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ES2302825T3 - Derivados de acido indano acetico y su uso como agentes farmaceuticos, intermedios, y procedimiento de preparacion. - Google Patents

Derivados de acido indano acetico y su uso como agentes farmaceuticos, intermedios, y procedimiento de preparacion. Download PDF

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ES2302825T3
ES2302825T3 ES02750297T ES02750297T ES2302825T3 ES 2302825 T3 ES2302825 T3 ES 2302825T3 ES 02750297 T ES02750297 T ES 02750297T ES 02750297 T ES02750297 T ES 02750297T ES 2302825 T3 ES2302825 T3 ES 2302825T3
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ES
Spain
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dihydro
inden
methyl
ethoxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES02750297T
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English (en)
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Derek B. Lowe
Philip L. Wickens
Xin Ma
Mingbao Zhang
William H. Bullock
Philip D.G. Coish
Ingo A. Mugge
Andreas Stolle
Ming Wang
Yamin Wang
Chengzhi Zhang
Hai-Jun Zhang
Lei Zhu
Manami Tsutsumi
James N. Livingston
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Original Assignee
Bayer Corp
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, (Ver fórmula) en la que R es H o alquilo C1-C6; R1 es H, COOR, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alcoxi C1-C6 cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R6; R2 es H, halo, o alquilo C1-C6 que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6, oxo, fluoro, o R2 es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R6; R3 es H, alquilo C1-C6, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R6; X es O o S; R4 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, oxo, o alcoxi C1-C6 que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C1-C6, o fenilo opcionalmente sustituido con R6, o cualquiera de los cuales puede estar sustituido con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R6, o alquilo C1-C6 puede estar sustituido también con cicloalquilo C3-C8 o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R6 o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R6, o R4 es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R6, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, Isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R6; R5 es H, halo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo; R6 es halo, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con fluoro; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de ácido indano acético y su uso como agentes farmacéuticos, intermedios, y procedimiento de preparación.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de ácido indano acético y a su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades tales como diabetes, obesidad, hiperlipidemia, y enfermedad aterosclerótica. La invención se refiere también a intermedios útiles en la preparación de derivados indano acéticos y a sus procedimientos de preparación.
Antecedentes de la invención
La diabetes de tipo II es la forma más común de diabetes, experimentando el 90-95% de los pacientes hiperglucémicos esta forma de la enfermedad. En la diabetes de tipo II, parece que hay una reducción en la masa de células \beta pancreáticas, diversos defectos diferentes en la secreción de insulina, y una disminución en la sensibilidad del tejido a insulina. Los síntomas y consecuencias de esta forma de diabetes incluyen fatiga, necesidad de orinar frecuentemente, sed, visión borrosa, infecciones frecuentes y curación lenta de úlceras, daño en los nervios diabéticos, retinopatía, daño en micro y macro vasos sanguíneos, y enfermedad cardíaca y renal.
La resistencia a las acciones metabólicas de la insulina es una de las características clave de la diabetes de tipo II. La resistencia a insulina está caracterizada por una captación alterada y utilización de glucosa en órganos diana sensibles a insulina, por ejemplo, adipocitos y músculo esquelético, y por una inhibición alterada de la producción hepática de glucosa. La falta de insulina funcional, resistencia a la insulina en la periferia, y el fallo de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa dan como resultado una hiperglucemia basal. Las células \beta pancreáticas compensan la resistencia a la insulina secretando mayores niveles de insulina. Sin embargo, las células \beta son incapaces de mantener esta alta producción de insulina, y finalmente, la secreción de insulina inducida por glucosa cae, conduciendo al deterioro de la homeostasis de glucosa y a un desarrollo posterior de diabetes manifiesta. La hiperinsulinemia está relacionada también con la resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, colesterol bajo en lipoproteína de alta densidad (HDL), y aumento de la concentración en plasma de lipoproteínas de baja densidad (LDL). La asociación de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia con estos trastornos metabólicos se ha denominado "Síndrome X", y se ha relacionado en gran medida con un aumento del riesgo de hipertensión y de enfermedad de la arteria coronaria.
La obesidad es una acumulación excesiva de tejido adiposo. El exceso de tejido adiposo está asociado con el desarrollo de afecciones médicas graves, por ejemplo, diabetes de tipo II, hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria, hiperlipidemia, obesidad, y ciertas malignidades. El adipocito puede influir también en la homeostasis de glucosa mediante la producción del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF\alpha) y otras moléculas.
Se sabe que la enfermedad aterosclerótica está causada por numerosos factores, por ejemplo, hipertensión, diabetes, niveles bajos de HDL, y altos niveles de LDL. Las enfermedades de tipo aterosclerótico incluyen enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria (CHD), enfermedad cerebrovascular, y enfermedad de los vasos periféricos. La cardiopatía coronaria incluye muerte por CHD, infarto de miocardio, y revascularización coronaria. La enfermedad cerebrovascular incluye apoplejía isquémica o hemorrágica y ataques isquémicos transitorios.
Por consiguiente, a pesar de la presencia de algunos productos farmacéuticos que se usan para tratar estas enfermedades, sigue habiendo una necesidad de nuevos productos famacéuticos que sean agentes tanto seguros como eficaces para el tratamiento de la enfermedad, y de procedimientos útiles para prepararlos.
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tales como Síndrome X, tolerancia alterada a la glucosa, nivel de glucosa basal alterado, e hiperinsulinemia; obesidad; enfermedad aterosclerótica, dislipidemia, y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia, bajo colesterol HDL, e hipercolesteremia; enfermedad cardiovascular; y enfermedad cerebrovascular.
Descripción de la invención
La presente invención incluye los compuestos de Fórmula I.
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en la que
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{2} es H, halo, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro, o
R^{2} es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{3} es H, C_{1}-C_{6} alquilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
X es O o S;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, oxo, o alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con R^{6}, o cualquiera de los cuales puede estar sustituido con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
alquilo C_{1}-C_{6} puede estar no sustituido o sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6} o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{5} es H, halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{6} es halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
Las expresiones identificadas anteriormente tienen el siguiente significado en todo el documento:
"alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2,3-dimetilbutilo, y similares.
"alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono y que contienen uno o más dobles enlaces. Dichos grupos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, 2-isobutenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, y similares.
"cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a grupos alquilo monocíclicos saturados que tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono e incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
"alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono e incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y similares.
"Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo, o yodo.
Cuando un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, o alcoxi se describe como sustituido con fluoro, puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor en cualquier átomo de carbono disponible hasta el nivel de perfluoro.
Cuando un sustituyente alquilo se describe como sustituido con oxo, se refiere a sustitución con un átomo de oxígeno doblemente enlazado, que forma junto con el carbono al que está unido, un grupo carbonilo -(C=O)-.
Cuando cualquier resto se describe como que está sustituido, puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden localizarse en cualquier posición disponible sobre el resto. Cuando hay dos o más sustituyentes sobre cualquier resto, cada sustituyente puede definirse independientemente de cualquier otro sustituyente y, en consecuencia, pueden ser iguales o diferentes.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a que el resto modificado de esta manera puede estar no sustituido o sustituido con el sustituyente o sustituyentes identificados.
R^{3} puede unirse al resto heterocíclico del compuesto de Fórmula I en la posición 4 o 5 (es decir, en cualquier átomo de carbono disponible) y, por consiguiente, la parte restante de la molécula se unirá al átomo de carbono disponible restante.
Los ejemplos de los compuestos de Fórmula I, que son ilustrativos de la presente invención aunque no limitantes de ninguna manera, se muestran en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Ejemplos Ilustrativos de Compuestos de Fórmula I
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Una sal de un compuesto de Fórmula I puede prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Análogamente, cuando el compuesto de Fórmula I contiene un resto ácido carboxílico, (por ejemplo, R = H), puede prepararse una sal de dicho compuesto de Fórmula I haciéndolo reaccionar por separado con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal formada de esta manera. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a un sal de adición de ácidos orgánica o inorgánica, relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención (véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977).
Las sales representativas de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinnamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilosulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares.
Las sales básicas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico en la base conjugada pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tal como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, y dibutil sulfato; y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estrearilo; haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y similares.
Los ésteres de Fórmula I en la presente invención son ésteres farmacéuticamente aceptables no tóxicos, por ejemplo, alquil ésteres tales como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, o pentil ésteres. Pueden usarse ésteres adicionales, tales como por ejemplo, metil éster o fenil-alquilo C_{1}-C_{5}. El compuesto de Fórmula I puede esterificarse por diversos procedimientos convencionales incluyendo hacer reaccionar el anhídrido, ácido carboxílico, o cloruro de ácido apropiado con el grupo alcohol del compuesto de Fórmula I. El anhídrido apropiado puede hacerse reaccionar con el alcohol en presencia de una base para facilitar la acilación tal como 1,8-bis[dimetilamino]naftaleno o N,N-dimetilaminopiridina. Un ácido carboxílico apropiado puede hacerse reaccionar con el alcohol en presencia de un agente de deshidratación tal como diciclohexilcarbodiimida, 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida, u otros agentes de deshidratación solubles en agua que se usan para dirigir la reacción retirando agua, y opcionalmente, un catalizador de acilación. La esterificación puede efectuarse también usando el ácido carboxílico apropiado en presencia de anhídrido trifluoroacético y opcionalmente, piridina, o en presencia de N,N-carbonildiimidazol con piridina. La reacción de un cloruro de ácido con el alcohol puede realizarse con un catalizador de acilación tal como 4-DMAP o piridina.
Un especialista en la técnica sabrá fácilmente cómo realizar con éxito estos y otros procedimientos de esterificación de alcoholes.
Además, puede que sea necesario proteger y desproteger los grupos sensibles o reactivos que hay en el compuesto de Fórmula I durante cualquiera de los procedimientos anteriores para formar ésteres. Los grupos protectores en general pueden añadirse y retirarse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: Nueva York, (1999)).
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S). Los isómeros preferidos son aquellos con la configuración absoluta que produce el compuesto de Fórmula I con la actividad biológica más deseable. En ciertos casos, la asimetría puede estar presente también debido a la rotación restringida alrededor a un enlace dado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromáticos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo pueden estar presentes también en forma cis o trans, y un sustituyente en un doble enlace puede estar presente en forma Z o E.
Se pretende que todos los isómeros (incluyendo enantiómeros y diastereómeros), por la naturaleza de los centros asimétricos o por rotación restringida como se ha descrito anteriormente, como isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede conseguirse por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
El procedimiento particular a utilizar en la preparación de los compuestos de esta invención depende del compuesto específico deseado. Factores como la selección del resto X específico, y los sustituyentes específicos posibles en diversas localizaciones en la molécula, desempeñan todos ellos un papel en la trayectoria a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores puede reconocerlos fácilmente un especialista en la técnica.
En general, los compuestos de esta invención pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas en la técnica y por procedimientos conocidos análogos a los mismos. Los compuestos de Fórmula I pueden sintetizarse generalmente de acuerdo con los Esquemas de Reacción 1, 2, y 3. Los Esquemas de Reacción 1 y 2 demuestran cómo preparar intermedios que se acoplan en el Esquema de Reacción 3 proporcionando los compuestos de Fórmula I.
La Ruta (A) del Esquema de Reacción 1 proporciona un procedimiento para preparar los compuestos 4 y 5 donde R'' es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o bencilo, R^{3} no es hidrógeno, y X es O. La primera etapa muestra la protección del grupo ácido de un compuesto derivado de aspartato 1 disponible en el mercado por medios bien conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, formando un éster de sililo, seguido de N-acilación con el derivado de ácido R^{4} apropiado, R^{4}COY, donde Y es un grupo saliente tal como halo. Finalmente, el compuesto se desprotege por medios bien conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, en el caso del éster de sililo, un tratamiento acuoso, para dar el compuesto 2. Como alternativa, la condensación de la forma protegida del compuesto 1 con un ácido carboxílico libre tal como R^{4}COOH en presencia de un reactivo de deshidratación, tal como DCC o EDCI, proporciona también el compuesto 2. El compuesto 2 puede convertirse después en el compuesto 3, donde R^{3} es como se ha definido para los compuestos de Fórmula I por diversos procedimientos. Por ejemplo, uno de dichos procedimientos, cuando R^{3} = Me, es la bien conocida reacción de Dakin-West que se realiza típicamente usando anhídrido acético y piridina. Cuando R^{3} es distinto de hidrógeno, el compuesto 2 puede convertirse en un cloruro de ácido con un reactivo tal como cloruro de tionilo y hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard tal como R^{3}Mg-halo, para proporcionar el compuesto 3. Pueden emplearse otros procedimientos para la formación de cetonas del compuesto 3 a partir de ácidos y derivados de ácido, por ejemplo, usando amidas de Weinreb, que son bien conocidas por los especialistas en la técnica. El compuesto 3 se cicla después en condiciones deshidratantes ácidas usando, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, o una mezcla de ácido sulfúrico y anhídrido acético, generalmente con calentamiento, para proporcionar el compuesto 4 donde X es O y el grupo R^{3} está unido en la posición 5.
Los especialistas en la técnica reconocerán que el compuesto 4 y, de esta manera, el compuesto 5, pueden existir en dos formas regioisoméricas con respecto al punto de unión de los grupos R^{3}, CH_{2}CO_{2}R'', y CH_{2}CH_{2}OH. Usando la Ruta (B), se puede preparar el compuesto 4 en el que R^{3} se une en la posición 4 y la cadena lateral del carboximetilo se une en la posición 5, es decir, los grupos están invertidos respecto a la Ruta (A). En la Ruta (B), un aminoácido disponible en el mercado, el compuesto 6, puede acilarse en condiciones básicas, por ejemplo, con hidróxido sódico acuoso, con un derivado de ácido R^{4} apropiado, (por ejemplo, R^{4}COY), donde Y es un grupo saliente tal como cloro, proporcionando el producto N-acilado 7. El compuesto 7 puede acoplarse entonces con un éster de ácido acético en presencia de una base fuerte no nucleófila para preparar el ceto éster 8, donde R'' es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo. La ciclación del compuesto 8 usando un reactivo de deshidratación tal como POCl_{3} proporciona el compuesto 4 donde X = O y R^{3} se une en la posición 4. La reacción del compuesto 8 con un reactivo de S nucleófilo tal como P_{2}S_{5} en disolventes tales como piridina o acetonitrilo/trietilamina, con calentamiento según sea necesario, da el compuesto 4 donde X = S y R^{3} se une en la posición 4.
La Ruta (C) del Esquema de Reacción 1 describe la preparación del compuesto 4 a partir de cetoésteres 9 o 10, donde Y es un grupo saliente tal como halo y R'' es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo. El compuesto 9 o 10 puede elegirse como el material de partida dependiendo de que el grupo R^{3} en el producto final deseado sea hidrógeno o esté unido en la posición 4 o 5. Por consiguiente, el compuesto 9 o 10 puede hacerse reaccionar con una amida o tioamida donde X es O o S para producir el compuesto 4. Los cetoésteres 9 o 10 están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica tales como por bromación de los cetoésteres 9 y 10 disponibles en el mercado donde Y es hidrógeno. Las amidas (R^{4}C(=X)NH_{2}) donde X es O pueden ser amidas carboxílicas disponibles en el mercado, o pueden prepararse a partir de los ácidos o cloruros de ácido disponibles correspondientes por procedimientos bien conocidos. Las tioamidas (R^{4}C(=X)NH_{2}) donde X es S pueden ser tioamidas disponibles en el mercado, o pueden prepararse a partir de las amidas disponibles correspondientes por procedimientos conocidos tales como usando un reactivo de Lawesson. La reacción del cetoéster 9 con una amida o tioamida en presencia de una base proporciona el compuesto 4 en forma de oxazol o tiazol, respectivamente, donde R^{3} es distinto de hidrógeno y se localiza en la posición 4. La reacción del cetoester 10 con una amida o tioamida en presencia de una base proporciona el compuesto 4 en forma de oxazol o tiazol, donde R^{3} se localiza en la posición 5.
Cada una las Rutas (A), (B), y (C) proporciona el compuesto 4 donde cada uno de R^{3} y R^{4} son como se ha descrito para un compuesto de Fórmula I y donde R'' es un alquilo inferior o bencilo. El compuesto 4 puede reducirse después al compuesto 5 usando agentes reductores tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, u otros donadores de hidruro adecuados en condiciones bien conocidas en la técnica.
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Esquema de Reacción 1
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El Esquema de Reacción 2 describe la conversión de la hidroxicetona 11 disponible en el mercado en un derivado protegido 12, por reacción con R^{7}-Y en presencia de una base, donde R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo u oxo, trialquil C_{1}-C_{6} sililo, arilalquilsililo, o COR^{8}; y R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, halo, o nitro; e Y es un grupo saliente. "trialquil C_{1}-C_{6} sililo" se refiere a tres grupos alquilo de cadena lineal o ramificada seleccionados independientemente que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, cada uno de los cuales está unido a silicio e incluyen grupos tales como trimetilsililo, terc-butildimetil sililo, y similares. "Arilalquilsililo" se refiera a al menos un grupo fenilo o fenilo sustituido unido a silicio, con un número apropiado de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada seleccionados independientemente que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, cada uno de los cuales está unido también a silicio, e incluye grupos tales como t-butildifenilsililo, metildifenilsililo, dimetilpentafluorofenilsililo, y similares. "Grupo saliente" incluye haluros tales como I, Br, y Cl; carboxilatos tales como acetatos, y trifluoroacetatos; y sulfonatos de arilo y alquilo tales como metanosulfonatos (mesilatos) y p-tolueno sulfonatos (tosilatos), y similares.
El compuesto 12 está sustituido con R^{2} (como se describe en la Fórmula I), por ejemplo, mediante reacción con una fuente de halógeno electrófilo, o una reacción de Friedel-Crafts en presencia de un ácido de Lewis y R^{2}-Y donde Y es como se ha descrito anteriormente, para formar una cetona sustituida 13. Como alternativa, un compuesto halogenado formado de esta manera (por ejemplo, sustituido con bromo o yodo) puede hacerse reaccionar con diversas parejas de acoplamiento con catálisis metálica, usando complejos y compuestos de elementos tales como paladio y níquel bien conocidos por los especialistas en la técnica, para formar más cetona sustituida 13. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y compuestos similares de níquel (0) y níquel (II); y los ejemplos de parejas de acoplamiento incluyen ácidos y ésteres bóricos (el acoplamiento de Suzuki bien conocido, realizado en disolventes tales como tolueno en presencia de una base tal como carbonato potásico), y organometálicos tales como reactivos de Grignard, derivados de organocinc (acoplamiento de Negishi), y organoestaño (acoplamiento de Stille), siendo ampliamente conocidas las condiciones de reacción para los mismos. Adicionalmente, dichos compuestos halogenados pueden acoplarse con aminas secundarias tales como piperidina usando catalizadores similares de paladio o níquel (acoplamiento de Hartwig o Buchwald) proporcionando más cetonas sustituidas 13. La reacción adicional del compuesto 13 con una fuente de halógeno o R^{5}-Y, (donde R^{5} es como se ha descrito en la Fórmula I), en condiciones similares da el compuesto disustituido 14. Puede usarse una reacción de Wittig, o la variación de Homer-Emmons-Wadsworth, cada una de ellas bien conocida en la técnica, para convertir 14 en el compuesto 15. Por ejemplo, la reacción del compuesto 14 con un trialquilfosfonoacetato, donde R'' es alquilo inferior y R es como se ha descrito en la Fórmula I, en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico, proporciona el compuesto 15. De una manera similar, el compuesto 13 puede convertirse en el compuesto 15 donde R^{5} es H.
Independientemente de la mezcla isomérica de isómeros de 15 producidos en la reacción, el isómero (E o Z) o una mezcla de ambos, puede convertirse en el correspondiente compuesto 17 por hidrogenación catalítica o reducción con un reactivo de hidruro capaz de adición 1,4 (conjugado), que conocen bien los especialistas en la técnica. Esta ruta es particularmente ventajosa para preparar el compuesto 17 donde R^{1} es hidrógeno.
El compuesto 17 donde R^{1} es COOR, puede prepararse por reacciones de condensación convencionales, por ejemplo, la bien conocida reacción de Knoevenagel. En dichos casos, la cetona 13 o 14 puede hacerse reaccionar con una pareja de acoplamiento de hidrógeno activo adecuada, bajo la influencia de reactivos ácido tales como tetracloruro de titanio, o reactivos básicos tales como piperidina, en los disolventes apropiados. El producto 15b (compuesto 15 donde R^{1} es COOR), puede reducirse a 17b (compuesto 17 donde R^{1} es COOR), que puede estar alquilado adicionalmente con otro grupo R^{1} en presencia de base, hidrolizarse y descarboxilarse dando 17d (compuesto 17 donde R^{1} es distinto de COOH y R es H). La reesterificación de 17d y la retirada del grupo protector R^{7} darían 17c. La reesterificación puede realizarse usando condiciones convencionales usando la bien conocida esterificación de Fischer por tratamiento con un ácido y un alcohol o por reacción con reactivos de diazoalquilo o con una especie electrófila tal como, por ejemplo, yoduro de metilo o dimetil sulfato. El compuesto 17 donde R^{1} es alcoxi puede prepararse mediante una reacción de condensación similar de la cetona 13 o 14 con un enol éster sililado de Fórmula R^{1}CH=C(OR'')O-alquilsililo, donde R^{1} es alcoxi, bajo la influencia de reactivos ácidos tales como tetracloruro de titanio, y reduciendo el compuesto intermedio 15, donde R^{1} es alcoxi, en presencia de hidrógeno y un catalizador como se ha descrito anteriormente.
Una reacción de acoplamiento general del compuesto 13 o 14 mediante la reacción de Reformatsky produce el compuesto 16 (Fórmula II), cuando R^{1} es alquilo, o el compuesto 15a cuando R^{1} es H. La cetona se condensa con un reactivo orgánico apropiado preparado in situ a partir de Zn y R^{1}CHYCO_{2}R, donde Y es halo. Los compuestos alfa-halo éster de fórmula R^{1}CHYCO_{2}R, son reactivos comerciales o se preparan por halogenación de compuestos R^{1}CH_{2}CO_{2}R disponibles en el mercado por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
La conversión de 16 a 17 puede realizarse en condiciones de hidrogenación convencionales, por ejemplo, Pd/C e hidrógeno; y desprotección del compuesto 17, donde R^{7} es un grupo protector, al compuesto 17c, donde R^{7} es hidrógeno, puede realizarse por medios convencionales. Por ejemplo, cuando el grupo R^{7} es alquilo (por ejemplo, metilo), el compuesto 17a puede generarse por escisión nucleófila con un reactivo tal como un tiolato de metal alcalino. Como alternativa, el compuesto 17 cuando R^{7} es metilo, puede convertirse en el compuesto 17c por reacción con un ácido de Lewis tal como un bromoborano. Cuando R^{7} es bencilo, el compuesto 17 puede convertirse en 17c en condiciones de hidrogenación, realizada típicamente usando un catalizador tal como paladio. Otras condiciones para la retirada del grupo protector R^{7} del compuesto 17, donde R^{7} es distinto de hidrógeno que produce el compuesto hidroxi 17c, dependen del grupo protector específico elegido entre aquellos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
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Esquema de Reacción 2
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La etapa final en la preparación de compuestos de Fórmula I se muestra en el Esquema de Reacción 3. El alcohol 5 (del Esquema de Reacción 1) se acopla con el hidroxi indano 17c (del Esquema de Reacción 2) mediante un acoplamiento de Mitsunobu, facilitado por un reactivo de azodicarboxilato tal como DEAD, y una fosfina tal como trifenilfosfina para preparar los compuestos de Fórmula 1. Como alternativa, el grupo hidroxi del alcohol 5 se convierte en un grupo saliente tal como halo, tosilato (OTs), o mesilato (OMs), por reacción con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo o CCl_{4}/trifenilfosfina; o por reacción con un compuesto Y-halo, donde Y es tosilo (Ts) o mesilo (Ms), en presencia de una base, proporcionando el compuesto 18. El compuesto 18 puede hacerse reaccionar con el compuesto 17c en presencia de una base, proporcionando los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I en los que R es alquilo, pueden convertirse en compuestos de Fórmula I en los que R es H por tratamiento con una base (por ejemplo, KOH) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, THF, o agua, o mezclas de los mismos) con calentamiento. Como alternativa, esta conversión puede conseguirse por reacción con un nucleófilo tal como yoduro o cianuro, en un disolvente adecuado, tal como piridina. Además, cuando R es bencilo, la escisión a compuestos de Fórmula I en la que R es H puede realizarse por hidrogenolisis por medios bien conocidos en la técnica.
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Esquema de Reacción 3
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Una ruta alternativa a los compuestos de Fórmula I, útil cuando X = S y el grupo R^{4} contiene uno o más sustituyentes R^{6} lábiles a las condiciones de reacción del Esquema 1 ó 2, se muestra en el Esquema de Reacción 3a.
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Esquema de Reacción 3a
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En el Esquema 3a, un 2-aminotiazol 4 puede prepararse usando tiourea (similar a la Ruta C, Esquema de Reacción 1) y convertirse en un 2-halo tiazol 5a como se ha mostrado anteriormente (Erlenmeyer et al., Helv. Chim. Acta 28:362-363, 1945). Después se realiza el acoplamiento de Mitsunobu de 5a mediante un procedimiento análogo al del Esquema de Reacción 3, y el producto 19 se elabora adicionalmente mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio para introducir el sustituyente R^{4}. La hidrólisis como se describe en el Esquema de Reacción 3 da compuestos de Fórmula I donde R = H.
Los esquemas de reacción anteriores se ilustran adicionalmente mediante los Ejemplos específicos descritos en este documento.
Las sales y ésteres de esta invención pueden prepararse fácilmente por procedimientos químicos convencional como se ha descrito anteriormente en este documento.
La invención se refiere adicionalmente a nuevos compuestos de Fórmula II (compuesto 16) y Fórmula III (compuestos 17, incluyendo los compuestos 17a-d) compuestos mostrados en el Esquema de Reacción 2. Estos compuestos son útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula I, y se describen adicionalmente de la siguiente manera.
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La presente invención incluye los compuestos de Fórmula II.
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en las que
R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y X son como se ha definido para la Fórmula I anterior; y
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo u oxo, trialquil C_{1}-C_{6} sililo, arilalquilsililo, COR^{8}, COOR^{8}, o
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R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, halo, o nitro; y las sales de los mismos.
Trialquil C_{1}-C_{6} sililo se refiere a tres grupos alquilo de cadena lineal o ramificada seleccionados independientemente que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, cada uno de los cales está unidos a silicio e incluye grupos tales como trimetilsililo, terc-butildimetil sililo, y similares.
Arilalquilsililo se refiere a al menos un grupo fenilo o fenilo sustituido unido a silicio, con un número apropiado de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada seleccionados independientemente que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, cada uno de los cuales está unido también a silicio, e incluye grupos tales como t-butildifenilsililo metildifenilsililo, dimetilpentafluorofenilsililo, y similares.
Las sales de esta invención pueden prepararse fácilmente por procedimientos químicos convencionales como se ha descrito anteriormente en este documento.
Cada uno de los compuestos de Fórmula II y Fórmula III puede contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S). Los isómeros preferidos son aquellos con la configuración absoluta que produce el compuesto de Fórmula II o Fórmula III que será útil para producir los compuestos de Fórmula I que tienen una actividad biológica más deseable. En ciertos casos, la asimetría puede estar presente también para restringir la rotación alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromáticos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo pueden estar presentes también en forma cis o trans, y un sustituyente en un doble enlace puede estar presente en forma Z o E.
Se pretende que todos los isómeros (incluyendo enantiómeros y diastereómeros), por la naturaleza de los centros asimétricos o por rotación restringida como se ha descrito anteriormente, en forma de isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede conseguirse por técnicas convencionales conocidas en la técnica, así como por los nuevos medios descritos en este documento.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula II pueden contener un centro asimétrico (marcado como C-2) y los compuestos de Fórmula III pueden contener dos centros asimétricos (marcados como C-2 y C-1') que dan lugar a enantiómeros y diastereómeros. En la Tabla 2 se muestran ejemplos de estos y otros compuestos de Fórmula II y Fórmula III, que son ilustrativos de la presente invención.
TABLA 2
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39
40
41
En la presente patente se describe un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos que tienen una configuración isomérica específica cuando esta configuración específica se desea para el producto final deseado de Fórmula I. El procedimiento mejorado produce estos compuestos intermedio en un exceso diastereomérico significativamente mayor que el que era posible hasta ahora.
Anteriormente, por ejemplo, en ausencia de estereocontrol durante la etapa de hidrogenación del Esquema de Reacción 2, la hidrogenación de un compuesto de Fórmula II, donde R^{1} es alquilo podía producir una mezcla desigual de productos diastereoméricos de Fórmula III, en la que un par de enantiómeros se ve favorecido debido a la naturaleza asimétrica del material de partida. La separación de dichos compuestos puede realizarse mediante la separación escalonada de pares enantioméricos, después por resolución de cada enantiómero por cristalización o por HPLC quiral. La resolución anterior del material de partida en un solo enantiómero produce mezclas enriquecidas en un solo enantiómero que pueden separarse igualmente.
Sin embargo, cuando se desea un compuesto de una configuración relativa específica, en concreto una forma syn (definida a continuación), el rendimiento es bajo cuando R^{1} es alquilo, porque las condiciones de la etapa de hidrogenación descritas en la técnica pueden favorecer a otros diastereómeros (es decir, anti).
Las configuraciones isoméricas deseadas producidas a partir de este procedimiento mejorado están en la forma syn donde, por ejemplo, en los compuestos de Fórmula Va y Vb (representados en los Esquemas de Reacción 4 y 5), el grupo R^{9} y el carbono de 2' metileno del anillo de ciclopentano están ambos por debajo del plano o están ambos por encima del plano. Los diastereómeros anti son aquellos compuestos donde, por ejemplo, R^{9} está por encima del plano y 2' metileno por debajo del plano. Esto se ejemplifica adicionalmente en las Figuras 1 y 2 a continuación, en las que se usan enlaces en forma de cuña compacta para indicar la proyección del enlace por encima del plano y se usan enlaces en forma de cuña rayada para indicar la proyección del enlace por debajo del plano.
Figura 1 Diastereómeros syn de Fórmula V
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Figura 2 Diastereómeros anti de Fórmula V
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El procedimiento mejorado de esta invención produce compuestos en la forma syn (Fórmulas Va y Vb, como se ha dibujado en la Figura 1 y Esquemas de Reacción 4 y 5) en un exceso diastereomérico significativamente mayor que el que era posible hasta ahora.
Los compuestos intermedios usados como materiales de partida para este procedimiento (compuesto IV de los Esquemas de Reacción 4 y 5) están relacionados con los compuestos de Fórmula II (compuesto 16) en el Esquema de Reacción 2, y pueden prepararse mediante el mismo procedimiento o procedimientos análogos. Estos intermedios pueden hacerse reaccionar en ciertas condiciones para producir compuestos de Fórmula V que están relacionados con los compuestos de Fórmula III (compuestos 17 y 17a del Esquema de Reacción 2), o para producir directamente compuestos de Fórmula I. Sin embargo, debido a las restricciones del procedimiento mejorado, solo ciertos sustituyentes son apropiados para completar este procedimiento.
Por consiguiente, la presente invención describe un procedimiento mejorado para la preparación de una cantidad enriquecida en la forma syn de un compuesto de Fórmula V.
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en la que
R^{9} es metoxi opcionalmente sustituido con fluoro, alcoxi C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo C_{4}-C_{8} cada uno opcionalmente sustituido con fluoro, metilendioxifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con R^{13};
R^{10} es hidrógeno, fluoro, metilo opcionalmente sustituido con fluoro, oxo, o alquilo C_{2}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{13}, o
R^{10} es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{13};
R^{11} es halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{12} es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido con fluoro o oxo, alquilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo, fluoro, u oxo, trialquil C_{1}-C_{6} sililo, arilalquilsililo, COR^{14}, COOR^{14}, o
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R^{13} es fluoro, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o fluoro;
R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo sustituido con R^{13};
R^{16} es metilo opcionalmente sustituido con fluoro, oxo o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{13}, o
cicloalquilo C_{4}-C_{8} o alquilo C_{2}-C_{6}, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metoxi, C_{2}-C_{6} alcoxi opcionalmente sustituido con fenilo o alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo o con, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{13},
o
alquilo C_{2}-C_{6} que puede estar sustituido también con cicloalquilo C_{4}-C_{8} o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6} o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{13}, o
R^{16} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{13}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, pirimidinilo o fenoxi cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{13}, y es O o S;
X es O o S;
que comprende la hidrogenación de una mezcla racémica o isómero óptico aislado de un compuesto de Fórmula IV.
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en la que los sustituyentes son como se han definido anteriormente, en presencia de una fuente de hidrógeno, un catalizador, opcionalmente en presencia de una base.
Sustancialmente enriquecido en forma syn se refiere a al menos aproximadamente un setenta por ciento (70%) o mayor de uno o ambos compuestos de la configuración de Va o Vb. Esto es equivalente a al menos aproximadamente el 40% de (exceso diastereomérico) del diastereómero syn. El exceso diastereomérico del diastereómero syn se calcula a partir de la siguiente fórmula:
% de (syn) = \frac{[syn] - [anti]}{[syn] + [anti]} x 100 = % diastereómero syn - % diastereómero anti
en la que
% de (syn) representa el exceso diastereomérico del diastereómero syn
[syn] representa la concentración del diastereómero syn
[anti] representa la concentración del diastereómero anti.
y donde
% syn + % anti = 100%.
De esta manera, un 40% del diastereómero syn se calcula a partir de una mezcla del 70% de diastereómero syn y 30% de diastereómero anti:
40% de (syn) = 70% diastereómero syn - 30% diastereómero anti
Catalizador se refiere a cualquier catalizador de metal de transición bien conocido en la técnica para realizar las reacciones de hidrogenación (P.A. Chaloner, Handbook of Co-ordination Catalysis in Organic Chemistry, Butterworth, 1986), e incluye catalizadores de hidrogenación homogéneos. Un catalizador homogéneo es un catalizador que es al menos parcialmente soluble en el medio de reacción y que efectúa la reducción de un doble enlace en presencia de hidrógeno. Dichos catalizadores incluyen, por ejemplo, ClRh[P(Ph)_{3}]_{3} (catalizador de Wilkinson), hexafluorofosfato de (1,5-ciclooctadieno)triciclohexilfosfinapiridino iridio (I), hexafluorofosfato de (1,5-ciclooctadieno)bis(metildifenilfosfina) iridio (I) (catalizador de Crabtree), y similares.
Base se refiere a una sustancia con un pK_{b} suficiente para formar una sal in situ con un ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 3ª Ed., Jerry March, pág. 220-222). La base que se usa en esta reacción puede ser cualquier base orgánica o inorgánica, y puede ser soluble en el medio de reacción. Dichas bases incluyen, por ejemplo, mono, di, y tri(alquil C_{1}-C_{6})aminas tales como isopropil amina, diisopropil amina, trietilamina, y similares; aminas primarias adicionales tales como, por ejemplo, ciclohexano metilaminaandetanolamina; aminas secundarias adicionales tales como, por ejemplo, morfolina y piperidina; y aminas terciarias adicionales tales como, por ejemplo, 1,8-diazaobiciclo[5,4,0]undec-7-eno y 1,5-di-azabiciclo[4,3,0]non-5-eno así como bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, y bases ópticamente activas tales como quinina, cinconina o (+)- o (-)-alfa-metilbencilamina.
Dichas bases incluyen también, por ejemplo, las bases quirales mencionadas a continuación que son útiles para resolución.
Fuente de hidrógeno se refiere a cualquier medio para suministrar hidrógeno al medio de reacción e incluye el uso de hidrógeno gas. La hidrogenación puede realizarse a un amplio intervalo de presiones de hidrógeno, es decir, de aproximadamente presión atmosférica a aproximadamente 6,89 MPa (1000 psi), preferiblemente de aproximadamente 0,14 MPa a aproximadamente 0,69 MPa (20-100 psi). Los disolventes de hidrogenación adecuados incluyen, aunque sin limitación, disolventes próticos tales como etanol, metanol, agua, 2-proponal, terc-butanol, metil cellosolve y similares, y mezclas de los mismos, u opcionalmente mezclas de los mismos con un disolvente aprótico miscible tal como THF, de manera que cada uno del catalizador de hidrogenación, la base, y el material de partida es al menos parcialmente soluble.
La resolución de los derivados de ácido indeno acético de partida de Fórmula IV o de los derivados de ácido indeno acético de Fórmula V puede realizarse por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando bases ópticamente activas como agentes de resolución, tales como, por ejemplo, una base fácilmente disponible tal como quinina, cinconina o (+)- o (-)-alfa-metil-bencilamina. La elección de la base dependerá de las propiedades de solubilidad de la sal formada, de manera que la resolución por recristalización diferencial puede realizarse fácilmente. Seleccionando bases con configuración absoluta opuesta, puede realizarse la separación de la sal de cada enantiómero. Por ejemplo, par la realización ilustrada en el Esquema de Reacción 4, puede separarse el enantiómero deseado IVc o IVd, y el isómero no deseado puede reciclarse por racemización en condiciones básicas al material de partida de Fórmula IV.
Disolventes de cristalización adecuados se refiere a aquellos disolventes en los que una sal diastereomérica de una mezcla es más soluble que la otra, permitiendo que puedan separarse por recristalización. Dichos disolventes incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, acetona, t-butanol, 2-propanol, etanol, metanol, y similares, y mezclas de los mismos.
Ácidos minerales acuosos incluyen, por ejemplo, los ácidos inorgánicos usados habitualmente tales como ácido clorhídrico o sulfúrico, y similares.
El procedimiento puede realizarse partiendo de un racemato de Fórmula IV (véase el Esquema de Reacción 4), o con un compuesto de Fórmula V con la configuración en un carbono asimétrico que corresponde a la deseada para el producto final (véase el Esquema de Reacción 5). Para empezar generalmente se prefiere la configuración pura, aunque cualquiera de los procedimientos produciría la configuración deseada del producto final (V) en una forma syn sustancialmente enriquecida.
Una realización de este procedimiento se muestra en el ejemplo del Esquema de Reacción 4 y comprende las etapas de
(1)
formar sales diastereoméricas de IVc y IVd por tratamiento de IV con un agente de resolución básico adecuado.
(2)
separar las sales diastereoméricas IVc y IVd por cristalización en un disolvente de cristalización adecuado.
(3)
liberar opcionalmente los antípodas individuales IVa y IVb de las sales separadas por tratamiento con un ácido mineral acuoso, y
(4)
reducir cualquiera de las sales diastereoméricas IVc y Vd separadas o los antípodas individuales IVa y IVb por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación homogéneo, un disolvente adecuado y un base, en la que M+ es a catión seleccionado entre un metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio, y alquilamonio o aralquilamonio mono-, di-, tri- o quaternario, y R^{9}-R^{12} son como se han definido anteriormente.
La pureza enantiomérica del producto Va y Vb corresponderá a la pureza enantiomérica del isómero IVa o IVb usado, respectivamente, aunque no incluirá ninguna cantidad sustancial del otro diastereoisómero (anti).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de Reacción 4
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En el Esquema de Reacción 5 se muestra una segunda realización de este procedimiento y comprende las etapas de
(1)
reducción del ácido indeno carboxílico de Fórmula IV por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación homogéneo, un disolvente adecuado, y una base.
(2)
formación de sales diastereoméricas de Vc y Vd por tratamiento de V con un agente de resolución básico adecuado.
(3)
separación de las sales diastereoméricas Vc y Vd por cristalización en un disolvente de cristalización adecuado, y
(4)
liberación de los antípodas individuales Va y Vb de las sales separadas por tratamiento con ácido mineral acuoso.
Esquema de Reacción 5
48
La resolución del racemato de cualquiera de los compuestos de Fórmula IV o de Fórmula V puede realizarse por medios bien conocidos en la técnica, tal como por HPLC quiral, cristalización de derivados de sal quirales, derivados de éster quirales, y similares.
La determinación de la quiralidad absoluta de IVa, IVb, IVc, IVd, Va, y Vb puede realizarse por diversos medios conocidos por los especialistas en la técnica. Los procedimientos cristalográficos con rayos X pueden proporcionar dicha información en ciertas condiciones bien establecidas. Por ejemplo, la presencia en la celdilla de la unidad cristalográfica de otro componente de quiralidad conocida, tal como un agente o auxiliar de resolución quiral en forma de una sal, complejo, o grupo unido covalentemente, puede permitir dicha determinación. Otro procedimiento conocido en la técnica, la técnica de dispersión de átomos pesados, puede utilizarse cuando el compuesto a ensayar contiene un átomo de una masa suficiente (por ejemplo, bromo o yodo). Pueden emplearse también otros procedimientos que implican propiedades ópticas y el uso del plano de luz polarizada. Por ejemplo, un especialista en la técnica reconocerá que técnicas tales como dicroísmo circular pueden aplicarse a una estructura dada o a una clase estructural.
A continuación se muestran ejemplos específicos de los intermedios que pueden prepararse con el procedimiento de la presente invención, a modo de ejemplo, y no a modo de limitación, y pueden usarse para la preparación de compuestos de Fórmula I de la misma configuración absoluta.
49
490
Los compuestos de Fórmula III en los que R^{1} = H pueden prepararse también de una manera ópticamente activa mediante los procedimientos resumidos en el Esquema de Reacción 6. La resolución del éster racémico 17a (Fórmula III, donde R^{1} es H) puede realizarse por hidrólisis enzimática selectiva usando Lipasa Amano PS para producir 17f. Como alternativa, 17e, que puede prepararse por hidrólisis de 17a, puede resolverse por cristalización de las sales diastereoméricas formadas con una amina ópticamente activa, por ejemplo, (S)-(-)-\alpha-metil-bencilamina, seguido de regeneración del ácido carboxílico tratando la sal con un ácido mineral. La conversión adicional de 17f a los intermedios 17g y 17h puede realizarse por medios análogos a los descritos para la preparación de 17c en el Esquema de Reacción 2: reesterificación y retirada del grupo protector R^{7}.
Esquema de Reacción 6
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Los compuestos de Fórmula I son eficaces en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II (incluyendo dislipidemia diabética asociada y otras complicaciones diabéticas), así como otros numerosos usos farmacéuticos asociados con los mismos, tales como hiperglucemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, nivel de glucosa basal alterado, dislipidemia, hipertrigliceridemia, Síndrome X, y resistencia a la insulina. Además, los compuestos de la presente invención también son eficaces en la regulación del apetito y la ingesta de alimentos en trastornos tales como obesidad, y en el tratamiento de enfermedad aterosclerótica, hiperlipidemia, hipercolesteremia, bajos niveles de HDL, hipertensión, enfermedad cardiovascular (incluyendo aterosclerosis, cardiopatía coronaria, enfermedad de la arteria coronaria, e hipertensión), enfermedad cerebrovascular y enfermedad de los vasos periféricos; y para el tratamiento de lupus, síndrome del ovario poliquístico, carcinogénesis, e hiperplasia. Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar trastornos fisiológicos relacionados, por ejemplo, con la diferenciación celular para producir células acumuladoras de lípidos, regulación de la sensibilidad a insulina y niveles de glucosa en sangre, que están implicadas, por ejemplo, en la función pancreática anormal de las células beta, tumores secretores de insulina y/o hipoglucemia autoinmune debido a autoanticuerpos para insulina, autoanticuerpos para el receptor de insulina, o autoanticuerpos que son estimulantes de las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que conduce a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, expresión génica de adipocitos, diferenciación de adipocitos, reducción en la masa de células \beta pancreáticas, secreción de insulina, sensibilidad del tejido a insulina, crecimiento de células de liposarcoma, enfermedad del ovario poliquístico, anovulación crónica, hiperandrogenismo, producción de progesterona, esteroidogénesis, potencial rédox y estrés oxidativo en las células, producción de óxido nítrico sintasa (NOS), aumento de gamma glutamilo transpeptidasa, catalasa, triglicéridos en plasma, niveles de colesterol HDL, y LDL, y similares.
Los compuestos de Fórmula I de la presente invención particularmente útiles son aquellos con eficacia para disminuir la concentración de glucosa en sangre y los niveles de triglicéridos en suero, y aumentar los niveles de colesterol HDL en suero.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de Fórmula I de esta invención sean valiosos como agentes terapéuticos. Por consiguiente, una realización de esta invención incluye un método para tratar las diversas afecciones identificadas anteriormente en un paciente (incluyendo mamíferos) que comprende administrar a dicho paciente una composición que contiene una cantidad del compuesto de Fórmula I que es eficaz para tratar la afección diana.
Como se ha indicado anteriormente, un compuesto de Fórmula I puede administrarse solo o junto con uno o más agentes hipoglucémicos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I y uno o más agentes hipoglucémicos adicionales, así como la administración del compuesto de Fórmula I y cada uno de los agentes hipoglucémicos adicionales en su propia formulación de dosificación farmacéutica diferente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un agente hipoglucémico pueden administrarse al paciente juntos en una sola composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral diferentes.
Cuando se usan formulaciones de dosificación diferentes, el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes hipoglucémicos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente) o en momentos separados (por ejemplo, secuencialmente).
Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I puede administrarse junto con uno o más de los siguientes agentes hipoglucémicos adicionales: insulina; biguanidinas tales como metformina o buformina; sulfoniloureas tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, gliclazida; o cualquier otro secretagogo de insulina tal como, por ejemplo, repaglinida y nateglinida; inhibidores de \alpha-glicosidasa tales como acarbosa, voglibosa, o miglitol; o agonistas del adrenoreceptor \beta_{3} tales como CL-316,243.
Los compuestos de Fórmula I pueden utilizarse también, en forma de base libre o en composiciones, así como en investigación y diagnóstico o como patrones de referencia analítica y similares, que se conocen bien en la técnica. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones que está compuestas por un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, o éster del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no interacciona con el compuesto que va a soportar y que confiere soporte, un medio de transporte, voluminosidad y trazabilidad del material, y similares al compuesto que va a soportar. Una cantidad eficaz del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre el procedimiento particular que se está realizando.
La presente patente describe un procedimiento para tratar una patología en un paciente, donde la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA), colesterol, o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. En una realización más, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una patología en un paciente, donde la enfermedad está asociada con un nivel fisiológico perjudicial de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA), o triglicéridos en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y también administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente hipoglucémico adicional tal como, por ejemplo, insulina, un compuesto de biguanidina, y similares.
Como se sabe que las sulfoniloureas y otros secretagogos de insulina son capaces de estimular la liberación de insulina, aunque no son capaces de actuar sobre la resistencia a la insulina, y los compuestos de Fórmula I son capaces de actuar sobre la resistencia a la insulina, se prevé que una combinación de estos medicamentos puede usarse como remedio para afecciones asociadas tanto con una deficiencia en la secreción de insulina como con una resistencia a la insulina. Por lo tanto, la invención proporciona también un método para tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente que comprende administrar un compuesto de Fórmula I y uno o más agentes hipoglucémicos adicional tales como, por ejemplo, sulfoniloureas, biguanidinas, agonistas del adrenoreceptor \beta, inhibidores de \alpha-glicosidasa, e insulina. También, los compuestos de Fórmula I pueden usarse junto con inhibidores de HMG Co-A reductasa (estatinas), resina de unión a ácido biliar, o derivados de ácido fíbrico para mejorar el perfil lipídico de los sujetos con dislipidemia y resistencia a la insulina. Los compuestos de Fórmula I pueden usarse también junto con agentes que regulan la hipertensión (por ejemplo, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueadores \beta, bloqueadores del canal de calcio) y el peso corporal de sujetos con resistencia a la insulina o diabetes de tipo 2.
Los siguientes ejemplos específicos se presentan para ilustrar la invención descrita en este documento, aunque no debe considerarse que limitan el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos específicos
Se obtuvieron espectros de masas por HPLC-electronebulización (HPLC EN-EM) usando un Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna YMC Pro C18 de 2,0 mm x 23 mm, y un espectrómetro de masas con trampa de iones Finnigan LCQ con ionización por electronebulización. Se usó elución con gradiente del 90% de A al 95% de B durante 4 minutos en la HPLC. El Tampón A era 98% de agua, 2% de acetonitrilo, y 0,02% de TFA, y el Tampón B era 98% de acetonitrilo, 2% de agua, y 0,018% de TFA. Los espectros se exploraron desde 140-1200 uma usando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones en la fuente.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) con protones (^{1}H) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con Me_{4}Si (\delta 0,00) o disolvente protonado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49) como patrón. Los espectros RMN con carbono (^{13}C) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0; d_{3}-MeOD; \delta 49,0; d_{6}-DMSO \delta 39,5) como patrón.
Las separaciones quirales se realizaron usando una columna de HPLC Chiracel® AD disponible en el mercado, eluyendo con un gradiente de isopropanol en hexano (del 1% al 15%) con adición de ácido trifluoroacético al 0,1%.
Abreviaturas y Acrónimos
Cuando se usan las siguientes abreviaturas en este documento, tienen el siguiente significado:
Ac_{2}O
anhídrido acético
ADDP
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina
anhi
anhidro
BOC
terc-butoxicarbonilo
n-BuOH
n-butanol
t-BuOH
terc-butanol
t-BuOK
terc-butóxido potásico
CDI
carbonil diimidazol
CD_{3}OD
metanol-d_{4}
Celite®
agente de filtrado de tierras diatomeas, ®Celite Corp.
CH_{2}Cl_{2}
cloruro de metileno
CI-MS
espectroscopia de masas con ionización química
conc
concentrado
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
de
exceso diastereomérico
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
desc
descomposición
DIA
diisopropil amina
DIBAL-H
hidróxido de diisobutilaluminio
DMAP
4-(N,N-dimetilamino)piridina
DME
dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDCI
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida
ee
exceso enantiomérico
ELSD
detector de dispersión de luz evaporativa
EN-EM
espectroscopia de masas por electronebulización
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
EtSH
etanotiol
Et_{2}O
éter dietílico
Et_{3}N
trietilamina
CG-EM
cromatografía de gases-espectroscopia de masas
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
IPA
isopropilamina
LAH
hidruro de litio y aluminio
CL-EM
cromatografía líquida-espectroscopia de masas
LDA
diisopropilamiduro de litio
m/z
proporción de masa a carga
MeCN
acetonitrilo
NMM
4-metilmorfolina
Ph_{3}P
trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl_{2}
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh_{3})_{4}
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd(OAc)_{2}
acetato de paladio
P(O)Cl_{3}
oxicloruro de fósforo
Rf
factor de retención (TLC)
TR
tiempo de retención (HPLC)
rt
temperatura ambiente
TEA
trietil amina
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
TLC
cromatografía de capa fina
TMAD
N,N,N,N'-tetrametiletilendiamina
TMSCI
cloruro de trimetilsililo
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Ejemplo 1 Preparación de 2-(6-metoxi-1H-inden-3-il) butanoato de metilo
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Un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 5 litros secado al horno se equipó con un termómetro, un condensador, un embudo de adición, y un agitador mecánico. Protegida con Ar, una suspensión de 5-metoxi-1-indanona (80,0 g, 494 mmol), Zn en polvo (Lancaster, 56,2 g, 865 mmol) en 2 l de THF anhidro se agitó a 60ºC (temperatura interna), mientras que una solución de bromobutirato de metilo (134,1 g, 741 mmol) en 400 ml de THF anhidro se añadió lentamente a través de un embudo de adición. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60ºC (temperatura interna) durante 1 hora. La reacción iba seguida de análisis por TLC de las alícuotas seguido de recogida con HCl acuoso 1 N. Una vez completada la reacción, se enfrió en un baño de hielo-agua seguido de adición lenta de 3 l de solución de HCl 1 N. La temperatura del recipiente de reacción se mantuvo por debajo de 20ºC. La mezcla se extrajo después con 1 l de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua hasta pH 6,0-7,0, después con solución saturada de NaCl, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto (127 g, >99%), un aceite amarillo, se obtuvo después de la retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,28 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,60 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,28 (s, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 0,88 (t, 3 H).
Ejemplo 2a Preparación de ácido 2-(6-metoxi-1H-inden-3-il) butanoico
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A una solución del éster preparado en el Ejemplo 1 (14,0 g, 58,9 mmol) en 140 ml de MeOH, se le añadió una solución de KOH (6,4 g, 113,8 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC (temperatura del recipiente de reacción) durante 2 horas. TLC mostró una conversión del 70%. Una solución de KOH (3,0 g, 53,6 mmol) en 100 ml de agua se añadió después lentamente al recipiente de reacción. Después de 1 hora, la reacción se había completado. Después de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 500 ml de agua, y después se calentó con EtOAc. La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo-agua, y después se acidificó con HCl conc. a pH<3,0. El producto se extrajo en 300 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (2 x 100 ml), después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después el Na_{2}SO_{4} se retiró por filtración, la solución de CH_{2}Cl_{2} se agitó con 3,0 g de carbón vegetal durante 2 horas. El carbón vegetal se retiró por filtración a través de una capa de Celite®. El producto del título (12,5 g, 95%) se obtuvo en forma de un sólido pardo claro después de retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (a, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,45 (t, 1 H), 3,30 (s, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 0,90 (t, 3 H).
Ejemplo 2b Preparación de ácido 2-(6-metoxi-1H-inden-3-il) propanoico
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Este sustrato se preparó usando los mismos procedimientos que los descritos para los Ejemplos 1 y 2a, partiendo de 5-metoxil-1-indanona y 2-bromopropionato de metilo. Rendimiento: 68%. ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,34 (d, J = 9, 1 H), 7,07 (d, J = 2, 1 H), 6,85 (dd, J = 9, J = 2, 1 H), 6,32 (m, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,36 (m, 2 H), 1,56 (d, J = 7, 3 H).
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Ejemplo 3 Preparación de ácido (2S)-2-(6-metoxi-1H-inden-3-il)butanoico
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A una solución del ácido indeno racémico preparado en el Ejemplo 2a (300 g, 1,29 mol) en 4,5 l de CH_{3}CN, se le añadió quinina (324 g, 1,0 mol) a ta. La mezcla se agitó durante 1 hora, y se convirtió en una solución. Una pequeña cantidad de partículas insolubles se retiró por filtración a través de un filtro de microfibras al vacío. El filtrado se agitó después mecánicamente en Ar durante una noche. Después de 24 horas, se tomó una pequeña muestra de sólido y se analizó, mostrando un 76,2% de ee. La agitación se detuvo después de dos días más. La suspensión se filtró. La torta de filtrado se lavó con CH_{3}CN (3 x 200 ml), y después se secó al vacío a 40ºC durante 3 horas. Este sólido se agitó con 4,5 l de CH_{3}CN a 70ºC hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La solución se dejó enfriar a ta lentamente. La suspensión resultante se agitó a ta durante 24 horas. La suspensión se filtró. La torta de filtrado se lavó con CH_{3}CN (3 x 250 ml), y después se secó al vacío a 40ºC durante 24 horas. Esta sal de quinina se recogió en forma de un sólido blanco (254,6 g, 35,4% de rendimiento, 96,8% ee).
La sal de quinina (544,3 g, 0,98 mol) se disolvió en 4,0 l de CH_{2}Cl_{2} para obtener una solución transparente. Se agitó vigorosamente con 4,0 l de solución de HCl 2 N en un matraz de fondo redondo de 22 l con una válvula en el fondo. Después de 30 minutos, la mezcla se dejó sedimentar. La fase inferior se separó y la fase acuosa superior se extrajo con 1 l de CH_{2}Cl_{2}. Las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con agua (3 x 2,0 l) hasta pH 5,0-6,0, y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto (230,8 g, 99%, 96,8% ee) se obtuvo en forma de un sólido blanquecino después de retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN era idéntico al del material racémico descrito en el Ejemplo
2a.
El tratamiento de las aguas madre de una forma similar dio el isómero (R). Como alternativa, las aguas madre pueden someterse a condiciones acuosas básicas para efectuar la racemización y recuperación del material racémico de partida.
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Ejemplo 4 Preparación de ácido (2S)-2-[(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico
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Una solución del producto obtenido en el Ejemplo 3 (105 g, 453 mmol), ClRh(PPh_{3})_{3} (21,0 g, 5% equiv.) y trietilamina (68,8 g, 679,5 mmol) en EtOH (945 ml) y THF (105 ml) se agitó en a frasco de presión de 2 l a 0,41 MPa (60 psi) de H_{2} durante 16 horas. Los disolventes se retiraron a una presión reducida. La mezcla resultante se agitó en 1,5 l de solución de HCl 1 N y 1,5 l de CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). Las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con 1 l de solución de HCl 1 N y se agitaron con 1 l de solución de NaOH 1 N. La capa orgánica se extrajo con solución de NaOH 1 N (2 x 0,5 l). La fase acuosa combinada se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml), y se acidificó (pH 2,0-3,0) por adición lenta de solución de HCl conc. a menos de 15ºC. La mezcla ácida se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 1,5 l), y se lavó con agua (2 x 0,5 l) hasta pH 5,0-6,0. Después de lavar con salmuera y secar sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto (101,0 g, 95% de rendimiento, 96,8% ee) se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,28 (m, 1 H), 2,72 (m, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 0,82 (t, 3 H).
Ejemplo 5a Preparación de ácido syn-2-[5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico
56
Una suspensión de ácido indeno racémico (Ejemplo 2, 980 mg, 4,2 mmol), CIRh(PPh_{3})_{3} (139 mg, 0,15 mmol), NaHCO_{3} (378 mg, 4,5 mmol) en EtOH (20 ml), y H_{2}O (10 ml) se agitó en un frasco de presión de 500 ml a 0,41 MPa (60 psi) de H_{2} durante 30 horas. Se añadió más CIRh(PPh_{3})_{3} (300 mg, 0,33 mmol) a la mezcla de reacción y la hidrogenación se continuó durante 3 días más. Después de este tiempo, el EtOH se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con 200 ml de agua. El sólido negro se retiró por filtración y el filtrado se lavó con EtOAc (2 x 200 ml). La solución acuosa se acidificó después con HCl conc., y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La fase de CH_{2}Cl_{2} combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente al vacío dio el ácido indano en forma de un aceite amarillo claro (600 mg, 60%). La mezcla del producto dio como resultado una mezcla diastereomérica (87:13) a favor de los isómeros syn como se determina mediante análisis por RMN, usando la proporción de integración de picos de RMN \delta 7,11 (d, 1 H) para los isómeros anti, y \delta 7,03 (d, 1 H) para los isómeros syn.
La resolución del producto en isómeros ópticos puede conseguirse de la siguiente manera: a una solución agitada mecánicamente del ácido indano acético syn [(2R, 1R) y (2S, 1S), 14,69 g, 62,7 mmol] en acetonitrilo (290 ml) a ta, se le añadió (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina (8,49 ml, 65,9 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante una noche. Se observó poca formación de sólido. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se redisolvió en acetonitrilo (200 ml) con calentamiento. Se comenzó la agitación magnética para iniciar la precipitación. La mezcla se agitó durante una noche. Los sólidos se recogieron por filtración, y se lavaron tres veces con una pequeña cantidad de acetonitrilo frío. Los sólidos se secaron después al vacío durante 1,5 horas (8,1 g, 86% ee). Los sólidos ligeramente húmedos se recristalizaron en acetonitrilo (120 ml) dando 6,03 g de la sal (R)-\alpha-metilbencilamina del ácido (2S)-2-[(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico, (94,4% ee). Se recogió un segundo cultivo a partir de diversos filtrados (0,89 g, 97,6% ee). El rendimiento global de la resolución fue del 31% (62% basado en el contenido máximo del ácido (2S,1S) en el racemato). El material era idéntico al obtenido en el Ejemplo 4.
La pureza óptica para este Ejemplo y la del Ejemplo 4 puede analizarse por HPLC quiral; Columna: Chiracel AD, 4,6 (D.I.) x 250 mm; Fase Móvil, A: TFA al 0,1% (ácido trifluoroacético) en hexanos, B: TFA al 0,1% en IPA (alcohol isopropílico); Procedimiento, Isocrático 95%A (5%B), 20 min.; Caudal, 1,5 ml/min.; Detector (UV), 284 nm. Los tiempos de retenciones para los cuatro posibles diastereómeros son 5,163 min. (2S,11R), 6,255 min. (2R,1S), 10,262 min. (2R,1R) y 14,399 min. (2S, 1S). El primer localizador (2S o 2R) se refiere a la configuración absoluta del carbono adyacente al grupo carboxilo (la posición 2); el segundo localizador (1S o 1R) se refiere a la configuración absoluta del carbono del anillo de indano (su posición 1).
La asignación estereoquímica para cada pico se determinó por análisis quiral por HPLC de una mezcla racémica diastereomérica no equitativa (syn/anti) del compuesto 5, que proporciona cuatro picos resueltos de referencia. Los picos 3 y 4, y los picos 1 y 2 representan pares de enantiómeros, basados en integración UV. La configuración absoluta del compuesto del pico 4 se determinó que era 2S,1S por análisis estructural con rayos X. El pico 3, el enantiómero correspondiente, se asignó entonces a la configuración 2R,1R con certeza. El pico 1 se asignó al diastereómero (2S,1R) (tiempo de retención: 5,363 min, aprox. 0,97% de área) por comparación con el producto minoritario obtenido de la reducción del ácido quiral (Ejemplo 3) como se ha descrito en el Ejemplo 4. El pico 2 restante, podría asignarse entonces con certeza al compuesto con configuración 2R,1S.
Ejemplo 5b Preparación de ácido syn-2-[5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]propanoico
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El compuesto se preparó con un 71% de rendimiento y >99% ee usando el mismo procedimiento que el descrito para el Ejemplo 4 partiendo del Ejemplo 2b (racémico): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,18 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8, 1 H), 6,75 (d, J = 2, 1 H), 6,67 (dd, J_{1} = 8, J_{2} = 2, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,37 (m, 1 H), 2,72 (m, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 7, 3H); ^{13}C RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 12,626, 28,228, 31,950, 43,300, 46,445, 55,607, 110,054, 112,510, 124,552, 136,702, 146,411, 159,464, 182,330.
Ejemplo 6 Preparación de (2S)-2-[(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo
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Una suspensión del ácido preparado en el Ejemplo 4 (220,0 g, 0,94 mol), NaHCO_{3} (237,0 g, 2,82 mol), CH_{3}l (200 g, 1,41 mol) en 2,0 l de DMF se agitó en Ar a ta durante 18 horas. El análisis por RMN mostró un 95% de reacción. Añadir CH_{3}l (100 g), y agitar durante 24 horas más a ta hizo que la reacción se completara. La mezcla de reacción se vertió en 4,0 l de agua, y se extrajo con EtOAc (2 x 2 l). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (2 x 1 l), 1 l de solución de NaOH 1 N, agua (2 x 1 l), y 500 ml de salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto (233 g, 99%) se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro después de retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,90 (d, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H), 1,40 (m, 1 H), 0,80 (t, 3 H).
Ejemplo 7 Preparación de (2S)-2-[(1S)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo
59
A una solución fría (baño de agua enfriada con hielo) del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (233 g, 0,94 mol) en 2,5 l de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió AlCl_{3} (630 g, 4,7 mol) lentamente en Ar. La temperatura del recipiente de reacción se mantuvo por debajo de 20ºC, y el color de la reacción se volvió morado. EtSH (345 ml, 4,7 mol) se añadió lentamente mediante un embudo de adición a la mezcla de reacción, y la temperatura interior se mantuvo por debajo de 15ºC. Después de 2 horas de agitación a menos de 20ºC, la reacción se completó mediante análisis por RMN. La mezcla del recipiente de reacción se vertió lentamente en 2,5 l de agua enfriada con hielo con una fuerte agitación. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con 1 l de CH_{2}Cl_{2}. Las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con agua (4 x 1 l) hasta pH 6,0-7,0, y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto (216 g, 98%) se obtuvo en forma de un sólido blanco después de retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,10 (s, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,20 (c, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 0,80 (t, 3 H).
Ejemplo 8 Preparación de 3-[(4-metilbenzoil)amino]-4-oxopentanoato de metilo
60
A una suspensión de clorhidrato de \beta-metilo éster del ácido L-aspártico (250 g, 1,36 mol) en CH_{2}Cl_{2} enfriado (<5ºC) (4 l) se le añadió Et_{3}N (440 g, 4,35 mol) en un flujo estacionario seguido de una adición lenta de Me_{3}SiCl (324 g, 2,99 mol). La mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante una hora, se enfrió de nuevo (< 10ºC), y se añadió cloruro de p-toluoilo (205 g, 1,36 mol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se lavó con HCl 1 N (500 ml), salmuera (500 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto amida resultante (310 g, 91%), un sólido blanco, se obtuvo después de retirar el disolvente y secar al vacío. Después se disolvió en piridina (1,25 l) y se añadió DMAP (5 g). Se añadió anhídrido acético (840 ml) lentamente y después la reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas. La solución enfriada se vertió en 7 l de agua enfriada con hielo y se extrajo con 6 l de EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 2 N (3 x 1 l) y NaOH 1 N (1 l), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (301 g, 93%).
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Ejemplo 9 Preparación de [5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]acetato de metilo
61
El intermedio preparado en el Ejemplo 8 (280 g, 1,06 mol) se disolvió en anhídrido acético (650 ml) seguido de adición lenta de H_{2}SO_{4} conc. (60 ml). La temperatura del recipiente de reacción alcanzó 80ºC. La reacción se mantuvo entonces a 85ºC durante 1 hora, se enfrió, y el anhídrido acético se retiró al vacío. El residuo se vertió en agua enfriada con hielo (2 l) y se extrajo con EtOAc (4 l total). La capa orgánica se agitó después con NaOH 1 N (500 ml) durante 1 hora, se separó, después se secó con MgSO_{4} y se concentró dando el éster del título en forma de un aceite transparente (223 g, 87%), que solidificó lentamente hasta un sólido blanco.
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Ejemplo 10 Preparación de 2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etanol
62
El éster de oxazol preparado en el Ejemplo 9 (300 g, 1,22 mol) se disolvió en THF (2,7 l) y se añadió LiBH_{4} sólido (26,6 g, 1,22 mol) en porciones de 5 g mientras se mantenía la temperatura por debajo de 45ºC. La reacción se completó en una hora después de la adición. El disolvente se redujo a la mitad de su volumen y después se vertió en agua enfriada con hielo (3 l). La mezcla se acidificó después añadiendo lentamente HCl 1 N (1 l). Se formó un precipitado blanco y se recogió por filtración y se secó al horno sobre P_{2}O_{5} dando el éster de oxazol deseado (214 g, 83%).
Ejemplo 11 Preparación de (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-metil-2(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]letoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo
63
Una suspensión del carboxilato de hidroxiindano preparado en el Ejemplo 7 (208 g, 889 mmol), alcohol de oxazol preparado en el Ejemplo 10 (212 g, 977 mmol), ADDP (335 g, 1,33 mol), Ph_{3}P (348 g, 1,33 mol) en 6,0 l THF anhidro se agitó a ta en Ar. La reacción fue seguida de ^{1}H RMN. No se observó un progreso adicional después de 2 días. Después, los sólidos se retiraron por filtración, THF se retiró a presión reducida. La mezcla restante se agitó en 3 l de una mezcla 50/50 de EtOAc/hexano durante 10 minutos, y se formaron más sólidos y se retiraron por filtración. El filtrado se concentró y se sometió al mismo procedimiento con una mezcla 25/75 de EtOAc/hexano. Después de retirar los disolventes, la mezcla oleosa resultante se purificó en una columna de gel de sílice (3,0 kg) usando CH_{2}Cl_{2} (10,0 l) y CH_{3}CN al 20%/ CH_{2}Cl_{2} (10,0L) como disolvente. Las fracciones que contenían producto se recogieron, y después se concentraron. La mezcla bruta se disolvió en 4,0 l de CH_{2}Cl_{2}, y el compuesto hidroxi no reaccionado se retiró lavando con NaOH 1 N (3 x 1 l). La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto (358 g, 93%) se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro después de retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,78 (d, 2 H), 7,30 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,25 (c, 1 H), 2,90 (t, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,05 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 0,80 (t, 3 H).
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Ejemplo 12 Preparación de ácido (2S)-2-((1S)-5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico
64
A una solución de LiOH (90,4 g, 3,76 mol) en 1,3 l de agua y 1,3 l de MeOH, se le añadió una solución del éster preparado en el Ejemplo 11 (325 g, 0,75 mol) en 3,9 l de THF a ta. La solución se volvió turbia. Esta mezcla se calentó a 60ºC (temperatura del recipiente de reacción) durante 4 horas, y el análisis por TLC (EtOAc al 50%/hexano) mostró una conversión de casi el 50%. Una solución de LiOH (30,1 g, 1,25 mol) en agua (200 ml) se añadió a la mezcla de reacción. Después de 2 horas, el análisis por TLC mostró una reacción de casi el 85%. De nuevo, una solución de LiOH (30,1 g, 1,25 mol) en agua (200 ml) se añadió a la mezcla de reacción. Después de 2 horas, el análisis por TLC mostró que quedaba muy poco del éster de partida. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a ta, THF y MeOH se retiraron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua hasta que los sólidos se disolvieron (se usó un total de 60 l de agua). Se añadió solución de HCl conc. lentamente a esta solución acuosa hasta pH 2,0-3,0. El sólido se recogió por filtración, y se secó al vacío doméstico durante una noche. Este sólido se agitó con 15 l de EtOAc y 2 l de solución de HCl 1 N durante 30 minutos. La capa de EtOAc se separó y se lavó con solución de HCl 1 N (2 x 1 l). La fase orgánica se lavó después con agua (4 x 2 l) hasta pH = 5,0-6,0. Protegida con Ar, la solución de EtOAc se redujo a 2,5 l por destilación a presión normal, después se enfrió a ta sin interrupción. Precipitó un sólido blanco. Después de refrigeración adicional en un baño de agua enfriada con hielo durante 2 horas, el sólido se filtró y se lavó con 500 ml de EtOAc frío. Después de secar a alto vacío a 35ºC hasta un peso constante, el producto final (266 g, 81%, 98% ee,) se recogió en forma de un cristal blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, 2 H), 7,20 (d, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 4,20 (t, 2 H), 3,42 (c, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,45 (m, 1 H), 0,90 (t, 3 H). Pureza quiral, 99% ee, [\alpha]_{D}=+16,11(CHCl_{3}), p.f. 149,5-150,5ºC.
Ejemplo 13 Preparación de ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
65
Etapa 1. A una solución de 5-metoxi-indanona (10 g) disuelta en tolueno (150 ml) se le añadió AlCl_{3} (15 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas hasta que apareció un precipitado. La mezcla resultante se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo (150 ml). El precipitado se filtró y se lavó con agua, después se secó al aire dando el producto deseado (8,5 g, 90%).
Etapa 2. Bromuro de bencilo (17 g), 5-hidroxil-indanona (15 g), K_{2}CO_{3} (20 g), y 200 ml de acetona se mezclaron en un matraz de fondo redondo (500 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El K_{2}CO_{3} se retiró por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se cristalizó en EtOAc dando 18 g de producto (75%).
Etapa 3. Una solución de 5-benciloxil-indanona (1,14 g, 4,79 mmol) y malonato de dietilo (0,844 g, 5,29 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a 0ºC en argón, y TiCl_{4} (10 ml, 1 M en CH_{2}Cl_{2}) se añadió gota a gota. Finalmente se añadió piridina (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a ta. Después de la filtración, se añadió EtOAc (30 ml) al filtrado. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 3), se secó con Na_{2}SO_{4}, y se evaporó. El residuo se separó por cromatografía sobre gel de sílice dando 800 mg de producto (50%).
Etapa 4. El producto de la etapa 3 (1,7 g) se disolvió en MeOH (25 ml), y se añadió Pd-C (300 mg) en forma de suspensión en MeOH, y se puso a 0,41 MPa (60 psi) de H_{2} en un agitador Parr durante 6 horas. Después de la filtración y concentración, se obtuvieron 1,2 g de producto (92%).
Etapa 5. P(Ph)_{3} (420 mg) y ADDP (420 mg) se disolvieron en THF (5 ml) a 0ºC, y se agitaron durante 10 minutos. Una solución de oxazol (300 mg) y fenol (430 mg) en THF se añadió al matraz. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo resultante se separó por cromatografía sobre gel de sílice dando el producto (320 mg, 45%).
Etapa 6. El intermedio preparado en la etapa 5 (160 mg) se disolvió en THF (5 ml), y yodoetano (0,5 ml) y t-BuOK (50 mg) se añadieron a la solución y se agitaron durante una noche. Después de la filtración, el producto se separó usando TLC, proporcionando 100 mg (65%).
Etapa 7. El intermedio preparado en la etapa 6 (30 mg) se disolvió en DMSO (1 ml). Se añadió LiCl (160 mg) al matraz. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. De la mezcla resultante, el producto se separó por TLC, dando 13 mg (52%).
Etapa 8. El intermedio preparado en la etapa 7 se sometió a hidrólisis en KOH acuoso como se ha descrito para el Ejemplo 2 para obtener el producto: CL-EM, TR 3,57 min, M+1 406; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 0,93 (t, 3 H), 1,40-1,70 (m, 2 H), 1,80-2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,30 (m, 3 H), 7,90 (m, 2 H).
Usando los procedimientos de los Ejemplos 1-13 en algunos casos junto con el procedimiento de separación por HPLC quiral descrito en la sección general, y usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguiente y se caracterizaron de una manera similar:
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Ejemplo 14 Ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico 
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66 
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CL-EM, TR 3,70 min, M+1 420; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 0,93 (t, 3 H), 1,40-1,70 (m, 2 H), 1,80-2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H),2,35 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,60-2,80, (m, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 7,80 (m, 2 H).
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Ejemplo 15 Ácido (2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico 
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67 
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El enantiómero se aisló por HPLC quiral. CL-EM, TR 3,57 min, M+1 406; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 0,93 (t, 3 H), 1,48 (ddc, 1 H), 1,68 (ddc, 1 H), 1,93 (dddd, 1 H), 2,18 (dddd, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,50 (ddd, 1 H), 2,77 (ddd, 1 H), 2,87 (ddd, 1 H), 2,96 (t, 2 H), 3,42 (ddd, 1 H), 4,19 (t, 2 H), 6,68 (dd, 1H) 6,77 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,44 (m, 1 H), 7,97 (dd, 2 H). ^{13}C RMN: \delta 10,4, 12,4, 22,4, 26,6, 29,5, 31,8, 46,5, 51,8, 67,2, 110,9, 113,0, 124,7, 126,2, 128,1, 129,1, 130,2, 133,2, 137,1, 145,6, 146,3, 158,7, 159,7, 180,4.
Ejemplo 16 Ácido (2S)-2-{(1R)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
68
El enantiómero se aisló por HPLC quiral. CL-EM, TR 3,57 min, M+1 406; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 0,93 (t, 3 H), 1,61 (ddc, 1 H), 1,69 (ddc, 1 H), 1,99 (dddd, 1 H), 2,19 (dddd, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,52 (ddd, 1 H), 2,73 (ddd, 1 H), 2,89 (ddd, 1 H), 3,11 (t, 2 H), 3,31 (ddd, 1 H), 4,21 (t, 2 H), 6,66 (dd, 1H) 6,74 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 8,05 (dd, 2 H). ^{13}C RMN: \delta 10,5, 12,2, 23,8, 24,8, 30,3, 31,5, 46,4, 50,9, 66,1, 110,8, 112,6, 125,9, 127,4, 123,6, 129,8, 133,3, 129,7, 137,0, 148,4, 146,5, 158,2, 160,5, 181,0.
Ejemplo 17 Ácido (2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-metil-2-[4-metilfenil]-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
69
El enantiómero se aisló por HPLC quiral. CL-EM, TR 3,70 min, M+1 420; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 0,95 (t, 3 H), 1,40 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H),2,35 (s, 3 H), 2,50 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,40 (dd, 1 H), 4,20 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 7,80 (m, 2 H).
Ejemplo 18 Ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico
70
CL-EM, TR 3,41 min, M+1 392; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 1,10 (d, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,70-3,00 (m, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 4,20 (t, 2 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 8,00 (m, 2 H).
Ejemplo 19 Ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}malónico
71
CL-EM, TR 3,00 min, M+1 422; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 1,90 (m, 2 H), 2,40 (t, 3 H), 2,60-3,00 (m, 3 H), 3,40 (t, 2 H), 3,70 (m, 1 H), 4,20 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,95 (m, 2 H).
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Ejemplo 20 Ácido 3-etoxi-2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-3-oxopropanoico
72
CL-EM, TR 3,39 min, M+1 450; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 1,20 (t, 3 H), 2,00 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 3,10 (t, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 4,20 (t & q, 4 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,80 (d,1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 8,00 (m, 2 H).
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Ejemplo 21 Ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-5-fenilpentanoico
73
CL-EM, TR 3,98 min, M+1 396; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 1,40-1,80 (m, 4 H), 1,90-2,20 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,40-3,00 (m, 5 H), 2,90 (t, 2 H), 3,35 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,907,20 (m, 6 H), 7,30 (m, 3 H), 7,95 (m, 2 H).
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Ejemplo 22 Ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico
74
CL-EM, TR 3,52 min, M+1 406; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 1,10 (d, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 2,20 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,70-3,00 (m, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H).
Ejemplo 23 Ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)hexanoico 
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CL-EM, TR 3,92 min, M+1 448; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 0,93 (t, 3 H), 1,10-1,30 (m, 4 H), 1,40-1,70 (m, 2 H), 1,80-2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H).
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Ejemplo 24 Ácido 4-metil-2-(5{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pentanoico 
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76 
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CL-EM, TR 4,00 min, M+1 448; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 0,93 (m, 6 H), 1,20 (m, 1 H), 1,40-1,70 (m, 2 H), 1,80-2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 8,40 (d, 2 H).
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Ejemplo 25 Ácido 4-metil-2-(5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-pentenoico 
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77 
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CL-EM, TR 3,74 min, M+1 446; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 1,60 (s, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 1,80-2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 5,60 (m, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,70 (d,1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H).
Ejemplo 26 Preparación de ácido 2-{6-cloro-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico mediante metanosulfonato de 2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etilo y 2-(6-cloro-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo
78
Etapa 1. A una solución de 2-fenil-4-metil-5-hidroxietiloxazol (500 mg, 2,5 mmol) en 12,5 ml de THF, se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,21 ml, 2,75 mmol) y trietilamina (0,42 ml, 3 mmol). La solución de reacción se agitó a ta en argón durante dos horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 1% (tres veces) y salmuera. Después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío proporcionando (617 mg, 88%): EN-EM m/z 282 ((M+H)^{+}); TR de HPLC 2,67; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 2,33 (s, 3 H), 2,89 (t, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 4,41 (t, 2 H), 7,47-7,51 (m, 3 H), 7,88-7,91 (m, 2 H).
79
Etapa 2. Se añadió cloruro de sulfurilo (0,035 ml, 0,43 mmol) a una solución de metil-5-hidroxi-2,3-dihidro-1-(2-butanoato) (100 mg, 0,43 mmol) en 2,15 ml de ácido acético. La solución de reacción se agitó a ta durante 30 minutos, y después se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, y salmuera. Después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío proporcionando 63 mg del intermedio deseado en forma de un aceite amarillo bruto que se utilizó sin purificación adicional: CG-EM 269, ((M+H)^{+}); TR CG (min.) 8,71; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,81 (t, 3 H), 1,40-1,63 (m, 2 H), 1,77-1,88 (m, 1 H), 2,00-2,15 (m, 1 H), 2,40-2,80 (m, 3 H), 3,15-3,22 (m, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 6,76 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 9,84 (s, 1 H).
80
Etapa 3. Una solución del producto obtenido en la etapa 2 (30,5 mg, 0,12 mmol) en 0,6 ml de DMF se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (5,2 mg, 0,13 mmol) se añadió después y el baño de hielo se retiró. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a ta, se añadió el mesilato de la etapa 1 (34 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 24 horas, después se enfrió a 0ºC. Se añadieron 9,6 mg de NaH adicionales (dispersión al 60% en aceite) y se reanudó el calentamiento durante dos horas, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta y se agitó durante 48 horas. En este momento, se añadió acetato de etilo y la solución orgánica se lavó con agua y salmuera (tres veces), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando 5:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente proporcionando el producto (19 mg, 35%) en forma de una mezcla de diastereómeros (3:1): EN-EM m/z 454 ((M+H)^{+}); TR de HPLC (min.) 4,21; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,80 (t, 3 H), 1,38-1,63 (m, 2 H), 1,79-1,90 (m, 1 H), 2,02-2,14 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,51-2,57 (m, 1 H), 2,63-2,84 (m, 2 H), 2,91 (t, 2 H), 3,19-3,25 (m, 1 H), 3,49 (s, 2,3 H), 3,58 (s, 0,7H), 4,22 (t, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,43-7,51 (m, 3 H), 7,85-7,90 (m, 2 H).
81
Etapa 4. En condiciones convencionales de hidrólisis, el éster de la etapa 3 se convirtió en el ácido (una mezcla de diastereómeros 3:2): EN-EM m/z 440 ((M+H)^{+}; TR de HPLC (min.) 3,69; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,83 (t, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H), 4,21 (t, 2 H), 7,00-7,02 (d, 1 H), 7,12 (s, 0,24 H), 7,21 (s, 0,37H), 7,47-7,48 (m, 3 H), 7,87-7,90 (m, 2 H).
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Ejemplo 27 Preparación de 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}pentanoato de etilo 
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82 
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Un matraz de fondo redondo de 15 ml secado al horno y varilla agitadora, se enfrió con una corriente de Ar (g), se cargó con 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetato de etilo (0,070 g, 0,17 mmol) seguido de la adición de 0,2 ml de THF. La solución agitada se enfrió después a -78ºC seguido de adición gota a gota de bis(trimetilsililo)amiduro de litio (solución 1,0 M de hexano, 0,86 ml, 0,86 mmol). Una completada la adición de base, la solución se dejó en agitación a -78ºC durante 1 hora, después se añadió yodopropano (0,142 g, 0,86 mmol) mediante una jeringa. Los contenidos se calentaron lentamente a ta y se mantuvieron durante 1 hora. Los contenidos del matraz se vertieron en 5 ml de NH_{4}Cl (ac.), después se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío produciendo 3,0 mg (4,0% de rendimiento) de una película incolora. El producto tenía: ^{1}H RMN (300 MHz, d6-acetona) \delta 7,96 (dd, 8,1, 1,5 Hz, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 6,99 (d, 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, 2,7 Hz, 1 H), 6,70 (dd, 8,1, 2,7 Hz, 1 H), 4,22 (t, 6,9 Hz, 2 H), 4,11 (c, 7,2 Hz, 2 H), 3,33 (c, 6,6 Hz, 1 H), 2,94 (t, 6,9 Hz, 2 H), 2,78 (m, 3 H), 2,54 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 1,63 (ct, 10,2, 3,9 Hz, 2 H), 1,21 (t, 7,2 Hz, 3 H), 0,852 (t, 7,5 Hz, 3H); la espectroscopía de masas dio MH^{+} de 448,2 (peso molecular calculado para C_{28}H_{33}NO_{4} = 447,57).
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Ejemplo 28 Preparación de ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}pentanoico 
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La hidrólisis del producto del Ejemplo 27 mediante el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2 dio un producto con el siguiente ^{1}H RMN (300 MHz, d6-acetona); \delta 7,96 (dd, 8,1, 1,5 Hz, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 7,10 (d, 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, 2,7 Hz, 1 H), 6,71 (dd, 8,1, 2,7 Hz, 1 H), 4,22 (t, 6,9 Hz, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 2,91 (t, 6,9 Hz, 2 H), 2,74 (m, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,26 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,84 (m, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 0,859 (td, 6,9, 1,5 Hz, 3H); la espectroscopía de masas dio MH^{+} de 420,1 (peso molecular calculado para C_{26}H_{29}NO_{4} =
419,51).
Ejemplo 29 Preparación de ácido 2-{6-bromo-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico mediante 2-(6-bromo-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo
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Etapa 1. Una solución de bromo (0,032 ml, 0,60 mmol) en dioxano (3 ml) se enfrió a 0ºC durante 15 minutos después de lo cual una solución de éster metílico del ácido 2-(5-hidroxi-indan-1-il)-butírico (141 mg, 0,60 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió. Después de 5 minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 4 horas. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna (8% EtOAc en hexano) para obtener un aceite incoloro del intermedio mono-bromo (A) (145 mg, 77%) y el intermedio dibromo (B) (20 mg).
A: R_{f} = 0,46 (hexano:EtOAc 4:1); CG-EM (+Cl): m/z = 313 (M^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,840 (m, 3 H), 1,511 (m, 2 H), 1,905 (m, 1 H), 2,091 (m, 1 H), 2,410 - 2,793 (m, 3 H), 3,212 (m, 1 H), 3,505 y 3,512 (s, 3 H), 6,713 y 6,753 (s, 1 H), 7,034 y 7,274 (s, 1 H), 9,932 y 9,934 (s, OH).
B: R_{f} = 0,30 (hexano:EtOAc 4:1); CG-EM(+Cl): m/z = 393 (M^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,817 (m, 3 H), 1,459 - 1,596 (m, 2 H), 1,910 (m, 1 H), 2,101 (m, 1 H), 2,433 - 2,768 (m, 3 H), 3,371 (m, 1 H), 3,400 y 3,596 (s, 3 H), 7,168 y 7,357 (s, 1 H), 9,535 y 9,542 (s, OH).
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Etapa 2. A una solución de (A) de la etapa 1 anterior (118 mg, 0,38 mmol) en DMF (3,8 ml) a 0ºC, se le añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 30 mg). Después de 1 hora, se añadió el mesilato como se ha preparado en la etapa 1, Ejemplo 26. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30 horas. La solución se diluyó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10% en hexano) dando el producto (63 mg, 34%); R_{f} = 0,46 (hexano:EtOAc 2:1); ENGLEM: m/z = 498 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 0,847 (m, 3 H), 1,468 (m, 2 H), 1,812 (m, 1 H), 2,146 (m, 1 H), 2,340 (s, 3 H), 2,525 - 2,788 (m, 3 H), 2,902 (m, 2 H), 3,236 (m, 1 H), 3,481 y 3,586 (s, 3 H), 4,211 (m, 2 H), 6,969 (s, 1 H), 7,347 y 7,386 (s, 1 H), 7,452 (m, 3 H), 7,833 (m, 2 H).
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Etapa 3. A una solución de producto de la etapa 2 (5,6 mg) en metanol, se le añadió KOH 3 N (1 ml) seguido de la adición de THF hasta que la solución turbia se hizo transparente. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió HCl conc. para ajustar el pH a 2, después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron dando un sólido blanco (4 mg). R_{f} = 0,18 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 484 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,832 (m, 3 H), 1,468 (m, 2 H), 1,812 (m, 1 H), 2,146 (m, 1 H), 2,405 (m, 1 H), 2,788 (m, 2 H), 2,904 (m, 2 H), 3,015 (m, 1 H), 3,136 and3,138 (s, 3 H),4,209 (m,2 H), 6,987and7,344 (s, 1 H),6,972 y 7,251 (s,1 H), 7,487 (m, 3 H),7,882 (m,2H).
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Ejemplo 30 Preparación de ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-6-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico mediante 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-6-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoato de metilo 
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88
Etapa 1. Una mezcla del producto de la etapa 2, Ejemplo 29 y Pd(PPh_{3})_{4} en THF (1,5 ml) se agitó a ta durante 30 minutos. Después se añadieron ácido fenilbórico (13,2 mg, 0,108 mmol) y NaOH 2 N a la solución. La mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. La solución se dejó enfriar, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano para obtener el producto deseado (8,6 mg). R_{f} = 0,48 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 496 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,804 (m, 3 H), 1,541 (m, 2 H), 1,880 (m, 1 H), 1,987 (m, 1 H), 2,090 (s, 3 H), 2,247 - 2,698 (m, 3 H), 2,791 (m, 2 H), 3,199 (m, 1 H), 3,524 y 3,537 (s, 3 H), 4,190 (m, 2 H), 6,970 (s, 1 H), 7,062 (s, 1 H), 7,275 (m, 5 H), 7,472 (m, 3 H), 7,868 (m, 2 H).
89
Etapa 2. El éster se hidrolizó por los procedimientos descritos anteriormente, dando el producto: R_{f} = 0,16 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 482 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,923 (m, 3 H), 1,504 (m, 2 H), 1,812 (m, 1 H), 2,146 (m, 1 H), 2,188 (s, 3 H), 2,334 (m, 2 H), 2,432 (m, 2 H), 2,539 (m, 1 H), 2,625 (m, 1 H), 4,287 (m, 2 H), 7,059 (s, 1 H), 7,160 (s, 1 H), 7,351 (m, 5 H), 7,544 (m, 3 H), 7,971 (m, 2 H).
Ejemplo 31 Preparación de 2-{6-(4-clorofenil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoato de metilo
90
Una mezcla del producto preparado en la etapa 2, Ejemplo 29 (71,4 mg, 0,14 mmol), NaHCO_{3} (14,3 mg, 0,17 mmol), ácido 4-clorofenilbórico (26,8 mg, 0,17 mmol) en dimetil éter de etilenglicol (1,5 ml) y agua (0,4 ml) se desgasificó durante 20 minutos. Después se añadió Pd(dppf)Cl_{2} a la solución. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Después, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10% en hexano) para obtener el producto deseado (25 mg). R_{f} = 0,51 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 530 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,841 (m, 3 H), 1,557 (m, 2 H), 1,888 (m, 1 H), 1,987 (m, 1 H), 2,146 (s, 3 H), 2,247 - 2,698 (m, 3 H), 2,791 (m, 2 H), 3,214 (m, 1 H), 3,487 y 3,5538 (s, 3 H), 4,189 (m, 2 H), 6,993 (s, 1 H), 7,080 (s, 1 H), 7,308 (s, 4 H), 7,493 (m, 3 H), 7,868 (m, 2 H).
Usando los procedimientos descritos anteriormente para los Ejemplos 26-31 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se fabricaron y caracterizaron los siguientes:
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Ejemplo 32 Ácido 2-{6-cloro-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
91
ENCL-EM: m/z = 516 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,847 (m, 3 H), 1,557 (m, 2 H), 1,888 (m, 1 H), 1,987 (m, 1 H), 2,137 (s, 3 H), 2,247 - 2,687 (m, 3 H), 2,819 (m, 2 H), 3,234 (m, 1 H), 4,187 (m, 2 H), 6,994 (s, 1 H), 7,089 (s, 1 H), 7,298 y 7,308 (m, 4 H), 7,484 (m, 3 H), 7,869 (m, 2 H).
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Ejemplo 33 2-{6-Metil-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoato de metilo
92
R_{f} = 0,23 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 434 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,804 (m, 3 H), 1,522 (m, 2 H), 1,830 (m, 1 H), 1,987 (m, 1 H), 2,037 (s, 3 H), 2,335 (s, 3 H), 2,410 - 2,550 (m, 3 H), 2,901 (m, 2 H), 3,146 (m, 1 H), 3,507 (s, 3 H), 4,163 (m, 2 H), 6,777 (s, 1 H), 6,939 (s, 1 H), 7,483 (m, 3 H), 7,875 (m, 2 H).
Ejemplo 34 Ácido 2-{6-metil-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
93
R_{f} = 0,31 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 420 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,827 (m, 3 H), 1,508 (m, 2 H), 1,828 (m, 1 H), 1,987 (m, 1 H), 2,017 (s, 3 H), 2,333 (s, 3 H), 2,410 - 2,550 (m, 3 H), 2,894 (m, 2 H), 3,146 (m, 1 H), 4,116 (m, 2 H), 6,773 (s, 1 H), 6,942 (s, 1 H), 7,467 (m, 3 H), 7,880 (m, 2 H).
Ejemplo 35 2-[5-[2-(5-Metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-6-(2-tienilo)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo
94
R_{f} = 0,60 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 502 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,801 (m, 3 H), 1,535 (m, 2 H), 1,891 (m, 1 H), 1,987 (m, 1 H), 2,299 (s, 3 H), 2,410 - 2,550 (m, 3 H), 2,988 (m, 2 H), 3,146 (m, 1 H), 3,506 (s, 3 H), 4,337 (m, 2 H), 7,011-7,041 (m, 2 H), 7,405 - 7,493 (m, 5 H), 7,884 (m, 2 H).
Ejemplo 36 Ácido 2-[5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-6-(2-tienilo)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico
95
R_{f} = 0,18 (hexano:EtOAc 2:1); ENGLEM: m/z = 488 (MH+); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,801 (m, 3 H), 1,535 (m, 2 H), 1,891 (m, 1 H), 1,987 (m, 1 H), 2,299 (s, 3 H), 2,410 - 2,550 (m, 3 H), 2,988 (m, 2 H), 3,146 (m, 1 H), 4,337 (m, 2 H), 7,078 (m, 2 H), 7,472 (m, 5 H), 7,896 (m, 2 H).
Ejemplo 37 2-{4,6-Dibromo-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoato de metilo
96
R_{f} = 0,35 (4:1 de hexano:EtOAc); ENCL-EM: m/z = 578 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,847 (m, 3 H), 1,468 (m, 2 H), 1,812 (m, 1 H), 2,146 (m, 1 H), 2,350 (s, 3 H), 2,407 - 2,788 (m, 3 H), 2,982 (m, 2 H), 3,225 (m, 1 H), 3,480 y 3,588 (s, 3 H), 4,145 (m, 2 H), 7,276 (s, 1 H), 7,458 (m, 3 H), 7,866 (m, 2 H).
Ejemplo 38 Ácido 2-{4,6-dibromo-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
97
R_{f} = 0,17 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 564 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,847 (m, 3 H), 1,468 (m, 2 H), 1,812 (m, 1 H), 2,146 (m, 1 H), 2,361 (s, 3 H), 2,414 - 2,781 (m, 3 H), 2,995 (m, 2 H), 3,123 (m, 1 H), 4,125 (m, 2 H), 7,345 (s, 1 H), 7,437 (m, 3 H), 7,886 (m, 2 H).
Ejemplo 39 Preparación de ácido 2-{6-acetil-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico mediante 2-(6-acetil-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo
98
Etapa 1. A una solución de AlCl_{3} (103 mg, 0,78 mmol) en cloruro de metileno (2,5 ml) a 0ºC, se le añadió cloruro de acetilo (0,044 ml, 0,63 mmol), seguido de la adición de una solución de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-butanoato de metilo (130 mg, 0,52 mmol) en cloruro de metileno (2,7 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y se añadieron 4 gotas de HCl conc.. Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaOH 0,05 N y agua. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía con EtOAc al 10%:hexano dando el producto deseado (103 mg, 68%). R_{f} = 0,28 (4:1 de hexano:EtOAc); CG-EM (+Cl): m/z = 291 (M^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,840 (m, 3 H), 1,536 (m, 2 H), 1,876 (m, 1 H), 2,108 (m, 1 H), 2,505 (s, 3 H), 2,521 (m, 1 H), 2,760 - 2,889 (m, 2 H), 3,236 (m, 1 H), 3,511 y 3,589 (s, 3 H), 3,836 (s, 3 H), -7,012 y 7,253 (s, 1 H), 7,440 (s, 1 H).
99
Etapa 2. A una solución de AlCl_{3} (238 mg, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), se añadió el producto de etapa 1 (103 mg, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC durante 5 minutos, después se añadió s EtSH (0,13 ml, 1,77 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 4,5 horas. La mezcla se vertió después agua enfriada con hielo, se agitó durante 10 minutos, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró dando producto (86 mg, 89%). R_{f} = 0,51 (4:1 de hexano:EtOAc); CG-EM (+Cl): m/ z = 276 (M^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,841 (m, 3 H), 1,574 (m, 2 H), 1,888 (m, 1 H), 2,094 (m, 1 H), 2,585 (s, 3 H), 2,639 (m, 1 H), 2,729 - 2,847 (m, 2 H), 3,244 (m, 1 H), 3,513 y 3,628 (s, 3 H), 6,774 y 7,503 (s, 1 H), 6,792 y 7,715 (s, 1 H), 12,117 y 12,143 (s, 1 H).
100
Etapa 3. El acoplamiento del éster del ácido hidroxi indeno acético de la etapa 2 con el mesilato de la etapa 2, Ejemplo 26. ENCL-EM: m/z = 462 (MH^{+});
101
Etapa 4. La hidrólisis del producto de la etapa 3 se realizó de una forma similar a como se ha descrito anteriormente dando el producto: R_{f} = 0,08 (hexano:EtOAc 2:1); ENCL-EM: m/z = 448 (MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,848 (m, 3 H), 1,468 (m, 2 H), 1,812 (m, 1 H), 2,146 (m, 1 H), 2,305 (s, 3 H), 2,368 (s, 3 H), 2,405 (m, 1 H), 2,788 (m, 2 H), 2,971 (m, 2 H), 3,015 (m, 1 H), 4,332 (m, 2 H), 7,039 y 7,441 (s, 1 H), 7,446 (s, 1 H), 7,465 (m, 3 H), 7,875 (m, 2 H).
Usando una combinación de los procedimientos descritos anteriormente y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon diversos compuestos y se describen a continuación.
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Ejemplo 40 2-{5-[2-(2,5-Difenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoato de metilo
102
Rendimiento: 0,09 g, 46%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,83-0,93 (t, 3 H), 1,55-1,78 (m, 2 H), 1,87-1,97 (m, 1 H), 2,10-2,22 (m, 1 H), 2,44-2,52 (m, 1 H), 2,67-2,80 (m, 1 H), 2,81-2,93 (m, 1 H), 3,21-3,29 (m, 1 H), 3,23-3,33 (t, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 4,34-4,43 (t, 2 H), 6,66-6,72 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,05-7,14 (d, 1 H), 7,33-7,39 (t, 1 H), 7,43-7,51 (m, 5 H), 7,78-7,84 (d, 2 H), 8,06-8,12 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Ácido 2-{5-[2-(2,5-difenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
103
Rendimiento: 0,07 g, 70%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,85-0,98 (m, 3 H), 1,23-1,47 (m, 1 H), 1,57-1,78 (m, 1 H), 1,88-2,07 (m, 1 H), 2,12-2,27 (m, 1 H), 2,43-2,56 (m, 1 H), 2,68-2,97 (m, 2 H), 3,27-3,35 (t, 2 H), 3,42-3,50 (m, 1 H), 4,34-4,41 (t, 2 H), 6,66-6,73 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,02-7,16 (d, 1 H), 7,34-7,40 (t, 1 H), 7,43-7,52 (m, 5 H), 7,78-7,83 (d, 2 H), 8,05-8,12 (m, 2 H).
Ejemplo 42 2-{5-[2-(5-isopropil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoato de metilo
104
Rendimiento: 0,09 g, 45%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,78-0,96 (t, 3 H), 1,26-1,32 (d, 6 H), 1,51-1,62 (m, 1 H), 1,64-1,75 (m, 1 H), 1,81-1,93 (m, 1 H), 2,07-2,21 (m, 1 H), 2,40-2,51 (m, 1 H), 2,65-2,75 (m, 1 H), 2,77-2,98 (m, 1 H), 2,91-2,98 (t, 2 H), 3,09-3,16 (m, 1 H), 3,21-3,28 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 4,10-4,.17 (t, 2 H), 6,60-6,68 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,01-7,13 (d, 1 H), 7,33-7,45 (m, 3 H), 7,94-8,00 (d, 2 H).
Ejemplo 43 Ácido 2-{5-[2-(5-isopropil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} butanoico
105
Rendimiento: 0,08 g, 97%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,91-0,98 (t, 3 H), 1,30-1,36 (d, 6 H), 1,58-1,79 (m, 2 H), 1,89-2,05 (m, 1 H), 2,12-2,27 (m, 1 H), 2,44-2,57 (m, 1 H), 2,69-2,80 (m, 1 H), 2,83-2,96 (m, 1 H), 2,97-3,02 (t, 2 H), 3,10-3,21 (m, 1 H), 3,24-3,32 (m, 1 H), 4,14-4,21 (t, 2 H), 6,63-6,71 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,04-7,16 (d, 1 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 7,94-8,00 (d, 2 H).
Ejemplo 44 2-{5-[2-(5-Etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-indenil}butanoato de metilo
106
Rendimiento: 0,14 g, 60%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,85-0,91 (t, 3 H), 1,25-1,35 (t, 3 H), 1,58-1,77 (m, 2 H), 1,85-1,97 (m, 1 H), 2,10-2,22 (m, 1 H), 2,44-2,64 (m, 2 H), 2,68-2,80 (c, 2 H), 2,82-2,93 (m, 1 H), 2,95-3,01 (t, 2 H), 3,25-3,34 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 4,16-4,25 (t, 2 H), 6,66-6,71 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,08-7,14 (d, 1 H), 7,38-7,46 (m, 3 H), 7,95-8,01 (m, 2 H).
Ejemplo 45 Ácido 2-{5-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} butanoico
107
Rendimiento: 0,05 g, 60%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,85-0,98 (m, 3 H), 1,21-1,33 (m, 3 H), 1,37-1,54 (m, 1 H), 1,56-1,78 (m, 2 H), 1,87-2,29 (m, 2 H), 2,45-2,60 (m, 1 H), 2,69-2,79 (c, 2 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 2,96-3,01 (t, 2 H), 3,27-3,49 (m, 1 H), 4,14-4,23 (t, 2 H), 6,65-6,71 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,03-7,17 (d, 1 H), 7,38-7,46 (m, 3 H), 7,95-8,01 (d, 2 H).
Ejemplo 46 2-{5-[2-(2-Fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-indenil}butanoato de metilo
108
Rendimiento: 0,18 g, 80%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,82-0,92 (t, 3 H), 1,56-1,66 (m, 1 H), 1,67-1,77 (m, 1 H), 1,88-1,99 (m, 1 H), 2,12-2,23 (m, 1 H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 2,68-2,81 (m, 1 H), 2,84-2,97 (m, 1 H), 3,02-3,11 (t, 2 H), 3,25-3,33 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 4,21-4,30 (t, 2 H), 6,69-6,74 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,11-7,16 (d, 1 H), 7,41-7,47 (m, 3 H), 7,55-7,58 (m, 1 H), 7,99-8,05 (m, 2 H).
Ejemplo 47 Ácido 2-{5-[2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico
109
Rendimiento: 0,07 g, 46%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84-1,01 (m, 3 H), 1,36-1,51 (m, 1 H), 1,59-1,81 (m, 1 H), 1,88-2,00 (m, 1 H), 2,11-2,29 (m, 1 H), 2 43-2,64 (m, 1 H), 2,68-2,81 (m, 1 H), 2,82-3,00 (m, 2 H), 3,02-3,11 (t, 2 H), 3,23-3,37 (m, 1 H), 4,17-4,28 (t, 2 H), 6,66-6,74 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,04-7,19 (m, 1 H), 7,39-7,47 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,98-8,05 (m, 2 H).
Ejemplo 48 2-(5-{2-[2-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-6-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) butanoato de metilo
110
Rendimiento: 0,17 g, 58%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,86-0,97 (t, 3 H), 1,41-1,53 (m, 1 H), 1,61-1,77 (m, 1 H), 1,92-2,01 (m, 1 H), 2,04-2,20 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,49-2,56 (m, 1 H), 2,71-2,92 (m, 2 H), 3,93-3,00 (t, 2 H), 3,21-3,32 (t, 2 H), 3,34-3,49 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,18-4,24 (t, 2 H), 4,54-4,70 (t, 2 H), 6,70-6,76 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,82-6,89 (d, 1 H), 6,92-7,01 (d, 1 H), 7,75-7,80 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
Ejemplo 49 Ácido 2-(5-{2-[2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico
111
Rendimiento: 0,10 g, 99%; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,90-1,04 (t, 3 H), 1,41-1,54 (m, 1 H), 1,60-1,76 (m, 1 H), 1,83-1,97 (m, 1 H), 2,12-2,23 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,48-2,60 (m, 1 H), 2,69-2,90 (m, 2 H), 2,92-3,01 (t, 2 H), 3,18-3,28 (t, 2 H), 3,39-3,50 (m, 1 H), 4,08-4,12 (t, 2 H), 4,46-4,64 (t, 2 H), 6,76-6,71 (d, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,77-6,84 (d, 1 H), 7,01-7,09 (d, 1 H), 7,71-7,78 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H).
Ejemplo 50 Preparación de ácido etoxi{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acético mediante [5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden](etoxi)etanoato de etilo
112
Etapa 1. LDA (preparado a partir de 11 mmol de DIA y 11 mmol de BuLi) se añadió a 2-etoxiacetato de metilo (10 mmol) en 50 ml de THF a -78ºC, se agitó durante 1 hora, después se añadió TMSCI (30 mmol). La mezcla se concentró al vacío, y se llevó a la siguiente etapa directamente sin purificación.
113
Etapa 2. 5-Benciloxi-1-indanona en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió lentamente a TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78ºC, se agitó a -60ºC durante 10 minutos, y se enfrió a -78ºC. El producto de la etapa 1 en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió lentamente y se agitó durante 10 minutos. La reacción se interrumpió con K_{2}CO_{3} saturado, se filtró, se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía en columna produjo un aceite incoloro como producto. CL-EMMH^{+}=353,1, TR = 4,00 min.; RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,9 (1 H, d), 7,25 (5H, m), 6,78 (2 H, m), 4,93 (2 H, s), 4,15 (2 H, c), 3,75 (2 H, c), 3,05 (2 H, m), 2,85 (2 H, m), 1,22 (6 H, m)
114
Etapa 3. Usando el producto de la etapa 2 como material de partida y procedimientos similares al descrito para el Ejemplo 13, etapas 4-8, se preparó y caracterizó el producto final deseado: CL-EM [MH^{+}] = 422,2, TR = 3,25 min.; RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,26 (1 H, d), 7,55 (2 H, m), 7,16 (2 H, d), 6,70 (3 H, m), 4,16 (2 H, c), 3,63 (2 H, t) 3,5 (2 H, m), 3,30 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,50 (3 H, s), 1,10 (3 H, m).
Ejemplo 51 Preparación de ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico mediante 2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etanol
115
Etapa 1. A una solución de hidróxido sódico (8,98 g, 224,49 mmol) en agua (112,25 ml), se le añadió a ta DL-Alanina (10 g, 112,25 mmol). La solución resultante se calentó a 75ºC y cloruro de benzoílo (15,77 g, 112,25 mmol) se añadió lentamente. La reacción se calentó durante 30 minutos, y se enfrió de nuevo a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió HCl conc. para ajustar el pH a 1, después el sólido blanco se filtró a través de un embudo de frita de vidrio y se secó al vacío con P_{2}O_{5} durante una noche. No fue necesaria purificación. Esto dio N-benzoilalanina (19,6 g, 90,4% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,61 (s a, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 7,87-7,85 (m, 2 H), 7,52-7,43 (m, 3 H), 4,40 (c, 1 H), 1,39 (d, 3 H).
116
Etapa 2. En el primer matraz, se disolvió N-benzoilalanina (2 g, 10,35 mmol) en THF (20 ml), y se añadió carbonil diimidazol (CDI) (1,84 g, 11,39 mmol). La mezcla resultante se agitó 1 hora a ta y se enfrió de nuevo a -78ºC. En un segundo matraz, acetato de etilo (3,83 g, 43,48 mmol) en THF (40 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió LDA (24,3 ml, 48,51 mmol, 2 M en THF) pre-enfriado a -78ºC. La solución resultante se agitó 30 minutos a -78ºC, y el enolato de litio generado se canuló al primer matraz. La suspensión blanca resultante se agitó 30 minutos a -78ºC y se templó a -10ºC. La reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. Esto dio 4-(benzoilamino)-3-oxopentanoato de etilo (2,6 g, 95,5% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. EN-EM m/z 263,4 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 1,53; ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 8,13 (s a, 1 H), 7,93-7,91 (m, 2 H), 7,58-7,43 (m, 3 H), 4,72 (m, 1 H), 4,19-4,01 (c, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 1,47 (d, 3 H), 1,15
(t, 3 H).
117
Etapa 3. A una mezcla en bruto de 4-(benzoilamino)-3-oxopentanoato de etilo (0,6 g, 2,28 mmol) en DMF (4 ml) a ta, se le añadió POCl_{3} (1,04 g, 6,84 mmol). La solución resultante se calentó a 90ºC durante 1 hora, después se volvió a enfriar a ta, y se vertió en hilo durante 30 minutos. La solución acuosa se añadió cuidadosamente a solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las fases se separaron con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó en una pequeña columna Biotage usando un gradiente de disolvente de EtOAc del 0 al 50%/Hexano. Esto dio (4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)acetato de etilo (0,269 g 48% de rendimiento) en forma de un aceite amarillento. EN-EM m/z 246,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,77; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01-7,98 (m, 2 H), 7,45-7,41 (m, 3 H), 4,20 (c, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,28
(t, 3 H).
118 
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Etapa 4. A (4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)acetato de etilo (0,922 g, 3,76 mmol) en THF (6 ml) a ta, se le añadió LiBH_{4} 2 M/THF (9,41 ml, 4,70 mmol). La reacción se agitó durante una noche a ta, después se trató con HCl 2 N hasta pH 7. El disolvente THF se retiró a presión reducida, se añadió EtOAc, y las fases se separaron. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se concentró al vacío. El material bruto se purificó por Biotage usando un gradiente de EtOAc del 10 al 100%/Hexano como mezcla de disolventes. Esto dio 2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etanol (0,193 g, 25% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. EN-EM m/z 204,2 (MH)^{+});
TR de HPLC (min.) 2,02; ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,98-7,95 (m, 2 H), 7,52-7,42 (m, 3 H), 3,95 (s a, 1 H), 3,82 (t, 2H)m, 2,90 (t, 2 H), 2,13 (s, 3 H).
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119 
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Etapa 5. DEAD (0,84 ml, 5,28 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió lentamente a una solución del producto de la etapa 3 (4,95 mmol), 5-hidroxi-2,3-dihidro-inden-1il-2-butanoato de metilo (0,78 g, 3,3 mmol), PPh_{3} (1,4 g, 5,28 mmol) en THF (13 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se filtró, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. La cromatografía en columna produjo un aceite incoloro como producto. CL-EM [C_{26}H_{29}NO_{4}H]^{+} = 420,4, TR = 4,00 min.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,9 (2 H, d), 7,45 (2 H, dd), 7,1(d), 6,6-6,8 (3 H, m), 4,2 (2 H, t), 3,62 (3 H, s), 3,3 (1 H, m), 3,15 (2 H, t), 2,6-3,0 (2 H, m, a), 2,5 (1 H, m),2,21 (3 H, s), 1,95 (1 H, m), 1,56-1,6 (3 H, a, m), 0,88 (3 H, t).
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120 
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Etapa 6. Se añadió KOH (0,5 ml, 3 N) a una solución del producto de la etapa 4 (42 mg, 0,1 mmol) en THF/MeOH (1 ml, THF:MeOH 8:2). La mezcla se agitó a 70ºC durante 6 horas, después se volvió a enfriar. El pH se ajustó a 4 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 2:8) dio un sólido blanco como producto (33 mg, 81%). CL-EM [C_{25}H_{27}NO_{4}H]^{+} = 406,3, TR = 3,37 min.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,0 (2 H, d), 7,45 (2 H, dd), 7,15 (1 H, d), 6,7-6,8 (3 H, m), 4,2 (2 H, t), 3,3 (1 H, m), 3,15 (2 H, t), 2,6-3,0 (2 H, m, a), 2,5 (1 H, m), 2,21 (3 H, s), 1,95 (1 H, m), 1,56-1,6 (3 H, a, m), 0,88 (3 H, t).
Usando el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 51 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon y caracterizaron de forma similar los siguientes.
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Ejemplo 52
121
CL-EM [C_{26}H_{29}NO_{4}H]^{+} = 420,3, TR = 3,52 min.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,87 (2 H, d), 7,25 (2 H, dd), 7,1 (1 H, d), 6,6-6,8 (3 H, m), 4,2 (2 H, t), 3,45 (1 H, m), 3,30 (1 H, m), 3,15 (2 H, t), 2,7-3,0 (2 H, m, a), 2,5 (1 H, m), 2,4 (3 H, s) 1,95 (1 H, m), 1,56-1,60 (3 H, a, m), 0,88 (3 H, t).
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Ejemplo 53 Ácido 2-{5-[2-(4-metil-2-propil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico 
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122 
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CL-EM [C_{22}H_{29}NO_{4}H]^{+} = 372,3, TR = 3,16 min.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,1 (1 H, d), 6,6 (2 H, d), 4,2 (2 H, t), 3,3 (1 H, m), 3,3 (1 H, m), 2,8 (2 H, t), 2,7 (1 H, m), 2,6 (2 H, t), 2,4 (2 H, m), 2,2 (3 H, s), 2,0-1,8 (2 H, a, m), 0,88 (3 H, t).
Usando los procedimientos descritos anteriormente para los Ejemplos 1-53 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, los compuestos de Fórmula Ia, mostrados en la Tabla 3 a continuación, se prepararon de forma similar.
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TABLA 3
123
124
125
126
127
Ejemplo 129 Preparación de (5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)etanoato de etilo
128
A una solución de 5-metoxiindanona (150 g, 0,91 mol) en tetrahidrofurano anhidro (4,5 l), se le añadió cinc (malla 30, 103,64 g, 1,59 mol) y cloruro de cobre (I) (4,53 g, 0,045 mol). La suspensión se agitó en atmósfera de Ar y se calentó a reflujo durante 15 minutos; se añadió aproximadamente una parte del 25% de bromoacetato de etilo (133 ml, 1,18 mol) a la mezcla a reflujo de una manera lenta gota a gota. Después de dejar enfriar y agitar durante una noche a ta, TLC mostró la presencia del producto deseado, indicando la formación de especies de cinc reactivas. El resto del bromoacetato de etilo se añadió gota a gota; se observó una exotermia (la temperatura interna aumentó a 35ºC). Después de 4 horas, TLC mostró que la reacción se había completado. Después de que los sólidos sedimentaran en el fondo del matraz, el líquido se extrajo con sifón dejando una pequeña cantidad para cubrir los sólidos. El matraz se volvió a cargar con 5-metoxiindanona (157,6 g, 1,86 mol total), tetrahidrofurano anhidro (4,5 l), y cinc (80,92 g, 2,73 mol total). Bromoacetato de etilo (140 ml, 2,36 mol total) se añadió gota a gota. Se observó una exotermia (la temperatura interna aumentó a 35ºC). Cuando la mezcla enfriada se enfrió a ta, TLC mostró que la reacción se había completado. Se permitió que los sólidos sedimentaran y el líquido se extrajo con sifón. Las soluciones de reacción combinadas se concentraron al vacío hasta un volumen de \sim 2 l. El líquido se vertió después en suficiente ácido clorhídrico 1 N acuoso (enfriado en agua enfriada con hielo) para conseguir un pH de 1. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l, 1 x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera (1 l de cada), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío dando un aceite rojo oscuro que solidificó gradualmente (438,3 g; rendimiento teórico = 432 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,5 (d, 1 H), 6,8 (m, 2 H), 6,2 (t, 1 H), 4,2 (c, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,3 (m, 2 H), 3,0 (t, 2 H), 1,3 (t, 3 H). EM (Cl) m/z 233 [M+H]^{+}.
Ejemplo 130 Preparación de (5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetato de etilo
129
El producto bruto del Ejemplo 129 se disolvió en etanol absoluto (2,6 l) y se hidrogenó a 0,28 MPa (40 psi) de hidrógeno sobre paladio al 10% sobre carbono (21,6 g). La filtración a través de Celite y la concentración del filtrado dio 433,3 g de aceite pardo (99% de rendimiento en 2 etapas). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,1 (dd, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,7 (dd, 1 H), 4,2 (c, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,5 (m, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 2,7 (dd, 1 H), 2,4 (m, 2 H), 1,7 (m, 1 H), 1,3 (t, 3 H). EM (Cl) m/z 235 [M+H]^{+}.
Ejemplo 131 Preparación ácido de-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético 
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130
A una solución del éster bruto (416 g, 1,77 mol) preparado en el Ejemplo 130 en 1 l de EtOH, se le añadió una solución de NaOH (142 g, 3,54 mol) en 1,5 l de agua. La mezcla de reacción turbia se calentó a reflujo, durante lo cual el color cambió a rojo oscuro, y la reacción se hizo homogénea. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a ta, y el EtOH se retiró a presión reducida. La fase acuosa básica se lavó con Et_{2}O (3 x 500 ml), después se acidificó con HCl conc. a pH \sim4 después de lo cual se formó un residuo oleoso. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (4 x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 300 ml), salmuera, después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (305 g, 83%) en forma de un sólido amarillo después de una noche secando al vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34 (d, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,47 (m, 1 H), 2,80 (m, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 1,71 (m, 1 H). EM (Cl) m/z 207 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 132 Preparación de ácido [(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético
131
A una solución del ácido (341,0 g, 1,65 mol) preparado en el Ejemplo 131 en 8,2 l de acetona de calidad reactiva, se le añadió (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (223,8 ml, 1,74 mol) gota a gota a ta con agitación. Un precipitado blanco espeso se formó durante la adición. Se añadieron 500 ml más de acetona y la agitación se continuó durante 1 hora. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 300 ml de acetona, y se secaron por succión. Los sólidos se suspendieron también en acetona (8,2 l) y se calentaron a reflujo hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución se enfrió lentamente durante una noche, durante lo cual se formó un precipitado blanco. La suspensión se enfrió a 0ºC, después se filtró, y los sólidos se lavaron con 500 ml de acetona. Después se secar por succión, una muestra analizada por HPLC mostró un 95% ee. El procedimiento de recristalización se repitió como en el caso anterior usando 6,7 l de acetona. El análisis por HPLC mostró un 99% ee. Después de secar por succión, se obtuvieron192 g de sal. La sal se suspendió en 2 l de EtOAc y 1 l de solución de HCl 1 N, y se agitó en un embudo de decantación, después de lo cual la sal se disolvió. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 1 N (500 ml), agua (2 x 300 ml), y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando un aceite que pronto solidificó. El producto del título (120,5 g, 35%) se obtuvo en forma de un sólido blanquecino después de secar al vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,55 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,79 (dd, 1 H), 2,46 (dd, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H). EM (IEN) m/z 207 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 133 Preparación de ácido [(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético
132
Como alternativa al Ejemplo 132, el compuesto del título puede prepararse también por un procedimiento enzimático. De esta manera, una mezcla turbia del éster bruto (500,0 g, 2,13 mol; 87% de pureza según se determinó por HPLC) preparada en el Ejemplo 130, en 1 l de acetona de calidad reactiva, 2,5 l de tampón fosfato (pH 7,0, 0,05 M) y 2,5 l de agua desionizada se trató en una porción con Lipasa Amano PS (150 g), y la mezcla se agitó eficazmente a ta durante una noche. El análisis por HPLC de una alícuota (alícuota homogénea preparada disolviendo una alícuota en IPA seguido de filtración) mostró un pico correspondiente al éster R no reaccionado y otro pico correspondiente al ácido S deseado. Se observaron cantidades traza del éster S y el ácido R. Se añadió HCl 2 N (500 ml, para asegurar un pH \sim 2) en una porción a la reacción y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 500 ml), después con agua (500 ml). Los filtrados combinados se diluyeron adicionalmente con 1 l de EtOAc, y las fases se agitaron juntas vigorosamente. La agitación se detuvo y se dejó que las fases se separaran. Se observaron emulsiones, aunque pudieron romperse con la adición de NaCl sólido y agitación. La capa acuosa se retiró, después se extrajo con EtOAc (3 x 1 l) de la misma manera. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 500 ml), después con salmuera. La fase orgánica resultante se extrajo con una solución de Na_{2}CO_{3} al 5% (8 x 500 ml). El análisis por HPLC de la capa orgánica mostró que no contenía nada del enantiómero ácido S. Los extractos de Na_{2}CO_{3} combinados se lavaron con EtOAc (2 x 1 l), después se acidificaron a pH \sim 2 mediante la adición de HCl 2 N. Precipitó un sólido blanco, acompañado de desprendimiento de CO_{2}. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 1 l) y salmuera, después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El análisis por HPLC de esta solución mostró que el material tenía un 98% ee. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando un aceite que pronto solidificó. El producto del título (172,9 g) se obtuvo en forma de un sólido blanquecino después de secar al vacío. Este material se recristalizó en hexanos en ebullición (8,8 l). Después de enfriar durante una noche, se recogieron por filtración agujas de color amarillo claro, se lavaron con hexanos (200 ml), y se secaron por succión. El producto del título (146,9 g, 38% del éster de partida bruto) se obtuvo en forma de agujas de color amarillo claro después de secar al vacío. Los resultados de ^{1}H RMN son como en el caso anterior.
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Ejemplo 134 Preparación de [(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo
133
A una solución del ácido (305 g, 1,48 mol) preparado en el Ejemplo 132 o 133 en 4,8 l de EtOH absoluto a ta en argón, se le añadió clorotrimetilsilano (413 ml, 3,25 mol) gota a gota. Se observó un aumente de temperatura aproximado de 5ºC durante la adición. La reacción se agitó durante una noche. El EtOH se evaporó a presión reducida, dando una mezcla líquida bifásica. Esto se diluyó en 500 ml de hielo-agua, después se extrajo con EtOAc (2 x 750 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 300 ml), después con NaHCO_{3} saturado (200 ml). La fase orgánica se lavó una vez más con agua (300 ml), después con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El compuesto del título (354 g, 102%) se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro después de retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 4,18 (c, 2 H),3,78 (s,3 H), 3,52 (m, 1 H),2,89 (m, 2 H),2,72 (dd, 1 H),2,37(o, 2 H),1,74 (m, 1 H),1,28 (t,3 H). EM (Cl) m/z 235 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 135 Preparación de [(1S)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo
134
A una solución fría (baño de agua enfriada con hielo) del compuesto (346 g, 1,48-mol) preparado en el Ejemplo 134 en 4,2 l de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió AlCl_{3} (984,6 g, 7,38 mol) en porciones en Ar de manera que la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 10ºC. La suspensión de color pardo claro se agitó 10 minutos, después se añadió gota a gota EtSH (546 ml, 7,38 mol) a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 5ºC. Después de 2,5 horas de agitación por debajo de 10ºC, la mezcla de reacción se vertió lentamente en 6 l de agua enfriada con hielo con fuerte agitación. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}(3 x 1 l). Las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con agua (2 x 1 l), después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un aceite pardo, que se filtró a través de una capa de gel de sílice (se eluyó con EtOAc al 0-10%/Hexanos). Las fracciones se recogieron y el compuesto del título (314 g, 96%) se obtuvo en forma de un aceite amarillo espeso después de retirar el disolvente y secar al vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 4,10 (c, 2 H), 3,43 (c, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,64 (dd, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H), 1,20 (t, 3 H). EM (Cl) m/z 221 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 136 Preparación de 2-((1S)-5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)(1,3-oxazol-4-il)]etoxi}indanil)acetato de etilo
135
Una suspensión del [(1S)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo preparado en el Ejemplo 135 (507,5 mg, 2,30 mmol), y 2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etanol preparado en el Ejemplo 10 (500 mg, 2,30 mmol), TMAD (792,6 mg, 4,60 mmol), y Ph_{3}P (1,21 g, 4,60 mmol) en 15 ml de DCM anhidro se agitó a ta en Ar durante 12 horas. El DCM se retiró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice usando CH_{3}CN al 1%/CH_{2}Cl_{2} dio 2-((1 S)-5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)(1,3-oxazol-4-il)]etoxi}indanil)acetato de etilo (776,3 mg, 1,85 mmol, 80,5%). HPLC/EM (M+H)^{+} m/z 420,5.
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Ejemplo 137 Preparación de ácido 2-((1S)-5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)(1,3-oxazol-4-il)]etoxi}indanil)acético
136
2-((1S)-5-{2-[5-Metil-2-(4-metilfenil)(1,3-oxazol-4-il)]etoxi}indanil) acetato de etilo (Ejemplo 136, 776,3 mg, 1,85 mmol) en THF (4,0 ml) se añadió a una mezcla de acuoso LiOH (2 M, 3,7 ml, 7,4 mmol), agua (2,0 ml), y EtOH (4,0 ml) a ta. La mezcla resultante se volvió turbia. Esta mezcla se calentó a 40ºC (temperatura del baño de aceite). La reacción se completó después de 1,5 horas. Después de enfriar a ta, se añadió lentamente una solución de HCl 1 N a la mezcla hasta pH 4,0. El compuesto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases de EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía ultrarrápida del residuo dio ácido 2-((1S)-5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)(1,3-oxazol-4-il)] etoxi}indanil)acético (616,8 mg, 1,57 mmol, 85%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,03 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 4,19 (t, 2 H), 3,45 (c, 1 H), 2,93 (t, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,53 (m, 2 H).
Usando los procedimientos descritos anteriormente para los Ejemplos 129-137 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, los compuestos de Fórmula Ia, mostrados en la Tabla 4 a continuación, se prepararon de forma similar.
TABLA 4
137
138
Ejemplo 170 Preparación de 4-bromo-3-oxopentanoato de metilo
139
Un matraz de tres bocas seco en atmósfera de Ar se cargó con una solución de propionilacetato de metilo (20 g, 154 mmol) en CHCl_{3} (100 ml). Usando un embudo de adición, (7,9 ml, 24,6 g, 154 mmol) se añadió bromo gota a gota durante un periodo de 2 horas a 0ºC. Después se permitió que la reacción se calentara lentamente a ta, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (40 ml) se añadió lentamente, y después de la mezcla de reacción durante 15 minutos más, las fases disolventes se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó después por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 10:1) dando el bromuro deseado en forma de un aceite amarillo claro (25 g, 78%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,80 (d, 3 H), 3,64-3,92 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,61 (c, 1 H).
Ejemplo 171 Preparación de (2-amino-5-metil-1,3-tiazol-4-il)acetato de metilo
140
A una solución de bromuro del Ejemplo 170 (18 g, 86 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió tiourea (10:5 g, 138 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora, se enfrió a ta, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (75 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Las fases orgánicas se separaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó después en CH_{2}Cl_{2}/hexanos proporcionando el producto (10 g, 63%) en forma de un sólido blanco. (C_{7}H_{10}N_{2}O_{2}S): CL-EM, TR 0,76 min, M+H 187,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,23 (s, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,83-4,95 (s ancho, 2 H).
Ejemplo 172 Preparación de (2-bromo-5-metil-1,3-tiazol-4-il)acetato de metilo
141
A una solución de CuBr_{2} (4,03 g, 18,1 mmol) y nitrito de t-butilo (2,82 ml, 23,8 mmol) en MeCN (210 ml) se le añadió el compuesto del Ejemplo 170 (2,95 g, 15,9 mmol) a -20ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 15ºC, y en dicho punto se observó desprendimiento de N_{2}. Después de agitar durante 2 horas más a 15ºC, la mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (400 ml) y se lavó con una solución al 10% de HCl (200 ml). Las fases de disolvente se separaron, la fase acuosa se volvió a extraer con Et_{2}O (2 x 300 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó después por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 98:2) dando el bromuro del Ejemplo 172 (1,6 g, 40%) en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo. (C_{7}H_{8}BrNO_{2}S): CL-EM, TR 2,56 min, M+H 250,3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,26 (s, 3 H), 3,60 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H).
Ejemplo 173 Preparación de 2-(2-bromo-5-metil-1,3-tiazol-4-il)etanol 
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142 
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A una solución del éster preparado en el Ejemplo 172 (3,80 g, 15,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió DIBAL-H (33,4 ml, 33,4 mmol de una solución 1,0 M en tolueno) a -78ºC. Después de 15 minutos, la solución se calentó a 0ºC y se agitó durante 90 minutos más. Una solución acuosa de HCl 2 N (50 ml) se añadió después gota a gota para inactivar el exceso de DIBAL-H. Las fases de disolvente se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 5:2) para producir el producto (2,5 g, 74%) en forma de un aceite amarillento que solidificó después de un periodo de reposo. (C_{6}H_{8}BrNOS) CL-EM, TR 1,38 min, M+H 221,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,31 (s, 3 H), 2,82 (t, 2 H), 2,90-3,00 (s ancho, 1 H), 3,89 (t, 2 H).
Ejemplo 174 Preparación de {(1S)-5-[2-(2-bromo-5-metil-1,3-tiazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetato de etilo 
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143 
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Etapa 1. A una solución del Ejemplo 173 (975 mg, 4,39 mmol) y [(1S)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo (1,06 g, 4,83 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron Ph_{3}P (1,88 g, 7,46 mmol) y ADDP (1,96 g, 7,46 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a ta durante 72 horas, el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 6:1) para producir el producto (1,4 g, 76%) en forma de un aceite incoloro que solidifica después de un periodo de reposo. (C_{19}H_{22}BrNO_{3}S) CL-EM, TR 3,92 min, M+H 424,5; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,26 (t, 3 H), 1,65-1,81 (m, 1 H), 2,28-2,45 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,69 (dd, 1 H), 2,75-2,93 (m, 2 H), 3,07 (t, 2 H), 3,44-3,56 (m, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 4,18 (c, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H).
Preparación de ((1S)-5-{2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetato de etilo 
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144 
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Etapa 2. A una mezcla de tolueno (15 ml) y 1,4-dioxano (3 ml), se añadieron el compuesto de la etapa 1 (300 mg, 0,708 mmol), ácido 4-isopropilbenceno bórico (464 mg, 2,83 mmol), y PdCl_{2} (dppf).CH_{2}Cl_{2} (52 mg, 0,071 mmol). Se hizo pasar un flujo de Ar a través de la mezcla durante 30 minutos, después se añadió una solución 2 N de Na_{2}CO_{3} (3,7 ml, 7,08 mmol) y la reacción se calentó a 75ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a ta, se diluyó con EtOAc (200 ml), y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 8:1), proporcionando el producto (305 mg, 93%) en forma de un aceite incoloro. (C_{28}H_{33}NO_{3}S): CL-EM, TR 5,17 min, M+H 464,5; ^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 1,17-1,31 (m, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,65-1,82 (m, 1 H), 2,30-2,43 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,72 (dd, 1 H), 2,78-3,00 (m, 3 H), 3,17 (t, 2 H), 3,46-3,57 (m, 1 H), 4,17 (c, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 6,71 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,55 (AB cuadruplete, 4 H).
Ejemplo 175 Preparación de ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) acético
145
A una solución del Ejemplo 174 (305 mg, 0,657 mmol) en una mezcla de THF (8 ml), agua (8 ml), y EtOH (4 ml), se le añadió LiOH (63 mg, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 24 horas, se diluyó con agua (20 ml), y se lavó con Et_{2}O (10 ml). La fase acuosa se acidificó después a pH \sim1 usando HCl 1 N, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó después por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) dando el producto (189 mg, 66%) en forma de un sólido blanco. (C_{26}H_{29}NO_{3}S): CL-EM, TR 3,95 min, M+H 436,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,25 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,32-2,43 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,74-2,98 (m, 4 H), 3,18 (t, 2 H), 3,47-3,54 (m, 1 H), 4,28 (t, 2 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,51 (AB cuadruplete, 4 H).
Ejemplo 176 Preparación de [5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il]acetato de metilo
146
A una solución del bromuro del Ejemplo 170 (1,15 g, 5,52 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió 4-metil tiobenzamida (1,0 g, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas, se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (150 ml), y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), después con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó después por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 9:1) dando el producto en forma de un aceite rosado que solidificó después de un periodo de reposo (1,14 g, 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,38 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,80 (s, 2 H), 7,49(AB cuadruplete, 4H); R_{f} (0,4, eluyente hexanos/EtOAc 9:1).
Ejemplo 177 Preparación de 2-(5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il]etanol
147
A una solución del tiazol del Ejemplo 176 (1,14 g, 4,37 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC, se le añadió en porciones LiAlH_{4} (663 mg, 17,5 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 60 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió después a 0ºC, y el exceso de LiAlH_{4} se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (5 ml), NaOH 1 N (10 ml), y agua (5 ml) secuencialmente. La mezcla se diluyó después con una solución saturada de sal de Rochelle y se extrajo con EtOAc (4 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 3:2) dando el producto en forma de un sólido blanco (830 mg, 82%). (C_{13}H_{15}NOS): CL-EM, TR 2,50 min, M+H 234,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,34 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,83 (t, 2 H), 3,92-4,01 (t ancho, 2 H), 4,04-4,15 (s ancho, 1 H), 7,45 (AB cuadruplete, 4 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando uno de los dos procedimientos de los Ejemplos 170-177 descritos anteriormente.
Ejemplo 178 Ácido {(1S)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acético
148
(C_{23}H_{23}NO_{3}S): CL-EM RT 3,56 min, M + H 394,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,61-1,78 (m, 1 H), 2,19-2,50 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,62-2,91 (m, 3 H), 3,12 (t, 2 H), 3,17-3,26 (m, 1 H), 4,12 (t, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,21-7,40 (m, 3 H), 7,74-7,83 (m, 2 H).
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Ejemplo 179 Ácido ((1S)-5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acético
149
(C_{24}H_{25}NO_{3}S): CL-EM, TR 3,57 min, M+H 408,5; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,61-1,68 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,25-2,37 [oculto] (m, 2 H), 2,63-2,79 (m, 3 H), 3,09 (t, 2 H), 3,35-3,47 (m, 1 H), 4,18 (t, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,42 (AB cuadruplete, 4 H), 7,81-8,30 (a, 1 H).
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Ejemplo 180 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
150
(C_{24}H_{23}NO_{5}S): CL-EM, TR 4,04 min, M+H 438,5; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,71-1,83 (m, 1 H), 2,36-2,51 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,76-2,96 (m, 3 H), 3,15 (t, 2 H), 3,48-3,58 (m, 1 H), 4,29 (t, 2 H), 6,00 (s, 2 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,32-7,40 (m, 2 H).
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Ejemplo 181 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
151
(C_{24}H_{25}NO_{4}S): CL-EM, TR 4,01 min, M+H 424,5; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,67-1,82 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,34-2,47 (m, 2 H), 2,72-2,95 (m, 3 H), 3,09 (t, 2 H), 3,42-3,57 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,13 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,37 (AB cuadruplete, 4 H).
Ejemplo 182 Ácido [(1S)-5-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}etoxilo)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético
152
(C_{24}H_{22}F_{3}NO_{3}S):CL-EM. RT 4,47 min, M+H 462,4; ^{1}H RMN (DMSO d_{6}): \delta 1,63-1,81 (m, 1 H), 2,28-2,43 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,69 (dd, 1 H), 2,74-2,95 (m, 2 H), 3,19 (t, 2 H), 3,31-3,36 (m, 1 H), 4,31 (t, 2 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,87 (AB cuadruplete, 4 H).
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Ejemplo 183 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-cianofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
153
(C_{24}H_{22}N_{2}O_{3}S): CL-EM, TR 3,43 min, M+H 419,6; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,68-1,85 (m, 1 H), 2,31-2,49 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,83-2,94 (m, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 3,43-3,56 (m, 1 H), 4,31 (t, 2 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,86 (AB cuadruplete, 4 H).
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Ejemplo 184 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
154
(C_{26}H_{29}NO_{3}S): CL-EM. RT 3,95 min, M+H 436,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,25 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,32-2,43 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,74-2,98 (m, 4 H), 3,18 (t, 2 H), 3,47-3,54 (m, 1 H), 4,28 (t, 2 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,51 (AB cuadruplete, 4 H).
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Ejemplo 185 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2 3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
155
(C_{23}H_{21}CIFNO_{3}S): CL-EM, TR 3,89 min, M+H 446,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,68-1,86 (m, 1 H), 2,32-2,46 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,80 (dd, 1 H), 2,84-2,96 (m, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 3,47-3,59 (m, 1 H), 4,32 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,72-7,82 (m, 1 H), 7,97-8,04 (m, 1 H).
Ejemplo 186 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
156
(C_{23}H_{21}Cl_{2}NO_{3}S): CL-EM, TR 4,12 min, M+H 462,0; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,74-1,88 (m, 1 H), 2,36-2,48 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,73-2,93 (m, 3 H), 3,19 (t, 2 H), 3,48-3,55 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 6,71 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H).
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Ejemplo 187 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
157
(C_{23}H_{22}FNO_{3}S): CL-EM, TR 3,58 min, M+H 412,4; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,77 (m, 1 H), 2,37-2,45 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,70-2,90 (m, 4 H), 3,16 (t, 2 H), 3,47-3,52 (m, 1 H), 4,27 (t, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,00-7,10 (m, 3 H), 7,82-7,87 (m, 2 H).
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Ejemplo 188 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
158
(C_{25}H_{27}NO_{3}S): CL-EM, TR 4,39 min, M+H 422,3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,83 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,37-2,50 [oculto] (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,70,-2,90 (m, 3 H), 3,32 (t, 2 H), 3,45-3,60 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H).
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Ejemplo 189 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-acetilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
159
(C_{25}H_{25}NO_{4}S): CL-EM, TR 4,01 min, M+H 436,3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,37-2,49 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,70-2,90 (m, 3 H), 3,20 (t, 2 H), 3,45-3,60 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,95-8,03 (m, 4 H).
Ejemplo 190 Ácido [(1S)-5-(2-{2-[4-(dimetilamino)fenilo]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético
160
(C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}S): CL-EM, TR 2,95 min, M+H 437,2; ^{1}H RMN (DMSO d_{6}): \delta 1,53-1,65 (m, 1 H), 2,12-2,24 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,63-2,84 (m, 3 H), 2,94 (s, 6 H), 3,03 (t, 2 H), 3,27-3,38 (m, 1 H), 4,18 (t, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,17 (AB cuadruplete, 4 H).
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Ejemplo 191 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3-amino-4-metilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético
161
C_{24}H_{26}N_{2}O_{3}S.C_{2}F_{3}O_{2}): CL-EM, TR 3,5 min, M+H 423,3; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,67-1,82 (m, 1 H), 2,25-2,37 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,67-2,90 (m, 3 H), 3,20 (t, 2 H), 3,41-3,56 (m, 1 H), 4,32 (t, 2 H), 6,71 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,77 (d, 1 H).
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Ejemplo 192 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(2-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
162
(C_{23}H_{22}FNO_{3}S): CL-EM, TR 4,25 min, M+H 412,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,37-2,48 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,74-2,94 (m, 3 H), 3,21 (t, 2 H), 3,42-3,60 (m, 1 H), 4,31 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,06-7,35 (m, 4 H), 8,21 (t, 1 H).
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Ejemplo 193 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]letoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
1620
(C_{23}H_{22}ClNO_{3}S): CL-EM, TR 4,44 min, M+H 428,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,81 (m, 1 H), 2,35-2,45 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,74-2,89 (m, 3 H), 3,17 (t, 2 H), 3,42-3,60 (m, 1 H), 4,28 (t, 2 H), 6,71 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,79 (d, 2 H).
Ejemplo 194 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(4-etoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
163
(C_{25}H_{27}NO_{4}S): CL-EM, TR 3,55 min, M+H 438,5; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,40 (t, 3 H), 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,35-2,47 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,74-2,89 (m, 3 H), 3,20 (t, 2 H), 3,42-3,59 (m, 1 H), 4,07 (c, 2 H), 4,29 (t, 2 H), 6,71 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7,06 (d, 2 H), 7,82 (d, 2 H).
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Ejemplo 195 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
164
(C_{25}H_{27}NO_{5}S): CL-EM, TR 3,86 min, M+H 454,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,67-1,82 (m, 1 H), 2,37-2,48 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,71-2,87 (m, 3 H), 3,27 (t, 2 H), 3,42-3,57 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,29 (t, 2 H), 6,35-6,64 (s ancho, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 Ácido ((1S)-5-(2-[5-metil-2-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
165
(C_{24}H_{25}NO_{3}S): CL-EM, TR 3,71 min, M+H 408,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,38-2,52 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,75-2,87 (m, 3 H), 3,19 (t, 2 H), 3,45-3,60 (m, 1 H), 4,29 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H).
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Ejemplo 197 Ácido [(1S)-5-(2-{5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético
166
(C_{24}H_{22}F_{3}NO_{3}S): CL-EM, TR 3,90 min, M+H 462,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,75-2,87 (m, 3 H), 3,19 (t, 2 H), 3,44-3,59 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,13 (s, 1 H).
Ejemplo 198 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
167
(C_{23}H_{22}FNO_{3}S): CL-EM, TR 3,66 min, M+H 412,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,39-2,47 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,76-2,87 (m, 3 H), 3,18 (t, 2 H), 3,45-3,60 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,04-7,09 (m, 2 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 7,58-7,62 (m, 2 H).
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Ejemplo 199 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
168
(C_{25}H_{27}NO_{3}S): CL-EM, TR 3,88 min, M+H 422,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,72-1,84 (m, 1 H), 2,36 (s, 6 H), 2,37-2,45 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,75-2,87 (m, 3 H), 3,19 (t, 2 H), 3,45-3,60 (m, 1 H), 4,28 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,48 (s, 2 H).
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Ejemplo 200 Ácido [(1S)-5-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometoxi)fenilo]-1,3-tiazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético
169
(C_{24}H_{22}F_{3}NO_{4}S): CL-EM, TR 3,95 min, M+H 478,1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,72-1,84 (m, 1 H), 2,38-2,46 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,75-2,87 (m, 3 H), 3,18 (t, 2 H), 3,45-3,60 (m, 1 H), 4,29 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,24 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H).
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Ejemplo 201 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
170
(C_{24}H_{25}NO_{4}S): CL-EM, TR 3,56 min, M+H 424,2; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,37-2,52 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,75-2,87 (m, 3 H), 3,19 (t, 2 H), 3,45-3,57 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,30 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,40-7,45 (m, 2 H).
Ejemplo 202 Ácido ((1S)-5-{2-[2-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxilo}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
171
(C_{29}H_{27}NO_{3}S): CL-EM, TR 3,96 min, M+H 470,3; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70-1,81 (m, 1 H), 2,38-2,48 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,75-2,87 (m, 3 H), 3,20 (t, 2 H), 3,43-3,59 (m, 1 H), 4,31 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,45 (t, 2 H), 7,61-7,65 (m, 4 H), 7,93 (d, 2 H).
Ejemplo 203 Preparación de {(1S)-5-[2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetato de etilo
172
Se añadió ADDP (0,205 g, 0,81 mmol) a una mezcla de PPh_{3} (0,212 g, 0,81 mmol), [(1S)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo (0,107 g, 0,49 mmol), y 2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etanol (Etapa 4. Ejemplo 51, 0,110 g, 0,54 mmol) en THF (5 ml). La reacción se agitó durante una noche a ta, y se añadió más ADDP (0,136 g, 0,54 mmol) y PPh_{3} (0,141 g, 0,54 mmol) con CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La solución se agitó durante 24 horas a ta y se filtró. El filtrado se evaporó y la mezcla resultante se purificó por Biotage usando un gradiente de EtOAc del 0 al 50% /
hexano, dio {(1S)-5-[2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetato de etilo (0,145 g, 66% de rendimiento) en forma de un aceite amarillento. EN-EM m/z 406,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 3,89; ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,85-7,82 (m, 2 H), 7,36-7,30 (m, 3 H), 6,94 (d, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,60-6,55 (m, 1 H), 4,10 (t, 2 H), 3,98 (c, 2 H), 3,31-3,27 (m, 1 H), 3,03 (t, 2 H), 3,27-2,51 (m, 3 H), 2,24-2,14 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,58-1,53 (m, 1 H), 1,08 (t, 3 H).
Ejemplo 204 Preparación de ácido {(1S)-5-[2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acético
173
Se disolvió {(1S)5-[2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetato de etilo (0,135 g, 0,33 mmol) en EtOH (6 ml) y se añadió LiOH (0,024 g, 1,0 mmol). Se añadió agua (3 ml) y se añadió THF hasta que la solución turbia se hizo transparente. La mezcla resultante se agitó durante una noche a ta. Se añadió HCl (2 N) para ajustar el pH a 2, después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron dando ácido {(1S)-5-[2-(4-metil-2-fenil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acético (0,039 g, 30,6% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. EN-EM m/z 378,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 3,22; ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 8,1 (s a, 1 H) 8,0-7,95 (m, 2 H), 7,52-7,43 (m, 3 H), 7,15 (d, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 4,27 (t, 2H) 3,47-3,40 (m, 1 H), 3,18 (t, 2 H), 2,90-2,68 (m, 3 H), 2,41-2,29 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,77-1,68
(m, 1 H).
Usando el procedimiento descrito anteriormente para los Ejemplos 51, 203, y 204 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos de forma similar.
Ejemplo 205 Preparación de N-(4-metilbenzoil)alanina
174
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,60 (s a, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 7,28 (d, 2 H), 4,38 (c, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,38 (d, 3 H).
Ejemplo 206 Preparación de N-(3-fluoro-4-metilbenzoil)alanina
175
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,54 (s a, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 7,65-7,62 (m, 2 H), 7,39 (t, 1 H), 4,38 (c, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 1,38 (d, 3 H).
Ejemplo 207 Preparación de N-[4-(trifluorometil)benzoil]alanina
176
^{1}H RMN-(DMSO-d_{6}) \delta 12,64 (s a, 1 H), 8,9,1 (d, 1 H), 8,08 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 4,42 (c, 1 H), 1,40 (d, 3 H).
Ejemplo 208 Preparación de 4-[(4-metilbenzoil)amino]-3-oxopentanoato de etilo
177
EN-EM m/z 278,38 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,04, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 8,08 (s a, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 7,28 (d, 2 H), 4,72-4,67 (m, 1 H), 4,13 (c, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,41 (d, 3 H), 1,12 (t, 3 H).
Ejemplo 209 Preparación de 4-[(3-fluoro-4-metilbenzoil)amino]-3-oxopentanoato de etilo
178
EN-EM m/z 296,4 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,26, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,75-7,60 (m, 2 H), 7,38 (t, 1 H), 4,20 (c, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,45 (d, 3 H), 1,20 (t, 3 H).
Ejemplo 210 Preparación de 3-oxo-4-{[4-(trifluorometilbenzoil]amino}pentanoato de etilo
179
EN-EM m/z 332,4 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,45, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 8,14 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 4,80-4,74 (m, 2 H), 4,20 (c, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 1,48 (d, 3 H), 1,21 (t, 3 H).
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Ejemplo 211 Preparación de [4-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-il]acetato de etilo
180
EN-EM m/z 260,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,96, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,86 (d, 2 H), 7,30 (d, 2 H), 4,15 (c, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 Preparación de [2-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-metil-1,3-oxazol-5-il]acetato de etilo
181
EN-EM m/z 278,3 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,89, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,69 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 4,15 (c, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,23 (t, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 Preparación de {4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}acetato de etilo
182
EN-EM m/z 314,3 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 3,27, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 8,18 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 4,17 (c, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,23 (t, 3 H).
Ejemplo 214 Preparación de 2-[4-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-il]etanol
183
EN-EM m/z 218,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,35, ^{1}H RMN (Acetona d_{6}) \delta 7,85 (d, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 3,99 (s a, 1 H), 3,83 (t, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
Ejemplo 215 Preparación de 2-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-metil-1,3-oxazol-5-il]etanol
184
EN-EM m/z 236,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,46, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 3,91 (d, 2 H), 3,09 (s a, 1 H), 2,88 (t, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).
Ejemplo 216 Preparación de 2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}etanol
185
EN-EM m/z 272,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 2,71, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (2, 2 H), 7,66 (d, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,97 (s a, 1 H).
Ejemplo 217 Preparación de [(1S)-5-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo
186
EN-EM m/z 474,5 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 4,10, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 8,16 (d, 2 H), 7,83 (d, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,28 (t, 2 H), 4,12 (c, 2 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,21 (t, 2 H), 2,86-2,65 (m, 3 H), 2,39-2,26 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,75-1,63 (m, 1 H), 1,22 (t, 3 H).
Ejemplo 218 Preparación de ((1S)-5-(2-[4-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-il]etoxil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) acetato de etilo 
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187
TCL Rf = 0,22 Hexano/EtOAc 4:1.
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Ejemplo 219 Preparación de ((1S)-5-{2-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-metil-1,3-oxazol-5-il]etoxi}2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetato de etilo
188
EN-EM m/z 438,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 4,18, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 6,67 (dd, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,26 (t, 2 H), 4,12 (c, 2 H), 3,46-3,38 (m, 1 H), 3,17 (t, 2 H), 2,89-2,65 (m, 3 H), 2,39-2,23 (m, 5 H), 2,17 (s, 3 H), 1,75-1,63 (m, 1 H), 1,23 (t, 3 H).
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Ejemplo 220 Preparación de ácido ((1S)-5-{2-[4-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-5-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
189
EN-EM m/z 392,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC(min.) 3,36, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,72 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 6,99 (d, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 4,12 (t, 2 H), 3,33-3,28 (m, 1 H), 3,03 (t, 2 H), 2,73-2,54 (m, 3 H), 2,27-2,21 (m, 5 H), 2,02 (s, 3 H), 1,64,-1,54, (m, 1 H).
Ejemplo 221 Preparación de ácido ((1S)-5-{2-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-metil-1,3-oxazol-5-il]etoxi}-2,3-dihidro-11-inden-1-il)acético 
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190 
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EN-EM m/z 410,2 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 3,49, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 7,68 (dd, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,26 (t, 2 H), 3,47-3,41 (m, 1 H, 3,18 (t, 2 H), 2,86-2,67 (m, 3 H), 2,40-2,28 (m, 5 H), 2,17 (s, 3 H), 1,18-1,65 (m, 1 H).
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Ejemplo 222 Preparación de ácido [(1S)-5-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acético 
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191 
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EN-EM m/z 446,5 ((MH)^{+}); TR de HPLC (min.) 3,47, ^{1}H RMN (Acetona-d_{6}) \delta 8,17 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,28 (t, 2 H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,21 (t, 2 H), 2,86-2,67 (m, 3 H), 2,40-2,28 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,77-1,67 (m, 1 H).
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Ejemplo 223 Preparación de ácido (2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}propanoico y ácido (2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}propanoico 
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192 
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Etapa 1
Preparación de ácido (2S)-2-[(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]propanoico y ácido (2R)-2-[(1R)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]propanoico 
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193 
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El ácido de partida (Ejemplo 2b) se hizo reaccionar usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4, a 0,41 MPa (60 psi) de H_{2}, y usando 4,5 g de material de partida, 1,04 g de catalizador, y 4,5 ml de trietilamina en 45 ml de etanol y 5 ml de THF. El tratamiento de extracción convencional dio 3,22 g de producto. Tiempo de retención CL/EM 2,41 min, RMN (d_{6}-DMSO): 0,87 (d, 3 H, \alpha-metilo), 1,75 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H, metoxi), 6,65 (m, 1 H, arilo), 6,76 (s, 1 H, arilo), 7,04 (d, 1 H, arilo,) 12,18 (s a, 1 H, ácido).
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Etapa 2
Preparación de (2S)-2-[(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]propanoato de metilo y (2R)-2-[(1R)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]propanoato de metilo 
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194 
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El compuesto se preparó mediante la reacción de 1,5 g del ácido de partida, 0,93 ml de yodometano, y 1,75 g de bicarbonato sódico en 10 ml de metanol en condiciones de esterificación convencionales como se ha descrito en el Ejemplo 6. El tratamiento dio 1,53 g, 96%. (RMN (CD_{2}Cl_{2}): 1,05 (d, 3 H, \alpha-metilo), 1,88 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H, metoxi), 3,77 (s, 3 H, éster).
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Etapa 3
Preparación de(2S)-2-[(1S)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]propanoato de metilo y (2R)-2-[(1R)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]propanoato de metilo 
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195 
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Usando las condiciones de desmetilación como se ha descrito en el Ejemplo 7 (1,53 g de material de partida, 4,35 g de AlCl_{3}, y 2,4 ml de etanotiol en 20 ml de diclorometano), se obtuvieron 1,21 g de producto (84%). (RMN (CD_{2}Cl_{2}): 1,05 (d, 3 H, \alpha-metilo), 1,88 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H, éster), 6,60 (m, 1 H, arilo), 6,69 (s, 1 H, arilo), 6,93 (d, 1 H, arilo.)
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Etapa 4
Preparación de (2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}propanoato de metilo y (2R)-2{(1R)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}propanoato de metilo 
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196 
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Usando el procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu convencional como se ha descrito en el Ejemplo 11 (0,100 g de fenol de partida, 0,110 g de oxazoliletanol, 0,143 g de trifenilfosfina, y 0,137 g de ADDP en 2 ml de diclorometano), se obtuvieron 0,107 g (58%) de producto después de cromatografía en EtOAc al 15%/hexano. RMN (CD_{2}Cl_{2}): 1,62-1,87 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H, oxazol metilo), 2,98 (t, 2 H, metileno), 3,23 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H, éster), 6,60 (s, 1 H, arilo), 6,64 (m, 1 H, arilo), 7,42 (m, 3 H, arilo), 8,00 (m, 2 H, arilo).
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Etapa 5
Ácido (2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}propanoico y ácido (2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-propanoico 
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197 
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Se aplicaron las condiciones de hidrólisis con LiOH a 0,090 g del éster de partida, produciendo 0,082 g (95%) de producto. RMN (CD_{3}OD): 0,4-0,75 (m, 4 H), 1,18 (s, 3 H), 1,75 (t, 2 H, metileno), 2,00 (m, 1 H), 2,99 (t, 2 H, metileno), 5,39 (s, 1 H, arilo), 5,48 (m, 1 H, arilo), 5,83 (d, 1 H, arilo), 6,27 (m, 3 H, arilo), 6,76 (m, 2 H, arilo).
Usando los procedimientos descritos anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon (2S, 1S) y (2R, 1R) adicionales de una forma similar, como mezclas diastereomérica (es decir, syn, {(2S, 1S)/ (2R, 1R)} y o anti {(2R, 1S)/ (2S, 1R)}), o como enantiómeros individuales. Estos compuestos se resumen en la Tabla 5.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 
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198
Ejemplo 248 Preparación de [(1S)-5-(2-{2-[4'-(5-acetil-2-tienilo)-1,1'-bifenil-4-il]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo
199
A una solución que contenía ((1S)-5-{2-[2-(4-bromofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetato de etilo (0,100 g, 0,21 mmol) [preparado a partir de 2-[5-metil-2-(4-bromofenil)-1,3-oxazol-4-il]etanol y [(1S)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo (Ejemplo 135)], 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro de paladio (II) (16,9 mg, 0,02 mmol), y ácido 5-acetil-2-tienilbórico (0,062 g, 0,41 mmol) en tolueno desgasificado y dioxano (4:1, 2 ml) se le añadió carbonato sódico acuoso 2 M (0,5 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 16 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y acetonitrilo y se filtró a través de un cartucho de extracción en fase inversa C_{8}. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó por HPLC para obtener [(1S)-5-(2-{2-[4'-(5-acetil-2-tienilo)-1,1'-bifenil-4-il]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]acetato de etilo con un rendimiento del 46%. (50 mg, 0,09 mmol) MS (electronebulización) 530,4 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (t, 3 H), 1,71 (m, 1 H), 2,37 (m, 5 H), 2,57 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 4,17 (m, 4 H), 6,67 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,73 (d, 2 H), 8,01 (d, 2 H).
Otros compuestos, preparados usando materiales de partida análogos y el procedimiento descrito en el Ejemplo 248 junto con la hidrólisis descrita en el Ejemplo 11, se describen a continuación en la Tabla 6.
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TABLA 6
200
Evaluación de compuestos
La demostración de la actividad de los compuestos de la presente invención puede realizarse mediante ensayos in vitro, ex vivo, e in vivo que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tales como Síndrome X, tolerancia alterada a la glucosa, nivel de glucosa basal alterado, e hiperinsulinemia o enfermedad aterosclerótica y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, pueden usarse los siguientes ensayos.
Unión del Receptor de Insulina en Células 3T3\cdotL1 Tratadas con Compuestos
Se sembraron células 3T3-L1 a 9300 células por pocillo en placas TC Costar de fondo plano y se incubaron durante 1 semana hasta 2 días después de la confluencia (por ejemplo, las células habían alcanzado una densidad máxima). Las células se trataron después durante 2 días con medio de diferenciación (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM), 100 mg/ml Penicilina/Estreptomicina, L-Glutamina 2 mM, Suero Bovino Fetal al 10%) que contiene Factor de Crecimiento de tipo Insulina humano 0,5 mM (IGF-1) y compuestos de ensayo. Después del tratamiento, el medio se sustituyó por medio de diferenciación, y las células se incubaron durante 4 días. Las células se ensayaron después para actividad receptora de insulina. Después de lavar las células con tampón, se incubaron con ^{125}I-insulina 0,1 nM e insulina no marcada (+/-) 100 nM, y se incubaron a ta durante 1 hora. Las células se lavaron después 3x con tampón, se disolvieron con NaOH 1 N, y se contaron en un contador gamma. Se determinó un valor de CE_{50} si se había obtenido una meseta y se evaluó el porcentaje de estimulación máximo.
Ensayos In Vivo Procedimiento para Medir Niveles de Glucosa en Sangre
Ratones db/db (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se sangraron (en la vena del ojo o de la cola) y se agruparon de acuerdo con niveles de glucosa en sangre medios equivalentes. Se les dosificó por vía oral (mediante sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de ensayo una vez al día durante 14 días. En este punto, los animales se sangraron de nuevo en la vena del ojo o de la cola y se determinaron los niveles de glucosa en
sangre. En cada caso, los niveles de glucosa se midieron con un Glucómetro Elite XL (Bayer Corporation, 
\hbox{Elkhart, IN).}
Procedimiento para Medir Niveles de Triglicéridos
Ratones hApoA1 (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se sangraron (en la vena del ojo o de la cola) y se agruparon de acuerdo con niveles de triglicérido en suero medios equivalentes. Se les dosificó por vía oral (mediante sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de ensayo una vez al día durante 8 días. Los animales se sangraron de nuevo en la vena del ojo o de la cola y se determinaron los niveles de triglicérido en suero. En cada caso, los niveles de triglicérido se midieron usando un Autoanalizador Technicon Axon (Bayer Corporation, Tarrytown, NY).
Procedimiento para Medir Niveles de Colesterol HDL
Para determinar los niveles de colesterol HDL en plasma, se sangran ratones hApoA1 y se agrupan con niveles de colesterol HDL en plasma medios equivalentes. Los ratones se dosifican por vía oral una vez al día con vehículo o compuesto de ensayo durante 7 días, y después se sangran de nuevo en el día 8. Se analiza el plasma para colesterol HDL usando el Sistema Synchron Clinical (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA).
Procedimiento para Medir Niveles de Colesterol Total, Colesterol HDL, Triglicéridos, y Glucosa
En otro ensayo in vivo, se sangran monos obesos, después se dosifican por vía oral una vez al día con vehículo o compuesto de ensayo durante 4 semanas, y después se sangran de nuevo. Se analiza el suero para colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos, y glucosa usando el Sistema Synchron Clinical (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Se realiza el análisis de subclase de lipoproteína mediante espectroscopía RMN como se describe en Oliver et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:5306-5311, 2001).
Procedimiento para Medir un Efecto sobre Parámetros Cardiovasculares
Se evalúan también parámetros cardiovasculares (por ejemplo, ritmo cardíaco y presión sanguínea). Ratas SHR se dosifican por vía oral una vez al día con vehículo o compuesto de ensayo durante 2 semanas. Se determina la presión sanguínea y el ritmo cardíaco usando un procedimiento de manguito en la cola como se describe en Grinseli et al., (Am. J. Hypertens. 13:370-375, 2000). En monos, se controla la presión sanguínea y el ritmo cardíaco como se describe en Shen et al., (J. Pharmacol. Exp. Therap. 278:1435-1443, 1996).
Los compuestos de la presente invención se ensayaron en los ensayos anteriores y mediante los perfiles de actividad resultantes, se descubrió que tenían un efecto sobre los niveles de glucosa en sangre y niveles de triglicérido en suero y, por lo tanto, una utilidad potencial en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tales como Síndrome X, tolerancia alterada a la glucosa, nivel de glucosa basal alterado, e hiperinsulinemia o enfermedad cardiovascular y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia.
Composiciones Farmacéuticas
Basándose en los ensayos anteriores, u otros ensayos bien conocidos usados para determinar la eficacia para el tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y comparando estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, puede determinarse fácilmente la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la afección tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar puede variar generalmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. Una dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces por día. La dosificación diaria para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneaes, y parenterales, y el uso de técnicas de infusión puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg. El régimen de dosificación diaria rectal puede ser de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La concentración transdérmica puede ser la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg.
Por supuesto, el régimen de dosificación específico inicial y de continuación para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afección, según lo determine el médico que lo diagnostica, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del fármaco, combinaciones de fármaco, y similares. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden establecerlo los especialistas en la técnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para conseguir el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente que lo necesite en una composición farmacéutica formulada apropiadamente. Un paciente, para los fines de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de tratamiento para una afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que está compuesta por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto identificado por los procedimientos descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo de manera que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no invalide los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre la afección particular que se está tratando. Los compuestos identificados mediante los procedimientos descritos en este documento pueden administrarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando cualquier forma de dosificación unitaria convencional eficaz, incluyendo, por ejemplo, preparaciones de liberación inmediata y temporizada, por vía oral, parenteral, tópica, o similares.
Para administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como, por ejemplo, cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas sólidas de dosificación unitaria pueden ser una cápsula que puede ser del tipo ordinario de gelatina con cubierta dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, calcio fosfato, y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención pueden comprimirse con bases de comprimido convencionales tales como lactosa, sacarosa, y almidón de maíz junto con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina; agentes disgregantes destinados a ayudar en la rotura y disolución del comprimido después de su administración tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar; lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulación de comprimido y evitar la adhesión del material comprimido a las superficies de los troqueles y punzones de fabricación de comprimidos, por ejemplo, talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o cinc; tintes; agentes colorantes; y agentes aromatizantes destinados a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerles más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para usar en formas de dosificación líquidas orales incluyen diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión, o agente emulsionante. Pueden estar presente otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos dispersables y gránulos son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante aquellos que ya se han mencionado anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase acuosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfatidas de origen natural tales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco; o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también agentes demulcentes, conservantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, o interperitoneal, en forma de dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede se un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas; un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; glicerol cetales tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400; un aceite, un ácido graso; un éster o glicérido de ácido graso; o glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Son ilustrativos de los aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato, y aceite mineral. Los ácidos grasos incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isosteárico. Los ésteres de ácido graso son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales grasas de metal alcalino, amonio, y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter, y monoglicérido sulfatos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasos, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de polioxietilenpolipropileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, 2-alquilimidazolina y sales de amonio cuaternario, así como
mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención pueden contener típicamente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25% en peso del ingrediente activo en solución. Pueden usarse también ventajosamente conservantes y tampones. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulación varía de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.
Son ilustrativos de los tensioactivos usados en formulaciones parenterales las clases de ésteres de ácido graso de polietilen sorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilopirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectación que pueden ser de una fosfatida de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitano.
La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolventes o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite blando, fijo incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Puede administrarse también una composición de la invención en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas habituales aunque líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse proporcionando infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252, que se incorpora a este documento como referencia). Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o según demanda de los agentes farmacéuticos.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de dispositivos de suministro mecánico para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, las técnicas directas para administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente implican poner un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular de un paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Uno de dichos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.472, que se incorpora a este documento como referencia.
Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes de formación de compuestos farmacéuticamente aceptables convencionales, generalmente denominados vehículos o diluyentes, según sea necesario o deseado. Cualquiera de las composiciones de esta invención puede conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico o cualquier otro conservante adecuado. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación apropiadas.
Los ingredientes farmacéuticos usados habitualmente que pueden usarse como apropiados para formular la composición para su vía de administración pretendida incluyen: agentes acidificantes, por ejemplo, aunque sin limitación, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico; y agentes alcalinizantes tales como, aunque sin limitación, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina, trolamina.
Otros ingredientes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, aunque sin limitación, adsorbentes (por ejemplo, celulosa en polvo y carbón vegetal activado); propulsores en aerosol (por ejemplo, dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3}); agentes de desplazamiento de aire (por ejemplo, nitrógeno y argón); conservantes antifúngicos (por ejemplo, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato sódico); conservantes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal); anti-oxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico, metabisulfito sódico); materiales aglutinantes (por ejemplo, polímeros de bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas y copolímeros de estireno-butadieno); agentes tamponantes (por ejemplo, metafosfato potásico, fosfato monobásico potásico, acetato sódico, citrato sódico anhidro y citrato sódico dihidrato); agentes de soporte (por ejemplo, jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección bacteriostática de cloruro sódico y agua bacteriostática para inyección); agentes quelantes (por ejemplo, edetato disódico y ácido edético); colorantes (por ejemplo, FD&C Rojo Nº 3, FD&C Rojo Nº 20, FD&C Amarillo Nº 6, FD&C Azul Nº 2, D&C Verde Nº 5, D&C Naranja Nº 5, D&C Rojo Nº 8, rojo caramelo y óxido férrico); agentes clarificantes (por ejemplo, bentonita); agentes emulsionantes (aunque sin limitación, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, estearato de polietileno 50); agentes encapsulantes (por ejemplo, gelatina y acetato ftalato de celulosa); aromatizantes (por ejemplo, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina); humectantes (por ejemplo, glicerina, propilenglicol y sorbitol); agentes de levigación (por ejemplo, aceite mineral y glicerina); aceites (por ejemplo, aceite de cacahuete (arachis), aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal); bases de pomada (por ejemplo, lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca, pomada amarilla, y pomada de agua de rosas); potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (por ejemplo, monohidroxi o polihidroxi alcoholes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo y glicerina); disolventes (por ejemplo, alcohol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerina, alcohol isopropílico, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación); agentes de refuerzo (por ejemplo, alcohol cetílico, ésteres cetílicos de cera, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla); bases de supositorio (por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); tensioactivos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato sódico y monopalmitato de sorbitano); agentes de suspensión (por ejemplo, goma de agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum); edulcorantes por ejemplo, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa); anti-adherentes para comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio y talco); aglutinantes para comprimidos (por ejemplo, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado); diluyentes para comprimidos y cápsula (por ejemplo, fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato cálcico precipitado, carbonato sódico, fosfato sódico, sorbitol y almidón); agentes de recubrimiento para comprimidos (por ejemplo, glucosa líquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y goma laca); excipientes de compresión directa para comprimidos (por ejemplo, fosfato cálcico dibásico); disgregantes para comprimidos (por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, alginato sódico, almidón glicolato sódico y almidón); emolientes de comprimido (por ejemplo, sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes de comprimido (por ejemplo, estearato cálcico, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc); opacificantes de comprimido/cápsula (por ejemplo, dióxido de titanio); agentes de pulido de comprimido (por ejemplo, cera carnuba y cera blanca); agentes espesantes (por ejemplo, cera de abejas, alcohol cetílico y parafina); agentes de tonicidad (por ejemplo, dextrosa y cloruro sódico); agentes de aumento de la viscosidad (por ejemplo, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, povidona, alginato sódico y tragacanto); y agentes humectantes (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de polietilen sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de polioxietileno).
Los compuestos identificados por los procedimientos descritos en este documento pueden administrarse como el agente farmacéutico en solitario o junto con uno o más agentes farmacéuticos distintos, donde la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con agentes anti-obesidad, o antidiabéticos conocidos o con otros agentes indicadores, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.
Los compuestos identificados por los procedimientos descritos en este documento pueden utilizarse también, en forma de base libre o en composiciones, en investigación y diagnóstico, o como patrones de referencia analítica, y similares. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones que están compuestas por un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto identificado por los procedimientos descritos en este documento, o una sal o éster del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no interacciona con el compuesto que va a soportar y que confiere soporte, un medio de transporte, voluminosidad y trazabilidad del material, y similares al compuesto que va a soportar. Una cantidad eficaz del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre el procedimiento particular que se está realizando.
Las formulaciones adecuadas para administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, y similares; vehículos farmacéuticos adecuados; y técnicas para formulación y administración pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ª edición, 2000).
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la invención descrita en este documento, aunque no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de Cápsulas
Una fórmula de cápsula se prepara a partir de:
501
Los componentes se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de la malla apropiada, y se llenan en cápsulas de gelatina duras.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de Comprimidos
Un comprimido se prepara a partir de:
502
Los ingredientes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos. Pueden aplicarse los recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retrasar la absorción.
Solución IV Estéril
Una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se prepara usando agua inyectable, estéril, y el pH se ajusta si fuera necesario. La solución se diluye para administración a 1-2 mg/ ml con dextrosa estéril al 5% y se administra en forma de infusión IV durante 60 minutos.
Suspensión Intramuscular
Se prepara la siguiente suspensión intramuscular:
503
La suspensión se administra por vía intramuscular.
Cápsulas de Cubierta Dura
Se prepara un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas convencionales cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de Gelatina Blandas
Una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón u aceite de oliva se prepara y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo hacia gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible con agua.
Comprimidos/Cápsulas de Liberación Inmediata
Estas son formas de dosificación oral sólidas hechas por procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para disolución inmediata y suministro de la medicación. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene un ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos sólidos o comprimidos encapsulados por secado por congelación y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos farmacéuticos pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a liberación inmediata, sin necesidad de agua.
Debe resultar evidente para un especialista habitual en la técnica que pueden realizarse cambios y modificaciones a esta invención sin alejarse del espíritu o alcance de la invención tal como se expone en este documento.

Claims (43)

1. Un compuesto de Fórmula I,
202
en la que
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{2} es H, halo, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro, o
R^{2} es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
X es O o S;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, oxo, o
alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con R^{6},
o cualquiera de los cuales puede estar sustituido con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido también con cicloalquilo C_{3}-C_{8} o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6} o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, Isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{5} es H, halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{6} es halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{2} es H, halo, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro, o
R^{2} es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
X es O;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, oxo, o
alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con R^{6},
o cualquiera de los cuales puede estar sustituido con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido también con cicloalquilo C_{3}-C_{8} o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R^{8} o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo; oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo. benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dlhidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{5} es H, halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo; R^{6} es halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{2} es H, halo, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro, o
R^{2} es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
X es S;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, oxo, o
alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con R^{6},
o cualquiera de los cuales puede estar sustituido con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido también con cicloalquilo C_{3}-C_{8} o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6} o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, Imidazolilo, pirazolilo, Isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{5} es H, halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{6} es halo, CF_{3}; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es H;
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{2} es H, halo, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro; R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; X es S;
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, Imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, Imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, Isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{8}; R^{5} es H, halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{6} es halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es H;
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{2} es H, halo, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro; R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; X es O;
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{5} es H, halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{6} es halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es H;
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{2} es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
X es O;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, oxo, o
alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con R^{6},
o cualquiera de los cuales puede estar sustituido con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo; pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido también con cicloalquilo C_{3}-C_{8} o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6} o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{5} es H, halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{6} es halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que C-1' está en la configuración S o la configuración R.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que las configuraciones de C-1' y C-2 se seleccionan entre el grupo constituido por C-1' es R y C-2 es R; C-1' es R y C-2 es S; C-1' es S y C-2 es S; y C-1' es S y C-2 es R.
9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
ácido 5-{2-[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[5-metil-2-(2-naftil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-butilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(1-benzotien-2-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il ácido;
ácido 5-{2-[2-(4-isopropilofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-[2-(2-ciclopentil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético; y
ácido 5-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que C-1' está en la configuración S o la configuración R.
11. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
ácido 2-(5-{2-[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico;
ácido 2-(5-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico; y
ácido 2-(5-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que las configuraciones de C-1' y C-2 se seleccionan entre el grupo constituido por C-1' es R y C-2 es R; C-1' es R y C-2 es S; C-1' es S y C-2 es S; y C-1' es S y C-2 es R.
13. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
ácido 5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-cianofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-cianofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-cianofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-acetilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
trifluoroacetato del ácido 5-{2-[2-(3-amino-4-metilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(2-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(4-etoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[5-metil-2-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometoxi)fenilo]-1,3-tiazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[2-(1,1'-bifenil-4-il)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[5-etil-2-(4-etilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[5-etil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-{2-[5-etil-2-(4-metoxifenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{2-[4'-(hidroximetilo)-1,1'-bifenil-4-il]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{2-[4-(5-acetil-2-tienilo)fenilo]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido 5-(2-{2-[3-(1H-indol-5-il)fenilo]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il acético;
ácido (5-{2-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético; y
ácido (-5-{2-[5-metil-2-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que C-1' está en la configuración S o la configuración R.
15. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico;
ácido 3-etoxi-2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-3-oxopropanoico;
ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)propanoico;
ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 4-metil-2-(5-{2-[5-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)pentanoico;
ácido 2-{5-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-clorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(3-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(2-naftil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(1-naftil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(3-clorofenil}-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-ciclopentil-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-ciclohexil-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(3-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(1-benzotien-2-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-[5-(2-{5-metil-2-[3-{trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-{3-fluorofenil}-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-{6-[2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(3,4-difluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-[5-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico;
ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(fenoximetil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[2-(4-butilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-(2-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-(5-{2-[5-metil-2-(4-clorofenoximetil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoico;
ácido 2-{6-cloro-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico;
ácido 2-{5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-6-fenil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico;
ácido 2-{6-(4-clorofenil)5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico;
ácido 2-{6-(4-metoxifenil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}butanoico; y
ácido 2-(5-{2-[2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)buta-
noico.
\newpage
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que las configuraciones de C-1' y C-2 se seleccionan entre el grupo constituido por C-1' es R y C-2 es R; C-1' es R y C-2 es S; C-1' es S y C-2 es S; y C-1' es S y C-2 es R.
17. Un compuesto de Fórmula II.
203
en la que
R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} es H, COOR, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6} cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, metilendioxifenilo, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{2} es H, halo, o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, oxo, fluoro, o
R^{2} es fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, o morfolinilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{8};
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6};
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cualquiera de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con fluoro, oxo, o
alcoxi C_{1}-C_{6} que puede estar no sustituido o sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con R^{6},
cualquiera de los cuales puede estar sustituido con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo,
cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido también con cicloalquilo C_{3}-C_{8} o con fenoxi que puede estar no sustituido o sustituido con R^{6} o con fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o
R^{4} es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benxotiazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, o 1,4-benzodioxanilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}, o con fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, pirimidinilo o fenoxi, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con R^{6}; R^{5} es halo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo;
R^{6} es halo, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fluoro;
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo u oxo, trialquil C_{1}-C_{6} sililo, arilalquilsililo, COR^{8}, COOR^{8}, o
204
X es O o S;
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, halo, o nitro; y
sales.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 7 o 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfoniloureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenoreceptor \beta_{3}.
30. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfoniloureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenoreceptor \beta_{3}.
32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
33. La composición farmacéutica de la reivindicación 32, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfoniloureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenoreceptor \beta_{3}.
34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfoniloureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenoreceptor \beta_{3}.
36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
37. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfoniloureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenoreceptor \beta_{3}.
38. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por un inhibidor de HMG CoA reductasa, un agente de unión a un ácido biliar, un derivado de ácido fíbrico, un agente que regula la hipertensión, y un agente que regula el peso corporal.
39. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o éster del mismo, junto con un vehículo inerte.
40. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 9, o una sal o éster del mismo, junto con un vehículo inerte.
41. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal o éster del mismo, junto con un vehículo inerte.
42. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o éster del mismo, junto con un vehículo inerte.
43. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 15, o una sal o éster del mismo, en combinación con un vehículo inerte.
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