ジブロモ−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

R_f = 0.17 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 564 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.847 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.361 (s, 3H), 2.414 - 2.781 (m, 3H), 2.995 (m, 2H), 3.123 (m, 1H), 4.125 (m, 2H), 7.345 (s, 1H), 7.437 (m, 3H), 7.886 (m, 2H).
実施例３９
メチル２−（６−アセチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタノエートを介する
２−｛６−アセチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸の調製

段階１．０℃のＡｌＣｌ_３（１０３ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液（２．５ｍＬの塩化メチレン中）に塩化アセチル（０．０４４ｍＬ、０．６３ミリモル）を添加し、次にメチル５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−ブタノエート（１３０ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液（２．７ｍＬの塩化メチレン中）を滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。氷浴を外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、濃ＨＣｌ４滴を添加した。この混合物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水、０．０ＮＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによるクロマトグラフィーにより精製すると所望の生成物（１０３ｍｇ、６８％）を与えた。 R_f = 0.28 (4:1 ヘキサン:EtOAc); GC-MS (+Cl): m/z = 291 (M⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.840 (m, 3H), 1.536 (m, 2H), 1.876 (m, 1H), 2.108 (m, 1H), 2.505 (s, 3H), 2.521 (m, 1H), 2.760 - 2.889 (m, 2H), 3.236 (m, 1H), 3.511 および 3.589 (s, 3H), 3.836 (s, 3H), 7.012 および 7.253 (s, 1H), 7.440 (s, 1H).

段階２．ＡｌＣｌ_３（２３８ｍｇ、１．７７ミリモル）の溶液（１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に段階１の生成物（１０３ｍｇ、０．３５ミリモル）（２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）を添加した。混合物を５分間０℃に冷却し、次にＥｔＳＨ（０．１３ｍＬ、１．７７ミリモル）を緩徐に添加した。混合物をこの温度で４．５時間撹拌した。次に混合物を氷水上に注ぎ、１０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると生成物（８６ｍｇ、８９％）を与えた。Ｒｆ＝０．５１（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）； R_f = 0.51 (4:1 ヘキサン:EtOAc); GC-MS (+Cl): m/z = 276 (M⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.841 (m, 3H), 1.574 (m, 2H), 1.888 (m, 1H), 2.094 (m, 1H), 2.585 (s, 3H), 2.639 (m, 1H), 2.729 - 2.847 (m, 2H), 3.244 (m, 1H), 3.513 および 3.628 (s, 3H), 6.774 および 7.503 (s, 1H), 6.792 および 7.715 (s, 1H), 12.117 および 12.143 (s, 1H).

段階３．実施例２６の段階２のメシラートとの段階２のヒドロキシインデン酢酸エステルのカップリング。ESLC-MS: m/z = 462 (MH⁺);

段階４．段階３からの生成物の加水分解を前記と同様な方法で実施すると生成物を与えた。R_f = 0.08 (2:1 ヘキサン:EtOAc); ESLC-MS: m/z = 448 (MH⁺); ¹H NMR (DMSO - d₆):δ0.848 (m, 3H), 1.468 (m, 2H), 1.812 (m, 1H), 2.146 (m, 1H), 2.305 (s, 3H), 2.368 (s, 3H), 2.405 (m, 1H), 2.788 (m, 2H), 2.971 (m, 2H), 3.015 (m, 1H), 4.332 (m, 2H), 7.039 および 7.441 (s, 1H), 7.446 (s, 1H), 7.465 (m, 3H), 7.875 (m, 2H).
前記の方法の組み合わせ物を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、様々な化合物を調製し、下記に示す。

実施例４０
メチル２−｛５−［２−（２，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタノエート

収量：０．０９ｇ，¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.83-0.93 (t, 3 H), 1.55-1.78 (m, 2 H), 1.87-1.97 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 2.44-2.52 (m, 1 H), 2.67-2.80 (m, 1 H), 2.81-2.93 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.23-3.33 (t, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.34-4.43 (t, 2 H), 6.66-6.72 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.05-7.14 (d, 1 H), 7.33-7.39 (t, 1 H), 7.43-7.51 (m, 5 H), 7.78-7.84 (d, 2 H), 8.06-8.12 (m, 2 H).
実施例４１
２−｛５−［２−（２，５−ジフェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

収量: 0.07 g, 70%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.85-0.98 (m, 3 H), 1.23-1.47 (m, 1 H), 1.57-1.78 (m, 1 H), 1.88-2.07 (m, 1 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.43-2.56 (m, 1 H), 2.68-2.97 (m, 2 H), 3.27-3.35 (t, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 4.34-4.41 (t, 2 H), 6.66-6.73 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.02-7.16 (d, 1 H), 7.34-7.40 (t, 1 H), 7.43-7.52 (m, 5 H), 7.78-7.83 (d, 2 H), 8.05-8.12 (m, 2 H).
実施例４２
メチル２−｛５−［２−（５−イソプロピル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタノエート

収量: 0.09 g, 45%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.78-0.96 (t, 3 H), 1.26-1.32 (d, 6 H), 1.51-1.62 (m, 1 H), 1.64-1.75 (m, 1 H), 1.81-1.93 (m, 1 H), 2.07-2.21 (m, 1 H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.77-2.98 (m, 1 H), 2.91-2.98 (t, 2 H), 3.09-3.16 (m, 1 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.10-4.17 (t, 2 H), 6.60-6.68 (d, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.01-7.13 (d, 1 H), 7.33-7.45 (m, 3 H), 7.94-8.00 (d, 2 H).
実施例４３
２−｛５−［２−（５−イソプロピル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

収量: 0.08 g, 97%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.91-0.98 (t, 3 H), 1.30-1.36 (d, 6 H), 1.58-1.79 (m, 2 H), 1.89-2.05 (m, 1 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.44-2.57 (m, 1 H), 2.69-2.80 (m, 1 H), 2.83-2.96 (m, 1 H), 2.97-3.02 (t, 2 H), 3.10-3.21 (m, 1 H), 3.24-3.32 (m, 1 H), 4.14-4.21 (t, 2 H), 6.63-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.04-7.16 (d, 1 H), 7.36-7.45 (m, 3 H), 7.94-8.00 (d, 2 H).
実施例４４
メチル２−｛５−［２−（５−エチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル｝ブタノエート

収量: 0.14 g, 60%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.85-0.91 (t, 3 H), 1.25-1.35 (t, 3 H), 1.58-1.77 (m, 2 H), 1.85-1.97 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 2.44-2.64 (m, 2 H), 2.68-2.80 (q, 2 H), 2.82-2.93 (m, 1 H), 2.95-3.01 (t, 2 H), 3.25-3.34 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 4.16-4.25 (t, 2 H), 6.66-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.08-7.14 (d, 1 H), 7.38-7.46 (m, 3 H), 7.95-8.01 (m, 2 H).
実施例４５
２−｛５−［２−（５−エチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

収量: 0.05 g, 60%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.85-0.98 (m, 3 H), 1.21-1.33 (m, 3 H), 1.37-1.54 (m, 1 H), 1.56-1.78 (m, 2 H), 1.87-2.29 (m, 2 H), 2.45-2.60 (m, 1 H), 2.69-2.79 (q, 2 H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 2.96-3.01 (t, 2 H), 3.27-3.49 (m, 1 H), 4.14-4.23 (t, 2 H), 6.65-6.71 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.03-7.17 (d, 1 H), 7.38-7.46 (m, 3 H), 7.95-8.01 (d, 2 H).
実施例４６
メチル２−｛５−［２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル｝ブタノエート

収量: 0.18 g, 80%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.82-0.92 (t, 3 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 1.67-1.77 (m, 1 H), 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.12-2.23 (m, 1 H), 2.43-2.52 (m, 1 H), 2.68-2.81 (m, 1 H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 3.02-3.11 (t, 2 H), 3.25-3.33 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.21-4.30 (t, 2 H), 6.69-6.74 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11-7.16 (d, 1 H), 7.41-7.47 (m, 3 H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.99-8.05 (m, 2 H).
実施例４７
２−｛５−［２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

収量: 0.07 g, 46%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.84-1.01 (m, 3 H), 1.36-1.51 (m, 1 H), 1.59-1.81 (m, 1 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.11-2.29 (m, 1 H), 2 43-2.64 (m, 1 H), 2.68-2.81 (m, 1 H), 2.82-3.00 (m, 2 H), 3.02-3.11 (t, 2 H), 3.23-3.37 (m, 1 H), 4.17-4.28 (t, 2 H), 6.66-6.74 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.04-7.19 (m, 1 H), 7.39-7.47 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.98-8.05 (m, 2 H).
実施例４８
メチル２−（５−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタノエート

収量: 0.17 g, 58%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.86-0.97 (t, 3 H), 1.41-1.53 (m, 1 H), 1.61-1.77 (m, 1 H), 1.92-2.01 (m, 1 H), 2.04-2.20 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.49-2.56 (m, 1 H), 2.71-2.92 (m, 2 H), 3.93-3.00 (t, 2 H), 3.21-3.32 (t, 2 H), 3.34-3.49 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.18-4.24 (t, 2 H), 4.54-4.70 (t, 2 H), 6.70-6.76 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.82-6.89 (d, 1 H), 6.92-7.01 (d, 1 H), 7.75-7.80 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H).
実施例４９
２−（５−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸

収量: 0.10 g, 99%; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ0.90-1.04 (t, 3 H), 1.41-1.54 (m, 1 H), 1.60-1.76 (m, 1 H), 1.83-1.97 (m, 1 H), 2.12-2.23 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48-2.60 (m, 1 H), 2.69-2.90 (m, 2 H), 2.92-3.01 (t, 2 H), 3.18-3.28 (t, 2 H), 3.39-3.50 (m, 1 H), 4.08-4.12 (t, 2 H), 4.46-4.64 (t, 2 H), 6.76-6.71 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.77-6.84 (d, 1 H), 7.01-7.09 (d, 1 H), 7.71-7.78 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H).
実施例５０
エチル［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン］（エトキシ）エタノエートを介する
エトキシ｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸の調製

段階１．ＬＤＡ（１１ミリモルのＤＩＡおよび１１ミリモルのＢｕＬｉから調製）をメチル２−エトキシアセテート（１０ミリモル）（５０ｍＬのＴＨＦ中）に−７８℃で添加し、１時間撹拌し、次にＴＭＳＣｌ（３０ミリモル）を添加した。混合物を真空濃縮し、精製せずに直接次の段階に運んだ。

段階２．５−ベンジルオキシ−１−インダノン（５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）をＴｉＣｌ_４（１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に−７８℃で緩徐に添加し、−６０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。段階１の生成物（５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）を緩徐に添加し、１０分間撹拌した。反応物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより生成物として無色の油を与えた。LC-MSMH⁺=353.1, RT = 4.00 分; NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ7.9 (1H, d), 7.25 (5H, m), 6.78 (2 H, m), 4.93 (2H, s), 4.15 (2H, q), 3.75 (2H, q), 3.05 (2H, m), 2.85 (2H, m), 1.22 (6H, m)

段階３．出発物質として段階２の生成物および実施例１３の段階４〜８に記載のものに類似の方法を使用して、所望の最終生成物を調製し、特徴を調べた：LC-MS [MH⁺] = 422.2, RT = 3.25 分; NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ8.26 (1H, d), 7.55 (2H, m), 7.16 (2H,d), 6.70 (3H, m), 4.16 (2H,q), 3.63 (2H, t) 3.5 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.50 (3H, s), 1.10 (3H, m).
実施例５１
２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノールを介する
２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸の調製

段階１．水酸化ナトリウム（８．９８ｇ、２２４．４９ミリモル）の溶液（１１２．２５ｍＬの水中）に室温でＤＬ−アラニン（１０ｇ、１１２．２５ミリモル）を添加した。生成された溶液を７５℃で加熱し、塩化ベンゾイル（１５．７７ｇ、１１２．２５ミリモル）を緩徐に添加した。反応物を３０分間加熱し、氷浴で０℃に冷却した。濃ＨＣｌを添加してｐＨを１に調整し、次に白色固体をガラス濾過器で濾過し、Ｐ_２Ｏ_５で１晩真空乾燥した。精製は必要でなかった。これによりＮ−ベンゾイルアラニン（１９．６ｇ、９０．４％収率）を白色固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.61 (s br, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 4.40 (q, 1H), 1.39 (d, 3H).

段階２．第１のフラスコ中にＮ−ベンゾイルアラニン（２ｇ、１０．３５ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．８４ｇ、１１．３９ミリモル）を添加した。生成された混合物を室温で１時間撹拌し、−７８℃に冷却した。第２のフラスコ中に酢酸エチル（３．８３ｇ、４３．４８ミリモル）（４０ｍＬのＴＨＦ中）を−７８℃に冷却し、前以て−７８℃に冷却したＬＤＡ（２４．３ｍＬ、４８．５１ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。生成された溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、生成されたリチウムエノラートを第１のフラスコ中にカニューレした。生成された白色のスラリーを−７８℃で３０分間撹拌し、−１０℃に暖めた。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。相を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を精製せずに次の段階に移した。これによりエチル４−（ベンゾイルアミノ）−３−オキソペンタノエート（２．６ｇ、９５．５％収率）を白色固体として与えた。 ES-MS m/z 263.4 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 1.53;¹H NMR (アセトン-d₆)δ8.13 (s br, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.19-4.01 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).

段階３．室温のエチル４−（ベンゾイルアミノ）−３−オキソペンタノエート（０．６ｇ、２．２８ミリモル）の粗混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）にＰＯＣｌ_３（１．０４ｇ、６．８４ミリモル）を添加した。生成された溶液を９０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、３０分間氷上に注いだ。水溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注意して添加した。相をＥｔＯＡｃで分離し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗物質を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅ小カラム上で精製した。これによりエチル（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）アセテート（０．２６９ｇ、４８％収率）を黄色がかった油として与えた。 ES-MS m/z 246.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.77;¹H NMR (CDCl₃)δ8.01-7.98 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 4.20 (q, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).

段階４．室温のエチル（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）アセテート（０．９２２ｇ、３．７６ミリモル）（６ｍＬのＴＨＦ中）にＬｉＢＨ_４２Ｍ／ＴＨＦ（９．４１ｍＬ、４．７０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１晩撹拌し、次に２ＮのＨＣｌでｐＨ７になるまで処理した。溶媒ＴＨＦを減圧下除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を真空濃縮した。粗物質を、溶媒混合物として１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅにより精製した。これにより２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノール（０．１９３ｇ、２５％収率）を無色の油として与えた。ES-MS m/z 204.2 (MH)⁺); HPLC RT (分) 2.02;¹H NMR (アセトン-d₆)δ7.98-7.95(m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 3.95 (s br, 1H), 3.82 (t, 2H)m, 2.90 (t, 2H), 2.13 (s, 3H).

段階５．ＤＥＡＤ（０．８４ｍＬ、５．２８ミリモル）（１．５ｍＬのＴＨＦ中）を段階３の生成物（４．９５ミリモル）、メチル５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インデン−１−イル−２−ブタノエート（０．７８ｇ、３．３ミリモル）、Ｐ（Ｐｈ）_３（１．４ｇ、５．２８ミリモル）の溶液（１３ｍＬのＴＨＦ中）に緩徐に添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。混合物を濾過し、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより生成物として無色の油を与えた。 LC-MS [C₂₆H₂₉NO₄H]⁺ = 420.4, RT = 4.00 分; ¹H NMR (CDCl₃):δ7.9 ( 2H,d), 7.45 (2H,dd), 7.1(d), 6.6-6.8 (3H, m), 4.2 (2H, t), 3.62 (3H,s), 3.3 (1H, m), 3.15 (2H,t), 2.6-3.0 (2H, m,br), 2.5 (1H, m),2.21 (3H,s), 1.95 (1H, m), 1.56-1.6 (3H,br,m), 0.88 (3H,t).

段階６．ＫＯＨ（０．５ｍＬ、３Ｎ）を段階４の生成物（４２ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ８：２）に添加した。混合物を７０℃で６時間撹拌し、次に冷却した。ｐＨを１ＮのＨＣｌで４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：８／ヘキサン：酢酸エチル）により生成物（３３ｍｇ、８１％）として白色固体を与えた。 LC-MS [C₂₅H₂₇NO₄H]⁺ = 406.3, RT = 3.37 分; ¹H NMR (CDCl₃):δ8.0 ( 2H,d), 7.45 (2H,dd), 7.15 (1H,d), 6.7-6.8 (3H, m), 4.2 (2H, t), 3.3 (1H, m), 3.15 (2H,t), 2.6-3.0 (2H, m,br), 2.5 (1H, m), 2.21 (3H,s), 1.95 (1H, m), 1.56-1.6 (3H,br,m), 0.88 (3H,t)

実施例５１について前記の方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記を同様に調製し、特徴を調べた。

実施例５２

LC-MS [C₂₆H₂₉NO₄H]⁺ = 420.3, RT = 3.52 分; ¹H NMR (CDCl₃):δ7.87 ( 2H,d), 7.25 (2H,dd), 7.1(1H,d), 6.6-6.8 (3H, m), 4.2 (2H, t), 3.45 (1H,m), 3.30 (1H, m), 3.15 (2H,t), 2.7-3.0 (2H, m, br), 2.5 (1H, m), 2.4 (3H, s) 1.95 (1H, m), 1.56-1.60 (3H, br ,m), 0.88 (3H,t)
実施例５３
２−｛５−［２−（４−メチル−２−プロピル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸

LC-MS [C₂₂H₂₉NO₄H]⁺ = 372.3, RT = 3.16 分; ¹H NMR (CDCl₃):δ7.1 ( 1H,d), 6.6 (2H,d), 4.2 (2H, t), 3.3 (1H,m), 3.3 (1H, m), 2.8 (2H,t), 2.7 (1H, m), 2.6 (2H, t), 2.4 (2H,m), 2.2 (3H, s), 2.0-1.8 (2H,br,m), 0.88 (3H,t)

実施例１〜５３に記載の方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより表３に挙げた式Ｉａの化合物を同様に調製した。

実施例１２９
エチル（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）エタノエートの調製

５−メトキシインダノン（１５０ｇ、０．９１ミリモル）の溶液（４．５Ｌの無水テトラヒドロフラン中）に亜鉛（３０メッシュ、１０３．６４ｇ、１．５９モル）および塩化銅（Ｉ）（４．５３ｇ、０．０４５モル）を添加した。懸濁物をＡｒ雰囲気下で撹拌し、１５分間還流し、ブロモ酢酸エチル（１３３ｍＬ、１．１８モル）の約２５％部分を緩徐な滴下法で還流混合物に添加した。放置冷却および室温で１晩撹拌後、ＴＬＣにより所望の生成物を示し、反応性亜鉛群の形成を示した。ブロモ酢酸エチルの残りを滴下添加し、発熱を認めた（内部温度が３５℃に上昇した）。４時間後、ＴＬＣは反応終結を示した。固体がフラスコの底に沈殿した後に、固体を覆うために少量を残して液体をサイホンで除去した。フラスコに５−メトキシインダノン（全体で１５７．６ｇ、１．８６モル）、無水テトラヒドロフラン（４．５Ｌ）および亜鉛（全体で８０．９２ｇ、２．７３モル）を再充填した。ブロモ酢酸エチル（全体で１４０ｍＬ、２．３６モル）を滴下添加した。発熱を認めた（内部温度は３５℃に上昇した）。撹拌混合物を室温に冷却した時に、ＴＬＣは反応が終結したことを示した。固体を放置沈殿させ、液体をサイホンで除去した。合わせた反応溶液を〜２Ｌの容量に真空濃縮した。次に液体を十分な１Ｎの塩酸水溶液（氷水中で冷却された）中に注いでｐＨを１にもたらした。生成物を酢酸エチル（２×１Ｌ、１×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、生理食塩水（各１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、徐々に固化した暗赤色油（４３８．３ｇ、理論的収量＝４３２ｇ）を与えた。 ¹H NMR (CDCl₃):δ7.5(d, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.2 (t, 1 H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.3 (t, 3H). MS (CI) m/z 233 [M+H]⁺.
実施例１３０
エチル（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートの調製

実施例１２９の粗生成物を無水エタノール（２．６Ｌ）に溶解し、炭素上１０％パラジウム（２１．６ｇ）上で４０ｐｓｉの水素下で水素化した。Ｃｅｌｉｔｅをとおす濾過および濾液の濃縮により褐色の油４３３．３ｇ（２段階に対して９９％収率）を与えた。 ¹H NMR (CDCl₃):δ7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.3 (t, 3H). MS (CI) m/z 235 [M+H]⁺.
実施例１３１
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の調製

実施例１３０で調製した粗エステル（４１６ｇ、１．７７モル）の溶液（１ＬのＥｔＯＨ中）に、ＮａＯＨ（１４２ｇ、３．５４モル）の溶液（１．５Ｌの水中）を添加した。濁った反応混合物を還流加熱し、その期間に色彩は暗赤色に変化し、反応物は均一になった。１時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧下除去した。塩基性水層をＥｔ_２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ〜４に酸性化し、そこで油の残留物が形成された。混合物をＥｔ_２Ｏ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３００ｍＬ）、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。１晩の真空乾燥後の濾過および溶媒の減圧下蒸発により主題化合物（３０５ｇ、８３％）を黄色固体として与えた。 ¹H NMR (CDCl₃)δ7.34(d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.65(dd, 1H), 3.71(s, 3H), 3.47(m, 1H), 2.80(m, 3H), 2.35(m, 2H), 1.71(m, 1H). MS (CI) m/z 207 [M+H]⁺.
実施例１３２
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の調製

実施例１３１で調製した酸（３４１．０ｇ、１．６５モル）の溶液（８．２Ｌの試薬等級アセトン中）に、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（２２３．８ｍＬ、１．７４モル）を室温で撹拌しながら滴下した。添加中に濃厚な白色沈殿物が形成した。更なる５００ｍＬのアセトンを添加し、１時間撹拌を継続した。固体を濾取し、３００ｍＬのアセトンで洗浄し、吸引乾燥した。次に固体をアセトン（８．２Ｌ）中に懸濁させ、すべての固体が溶解するまで還流して暖めた。溶液を１晩緩徐に冷却し、その期間に白色の沈殿物が形成した。懸濁物を０℃に冷却し、次に濾過し、固体を５００ｍＬのアセトンで洗浄した。吸引乾燥後、ＨＰＬＣにより分析されたサンプルが９５％ｅｅを示した。６．７Ｌのアセトンを使用して前記のように再結晶法を繰り返した。ＨＰＬＣ分析が９９％ｅｅを示した。吸引乾燥後、１９２ｇの塩を得た。塩を２ＬのＥｔＯＡｃおよび１Ｌの１ＮのＨＣｌ溶液に懸濁し、分液漏斗中で震盪し、そこで塩が溶解した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）および生理食塩水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させると間もなく固化した油を与えた。真空乾燥後、主題化合物（１２０．５ｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (CDCl₃)δ7.10(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 3.79(s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.79(dd, 1H), 2.46(dd, 1H), 2.43(m, 1H), 1.80(m, 1H). MS (ESI) m/z 207 [M+H]⁺.
実施例１３３
［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の調製

実施例１３２に代わるものとして、主題化合物はまた、酵素による方法により調製することができる。従って、実施例１３０で調製した粗エステル（５００．０ｇ、２．１３モル；ＨＰＬＣにより８７％純度と決定された）の濁った混合物（１Ｌの試薬等級アセトン中）、２．５Ｌのリン酸バッファー（ｐＨ７．０、０．０５Ｍ）および２．５Ｌの脱イオン水をアマノリパーゼＰＳ（ＡｍａｎｏＬｉｐａｓｅＰＳ）（１５０ｇ）で一度に処理し、混合物を室温で１晩効率よく撹拌した。アリコート（濾過後にアリコートをＩＰＡ中に溶解することにより調製したホモジナスなアリコート）のＨＰＬＣ分析により、未反応Ｒ−エステルに対応する１ピークおよび所望のＳ−酸に対応するもう１つのピークが示された。Ｓ−エステルおよびＲ−酸の痕跡量を認めた。２ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ、ｐＨ〜２を確保）を反応物に一度に添加し、２０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）、次に水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を１ＬのＥｔＯＡｃで更に希釈し、層を一緒に激しく撹拌した。撹拌を停止し、層を分離させた。エマルションを認めたが、固体ＮａＣｌの添加および撹拌により破壊することはできなかった。水層を除去し、次にＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で同様に抽出した。合わせた有機抽出物を水（４×５００ｍＬ）、次に生理食塩水で洗浄した。生成された有機層を５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（８×５００ｍＬ）で抽出した。有機層のＨＰＬＣ分析が、それがＳ−エナンチオマー酸を全く含有しないことを示した。合わせたＮａ_２ＣＯ_３抽出物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で洗浄し、次に２ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ〜２に酸性化した。ＣＯ_２発生を伴なって白色固体が沈殿した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１Ｌ）および生理食塩水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。本溶液のＨＰＬＣ分析により物質が９８％ｅｅであることを示した。溶媒を減圧下蒸発させると、間もなく固化する油を与えた。真空乾燥後に、主題生成物（１７２．９ｇ）をオフホワイト固体として得た。この物質を沸騰ヘキサン（８．８Ｌ）から再結晶した。１晩冷却後、淡黄色の針を濾取し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。真空乾燥後、主題生成物（１４６．９ｇ、粗出発エステルから３８％）を淡黄色の針として得た。^１ＨＮＭＲの結果は前記のようである。

実施例１３４
エチル［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテートの調製

室温でアルゴン下の実施例１３２もしくは１３３のいずれかで調製した酸（３０５ｇ、１．４８モル）の溶液（４．８Ｌの無水ＥｔＯＨ中）に、クロロトリメチルシラン（４１３ｍＬ、３．２５モル）を滴下した。添加中に約５℃の温度上昇を認めた。反応物を１晩撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下蒸発させると２相の液体混合物を与えた。これを５００ｍＬの氷水中に希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×３００ｍＬ）で、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を水（３００ｍＬ）、次に生理食塩水でもう一度洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去および真空乾燥後、主題化合物（３５４ｇ、１０２％）を淡黄色油として得た。 ¹H NMR (CDCl₃)δ7.07(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.71(dd, 1H), 4.18(q, 2H), 3.78(s, 3H), 3.52(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.72(dd, 1H), 2.37(o, 2H), 1.74(m, 1H), 1.28(t, 3H). MS (CI) m/z 235 [M+H]⁺.
実施例１３５
エチル［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテートの調製

実施例１３４で調製した化合物（３４６ｇ、１．４８モル）冷却溶液（氷水浴）（４．２ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＡｌＣｌ_３（９８４．６ｇ、７．３８モル）を反応温度が１０℃より下に維持されるように、分割してＡｒ下で添加した。淡褐色懸濁物を１０分間撹拌し、次にＥｔＳＨ（５４６ｍＬ、７．３８モル）を反応温度が５℃より下に維持されるように滴下した。１０℃より下で２、５時間撹拌後、反応混合物を強力に撹拌しながら、６Ｌの氷水中に緩徐に注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１Ｌ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を水（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下除去すると褐色油を与え、それをシリカゲルパッドをとおして濾過した（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）。画分を回収し、溶媒の除去および真空乾燥後、主題化合物（３１４ｇ、９６％）を濃黄色油として得た。 ¹H NMR (CDCl₃)δ6.92(d, 1H), 6.62(d, 1H), 6.55(dd, 1H), 4.10(q, 2H), 3.43(q, 1H), 2.75(m, 2H), 2.64(dd, 1H), 2.31(dd, 1H), 2.29(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.20 (t, 3H). MS (CI) m/z 221 [M+H]⁺.
実施例１３６
エチル２−（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］エトキシ｝インダニル）アセテートの調製

実施例１３５で調製したエチル［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート（５０７．５ｍｇ、２．３０ミリモル）および実施例１０で調製した２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール（５００ｍｇ、２．３０ミリモル）、ＴＭＡＤ（７９２．６ｍｇ、４．６０ミリモル）およびＰｈ_３Ｐ（１．２１ｇ、４．６０ミリモル）の懸濁物（１５ｍＬの無水ＤＣＭ中）を室温Ａｒ下で１２時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下除去した。残留物の、１％ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、エチル２−（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］エトキシ｝インダニル）アセテート（７７６．３ｍｇ、１．８５ミリモル、８０．５％）を与えた。 HPLC/MS (M+H)⁺ m/z 420.5.
実施例１３７
２−（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］エトキシ｝インダニル）酢酸の調製

エチル２−（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］エトキシ｝インダニル）アセテート（実施例１３６、７７６．３ｍｇ、１．８５ミリモル）（４．０ｍｌのＴＨＦ中）をＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、３．７ｍｌ、７．４ミリモル）、水（２．０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．０ｍｌ）の混合物に室温で添加した。生成された混合物は濁った。この混合物を４０℃（油浴温度）に加熱した。１．５時間後に反応を終結した。室温に冷却後、１ＮのＨＣｌ溶液をｐＨが４．０になるまで混合物に緩徐に添加した。化合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより２−（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）（１，３−オキサゾール−４−イル）］エトキシ｝インダニル）酢酸（６１６．８ｍｇ、１．５７ミリモル、８５％）を白色固体として与えた。 ¹H NMR (CDCl₃)δ7.83(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.03(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.69(dd, 1H), 4.19(t, 2H), 3.45(q, 1H), 2.93(t, 2H), 2.78(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.53(m, 2H).
実施例１２９〜１３７に対して前記の方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記の表４にリストにした式Ｉａの化合物を同様に調製した。

実施例１７０
メチル４−ブロモ−３−オキソペンタノエートの調製

Ａｒ雰囲気下の乾燥３首フラスコにメチルプロピオニルアセテート（２０ｇ、１５４ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＣＨＣｌ_３中）を充填した。添加漏斗を使用して臭素（７．９ｍＬ、２４．６ｇ、１５４ミリモル）を０℃で２時間にわたり滴下した。次に反応物を室温に放置して緩徐に暖め、反応混合物を１晩撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液（４０ｍＬ）を緩徐に添加し、更なる１５分間反応混合物を撹拌後、溶媒層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。次に残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、淡黄色の油（２５ｇ、７８％）として所望の臭化物を与えた。 ¹H NMR (CDCl₃):δ1.8 0 (d, 3H), 3.64-3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.61 (q, 1H).
実施例１７１
メチル（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセテートの調製

実施例１７０の臭化物（１８ｇ、８６ミリモル）の溶液（１００ｍＬのトルエン中）にチオ尿素（１０．５ｇ、１３８ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃に１時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）飽和溶液を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。次に残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶すると、生成物（１０ｇ、６３％）を白色固体として与えた。 (C₇H₁₀N₂O₂S): LC-MS, RT 0.76 分 M+H 187.0; ¹H NMR (CDCl₃):δ2.23 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.83-4.95 (広域 s, 2H).
実施例１７２
メチル（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセテートの調製

ＣｕＢｒ_２（４．０３ｇ、１８．１ミリモル）および亜硝酸ｔ−ブチル（２．８２ｍＬ、２３．８ミリモル）の溶液（２１０ｍＬのＭｅＣＮ中）に実施例１７０の化合物（２．９５ｇ、１５．９ミリモル）を−２０℃で添加した。反応混合物を１５℃に緩徐に暖め、その時点でＮ_２の発生を認めた。１５℃で更なる２時間、撹拌後、反応混合物をＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１０％溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒層を分離し、Ｅｔ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）で水性再抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。次に残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９８：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると実施例１７２の臭化物（１．６ｇ、４０％）を無色の油として与え、それは静置すると固化した。(C₇H₈BrNO₂S): LC-MS, RT 2.56 分, M+H 250.3; ¹H NMR (CDCl₃):δ2.26 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
実施例１７３
２−（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタノールの調製

実施例１７２で調製したエステル（３．８０ｇ、１５．２ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ溶液の３３．４ｍＬ、３３．４ミリモル）を−７８℃で添加した。１５分後、溶液を０℃に暖め、更に９０分間撹拌した。次に２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）の水溶液を滴下して過剰ＤＩＢＡＬ−Ｈをクエンチした。溶媒層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、黄色がかった油として生成物（２．５ｇ、７４％）を生成し、それは静置すると固化した。 (C₆H₈BrNOS) LC-MS, RT 1.38 分, M+H 221.0; ¹H NMR (CDCl₃):δ2.31 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.90-3.00 (広域 s, 1H), 3.89 (t, 2H).
実施例１７４
エチル｛（１Ｓ）−５−［２−（２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテートの調製

段階１．実施例１７３（９７５ｍｇ、４．３９ミリモル）およびエチル［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート（１．０６ｇ、４．８３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）にＰｈ_３Ｐ（１．８８ｇ、７．４６ミリモル）およびＡＤＤＰ（１．９６ｇ、７．４６ミリモル）を添加した。混合物を室温で７２時間激しく撹拌し、溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（６：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物（１．４ｇ、７６％）を無色の油として与え、それは静置すると固化した。(C₁₉H₂₂BrNO₃S) LC-MS, RT 3.92 分, M+H 424.5; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.26 (t, 3H), 1.65-1.81 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.75-2.93 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.03 (d, 1H).
エチル（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートの調製

段階２．トルエン（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物に段階１の化合物（３００ｍｇ、０．７０８ミリモル）、４−イソプロピルベンゼンボロン酸（４６４ｍｇ、２．８３ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５２ｍｇ、０．０７１ミリモル）を添加した。Ａｒ流を３０分間混合物中に通過させ、次に２ＮのＮａ_２ＣＯ_３溶液（３．７ｍＬ、７．０８ミリモル）を添加し、反応物を７５℃で１８時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物（３０５ｍｇ、９３％）を無色の油として与えた。 (C₂₈H₃₃NO₃S): LC-MS, RT 5.17 分, M+H 464.5; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.17-1.31 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.65-1.82 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.78-3.00 (m, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.46-3.57 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.55 (AB ４重項, 4H).
実施例１７５
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の調製

実施例１７４（３０５ｍｇ、０．６５７ミリモル）の溶液（８ｍＬのＴＨＦ、８ｍＬの水および４ｍＬのＥｔＯＨの混合物中）にＬｉＯＨ（６３ｍｇ、２．６３ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間激しく撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。次に１ＮのＨＣｌを使用して水相をｐＨ〜１に酸性化し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。次に残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製すると、生成物（１８９ｍｇ、６６％）を白色固体として与えた。(C₂₆H₂₉NO₃S): LC-MS, RT 3.95 分., M+H 436.4; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H), 3.18 (t, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.51 (AB ４重項, 4H).
実施例１７６
メチル［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセテートの調製

実施例１７０の臭化物（１．１５ｇ、５．５２ミリモル）の溶液（２０ｍＬのトルエン中）に４−メチルチオベンズアミド（１．０ｇ、６．６ミリモル）を添加した。反応混合物を１５時間還流加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で、次にＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。次に残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、静置すると固化するピンクがかった油として生成物（１．１４ｇ、６２％）を与えた。¹H NMR (CDCl₃):δ2.38 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 7.49 (４重項, 4H); R_f (0.4, 溶離剤 9:1 ヘキサン/EtOAc).
実施例１７７
２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノールの調製

０℃の実施例１７６のチアゾール（１．１４ｇ、４．３７ミリモル）の溶液（６０ｍＬのＴＨＦ中）にＬｉＡｌＨ_４（６６３ｍｇ、１７．５ミリモル）を分割添加した。３０分間後、反応混合物を室温に暖め、更なる６０分間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、過剰ＬｉＡｌＨ_４を水（５ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の滴下により連続的にクエンチした。次に混合物をロシェル塩の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると白色固体として生成物（８３０ｍｇ、８２％）を与えた。 (C₁₃H₁₅NOS): LC-MS, RT 2.50 分, M+H 234.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.92-4.01 (広域 t, 2H), 4.04-4.15 (広域 s, 1H), 7.45 (AB ４重項 4H).
下記の化合物を前記の実施例１７０〜１７７の２法の１つを使用して合成した。

実施例１７８
｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸

(C₂₃H₂₃NO₃S): LC-MS RT 3.56 分, M + H 394.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.61-1.78 (m, 1H), 2.19-2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.91 (m, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.17-3.26 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.21-7.40 (m, 3H), 7.74-7.83 (m, 2H).
実施例１７９
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₄H₂₅NO₃S): LC-MS, RT 3.57 分, M+H 408.5; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.61-1.68 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25-2.37[隠蔽された] (m, 2H), 2.63-2.79 (m, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (AB ４重項, 4H), 7.81-8.30 (br, 1H).
実施例１８０
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₄H₂₃NO₅S): LC-MS, RT 4.04 分, M+H 438.5; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.71-1.83 (m, 1H), 2.36-2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.76-2.96 (m, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H).
実施例１８１
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₄H₂₅NO₄S): LC-MS, RT 4.01 分, M+H 424.5; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.67-1.82 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.72-2.95 (m, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.37 (AB ４重項, 4H).
実施例１８２
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸

(C₂₄H₂₂F₃NO₃S):LC-MS, RT 4.47 分, M+H 462.4; ¹H NMR (DMSO_d6):δ1.63-1.81 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.74-2.95 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.31-3.36 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.87 (AB ４重項, 4H).
実施例１８３
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₄H₂₂N₂O₃S):LC-MS, RT 3.43 分, M+H 419.6; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.68-1.85 (m, 1H), 2.31-2.49 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 2.83-2.94 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.43-3.56 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.86 (AB ４重項, 4H).
実施例１８４
｛（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸

(C₂₆H₂₉NO₃S): LC-MS, RT 3.95 分, M+H 436.4; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 4H), 3.18 (t, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.51 (AB ４重項, 4H).
実施例１８５
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₃H₂₁ClFNO₃S): LC-MS, RT 3.89 分, M+H 446.4; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.68-1.86 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.47-3.59 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H).
実施例１８６
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₃H₂₁Cl₂NO₃S): LC-MS, RT 4.12 分, M+H 462.0; ¹H NMR (CDCl₃):δ1. 74-1.88 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.73-2.93 (m, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
実施例１８７
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₃H₂₂FNO₃S): LC-MS, RT 3.58 分, M+H 412.4; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.77 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.16 (t, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.82-7.87 (m, 2H).
実施例１８８
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₅H₂₇NO₃S): LC-MS, RT 4.39 分, M+H 422.3; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.83 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.37-2.50 [隠蔽された] (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.70.-2.90 (m, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H).
実施例１８９
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−アセチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₅H₂₅NO₄S): LC-MS, RT 4.01 分, M+H 436.3; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.82 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.95-8.03 (m, 4H).
実施例１９０
［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸

(C₂₅H₂₈N₂O₃S): LC-MS, RT 2.95 分, M+H 437.2; ¹H NMR (DMSO_d6):δ1.53-1.65 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.63-2.84 (m, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.03 (t, 2H), 3.27-3.38 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (AB ４重項, 4H).
実施例１９１
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

C₂₄H₂₆N₂O₃S.C₂F₃O₂): LC-MS, RT 3.5 分, M+H 423.3; ¹H NMR (CD₃OD):δ1.67-1.82 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.67-2.90 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.41-3.56 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H).
実施例１９２
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₃H₂₂FNO₃S): LC-MS, RT 4.25 分, M+H 412.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.82 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.74-2.94 (m, 3H), 3.21(t, 2H), 3.42-3.60 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.06-7.35 (m, 4H), 8.21(t, 1H).
実施例１９３
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₃H₂₂ClNO₃S): LC-MS, RT 4.44 分, M+H 428.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.81 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.42-3.60 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
実施例１９４
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−エトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₅H₂₇NO₄S): LC-MS, RT 3.55 分, M+H 438.5; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.40 (t, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.42-3.59 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
実施例１９５
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₅H₂₇NO₅S): LC-MS, RT 3.86 分, M+H 454.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.67-1.82 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.71-2.87 (m, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 6.35-6.64 (広域 s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.56 (s, 1H).
実施例１９６
（（１Ｓ）−５−｛２−［５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₄H₂₅NO₃S): LC-MS, RT 3.71 分, M+H 408.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.82 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (s, 1H).
実施例１９７
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸

(C₂₄H₂₂F₃NO₃S): LC-MS, RT 3.90 分, M+H 462.1; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.82 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.44-3.59 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
実施例１９８
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₃H₂₂FNO₃S): LC-MS, RT 3.66 分, M+H 412.1; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.82 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.76-2.87 (m, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H).
実施例１９９
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₅H₂₇NO₃S): LC-MS, RT 3.88 分, M+H 422.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.72-1.84 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.48 (s, 2H).
実施例２００
［（１Ｓ）−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸

(C₂₄H₂₂F₃NO₄S): LC-MS, RT 3.95 分, M+H 478.1; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.72-1.84 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
実施例２０１
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₄H₂₅NO₄S): LC-MS, RT 3.56 分, M+H 424.2; ¹H NMR (CDCl₃):δ1.70-1.82 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.45-3.57 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H).
実施例２０２
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

(C₂₉H₂₇NO₃S): LC-MS, RT 3.96 分, M+H 470.3; ¹H NMR (CDCl₃):δ1 .70-1.81 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.75-2.87 (m, 3H), 3.20(t, 2H), 3.43-3.59 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.93 (d, 2H).
実施例２０３
エチル｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテートの調製

ＡＤＤＰ（０．２０５ｇ、０．８１ミリモル）をＰＰｈ_３（０．２１２ｇ、０．８１ミリモル）、エチル［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート（０．１０７ｇ、０．４９ミリモル）および２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノール（実施例５１の段階４、０．１１０ｇ、０．５４ミリモル）の混合物（５ｍＬのＴＨＦ中）に添加した。反応物を室温で１晩撹拌し、更なるＡＤＤＰ（０．１３６ｇ、０．５４ミリモル）およびＰＰｈ_３（０．１４１ｇ、０．５４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）とともに添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、生成された混合物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅにより精製した。黄色がかった油としてエチル｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテート（０．１４５ｇ、６６％収率）を与えた。 ES-MS m/z 406.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 3.89;¹H NMR (アセトン-d₆)δ7.85-7.82 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.27-2.51 (m, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
実施例２０４
｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸の調製

エチル｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテート（０．１３５ｇ、０．３３ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、１．０ミリモル）を添加した。水（３ｍＬ）を添加し、濁った溶液が透明になるまでＴＨＦを添加した。生成された混合物を室温で１晩撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を添加してｐＨを２に調整し、次に酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮すると、｛（１Ｓ）−５−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝酢酸（０．０３９ｇ、３０．６％収率）を無色の油として与えた。 ES-MS m/z 378.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 3.22;¹H NMR (アセトン-d₆)δ8.1 (s br 1H) 8.0-7.95 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.15(d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.27 (t, 2H) 3.47-3.40 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.90-2.68 (m, 3H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H).

実施例５１、２０３および２０４に対する前記の方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記の化合物を同様に調製し、特徴を調べた。

実施例２０５
Ｎ−（４−メチルベンゾイル）アラニンの調製

¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.60 (s br, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.38 (q, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (d, 3H).
実施例２０６
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アラニンの調製

¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.54 (s br, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 4.38 (q, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (d, 3H).
実施例２０７
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アラニンの調製

¹H NMR (DMSO-d₆)δ12.64 (s br, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 4.42 (q, 1H), 1.40 (d, 3H).
実施例２０８
エチル４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−３−オキソペンタノエートの調製

ES-MS m/z 278.38 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.04. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ8.08 (s br, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.12 (t, 3H).
実施例２０９
エチル４−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］−３−オキソペンタノエートの調製

ES-MS m/z 296.4 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.26. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ7.75-7.60 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
実施例２１０
エチル３−オキソ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ペンタノエートの調製

ES-MS m/z 332.4 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.45. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ8.14 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 4.80-4.74 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
実施例２１１
エチル［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］アセテートの調製

ES-MS m/z 260.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.96. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ7.86 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).
実施例２１２
エチル［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］アセテートの調製

ES-MS m/z 278.3 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.89. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
実施例２１３
エチル｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝アセテートの調製

ES-MS m/z 314.3 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 3.27. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ8.18 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
実施例２１４
２−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エタノールの調製

ES-MS m/z 218.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.35. ¹H NMR (アセトン d₆)δ7.85 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.99 (s br, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
実施例２１５
２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］エタノールの調製

ES-MS m/z 236.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.46. ¹H NMR (CDCl₃)δ7.54 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.09 (s br, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
実施例２１６
２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝エタノールの調製

ES-MS m/z 272.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 2.71. ¹H NMR (CDCl₃)δ8.03 (2, 2H), 7.66 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s br, 1H).
実施例２１７
エチル［（１Ｓ）−５−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテートの調製

ES-MS m/z 474.5 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 4.10. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ8.16 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.86-2.65 (m, 3H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.22 (t, 3H).
実施例２１８
エチル（（１Ｓ）−５−｛２−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートの調製

TCL Rf = 0.22 ヘキサン/EtOAc 4:1
実施例２１９
エチル（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートの調製

ES-MS m/z 438.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 4.18. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ6.67 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.39-2.23 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.23 (t, 3H).
実施例２２０
（（１Ｓ）−５−｛２−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の調製

ES-MS m/z 392.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 3.36. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ7.72 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.27-2.21 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H).
実施例２２１
（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸の調製

ES-MS m/z 410.2 ((MH)⁺); HPLC RT (分) 3.49. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ7.68 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H, 3.18 (t, 2H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.18-1.65 (m, 1H).
実施例２２２
［（１Ｓ）−５−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］酢酸の調製

ES-MS m/z 446.5 ((MH)⁺); HPLC RT （分) 3.47. ¹H NMR (アセトン-d₆)δ8.17 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.77-1.67 (m, 1H).
実施例２２３
（２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロパン酸および（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロパン酸の調製

段階１．（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸および（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸の調製

出発酸（実施例２ｂ）を６０ｐｓｉのＨ_２下で実施例４に記載のものと同様な方法を使用し、出発物質４．５ｇ、触媒１．０４ｇおよびトリエチルアミン４．５ｍＬ（４５ｍＬのエタノールおよび５ｍＬのＴＨＦ中）を使用して反応させた。標準の抽出処理により３．２２ｇの生成物を与えた。 LC/MS 貯留時間 2.41 分, NMR (d6-DMSO): 0.87 (d, 3H,α-メチル), 1.75 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 3.66 (s, 3H, メトキシ), 6.65 (m, 1H, アリール), 6.76 (s, 1H, アリール), 7.04 (d, 1H, アリール,) 12.18 (bs, 1H, 酸.)
段階２．メチル（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパノエートおよびメチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパノエートの調製

化合物を実施例６に記載のような標準のエステル化条件下で１．５ｇの出発酸、０．９３ｍＬのヨウドメタンおよび１．７５ｇの重炭酸ナトリウム（１０ｍＬのメタノール中）の反応により調製した。後処理により１．５３ｇ、９３％を与えた。(NMR (CD₂Cl₂): 1.05 (d, 3H,α-メチル), 1.88 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.68 (s, 3H, メトキシ), 3.77 (s, 3H, エステル).
段階３．メチル（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパノエートおよびメチル（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパン酸の調製

実施例７に記載のような脱メチル化条件（１．５３ｇの出発物質、４．３５ｇのＡｌＣｌ_３および２．４ｍＬのエタンチオール（２０ｍＬのジクロロメタン中））を使用して、生成物１．２１ｇ（８４％）を得た。(NMR (CD₂Cl₂): 1.05 (d, 3H,α-メチル), 1.88 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (s, 3H, エステル), 6.60 (m, 1H, アリール), 6.69 (s, 1H, アリール), 6.93 (d, 1H, アリール.)
段階４．メチル（２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロパノエートおよびメチル（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロパノエートの調製

実施例１１に記載のような標準のミツノブカップリング法を使用して（０．１００ｇの出発フェノール、０．１１０ｇのオキサゾリルエタノール、０．１４３ｇのトリフェニルホスフィンおよび０．１３７ｇのＡＤＤＰ（２ｍＬのジクロロメタン中））、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにおけるクロマトグラフィー後に生成物０．１０７ｇ（５８％）を得た。 NMR (CD₂Cl₂): 1.62-1.87 (m, 4H), 2.40 (s, 3H, オキサゾールメチル), 2.98 (t, 2H, メチレン), 3.23 (m, 1H), 3.63 (s, 3H, エステル), 6.60 (s, 1H, アリール), 6.64 (m, 1H, アリール), 7.42 (m, 3H, アリール), 8.00 (m, 2H, アリール).
段階５．（２Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロパン酸およびメチル（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝プロパン酸の調製

ＬｉＯＨ加水分解条件を出発エステル０．０９００ｇに適用して０．０８２ｇ（９５％）生成物を生成した。NMR (CD₃OD): 0.4-0.75 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.75 (t, 2H, メチレン), 2.00 (m, 1H), 2.99 (t, 2H, メチレン), 5.39 (s, 1H, アリール), 5.48 (m, 1H, アリール), 5.83 (d, 1H, アリール), 6.27 (m, 3H, アリール), 6.76 (m, 2H, アリール).

前記の方法および適当な出発物質を使用して、更なる（２Ｓ，１Ｓ）および（２Ｒ，１Ｒ）をジアステレオマー（すなわちシン、｛（２Ｓ，１Ｓ）／（２Ｒ，１Ｒ）｝および／もしくはアンチ｛（２Ｓ，１Ｓ）／（２Ｒ，１Ｒ）｝）混合物としてまたは個々のエナンチオマーとして同様に調製した。これらの化合物は表５に要約される。

実施例２４８
エチル［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４’−（５−アセチル−２−チエニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテートの調製

エチル（（１Ｓ）−５−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．２１ミリモル）［２−［５−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノールおよびエチル［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート（実施例１３５）から調製］、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１６．９ｍｇ、０．０２ミリモル）および５−アセチル−２−チエニルボロン酸（０．０６２ｇ、０．４１ミリモル）を含有する溶液（２ｍＬの脱気トルエンおよびジオキサン（４：１）中）に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をメタノールおよびアセトニトリルに溶解し、Ｃ８逆相抽出カートリッジをとおして濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、ＨＰＬＣにより精製すると、エチル［（１Ｓ）−５−（２−｛２−［４’−（５−アセチル−２−チエニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を４６％収率で得た。MS (電子スプレイ) 530.4 (M+H)⁺, ¹H NMR (CDCl₃)δ1.24 (t, 3H), 1.71 (m, 1H), 2.37 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.17(m, 4H), 6.67 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).
類似の出発物質および実施例１１に記載の加水分解と一緒に、実施例２４８に記載の方法を使用することにより調製したその他の化合物を下記の表６に示した。

化合物の評価
本発明の化合物の活性の提示は当該技術分野で周知のインビトロ、エックスビボおよびインビボアッセイにより実施することができる。例えば症候群Ｘ、糖耐性低下、空腹時血糖不全および高インスリン血症のような糖尿病および関連障害、または高トリグリセリド血症および高コレステロール血症のようなアテローム性動脈硬化性疾患および関連障害の処置のための薬剤の効果を示すために下記のアッセイを使用することができる。

化合物で処置された３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるインスリン受容体結合
３Ｔ３−Ｌ１細胞をＣｏｓｔａｒの平底ＴＣ中に各ウェルに付き９３００細胞で播種し、それらが集密２日後になるまで（例えば細胞が最大密度に達する）１週間インキュベートした。次に細胞を、０．５μＭのヒトインスリン様成長因子（ＩＧＥ−１）および試験化合物を含有する、分化培地（ダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１００μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清）で２日間処理した。処理後、培地を分化培地と取り替え、細胞を４日間インキュベートした。次に細胞のインスリン受容体活性をアッセイした。細胞をバッファーで洗浄後、それらを０．１ｎＭの^１２５Ｉ−インスリンおよび（＋／−）１００ｎＭの未標識インスリンとともにインキュベートし、室温で１時間インキュベートした。次に細胞をバッファーで３×洗浄し、１ＮのＮａＯＨで溶解し、ガンマ計測器上で計測した。水平域が達成された場合はＥＣ５０値を決定し、最大刺激率を算定した。

インビボアッセイ
血糖レベルの測定法
ｄｂ／ｄｂマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥから入手した）を採血（眼もしくは尾の静脈のいずれかから）し、等しい平均血糖レベルに従ってグループにした。マウスは１４日間、１日１回試験化合物を経口投与された（医薬として許容できるベヒクル中でチューブ投与）。この時点で、マウスを眼もしくは尾の静脈により再度採血し、血糖レベルを決定した。各症例において、血糖レベルはＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒＥｌｉｔｅＸＬ（ＢａｙｅｒＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｌｋｈａｒｔ，ＩＮ）で測定した。

トリグリセリドレベル測定法
ｈＡｐｏＡ１マウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥから入手した）を採血（眼もしくは尾の静脈のいずれかにより）し、等しい平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループにした。マウスに８日間、１日１回試験化合物を経口投与した（医薬として許容できるベヒクル中でチューブ投与）。次に、マウスを眼もしくは尾の静脈により再度採血し、血清トリグリセリドレベルを決定した。各症例において、トリグリセリドレベルはＴｅｃｈｎｉｃｏｎＡｘｏｎＡｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（ＢａｙｅｒＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を使用して測定した。

ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを決定するためにはｈＡｐｏＡ１マウスを採血し、等しい平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルに従ってグループにする。マウスに７日間、１日１回ベヒクルもしくは試験化合物を経口投与し、次に８日目に再度採血する。血漿をＳｙｎｃｈｒｏｎＣｌｉｎｉｃａｌＳｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用してＨＤＬ−コレステロールレベルにつき分析する。

総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよび血糖レベルの測定法
もう１種のインビボのアッセイにおいて、肥満サルを採血し、次に４週間１日１回ベヒクルもしくは試験化合物を経口投与し、次に再度採血する。ＳｙｎｃｈｒｏｎＣｌｉｎｉｃａｌＳｙｓｔｅｍ（ＣＸ４）（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用して血清総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリドおよび血糖につき分析する。リポ蛋白質のサブクラスの分析（ｓｕｂｃｌａｓｓａｎａｌｙｓｉｓ）はＯｌｉｖｅｒ等により記載されたようなＮＭＲ分光法により実施される（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９８：５３０６−５３１１，２００１）。

心臓血管パラメーターに対する効果の測定法
心臓血管パラメーター（例えば心拍数および血圧）もまた評価される。ＳＨＲラットに２週間にわたり、ベヒクルもしくは試験化合物を１日１回経口投与する。血圧を心拍数をＧｒｉｎｓｅｌｌ等により記載のような尾のバンド法（ｔａｉｌ−ｃｕｔｍｅｔｈｏｄ）を使用して決定する（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１３：３７０−３７５，２０００）。サルにおいて、血圧および心拍数をＳｈｅｎ等により記載されたようにモニターする（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７８：１４３５−１４４３，１９９６）。

本発明の化合物は前記のアッセイで試験され、もたらされた活性のプロファイルにより、それらが血糖レベルおよび血清トリグリセリドレベルに対して効果並びに、従って症候群Ｘ、糖耐性低下、空腹時血糖不全および高インスリン血症のような糖尿病および関連障害、または高トリグリセリド血症および高コレステロール血症のような心臓血管疾患および関連障害の処置に強力な用途を有することが認められた。

医薬組成物
前記試験もしくは哺乳動物における前記に特定された症状の処置に対する効果を決定するために使用されるその他の周知のアッセイに基づき、そしてこれらの症状を処置するために使用される既知の医薬の結果とのこれらの結果の比較により、本発明の化合物の有効投与量はそれぞれの所望の適用の処置に対して容易に決定することができる。これらの症状のうちの１つの処置に投与することができる有効成分の量は、具体的な化合物、使用される投与単位、投与法、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに処置される症状の本質および程度のような考慮点に従って広範に変動することができる。

投与することができる有効成分の総量は概括的に、１日に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であることができる。１単位投与量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、１日に１回もしくは数回で投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を含む注射による投与並びに潅注法の使用の１日用量は約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。１日の直腸投与計画は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であることができる。経皮的濃度は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日量を維持するために必要なものであることができる。

もちろん、各患者に対する特定の開始量および継続用量計画は主治医により決定されるような症状の本質および重篤度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食餌、投与時間、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤組み合わせ物、等に従って変動するであろう。本発明の化合物または医薬として許容できるその塩の所望の処置方法および投与回数は通常の処置試験を使用することにより当業者により突き止められることができる。

本発明の化合物は適当に調製された医薬組成物中でそれを要する患者に対する投与により所望の薬理学的効果を達成するために使用することができる。本発明の目的のための患者は具体的な症状もしくは疾患の処置の必要な、ヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬として許容できる担体および本明細書に記載の方法により同定された医薬として有効な量の化合物もしくは医薬として許容できるその塩もしくはエステルから成る医薬組成物を含む。医薬として許容できる担体は担体に帰されるあらゆる副作用が有効成分の有利な効果を損なわないように有効成分の有効な作用と呼応した濃度で患者に比較的無毒で刺激のないあらゆる担体である。化合物の医薬として有効量は処置されている具体的な症状に対して結果をもたらすもしくは影響を与える量である。本明細書中に記載の方法により同定された化合物は経口、非経口、局所的等により、例えば即時のおよび除放性の調製物を含むあらゆる有効な通常の投与単位形態を使用して、で医薬として許容できる担体とともに投与することができる。

経口投与に対しては、化合物を例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロレンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、末剤、液剤、懸濁物もしくはエマルションのような固体もしくは液体調製物に調製することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野に周知の方法に従って調製することができる。固体の単位投与形態は例えば界面活性剤、潤滑剤およびラクトース、蔗糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常の硬い、もしくは柔かいシェルのゼラチンタイプであることができるカプセルであることができる。

もう１つの態様において、本発明の化合物はアカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアガムのような、投与後の錠剤の破壊もしくは分解を補助することを意図された崩壊剤、錠剤の顆粒化の流動性を改善し、錠剤型抜きおよびパンチの表面への錠剤原料の付着を防止することを意図された潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の審美的特性を高め患者にそれらをより許容させることを意図される染料、着色剤、並びに香料付与剤と組み合わせて、ラクトース、蔗糖およびコーンスターチのような通常の錠剤基剤で打錠することができる。経口液体投与形態での使用に適した賦形剤は、医薬として許容できる界面活性剤、懸濁剤もしくは乳化剤の添加を伴なわない、もしくは伴なった、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を含む。様々なその他の物質が被膜として、または投与単位の物理的形態を修飾するために含まれることができる。例えば、錠剤、ピルもしくはカプセルはセラック、糖もしくはそれら双方で被覆することができる。

水性懸濁液の調製には分散可能な粉末および顆粒が適する。それらは分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくは複数の保存剤と混合して有効成分を提供する。適した分散もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に前記のものにより例示されている。更なる賦形剤、例えば前記の甘味剤、香料付け剤および着色剤も存在することができる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルションの形態であることもできる。油状相は流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）アカシアガムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム、（２）大豆およびレシチンのような天然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および（４）エチレンオキシドとの前記の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、であることができる。エマルションはまた、甘味剤および香り付与剤を含有することができる。

油状懸濁物は例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油のような植物油中または流動パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁させることにより調製することができる。油状懸濁物は例えば蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁物は更に、１種もしくは複数の保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１種もしくは複数の着色剤；１種もしくは複数の香り付与剤；および蔗糖もしくはサッカリンのような１種もしくは複数の甘味剤を含有することができる。

シロップおよびエリキシルは例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくは蔗糖のような甘味剤とともに調製することができる。これらの調製物はまた、緩和剤および保存剤、香り付与剤および着色剤を含有することができる。

本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち皮下、静脈内、筋肉内もしくは直腸内に、
石鹸もしくは洗剤のような医薬として許容できる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、または乳化剤およびその他の医薬補助剤を伴なってもしくはそれらを伴なわずに、滅菌液もしくは水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連糖の溶液のような液体の混合物；エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる医薬担体を含む生理学的に許容できる希釈剤中の化合物の注射可能な投与物として投与することもできる。

石油、動物、植物もしくは合成源のもの、例えば、ピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油は本発明の非経口調製物中に使用することができる油の実例である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートである。適したせっけんは脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩を含み、適した洗剤はカチオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミンアセテート；アニオン洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェートおよびスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレン・コポリマー；並びに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物を含む。

本発明の非経口組成物は具体的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有することができる。保存剤およびバッファーもまた有利に使用することができる。注射部位の刺激を最小化もしくは排除するために、これらの組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性平衡（ＨＬＢ）を有する非イオン界面活性剤を含有することができる。これらの調製物中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲にある。界面活性剤は前記のＨＬＢを有する単一成分であることができるかまたは所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であることができる。

ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの群、例えばソルビタンモノオレエートおよびプロピレングリコールとのプロピレンオキシドの縮合により形成される、疎水性塩基とのエチレンオキシドの高分子付加物は非経口調製物中に使用される界面活性剤の具体例である。

医薬組成物は滅菌した注射用水性懸濁物の形態であることができる。このような懸濁物は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤；レシチンのような天然に存在するホスファチドであることができる分散剤もしくは湿潤剤；脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、を使用して、既知の方法に従い調製することができる。

滅菌注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液もしくは懸濁液であることができる。使用することができる希釈剤および溶媒は例えば水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。更に、溶媒もしくは懸濁溶媒として通常、滅菌不揮発性油を使用することができる。この目的のためには、合成の、モノもしくはジグリセリドを含むあらゆる穏やかな不揮発性油を使用することができる。更にオレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。

本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のために座薬の形態で投与することができる。これらの組成物は常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような物質は例えばココアバターおよびポリエチレングリコールである。

本発明の方法に使用されるもう１つの調製物は経皮的配達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮的パッチは制御された量の本発明の化合物の連続的もしくは非連続的潅注を提供するために使用することができる。医薬の配達のための経皮パッチの製造および使用は周知である（例えば、引用することにより本明細書中に取り込まれた、米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。これらのパッチ剤は医薬の連続的、拍動的もしくは必要時配達用に製造することができる。

医薬組成物を機械的配達装置により患者に導入することが望ましいもしくは必要である可能性がある。医薬の配達用の機械的配達装置の製造および使用は当該技術分野で周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門をバイパスするために患者の心室系中への薬剤配達カテーテルの配置を伴なう。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に使用される、１つのこのような移植可能な配達システムは引用することにより、本明細書中に取り込まれた、米国特許第５，００１，４７２号明細書に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、概括的に担体もしくは希釈剤と称されるその他の通常の、医薬として許容できる配合成分を含有することができる。本発明のあらゆる組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により、もしくはその他の適当な保存剤により保存することができる。適当な投与形態のこれらの組成物を調製するための通常の製法を使用することができる。

その意図された投与経路のための組成物を調製するために適当ななものとして使用することができる、通常使用される医薬成分には以下：酸性化剤、例えばそれらに限定はされないが例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；およびそれらに限定はされないがアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロルアミンのようなアルカリ化剤、が含まれる。

その他の医薬成分には例えば、それらに限定はされないが吸着剤（例えば、粉末化セルロースおよび活性炭）、エアゾール噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３）、空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）、抗カビ保存剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）、抗微生物保存剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホオキシレート、ナトリウムメタビスルファイト）；結合物質（例えば、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンおよびスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、１塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）；担体剤（例えば、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、注射用制菌性塩化ナトリウムおよび注射用静菌水）；錯体形成剤（例えば、エデートジナトリウムおよびエデト酸）、色素（例えば、ＦＤ＆ＣＲｅｄＮｏ．３、ＦＤ＆ＣＲｅｄＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗＮｏ．６、ＦＤ＆ＣＢｌｕｅＮｏ．２、Ｄ＆ＣＧｒｅｅｎＮｏ．５、Ｄ＆ＣＯｒａｎｇｅＮｏ．５、Ｄ＆ＣＲｅｄＮｏ．８、カラメルおよび酸化第２鉄赤）；透明化剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（それらに限定はされないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル化剤（例えば、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレート）；香り付与剤（例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびワニリン）；保湿剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；潤滑剤（例えば、鉱油およびグリセリン）；油（例えばラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏基剤（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏）；浸透促進剤（経皮的配達）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、エセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）；可塑化剤（例えば、ジエチルフタレートおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微細結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックス）；座薬基剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェートおよびソルビタンモノパルミテート）；懸濁剤（例えば、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーグム（ｖｅｅｇｕｍ））；甘味剤（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよび蔗糖）；錠剤付着性抑制剤（例えば、マグネシウムステアレートおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび前以てゼラチン化されたデンプン）；錠剤およびカプセル希釈剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マニトール、微細結晶セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプン）；錠剤コート剤（例えば、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラック）；錠剤の直接圧縮用賦形剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、ナトリウムアルギネート、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプン）；錠剤滑動剤（例えば、コロイド性シリカ、コーンスターチおよびタルク）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば、二酸化チタン）；錠剤艶だし剤（例えば、カルナバワックスおよび白色ワックス）；増粘剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；弾力付与剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；粘度増加剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト，カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリドン、ナトリウムアルギネートおよびトラガカント）；並びに湿潤化剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレート）、が含まれる。

本明細書に記載の方法により同定された化合物は単独の医薬としてまたはその組み合わせがどんな許容できない副作用をも起こさないような１種もしくは複数のその他の医薬と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は既知の抗肥満剤とまたは既知の抗糖尿病剤もしくはその他の適用剤等、並びにそれらの混合物および組み合わせ物と組み合わせることができる。

本明細書に記載の方法により同定された化合物はまた、研究および診断にもしくは分析の参考基準として、等に遊離塩基形態でもしくは組成物中に使用することができる。従って、本発明は不活性担体および有効量の本明細書に記載の方法により同定された化合物またはその塩もしくはエステルから成る組成物を含む。不活性担体は担持される化合物と相互反応せず、担持される化合物に支持、運搬手段、バルク、追跡可能な物質、等を与えるあらゆる物質である。化合物の有効量とは、実施されている具体的な方法に結果をもたらすかまたは影響を与える量である。

皮下、静脈内、筋肉内、等に適した調製物、適した医薬担体、および調製および投与法は当該技術分野で周知のあらゆる方法により調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版、２０００を参照されたい）。

下記の実施例は本明細書に記載の本発明を具体的に示すために提示されるが、どんな方法でも本発明の範囲を制約するものと理解してはならない。

カプセル調製物
カプセル処方物は下記から調製される：
本発明の化合物４０ｍｇ
デンプン１０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
成分を混合し、適当なメッシュのふるいを通し、硬いゼラチンカプセル中に充填する。

錠剤調製物
錠剤は下記から調製される：
本発明の化合物２５ｍｇ
セルロース、微細結晶２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素１０ｍｇ
ステアリン酸５．０ｍｇ

成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。おいしさを増加し、上品さおよび安定度を改善するか吸収を遅らせるために、適当な水性および非水性被膜を適用することができる。

滅菌ＩＶ溶液
本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を滅菌、注射用水を使用して製造し、必要に応じてｐＨを調整する。溶液を滅菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍｌに投与用に希釈し、ＩＶ輸液として６０分間にわたり投与する。

筋肉内懸濁物
下記の筋肉内懸濁物を調製する：
本発明の化合物５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ８０４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール９ｍｇ／ｍｌ

懸濁物は筋肉内に投与される。

硬いシェルのカプセル
多数の単位カプセルをそれぞれ１００ｍｇの粉末有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムで標準の２片の硬いゼラチンカプセルを充填することにより調製する。

柔かいゼラチンカプセル
大豆油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化性油中の有効成分の混合物を調製し、融解ゼラチン中に正の置き換えポンプにより注入して、１００ｍｇの有効成分を含有する柔かいゼラチンを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性医薬混合物を調製することができる。

即時放出錠／カプセル
これらは通常のおよび新規の方法により製造される硬い経口投与形態である。これらの単位は医薬の即座の溶解および配達のために水なしで経口摂取される。有効成分は糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥および固形状態抽出法により固形錠もしくはカプセルに固化させる。薬剤化合物を粘弾性および熱可塑性糖およびポリマーもしくは発泡性成分とともに圧縮して、水の必要なしに即時の放出を意図された多孔性マトリックスを生成する。

本明細書に提示されたような本発明の精神もしくは範囲から逸脱せずに、本発明に変更および修飾を実施することができることは当業者には明白であるにちがいない。

Claims

式Ｉ

［式中
ＲはＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１はＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２はＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^２はそれぞれが未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸはＯもしくはＳであり、
Ｒ^４は、それらのいずれも未置換でももしくはフルオロ、オキソで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、または場合によってはＲ^６で置換されたフェニルであるか、あるいは
それらのいずれもフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフ
リル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはまたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^４はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５はＨ、ハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６はハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシである］
の化合物または医薬として許容できるその塩。
式中、
ＲがＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１がＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２がＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^２がそれぞれが未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
Ｒ^３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸがＯであり、
Ｒ^４が、それらのいずれも未置換でももしくはフルオロ、オキソで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、または場合によってはＲ^６で置換されたフェニルであるか、あるいは
それらのいずれもフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよく、あるいは
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルがまたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^４がフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジ
オキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５がＨ、ハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６がハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシである、
請求項１の化合物または医薬として許容できるその塩。
式中、
ＲがＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１がＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２がＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^２がそれぞれが未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
Ｒ^３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸがＳであり、
Ｒ^４が、それらのいずれも未置換でももしくはフルオロ、オキソで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、または場合によってはＲ^６で置換されたフェニルであるか、あるいは
それらのいずれもフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよく、あるいは
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルがまたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^４がフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５がＨ、ハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６がハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシである、
請求項１の化合物または医薬として許容できるその塩。
式中、
ＲがＨであり、
Ｒ^１がＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２がＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸがＳであり、
Ｒ^４がフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチ
エニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５がＨ、ハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６がハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシである、
請求項１の化合物または医薬として許容できるその塩。
式中、
ＲがＨであり、
Ｒ^１がＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２がＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸがＯであり、
Ｒ^４がフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５がＨ、ハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６がハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシである、
請求項１の化合物または医薬として許容できるその塩。
式中、
ＲがＨであり、
Ｒ^１がＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２がそれぞれが未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
Ｒ^３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸがＯであり、
Ｒ^４が、それらのいずれも未置換でももしくはフルオロ、オキソで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、または場合によってはＲ^６で置換されたフェニルであるか、あるいは
それらのいずれもフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれが未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルがまたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^４がフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらがそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５がＨ、ハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６がハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシである、
請求項１の化合物または医薬として許容できるその塩。
Ｃ−１’がＳ配置もしくはＲ配置にある、請求項１の化合物。
Ｃ−１’およびＣ−２の配置が、Ｃ−１’がＲであり、Ｃ−２がＲである；Ｃ−１’がＲでありＣ−２がＳである；Ｃ−１’がＳでありＣ−２がＳである；そしてＣ−１’がＳでありＣ−２がＲである、から成る群から選択される、請求項１の化合物。
５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾ−ル−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［５−メチル−２−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−［２−（２−シクロペンチル−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；および
５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
から成る群から選択される請求項１の化合物。
Ｃ−１’がＳ配置もしくはＲ配置にある、請求項９の化合物。
２−（５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
２−（５−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
２−（５−（２−｛５−メチル−２−［４−トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
２−（５−｛２−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；および
２−（５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
から成る群から選択される請求項１の化合物。
Ｃ−１’およびＣ−２の配置が、Ｃ−１’がＲでありＣ−２がＲである；Ｃ−１’がＲでありＣ−２がＳである；Ｃ−１’がＳでありＣ−２がＳである；およびＣ−１’がＳでありＣ−２がＲである；から成る群から選択される、請求項１１の化合物。
５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−［２−（５−エチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−
チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾ−ル−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−アセチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸トリフルオロアセテート；
５−｛２−［２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（４−エトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［５−エチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［５−エチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−｛２−［５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛２−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛２−［４−（５−アセチル−２−チエニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
５−（２−｛２−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル酢酸；
（５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；および
（−５−｛２−［５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
から成る群から選択される請求項１の化合物。
Ｃ−１’がＳ配置もしくはＲ配置にある、請求項１３の化合物。
２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸；
３−エトキシ−２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−３−オキソプロパン酸；
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
４−メチル−２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ペンタン酸；
２−｛５−［２−（５−エチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−
ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（２−ナフチル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（１−ナフチル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−シクロペンチル−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−シクロヘキシル−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−［５−（２−｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾ−ル−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−｛６−［２−（２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−［５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾ−ル−４−イル｝エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（フェノキシメチル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（４−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−｛６−クロロ−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−｛６−（４−クロロフェニル）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
２−｛６−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；および
２−（５−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾ−ル−４−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタン酸；
から成る群から選択される請求項１の化合物。
Ｃ−１’およびＣ−２の配置が、Ｃ−１’がＲでありＣ−２がＲである；Ｃ−１’がＲでありＣ−２がＳである；Ｃ−１’がＳでありＣ−２がＳである；およびＣ−１’がＳでありＣ−２がＲである；から成る群から選択される、請求項１５の化合物。
式II

［式中、
ＲはＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１はＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２はＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^２がそれぞれが未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４は、それらのいずれも未置換でももしくはフルオロ、オキソで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、または場合によってはＲ^６で置換されたフェニルであるか、あるいは
それらのいずれもフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらがそれぞれが未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはまたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でもＲ^６で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^４はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよい、
Ｒ^５はハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６はハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、
Ｒ^７はＨ、場合によりフェニルもしくはオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリル、アリールアルキルシリル、ＣＯＲ^８、ＣＯＯＲ^８、または

であり、
ＸはＯもしくはＳであり、
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロもしくはニトロで置換されたフェニルである］
の化合物またはその塩。
式III

［式中、
ＲはＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１はＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、または
それぞれ未置換でももしくはフルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、メチレンジオキシフェニル、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^２はＨ、ハロ、または未置換でももしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^２がそれぞれが未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
Ｒ^５はハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^６はハロ、ＣＦ_３、場合によりオキソもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、
Ｒ^７はＨ、場合によりフェニルもしくはオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリル、アリールアルキルシリル、またはＣＯＲ^８、ＣＯＯＲ^８であり、
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロもしくはニトロで置換されたフェニルである］
の化合物またはその塩。
水素源および触媒の存在下における、式ＩＶ

の化合物の立体特異的水素化の段階を含んで成る、式Ｖ

の化合物の製造方法であって、
式中、
Ｒ^９は、場合によりフルオロにより置換されたメトキシ、
それぞれ場合によりフルオロにより置換されたＣ_２−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_４−Ｃ_８シクロアルキル、メチレンジオキシフェニル、または場合によりＲ^１３で置換されたフェニルであり、
Ｒ^１０は水素、フルオロ、場合によりフルオロ、オキソで置換されたメチル、あるいは未置換でもまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、フルオロで、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルで置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１０はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、
Ｒ^１１はハロ、または場合によりオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１２は水素、場合によりフルオロもしくはオキソで置換されたメチル、場合によりフェニル、フルオロもしくはオキソで置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリアルキルシリル、アリールアルキルシリル、ＣＯＲ^１４、ＣＯＯＲ^１４もしくは

であり、
Ｒ^１３はフルオロ、ＣＦ_３、場合によりヒドロキシもしくはオキソで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりフルオロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、
Ｒ^１４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、または場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはフルオロで置換されたフェニルであり、
Ｒ^１５は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＲ^１３で置換されたフェニルであり、
Ｒ^１６は場合によりフルオロ、オキソで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されたメチルであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
それらのどちらも未置換でももしくはフルオロ、メトキシで置換されていてもよいＣ_４−Ｃ_８シクロアルキルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルキル、場合によりフェニルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されたＣ_２−Ｃ_６アルコキシであり、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルキルで、または未置換でももしくはＲ^６で置換されていてもよいフェノキシで、またはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルキル、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、あるいは
Ｒ^１６はフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノオキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルもしくは１，４−ベンゾジオキサニルであり、
それらはそれぞれ未置換でもまたはＲ^１３で、またはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルもしくはフェノキシで置換されていてもよく、
それらはそれぞれ未置換でももしくはＲ^１３で置換されていてもよい、そして
ＸはＯもしくはＳである。
水素化が塩基の存在下で実施される、請求項１９の方法。
式Ｖの前記化合物がシン形にある請求項１９の方法。
式ＩＶの前記化合物がラセミ混合物である、請求項１９の方法。
式ＩＶの前記化合物が鏡像異性体により濃厚化される（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｅｎｒｉｃｈｅｄ）、請求項１９の方法。
式Ｖの前記化合物が少なくとも４０％ｄｅである、請求項２３の方法。
前記触媒が遷移金属基剤のホモジナスな触媒である、請求項１９の方法。
前記触媒がＣｌＲｈ［Ｐ（Ｐｈ）_３］_３（ウィルキンソンの触媒）、（１，５−シクロオクタジエン）トリシクロヘキシルホスフィンピリジノイリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトリーの触媒（Ｃｒａｂｔｒｅｅ’ｓｃａｔａｌｙｓｔｓ））から成る群から選択される、請求項１９の方法。
前記塩基がモノ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミン、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミン、トリ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミン、第四級アミン、無機塩基および場合により活性な塩基（ａｃｔｉｖｅｂａｓｅｓ）から成る群から選択される、請求項２０の方法。
前記水素源が水素ガスである、請求項１９の方法。
前記水素化が大気圧から１，０００ｐｓｉの水素圧下で実施される、請求項２８の方法。
前記水素化が２０ｐｓｉから１００ｐｓｉの水素圧下で実施される、請求項２９の方法。
分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇａｇｅｎｔｓ）による処理により式ＩＶの化合物のジアステレオマー塩を形成すること、
結晶化溶媒による結晶化により前記ジアステレオマー塩を分離すること、
触媒および溶媒の存在下における水素化により分離されたジアステレオマー塩を還元すること、の段階を含んで成り、
ここで式Ｖおよび式ＩＶの化合物は請求項１９に定義のとおりである、式Ｖの化合物の製造方法。
鉱酸水溶液による処理により分離されたジアステレオマー塩から鏡像異性体を遊離する、
段階を更に含んで成る、請求項３１の方法。
前記還元段階が塩基の存在下で実施される、請求項３１の方法。
前記分割剤がキニン、シンコニン、（＋）−アルファ−メチルベンジルアミンおよび（−）−アルファ−メチルベンジルアミンから成る群から選択される光学活性塩基である、請求項３１もしくは３２の方法。
前記結晶化溶媒がアセトニトリル、アセトン、ｔ−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、メタノールおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３１もしくは３２の方法。
水素化触媒および溶媒の存在下における水素化により式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に還元すること、
分割剤による処理により、式Ｖの化合物のジアステレオマー塩を形成すること、
結晶化溶媒中での結晶化によりジアステレオマー塩を分離すること、および
鉱酸水溶液による処理により分離された塩から個々の鏡像異性体を遊離すること、
の段階を含んで成り、
ここで式Ｖおよび式ＩＶの化合物は請求項１９に定義のとおりである、
式Ｖの化合物の製造方法。
前記還元段階が塩基の存在下で実施される、請求項３６の方法。
前記水素化触媒がＣｌＲｈ［Ｐ（Ｐｈ）_３］_３（ウィルキンソンの触媒）、（１，５−シクロオクタジエン）トリシクロヘキシルホスフィンピリジノイリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトリーの触媒（Ｃｒａｂｔｒｅｅ’ｓｃａｔａｌｙｓｔｓ））から成る群から選択される、請求項３６もしくは３７の方法。
前記分割剤がキニン、シンコニン、（＋）−アルファ−メチルベンジルアミンおよび（−）−アルファ−メチルベンジルアミンから成る群から選択される、請求項３６もしくは３７の方法。
前記結晶化溶媒がアセトニトリル、アセトン、ｔ−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、メタノールおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３６もしくは３７の方法。