JPH1087602A - スルホンアミド誘導体、それを含有するトロンボキサン拮抗剤及び該化合物の製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＴＸＡ₂に起因する疾患、例えば脳血栓症、冠
状動脈血栓症、肺塞栓症、慢性動脈閉塞症、血栓脈管炎
などの血栓症、塞栓症などの治療、予防など、また、心
筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後の
脳血管攣縮、脳溢血、喘息の治療、緩和、予防に有用な
薬剤が望まれている。 【解決手段】下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁はアルキル基、ベンジル基、置換フェニル
基等を、Ｒ₂はヒドロキシ基、カルボキシ基等を、Ｒ₃は
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基を、Ｙは
アルキレン基、オキシメチレン基等を、ｋ、ｍは０〜３
の整数を、ｎは０〜４の整数を示す。）で表される本発
明のスルホンアミド誘導体又はその塩は、優れたＴＸＡ
₂拮抗作用を有し、かつ安全性も高いことから、ＴＸＡ₂
に起因する疾患症状の治療、緩和、予防などにおいて利
用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医療分野において
重要なトロンボキサンＡ₂（以下「ＴＸＡ₂」ということ
がある）の作用に強力に拮抗し得るスルホンアミド誘導
体又はその塩に関し、さらに詳しくは、血栓症、血管攣
縮、喘息等その他ＴＸＡ₂に起因する疾患症状の治療、
予防に有用なスルホンアミド誘導体又はその塩、該化合
物を含有するトロンボキサン拮抗剤、及び該化合物の製
造中間体及び該化合物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＴＸＡ₂は、動物の各種臓器、例えば、
肝臓、腎臓、肺、脳等に広く分布しているアラキドン酸
の代謝物であり、強力に血小板を凝集させ、血管を収縮
させることが知られ（「アラキドン酸カスケードと薬」
山本尚三,1985年,現代医療社）、またＴＸＡ₂は気管支
及び気管平滑筋を強く収縮させることから広範な疾患に
関与しており、例えば、心筋梗塞症、狭心症、血栓症、
一過性脳虚血、偏頭痛、脳溢血、脳梗塞、アテローム性
動脈硬化症、末梢循環不全、高血圧、肺塞栓、気管支喘
息、気管支炎、肺炎、腎炎、肝炎、ショック等の疾患に
関与していることが知られている（「医学のあゆみ」Vo
l.143,No.5,医歯薬出版(株)）。従って、ＴＸＡ₂の作用
を抑制することによって、上記疾患に対する治療効果が
得られることが期待され、現在までに数多くの研究がな
されている。例えば、特公昭５７−３５９１０号公報に
は、ＴＸＡ₂の作用に拮抗する化合物として４−（２−
フェニルスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸誘導
体が、また、国際特許公開ＷＯ92/15558号公報には、Ｔ
ＸＡ₂の作用に強力に拮抗し得るインダン誘導体が記載
されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、４−
（２−フェニルスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢
酸誘導体は、医薬品としての効力、作用の持続性、副作
用といった面で必ずしも満足のいくものではない。ま
た、国際特許公開ＷＯ92/15558号公報記載のインダン誘
導体は強力なＴＸＡ₂拮抗作用を有する化合物である
が、さらに有用な薬剤の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情において上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、
一群のスルホンアミド誘導体が強いＴＸＡ₂拮抗作用を
有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は一般式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中、Ｒ₁は炭素数１〜１２のアルキル
基、ベンジル基、スチリル基、ナフチル基、置換基を有
していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよ
いチエニル基を示し、Ｒ₂はヒドロキシ基、カルボキシ
基、スルホ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基
を示し、Ｒ₃は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又は
アミノ基を示し、Ｙは、−（ＣＨ₂）_p−（ｐは０〜５の
整数を示す。）で示される基、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_q〜、
−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_q〜、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−
（ＣＨ₂）_q〜（ｑは１〜４の整数を示し、〜はＲ₂と結
合することを意味する。）で示される基、オキシメチレ
ン基又はビニレン基を示し、ｋ、ｍはそれぞれ０〜３の
整数（但し、ｋとｍの和は２以上である。）を示し、ｎ
は０〜４の整数を示す。但し、Ｒ₃が水素原子の時、ｋ
とｍが共に１であり、かつｎが１〜４であるものを除
く。］で表されるスルホンアミド誘導体又はその塩に関
する。

【０００８】また、本発明は一般式（Ｉ）で表されるス
ルホンアミド誘導体又はその塩の製造中間体として有用
な一般式（II）

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、ｋ、ｍ、ｎは前記
と同意義を示す。但し、Ｒ₃が水素原子の時、ｋとｍが
共に１であり、かつｎが１〜４であるものを除く。）で
表されるアミノアルキル誘導体又はその塩に関する。

【００１１】さらに、本発明は一般式（II）で表される
アミノアルキル誘導体又はその塩と、下式（III）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒ₁は前記と同意義を示し、Ｘは
ハロゲン原子を示す。）で表される化合物とを反応させ
ることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表されるスルホン
アミド誘導体又はその塩の製造法に関する。

【００１４】さらにまた、本発明は一般式（Ｉ）で表さ
れるスルホンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする
トロンボキサン拮抗剤に関する。

【００１５】さらにまた、本発明は一般式（Ｉ）で表さ
れるスルホンアミド誘導体又はその塩からなる医薬に関
する。

【００１６】本発明において「アルキル基」とは、環構
造を有してもよい直鎖状又は分枝状の炭素鎖からなる基
を意味する。したがって、「炭素数１〜４のアルキル
基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロ
ブチル基、シクロプロピルメチル基、１−メチルシクロ
プロピル基、２−メチルシクロプロピル基が挙げられ、
「炭素数１〜８のアルキル基」としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、
tert−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチ
ル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロ
プロピル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メ
チルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、
１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エ
チルプロピル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロ
ブチル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチルシク
ロブチル基、シクロブチルメチル基、１−シクロプロピ
ルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、（１−メチ
ルシクロプロピル）メチル基、（２−メチルプロピル）
メチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１
−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，
３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、
２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル
基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−
２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピ
ル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキ
シル基、シクロペンチルメチル基、１−メチルシクロペ
ンチル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシ
クロペンチル基、１−シクロブチルエチル基、２−シク
ロブチルエチル基、（１−メチルシクロブチル）メチル
基、（２−メチルシクロブチル）メチル基、（３−メチ
ルシクロブチル）メチル基、１，２−ジメチルシクロブ
チル基、１，３−ジメチルシクロブチル基、２，２−ジ
メチルシクロブチル基、２，３−ジメチルシクロブチル
基、３，３−ジメチルシクロブチル基、１−エチルシク
ロブチル基、２−エチルシクロブチル基、３−エチルシ
クロブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２
−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチ
ルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルヘキ
シル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル
基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペ
ンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメ
チルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３
−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、
３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチ
ル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチ
ル基、１−イソプロピルブチル基、１−エチル−１−メ
チルブチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，
１，３−トリメチルブチル基、１，２，２−トリメチル
ブチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，３，
３−トリメチルブチル基、２，３，３−トリメチルブチ
ル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、２，
２−ジメチル−１−エチルプロピル基、シクロヘプチル
基、シクロヘキシルメチル基、１−メチルシクロヘキシ
ル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロ
ヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、１−シクロ
ヘキシルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、（１
−メチルシクロペンチル）メチル基、（２−メチルシク
ロペンチル）メチル基、（３−メチルシクロペンチル）
メチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメ
チルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３
−ジメチルシクロペンチル基、２，４−ジメチルシクロ
ペンチル基、２，５−ジメチルシクロペンチル基、３，
３−ジメチルシクロペンチル基、３，４−ジメチルシク
ロペンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、１
−シクロブチル−２−プロピル基、オクチル基、ビシク
ロ［３．２．１］オクチル基等があげられ、さらに、
「炭素数１〜１２のアルキル基」としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル
基、tert−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピル
メチル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシ
クロプロピル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２
−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１
−エチルプロピル基、シクロペンチル基、１−メチルシ
クロブチル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチル
シクロブチル基、シクロブチルメチル基、１−シクロプ
ロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、（１−
メチルシクロプロピル）メチル基、（２−メチルプロピ
ル）メチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２
−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキ
シル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル
基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチ
ル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブ
チル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチ
ル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプ
ロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロ
ヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１−メチルシク
ロペンチル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチ
ルシクロペンチル基、１−シクロブチルエチル基、２−
シクロブチルエチル基、（１−メチルシクロブチル）メ
チル基、（２−メチルシクロブチル）メチル基、（３−
メチルシクロブチル）メチル基、１，２−ジメチルシク
ロブチル基、１，３−ジメチルシクロブチル基、２，２
−ジメチルシクロブチル基、２，３−ジメチルシクロブ
チル基、３，３−ジメチルシクロブチル基、１−エチル
シクロブチル基、２−エチルシクロブチル基、３−エチ
ルシクロブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル
基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４
−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチ
ルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキ
シル基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチ
ルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−
ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、
２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチ
ル基、３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチル
ペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピ
ルブチル基、１−イソプロピルブチル基、１−エチル−
１−メチルブチル基、１，１，２−トリメチルブチル
基、１，１，３−トリメチルブチル基、１，２，２−ト
リメチルブチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、
１，３，３−トリメチルブチル基、２，３，３−トリメ
チルブチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル
基、２，２−ジメチル−１−エチルプロピル基、シクロ
ヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、１−メチルシク
ロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチ
ルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、１
−シクロヘキシルエチル基、２−シクロヘキシルエチル
基、（１−メチルシクロペンチル）メチル基、（２−メ
チルシクロペンチル）メチル基、（３−メチルシクロペ
ンチル）メチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，
３−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル
基、２，３−ジメチルシクロペンチル基、２，４−ジメ
チルシクロペンチル基、２，５−ジメチルシクロペンチ
ル基、３，３−ジメチルシクロペンチル基、３，４−ジ
メチルシクロペンチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプ
チル基、１−シクロブチル−２−プロピル基、オクチル
基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ノニル基、ス
ピロ［４．４］ノニル基、デシル基、アダマンチル基、
ボルナニル基、カンフェニル基、テルピニル基、メンチ
ル基、ピナニル基、ツヤニル基、カラニル基、ビシクロ
［４．４．０］デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、
ビシクロヘキシル基等があげられる。

【００１７】本発明において、「置換基を有していても
よいフェニル基」とは、炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ト
リフルオロメトキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル
基若しくはハロゲン原子により１乃至２個置換されたフ
ェニル基又は置換基を有していないフェニル基を示し、
また、「置換基を有していてもよいチエニル基」とは、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、フェニルスルホニル基、ハロゲン原子若しくはトリ
フルオロメチル基によって１乃至２個置換されたチエニ
ル基又は置換基を有していないチエニル基を示す。

【００１８】「炭素数１〜４のアルコキシ基」として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、 sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、
シクロブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、１−メ
チルシクロプロポキシ基、２−メチルシクロプロポキシ
基が挙げられる。

【００１９】「炭素数２〜４のアルコキシカルボニル
基」とは、カルボニル基の炭素原子を含め２〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例え
ばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ
ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シ
クロプロポキシカルボニル基が挙げられる。

【００２０】本発明において「ハロゲン原子」とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味す
る。

【００２１】本発明の化合物（Ｉ）は、遊離の形あるい
はその塩のいずれも医薬用途に用いることができる。医
薬用途に用いる場合、上記の塩は薬理的に許容されるも
のであり、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等の無機塩類又はアンモニウム
塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミ
ン塩、塩基性アミノ酸塩等の有機塩類が好ましい。ま
た、本発明の化合物（Ｉ）の製造中間体（II）は、常法
にしたがって塩への変換を行うことができ、例えば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩等の無機酸との酸付加塩、又は酢酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の有機酸との
酸付加塩とすることができる。

【００２２】本発明には、本発明の化合物（Ｉ）及び該
化合物の製造中間体（II）の水和物等の各種の溶媒和物
や結晶多形の物質も含まれ、さらには本発明の化合物
（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）のラセミ体はも
とより、それぞれの光学異性体も全て含まれる。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）及び該化合
物の製造中間体（II）は、その基本骨格や基の特徴を考
慮し、種々の合成法を適用して製造することが可能であ
り、例えば、以下の方法により製造することができる。

【００２４】＜Ａ法＞

【００２５】

【化７】

【００２６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｙ、ｋ、ｍ
は前記と同意義を示す） 即ち、カルボニル化合物（IV）に対して公知の方法（Te
trahedron Letters,26,5579(1985)）、例えばジヨード
メタン、亜鉛及び四塩化チタンを反応させることにより
（IV）の飽和環上のカルボニル基がメチレン基に変換さ
れた化合物（Ｖ）を得る。反応は通常、ルイス酸の存在
下で行い、ルイス酸としては、四塩化チタンの他、トリ
メチルアルミニウム、チタニウムテトライソプロポキシ
ド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、反
応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はテトラ
ヒドロフラン、エーテル等のエーテル系溶媒が用いら
れ、反応は−１５℃〜室温の範囲で行うことができる。
次いで（Ｖ）にボランを付加し、続けて過酸化水素及び
炭酸水素ナトリウムを反応させる（ヒドロボレーション
反応）ことによりヒドロキシメチル体（VI）を得る。ボ
ランの付加は通常、テトラヒドロフラン等の反応に影響
を及ぼさない溶媒を用い、−１５℃〜室温の範囲で行
う。ボランによる付加反応終了後、続けてエタノール等
の溶媒を加え、過酸化水素及び炭酸水素ナトリウムを添
加して−１５℃〜室温の範囲で反応を行う。（VI）に対
し、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃〜室温の
範囲においてメタンスルホニルクロリドを反応させるこ
とにより（VI）のヒドロキシ基をメシル基に変換し、続
いてアジ化ナトリウムでアジド化し、さらにパラジウム
炭素を用いた水素添加反応により、アミノアルキル誘導
体（II）のうち、ｎが１である化合物（IIa）とするこ
とができる。アジド化の反応は、通常ジメチルホルムア
ミド等の溶媒を用い、室温〜１００℃の温度範囲内で行
うことができる。水素添加反応は、水素雰囲気中、常温
常圧にて行うことができ、溶媒としてはメタノール、エ
タノール等のアルコール類、酢酸エチル等、反応に影響
を及ぼさないものが用いられる。なお、（IIa）は常法
により各種塩とすることができる。

【００２７】化合物（IIa）又はその塩は、化合物（II
I）を反応させることにより本発明の化合物（Ｉ）のう
ち、ｎが１である化合物（Ｉa）に導くことができる。
反応は塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属
炭酸塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム等のアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピ
リジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピ
リジン類の存在下、あるいは非存在下で、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、トルエン等のベンゼン系溶媒等、反応に影響
を及ぼさない溶媒中、又は無溶媒中で行う。反応は通
常、室温〜加温下で行うことができる。さらに（Ｉa）
は常法により各種塩とすることができる。

【００２８】本発明の化合物（Ｉ）及び該化合物の製造
中間体（II）の製造においては、Ｒ₂は必要に応じてエ
ステル化、ベンジル化等の適当な方法により保護し、反
応後脱保護することができる。

【００２９】＜Ｂ法＞

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、Ｒ₁、Ｘは前記と同意義を示す） ４−フェニル無水グルタル酸（VII）を原料とし、これ
を公知の方法（Chem.Pharm.Bull.,30,915〜921）に従っ
て、ルイス酸の存在下α−クロロ−α−メチルチオ酢酸
エチルエステルと縮合（フリーデルクラフツ反応）さ
せ、次いで酢酸中で亜鉛により還元的に脱硫してジカル
ボン酸（VIII）を得る。これを無水酢酸に溶解し、加熱
還流することにより無水物（IX）とした後、ルイス酸を
用いてフリーデルクラフツ反応を行い１−カルボキシメ
チル−３−インダノン体（Ｘ）を製造する。ルイス酸と
しては、塩化アルミニウム等が用いられ、反応は−１５
℃〜室温下で行う。（Ｘ）は国際特許公開ＷＯ92/15558
号公報記載の方法に準じてクルチウス転位反応の後、生
成したイソシアナートをベンジルアルコールとの反応に
付し、１−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−３
−インダノン体（XI）を得る。続いてパラジウム炭素、
シュウ酸を用いた水素添加反応によりアミノアルキル誘
導体（II）のうち、Ｒ₂がエトキシカルボニル基、Ｙが
メチレン基、ｎが１である化合物（IIb）を得る。水素
添加反応における溶媒としては、テトラヒドロフランと
水の混合溶媒等を用い、反応は水素雰囲気中、室温〜加
温下、常圧にて行うことができる。（IIb）はＡ法に準
じて化合物（III）を反応させ、エステル加水分解を行
うことにより本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ₂がカル
ボキシ基、Ｙがメチレン基、ｎが１である化合物（Ｉ
b）に導くことができる。さらに（Ｉb）は常法により各
種塩とすることができる。

【００３２】＜Ｃ法＞

【００３３】

【化９】

【００３４】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、Ｙは前記と同意義
を示し、ｓは１〜３の整数を示す。） 特開平８−１１３５５４号公報記載の方法に準じて、１
−オキソ体（XII）にパラホルムアルデヒド及びベンジ
ルアミンを反応させ２−（Ｎ−ベンジルアミノ）メチル
−１−オキソ体（XIII）とし、ついで還元反応によりア
ミノアルキル誘導体（II）のうち、ｋ、ｍの少なくとも
一方が１であり、ｎが１である化合物（IIc）とするこ
とができる。（IIc）はＡ法に準じて本発明の化合物
（Ｉ）のうち、ｋ、ｍの少なくとも一方が１であり、ｎ
が１である化合物（Ｉc）に導くことができる。さらに
（Ｉc）は常法により各種塩とすることができる。

【００３５】＜Ｄ法＞本発明の化合物（Ｉ）において、
特にＹがオキシメチレン基である場合は次の方法によっ
て製造することが好ましい。

【００３６】

【化１０】

【００３７】（式中、Ｒ₁、Ｘ、ｋ、ｍは前記と同意義
を示す。） ケトン化合物（XIV）に公知の方法、例えば水素化ナト
リウムとトリエチルホスホノアセテートより得られるジ
エチルホスホノ酢酸エステルを反応させてα，β−不飽
和エステル化合物（XV）を得る。溶媒はテトラヒドロフ
ラン等の反応に影響を及ぼさないものを用いる。次に
（XV）に対し、水素雰囲気中、常温常圧にてパラジウム
炭素を用いた水素添加反応を行い、続いて三臭化ホウ素
を反応させることにより酢酸誘導体（XVI）を得る。溶
媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン等のハロゲン系溶媒を用いて反応を行うこ
とができる。（XVI）のカルボキシル基をベンジルブロ
マイドでベンジル化した後、ブロモ酢酸エチルを用いて
Ｏ−アルキル化を行いエトキシカルボニルメチルエーテ
ル体（XVII）を得、続いてパラジウム炭素による加水素
分解反応によりベンジル基を脱保護して酢酸化合物（XV
III）を製造する。（XVIII）は国際特許公開ＷＯ92/155
58号公報記載の方法及びＡ法を組み合わせることによ
り、本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ₂がカルボキシ
基、Ｙがオキシメチレン基、ｎが１である化合物（Ｉ
d）に導くことができる。さらに（Ｉd）は常法により各
種塩とすることができる。

【００３８】＜Ｅ法＞

【００３９】

【化１１】

【００４０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｙ、ｋ、ｍ、ｎは前記
と同意義を示す。） 本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ₃がハロゲン原子、
ニトロ基又はアミノ基である化合物は、Ｒ₃が水素原子
である化合物（XIX）を用いて製造することができる。
即ち、化合物（XIX）に硫酸及び硝酸を反応させること
によりＲ₃がニトロ基である本発明化合物（Ｉe）を製造
することができる。反応は−１５℃〜室温の範囲で行
う。本反応において、Ｒ₃の置換位置の異なる異性体が
生成する場合には、それぞれの異性体をクロマトグラフ
ィー又は結晶化等により分離・分別する。（Ｉe）は、
さらに水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物で
還元することにより、Ｒ₃がアミノ基である本発明化合
物（Ｉf）に導くことができる。溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン等の反応に影響を及ぼさないものを使用
し、反応は室温〜加熱還流下で行うことができる。ま
た、（Ｉe）に例えばフッ化水素ピリジン及び亜硝酸ナ
トリウムを反応させることによりＲ₃がフッ素原子であ
る本発明化合物（Ｉg）を得ることができる。必要に応
じて、（Ｉe）の置換基をエステル化、ベンジル化など
適当な方法により保護してからこれらの反応を行い、反
応後脱保護することもできる。これらの反応により（Ｉ
e）の置換基が還元された場合には、必要に応じてJones
試薬等のクロム酸の酸化剤を用いて酸化反応を行う。さ
らにまた、（Ｉe）、（Ｉf）、（Ｉg）は常法により各
種塩とすることができる。なお、本発明の化合物（Ｉ）
において、Ｒ₃がハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基
であり、Ｒ₂がオキシメチレン基である化合物は、国際
特許公開ＷＯ92/15558号公報の製造方法Ａに記載の化合
物（３）を用いて本法の操作を行い、ハロゲン原子、ニ
トロ基又はアミノ基を導入し、その後国際特許公開ＷＯ
92/15558号公報の製造方法Ａに従って製造することが好
ましい。

【００４１】＜Ｆ法＞

【００４２】

【化１２】

【００４３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、ｋ、ｍ、ｎ、ｑは前記
と同意義を示す。） 本発明の化合物（Ｉ）において、Ｙが−ＣＨ₂ＣＯＮＨ
−（ＣＨ₂）_q〜（〜は前記と同意義を示す。）であり、
Ｒ₂がスルホ基である化合物（XX）は、ＹがＣＨ₂であ
り、Ｒ₂がカルボキシ基である化合物（XXI）とＨ₂Ｎ−
（ＣＨ₂）_q−ＳＯ₃Ｎａで表されるアミノアルキルスル
ホン酸類とを縮合反応させることにより製造することが
できる。反応は必要に応じて１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド若しくはその塩
酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用
いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の反応に影響を及ぼさない
ものを用いる。なお、（XX）は常法により各種塩とする
ことができる。

【００４４】本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、経口
的にも非経口的にも投与することができ、経口投与形態
としては、本発明化合物を適当な添加剤、例えば乳糖、
マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースな
どの賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチ
ンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムな
どの滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、
散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができ、
また液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすること
もできる。非経口投与の形態としては、例えば水、エタ
ノール、グリセリンなどと組み合わせることにより注射
用液剤とすることができる。前記疾患の治療又は予防効
果に必要な本発明の化合物（Ｉ）又はその塩の投与量
は、その製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異
なるが、通常成人に対する１日の経口投与量は１〜１０
００mgであり、好ましくは５〜５００mgである。投与方
法としては、１日２〜３回に分けて投与することが好ま
しい。

【００４５】かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）又
はその塩は、後述のごとく優れたＴＸＡ₂拮抗作用を有
し、かつ安全性も高いので、血小板凝集抑制剤として有
用であり、ＴＸＡ₂に起因する疾患、例えば脳血栓症、
冠状動脈血栓症、肺塞栓症、慢性動脈閉塞症、血栓脈管
炎などの血栓症、塞栓症の治療及び予防に用いることが
できる。

【００４６】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明する
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
本発明化合物（Ｉ）の製造中間体の製造例を参考例１〜
４に示す。

【００４７】参考例１ エチル １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イルアセテートの製造

【００４８】

【化１３】

【００４９】工程１ エチル １−メチルチオ−１−（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−６−イル）アセテートの製造

【００５０】２−クロロ−２−メチルチオ酢酸エチル４
２．２ｇ及びテトラリン３４mlを１，２−ジクロロエタ
ン３５０mlに溶解し、氷冷下にて四塩化すず３６mlを加
えて室温で１時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、１
Ｎ塩酸及び塩化メチレンを加えて分液した。有機層を
水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、褐色油状物の
標記化合物７０．２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.27(3H,t),1.73〜1.85(4H,m),
2.09(3H,s),2.68〜2.85(4H,m),4.08〜4.30(2H,m),4.42
(1H,s),6.99〜7.18(3H,m)

【００５１】工程２ エチル １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの製造

【００５２】工程１で得たエチル １−メチルチオ−１
−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イ
ル）アセテート７０．２ｇを酢酸３００mlに溶解し、亜
鉛末６５．４ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液を
吸引濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して、黄色油状物の標記化合物５３．６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.70〜1.88(4H,m),
2.64〜2.83(4H,m),3.53(2H,s),4.14(2H,q),6.93〜7.08
(3H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：1736 ＭＳ(EI) m/z：218(M⁺)

【００５３】工程３ １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イル酢酸の製造

【００５４】工程２で得たエチル １，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−６−イルアセテート５０．７ｇ
を酢酸１５００mlに溶解し、この液に三酸化クロム１１
６ｇを水２５０mlと酢酸５００mlの混合溶媒に溶解した
ものを１時間かけて滴下し、室温で６時間撹拌した。反
応液にイソプロピルアルコール１００mlを加え１０分間
撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解
し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）で精製した。精製物をメタノ
ール２７０mlに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９
０mlを加えて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、１Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢
酸エチル２００mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミン２
３．６ｇを加えて減圧濃縮した後、エタノールを加えて
冷蔵庫で一夜放置した。析出した結晶を濾取し、エタノ
ールで洗浄した後、酢酸エチル３０mlとエタノール１０
mlの混合溶媒より再結晶し、得られた結晶を酢酸エチル
に溶解した。溶解液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標
記化合物１．８８ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.07〜2.18(2H,m),2.65(2H,t),
2.96(2H,t),3.68(2H,s),7.19(1H,s),7.23(1H,d),8.01(1
H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：1734,1717,1684,1609 ＭＳ(EI) m/z：204(M⁺)

【００５５】工程４ エチル １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イルアセテートの製造

【００５６】工程３で得た１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢酸１．８６ｇを
エタノール１０mlに溶解し、塩酸のエタノール溶液（１
０ml）を加えて一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して、褐色油状物の標記化合物１．
８３ｇを得た。収率８７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),2.03〜2.19(2H,m),
2.65(2H,t),2.96(2H,t),3.63(2H,s),4.16(2H,q),7.18(1
H,s),7.22(1H,d),7.99(1H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：1736,1684,1609 ＭＳ(EI) m/z：232(M⁺)

【００５７】参考例２ エチル ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イルアセテートの製造

【００５８】

【化１４】

【００５９】工程１ ４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルチオ
メチル）フェニル］酪酸の製造

【００６０】４−フェニル酪酸１０ｇと２−クロロ−２
−メチルチオ酢酸エチル１０．３ｇを１，２−ジクロロ
エタン１００mlに溶解し、氷冷下にて四塩化すず８．５
６mlを３０分間かけて滴下し、氷冷下で２時間、次いで
室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸６０mlと氷水
４０mlの混合液に注ぎ、有機層を分液した。水層を塩化
メチレンで抽出し、先の有機層と合わせ、１Ｎ塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して、黄色油状物の標記化合物１９．２
ｇを得た。

【００６１】工程２ ４−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）酪酸の
製造

【００６２】工程１で得た４−［４−（１−エトキシカ
ルボニル−１−メチルチオメチル）フェニル］酪酸５．
００ｇの酢酸３０ml溶液に亜鉛末５．５２ｇを加え、１
１０℃で１時間激しく撹拌した。反応液を放冷した後濾
過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、洗浄液を先の濾液
に合わせ、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン５０ml
に溶解し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して、標記化合物２．００ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.95(2H,m),2.37(2
H,t),2.66(2H,t),3.58(2H,s),4.15(2H,q),7.14(2H,d),
7.21(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：2872,2361,2341,1738,1705,1252,114
9,1032

【００６３】工程３ エチル ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イルアセテートの製造

【００６４】工程２で得た４−（４−エトキシカルボニ
ルメチルフェニル）酪酸２．００ｇを塩化チオニル１．
１４ｇに溶解し、ジメチルホルムアミド１滴を加え室温
で２時間撹拌した。。反応液を減圧濃縮し、残留物を無
水塩化メチレンに溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム
２．００ｇを少しずつ加え、室温で一夜撹拌した。反応
液を氷水５０ml中に注ぎ、分液した。有機層を飽和重曹
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製して、標記化合物２．００ｇ
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),2.13(2H,m),2.65(2
H,t),2.95(2H,t),3.63(2H,s),4.15(2H,q),7.23(2H,d),
7.41(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：1732,1680,1610,1496,1429,1340,128
4,1228,1180,1038,775,556

【００６５】参考例３ エチル １−オキソインダン−５−イルアセテートの製
造

【００６６】

【化１５】

【００６７】参考例１の工程１において、テトラリンの
代わりにインダンを用いた以外は参考例１と同様の操作
により、標記化合物を得た。

【００６８】参考例４ エチル ３−オキソインダン−５−イルアセテートの製
造

【００６９】

【化１６】

【００７０】参考例２の工程１において、４−フェニル
酪酸の代わりに３−フェニルプロピオン酸を用いた以外
は参考例２と同様の操作により、標記化合物を得た。

【００７１】実施例１ ナトリウム ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【００７２】

【化１７】

【００７３】工程１ エチル ３−ベンジルアミノメチル−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテ
ートの製造

【００７４】参考例２で得たエチル ４−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテ
ート１００mgをエタノール１．５mlに溶解し、パラホル
ムアルデヒド１４mg及びベンジルアミン塩酸塩８６mgを
加え、２時間還流した。反応液を濃縮し、クロロホルム
を加え水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製し、無色
結晶の標記化合物９２mgを得た。収率５５％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.90〜2.08(1H,m),
2.15〜2.25(1H,m),2.65〜2.85(3H,m),2.95〜3.10(3H,
m),3.62(2H,s),3.84(2H,s),4.14(2H,q),7.12〜7.45(7H,
m),7.89(1H,d)

【００７５】工程２ エチル ３−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−６−イルアセテート 塩酸塩の製造

【００７６】エチル ３−ベンジルアミノメチル−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの塩酸塩２．１０ｇを酢酸１５mlと水
１５mlの混合溶媒に溶解し、濃硫酸２滴及び１０％パラ
ジウム炭素１．０５ｇを加え、水素雰囲気下、３．５〜
４．０気圧、７０℃で６時間激しく振とうした。パラジ
ウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタ
ノールとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、無色結晶
の標記化合物８９０mgを得た。収率６５％。

【００７７】工程３ エチル ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの製造

【００７８】工程２で得たエチル ３−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルア
セテート 塩酸塩１５０mgを水１mlに溶解し、酢酸エチ
ル１ml及び炭酸水素ナトリウム２２３mgを加えた。この
溶液に激しく撹拌しながら、ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルクロリド１４７mgを加え、室温で２時間撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え分離し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にヘ
キサンを加え結晶を濾取することにより、無色結晶の標
記化合物１９３mgを得た。収率８７％。 融点：94.2〜95.0℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.40〜1.48(1H,m),
1.80〜1.98(2H,m),1.90(1H,dd),2.64〜2.87(3H,m),2.97
(1H,dd),3.53(2H,s),4.14(2H,q),4.66(1H,t),6.93(1H,
s),7.00(2H,s),7.49(2H,d),7.82(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3246,1728,1325,1105

【００７９】工程４ ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢
酸の製造

【００８０】工程３で得たエチル ３−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−６−イルアセテート１７６mgを
１Ｎ水酸化ナトリウム１mlとメタノール２mlの混合溶媒
に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物を水に溶解した後、１Ｎ塩酸を加え析出した
結晶を濾取することにより、標記化合物１４４mgを得
た。収率８７％。 融点：185.4〜185.8℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.20〜1.38(1H,m),1.70〜1.9
0(2H,m),2.22〜2.38(1H,m),2.55〜2.80(5H,m),3.43(2H,
s),6.87(1H,s),6.95(1H,d),6.96(1H,d),7.67(2H,d),7.7
8〜7.85(3H,m),12.15(1H,brs)

【００８１】工程５ ナトリウム ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【００８２】工程４で得た３−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−６−イル酢酸１２０mgを水２mlに懸濁
し、炭酸水素ナトリウム３５mgを加えて加熱溶解した。
反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄し
て、無色粉末の標記化合物９８mgを得た。収率７６％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.18〜1.33(1H,m),1.66〜1.90
(2H,m),2.30〜2.43(1H,m),2.53〜2.78(5H,m),3.09(2H,
s),6.80〜6.92(3H,m),7.67(2H,d),7.82(2H,d),7.92〜8.
04(1H,br) ＭＳ(FAB) m/z：416(MH⁺)

【００８３】実施例２ ナトリウム ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−
イルアセテートの製造

【００８４】

【化１８】

【００８５】工程１ エチル ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル
アセテートの製造

【００８６】実施例１の工程３において、ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリドのかわりに２−ナフチルスル
ホニルクロリドを用いた以外は実施例１と同様にして、
無色結晶の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.27(3H,t),1.30〜1.45(1H,m),
1.83〜1.97(2H,m),2.38(1H,dd),2.45〜2.60(3H,m),2.99
(2H,dd),3.50(2H,s),4.13(2H,q),4.71(1H,t),6.88(1H,
s),6.98(2H,s),7.55〜7.69(2H,m),7.83〜8.00(4H,m),8.
45(1H,d)

【００８７】工程２ ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢酸の
製造

【００８８】実施例１の工程４に準じて無色結晶の標記
化合物を得た。 融点：178.6〜179.4℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.20〜1.48(1H,m),1.70〜1.90
(2H,m),2.20〜2.38(1H,m),2.55〜2.80(5H,m),3.42(2H,
s),6.83(1H,s),6.88〜6.98(2H,m),7.60〜7.75(2H,m),7.
78〜7.88(2H,m),8.00〜8.10(1H,m),8.10〜8.20(2H,m),
8.43(1H,s),12.19(1H,brs)

【００８９】工程３ ナトリウム ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−
イルアセテートの製造

【００９０】実施例１の工程５に準じて無色結晶の標記
化合物を得た。 融点：250〜253℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.17〜1.33(1H,m),1.67〜1.9
0(2H,m),2.19〜2.32(1H,m),2.53〜2.81(5H,m),3.07(2H,
s),6.77〜6.91(3H,m),7.62〜7.74(2H,m),7.82〜7.88(1
H,m),7.90〜7.98(1H,m),8.00〜8.07(1H,m),8.10〜8.19
(2H,m),8.45(1H,s) ＩＲ(KBr) cm^-1：3249,1561,1395,1321,1152 ＭＳ(FAB) m/z：432(MH⁺)

【００９１】実施例３ ナトリウム ４−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【００９２】

【化１９】

【００９３】工程１ エチル ４−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−６−イルアセテートの製造

【００９４】アルゴン雰囲気下で、亜鉛粉末１１．５ｇ
をテトラヒドロフラン２５０mlに懸濁し、ジヨードメタ
ン２６．２ｇを室温にて滴下した。次いで１Ｍ四塩化チ
タン−塩化メチレン溶液１９．６mlを−５℃で滴下し、
３０分間撹拌した。この液に参考例２で得たエチル ４
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
６−イルアセテート４．５６ｇのテトラヒドロフラン５
０ml溶液を１７℃で滴下し、１５分間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え希釈し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１５）で精製し、無色油状物
の標記化合物１．６８ｇを得た。収率３７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.80〜1.95(2H,m),
2.53(2H,dd),2.81(2H,t),3.57(2H,s),4.15(2H,q),4.95
(1H,s),5.47(1H,s),7.03〜7.15(2H,m),7.54(1H,s)

【００９５】工程２ エチル ４−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−６−イルアセテートの製造

【００９６】工程１で得たエチル ４−メチレン−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテ
ート１．６８ｇをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、
氷冷下にて１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液３．５
４mlを滴下し、室温で１夜撹拌した。この液にエタノー
ル１ml及び飽和重曹水５mlを加え、氷冷下にて３０％過
酸化水素水２mlを滴下し、１時間撹拌した後亜硫酸ナト
リウム０．５ｇを加え、さらに１５分間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：５）により精製して、淡黄色油状物の標記
化合物０．９１ｇを得た。収率５２％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.59(1H,brs),1.70
〜2.00(4H,m),2.73〜2.80(2H,m),2.90〜3.00(1H,m),3.5
6(2H,s),3.79(2H,d),4.14(2H,q),7.05(2H,s),7.14(1H,
s) ＩＲ(neat) cm^-1：3432,1738,1256,1152,1034

【００９７】工程３ エチル ４−メチルスルホニルオキシメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテート
の製造

【００９８】工程２で得たエチル ４−ヒドロキシメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イ
ルアセテート１００mg及びトリエチルアミン６１μlを
塩化メチレン２mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド
３４μlを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に塩
化メチレンを加え希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、無色油状物の標記化合物１３０mgを得た。収
率１００％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.65〜2.00(4H,m),
2.70〜2.80(2H,m),2.98(3H,s),3.18〜3.28(1H,m),3.55
(2H,m),4.14(2H,q),4.28(1H,dd),4.38(1H,dd),7.10〜7.
18(3H,m)

【００９９】工程４ エチル ４−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−６−イルアセテートの製造

【０１００】工程３で得たエチル ４−メチルスルホニ
ルオキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−６−イルアセテート１１３mg及びアジ化ナトリウ
ム２４mgをジメチルホルムアミド２mlに溶解し、６０℃
で９時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、１０％
パラジウム炭素５０mgを加え、水素雰囲気下、１気圧で
２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して、淡
褐色油状物の標記化合物１１mgを得た。収率１４％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.70〜1.90(4H,m),
2.29(2H,brs),2.70〜2.80(2H,m),2.80〜3.05(3H,m),3.5
6(2H,s),4.14(2H,q),7.00〜7.12(3H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：1734,1153,1032 ＭＳ(EI) m/z：248(M⁺+1),247(M⁺)

【０１０１】工程５ エチル ４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの製造

【０１０２】工程４で得たエチル ４−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルア
セテート２５０mgを酢酸エチル１０mlに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液１０ml及びｐ−クロロベンゼン
スルホニルクロリド２５０mgを加え室温で２時間撹拌し
た。反応液を分液し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後
溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製
して、無色油状物の標記化合物２９１mgを得た。収率６
８％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.60〜1.88(4H,m),
2.70(2H,t),2.90〜3.02(1H,m),3.19(3H,t),3.51(2H,s),
4.15(2H,q),4.50(1H,t),6.94〜7.12(3H,m),7.48(2H,d),
7.78(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3300,1730,1333,1163 ＭＳ(FAB) m/z：422(MH⁺)

【０１０３】工程６ ４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢
酸の製造

【０１０４】工程５で得たエチル ４−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−６−イルアセテート２７７mgを
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ml及びメタノール１mlに
懸濁し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾
燥した後、溶媒を減圧留去して無色結晶の標記化合物２
４５mgを得た。収率９５％。 融点：170〜171℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.55〜1.90(4H,m),2.58〜2.6
7(2H,m),2.72〜3.00(4H,m),3.45(2H,s),6.93〜6.98(3H,
m),7.66(2H,d),7.81(2H,d),7.94(1H,t),12.22(1H,s) ＩＲ(KBr) cm^-1：3281,1696,1333,1159 ＭＳ(FAB) m/z：394(MH⁺)

【０１０５】工程７ ナトリウム ４−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１０６】工程６で得た４−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−６−イル酢酸２３０mgを水５mlに懸濁
し、炭酸水素ナトリウム５４mgを加えて加熱溶解した。
反応液を放冷後、ポリスチレンゲル（ＨＰ−２０）３０
ml中に通導した。メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し
て凍結乾燥し、無色粉末の標記化合物２１６mgを得た。
収率８９％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.50〜1.90(4H,m),2.53〜2.6
3(1H,m),2.67〜2.96(4H,m),3.13(2H,s),6.80〜6.94(3H,
m),7.64(2H,d),7.81(2H,d),7.96〜8.11(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3300,1586,1392,1323,1161 ＭＳ(FAB) m/z：416(MH⁺)

【０１０７】実施例４ ナトリウム ４−（２−ナフチルスルホニルアミノメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−
イルアセテートの製造

【０１０８】

【化２０】

【０１０９】工程１ エチル ４−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル
アセテートの製造

【０１１０】実施例３の工程５において、ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリドのかわりに２−ナフチルスル
ホニルクロリドを用いた以外は実施例３と同様にして、
無色油状物の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.22(3H,t),1.60〜1.88(4H,m),
2.63〜2.72(2H,m),2.89〜3.01(1H,m),3.22(2H,t),3.45
(2H,s),4.11(2H,q),4.50〜4.58(1H,m),6.90〜7.05(3H,
m),7.57〜7.68(2H,m),7.77〜7.84(1H,m),7.88〜8.00(3
H,m),8.40〜8.45(1H,m)

【０１１１】工程２ ４−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢酸の
製造

【０１１２】実施例３の工程６に準じて無色アモルファ
スの標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.50〜1.91(4H,m),2.54〜2.6
3(2H,m),2.73〜3.03(4H,m),3.42(2H,s),6.90〜7.02(3H,
m),7.62〜7.73(2H,m),7.85(1H,dd),7.93(1H,t),8.00〜
8.05(1H,m),8.10〜8.18(2H,m),8.46(1H,s),12.10〜12.3
0(1H,br) ＩＲ(neat) cm^-1：3300,1709,1323,1157 ＭＳ(FAB) m/z：410(MH⁺)

【０１１３】工程３ ナトリウム ４−（２−ナフチルスルホニルアミノメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−
イルアセテートの製造

【０１１４】実施例３の工程７に準じて無色アモルファ
スの標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.48〜1.57(3H,m),1.79〜1.9
0(1H,m),2.52〜2.98(5H,m),3.07(2H,s),6.81〜6.90(3H,
m),7.61〜7.72(2H,m),7.81〜8.20(5H,m),8.43〜8.48(1
H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：3300,1577,1389,1320,1156 ＭＳ(FAB) m/z：432(MH⁺)

【０１１５】実施例５ ナトリウム ４−（４−メチルフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１１６】

【化２１】

【０１１７】工程１ エチル ４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの製造

【０１１８】実施例３の工程５において、ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリドのかわりにｐ−トルエンスル
ホニルクロリドを用いた以外は実施例３と同様にして、
無色油状物の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.60〜1.87(4H,m),
2.43(3H,s),2.64〜2.72(2H,m),2.88〜2.99(1H,m),3.12
〜3.21(2H,m),4.14(2H,q),4.34〜4.44(1H,m),6.90〜7.0
9(3H,m),7.30(2H,d),7.73(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3300,1734,1327,1159 ＭＳ(EI) m/z：401(M⁺)

【０１１９】工程２ ４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢
酸の製造

【０１２０】実施例３の工程６に準じて無色針状晶の標
記化合物を得た。 融点：173〜174℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.54〜1.70(3H,m),1.75〜1.9
0(1H,m),2.37(3H,s),2.57〜2.66(2H,m),2.73〜2.93(3H,
m),3.44(2H,s),6.89〜6.97(3H,m),7.38(2H,d),7.66〜7.
77(3H,m),12.22(1H,s) ＩＲ(KBr) cm^-1：3289,1696,1325,1157 ＭＳ(FAB) m/z：374(MH⁺)

【０１２１】工程３ ナトリウム ４−（４−メチルフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１２２】実施例３の工程７に準じて無色アモルファ
スの標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.50〜1.90(4H,m),2.37(3H,
s),2.53〜2.62(1H,m),2.67〜2.91(4H,m),3.10(2H,s),6.
76〜6.93(3H,m),7.37(2H,d),7.69(2H,d),7.72〜7.82(1
H,br) ＭＳ(FAB) m/z：396(MH⁺)

【０１２３】実施例６ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１２４】

【化２２】

【０１２５】工程１ エチル ２−ベンジルアミノメチル−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテ
ートの製造

【０１２６】参考例１で得たエチル １−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテ
ート６２２mgをエタノール１０mlに溶解し、パラホルム
アルデヒド１３５mg及びベンジルアミン塩酸塩８２５mg
を加え、６時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物
をエーテルで洗浄した後クロロホルムに溶解し、水、飽
和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮し、黄色結晶の標記化合物６１２mgを得
た。収率５９％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.74〜1.92(1H,m),
2.28〜2.38(1H,m),2.87〜3.26(4H,m),3.35〜3.48(1H,
m),3.62(2H,s),4.07(1H,d),4.15(2H,q),4.36(1H,d),7.1
2〜7.23(2H,m),7.36〜7.46(3H,m),7.56〜7.63(2H,m),7.
90(1H,d)

【０１２７】工程２ エチル ２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−６−イルアセテート 塩酸塩の製造

【０１２８】工程１で得たエチル ２−ベンジルアミノ
メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イルアセテート５９３mgをエタノール１
０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素３００mgを加え、
水素雰囲気下、３気圧、７０℃で５時間激しく振とうし
た。吸引濾過によりパラジウム炭素を濾去し、濾液を減
圧濃縮して、淡黄色結晶の標記化合物３８０mgを得た。
収率８６％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.28〜1.94(5H,m),
2.24〜2.42(1H,m),2.72〜2.84(3H,m),3.53(2H,s),4.14
(2H,q),7.00(3H,s)

【０１２９】工程３ エチル ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの製造

【０１３０】工程２で得たエチル ２−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルア
セテート 塩酸塩３８０mgを酢酸エチル１０mlに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム１０mlを加えた。この溶液
に激しく撹拌しながら、ｐ−クロロベンゼンスルホニル
クロリド３４０mgを加え、室温で１時間撹拌した。反応
液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製して、黄色油状物の標記化合物１６
２mgを得た。収率２９％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.32〜1.47(1H,m),
1.83〜1.98(2H,m),2.32〜2.44(1H,m),2.71〜2.87(3H,
m),2.97(2H,t),3.53(2H,s),4.14(2H,q),4.47〜4.55(1H,
m),6.94〜7.04(3H,m),7.50(2H,d),7.81(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3281,1732,1331,1163 ＭＳ(FAB) m/z：422(MH⁺)

【０１３１】工程４ ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢
酸の製造

【０１３２】工程３で得たエチル ２−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−６−イルアセテート１６２mgを
メタノール２mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１mlを加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物に水５mlを加え、１Ｎ塩酸２mlで酸性とし、
析出した結晶を濾取・乾燥することにより、無色結晶の
標記化合物１２５mgを得た。収率８３％。 融点：166〜168℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.20〜1.37(1H,m),1.70〜1.9
0(2H,m),2.13〜2.36(1H,m),2.58〜2.78(5H,m),3.44(2H,
s),6.90〜6.96(3H,m),7.68(2H,d),7.78〜7.86(3H,m),1
2.22(1H,s) ＩＲ(KBr) cm^-1：3266,1701,1323,1156 ＭＳ(FAB) m/z：394(MH⁺)

【０１３３】工程５ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１３４】工程４で得た２−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−６−イル酢酸１１５mgに炭酸水素ナトリ
ウム２７mgを加え水１mlに加熱溶解した。反応液を冷蔵
庫内に一晩放置した後、析出した結晶を濾取・乾燥し
て、無色プリズム状晶の標記化合物４５mgを得た。収率
３７％。 融点：245〜255℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.18〜1.35(1H,m),1.66〜1.9
0(2H,m),2.19〜2.32(1H,m),2.53〜2.78(5H,m),3.09(2H,
s),6.80〜6.92(3H,m),7.67(2H,d),7.82(2H,d),7.92〜8.
04(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3258,1588,1399,1323,1154 ＭＳ(FAB) m/z：416(MH⁺)

【０１３５】実施例７ ナトリウム １−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１３６】

【化２３】

【０１３７】工程１ エチル １−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−６−イルアセテートの製造

【０１３８】亜鉛粉末４．７ｇをテトラヒドロフラン８
０mlに懸濁し、ジヨードメタン３２mlを加えて室温で３
０分間撹拌した。この液に、氷冷下にて１Ｍ四塩化チタ
ン−塩化メチレン溶液８mlを３０分かけて滴下し、室温
で３０分間撹拌した。次いで参考例１で得たエチル １
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
６−イルアセテート１．８１ｇのテトラヒドロフラン１
６ml溶液を、内温２０〜２５℃に保ちながら滴下し、室
温で２０分間撹拌した。反応混合物をエーテル６００ml
と水４００mlの混合溶媒中に注ぎ、１Ｎ塩酸２００mlを
加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水及び飽和
食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧留去し、黄色油状物の標記化合物１．９９ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.80〜1.92(2H,m),
2.49〜2.57(2H,m),2.83(2H,t),3.56(2H,s),4.15(2H,q),
4.93(1H,s),5.45(1H,s),7.00〜7.10(2H,m),7.60(1H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：1736 ＭＳ(FAB) m/z：231(MH⁺)

【０１３９】工程２ エチル １−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−６−イルアセテートの製造

【０１４０】工程１で得たエチル １−メチレン−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテ
ート１．９９ｇをテトラヒドロフラン８mlに溶解し、氷
冷下にて１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液２４mlを
５分かけて滴下し、氷冷下、２０分間撹拌した。この液
にエタノール３mlを加え１０分間撹拌後、飽和重曹水１
６ml及び３０％過酸化水素水８mlを加えて室温で１時間
撹拌した。反応液に０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液
１０mlを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により精製し
て、淡黄色油状物の標記化合物９７０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.37〜1.48(1H,b
r),1.62〜1.96(4H,m),2.70〜2.77(2H,m),2.91〜3.00(1
H,m),3.54(2H,s),3.79(2H,d),4.15(2H,q),6.99〜7.08(2
H,m),7.19(1H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3400,1734 ＭＳ(FAB) m/z：249(MH⁺)

【０１４１】工程３ エチル １−メチルスルホニルオキシメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアセテート
の製造

【０１４２】工程２で得たエチル １−ヒドロキシメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イ
ルアセテート７５５mgを塩化メチレン８mlに溶解し、ト
リエチルアミン０．５mlを加え、氷冷下にてメタンスル
ホニルクロリド３８３mgを加え、室温で１０分間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
により精製して、無色油状物の標記化合物６６４mgを得
た。収率６７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.73〜1.97(4H,m),
2.72〜2.80(2H,m),2.96(3H,s),3.17〜3.27(1H,m),4.15
(2H,q),4.22〜4.41(2H,m),7.01〜7.19(3H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：1732,1356,1175 ＭＳ(FAB) m/z：327(MH⁺)

【０１４３】工程４ エチル １−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−６−イルアセテートの製造

【０１４４】工程３で得たエチル １−メチルスルホニ
ルオキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−６−イルアセテート６２４mgをジメチルホルムア
ミド７mlに溶解し、アジ化ナトリウム２４９mgを加え６
０℃で１夜撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、１０％パラジウム炭素２００mg
を加え、水素雰囲気下、１気圧で６時間撹拌した。反応
混合物を吸引濾過し、濾液を１Ｎ塩酸で抽出し、水層に
炭酸カリウムを加えてアルカリ性とした後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後溶媒を減圧留去して、黄色油状物の標
記化合物１１mgを得た。収率６２％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.60〜1.92(6H,m),
2.70〜3.00(5H,m),3.54(2H,s),4.15(2H,t),6.97〜7.18
(3H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3381,1736 ＭＳ(EI) m/z：247(M⁺)

【０１４５】工程５ エチル １−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの製造

【０１４６】工程４で得たエチル １−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルア
セテート１５０mgを酢酸エチル５mlに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液５ml及びｐ−クロロベンゼンスル
ホニルクロリド１５４mgを加え室温で１時間撹拌した。
反応液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）で精製して、無色油状物の標記化合物１
９６mgを得た。収率７７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.27(3H,t),1.62〜1.86(4H,m),
2.68〜2.73(2H,m),2.89〜3.00(1H,m),3.15〜3.21(2H,
m),3.53(2H,s),4.15(2H,q),6.94〜7.04(3H,m),7.48(2H,
d),7.77(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3289,1732,1333,1163 ＭＳ(FAB) m/z：422(MH⁺)

【０１４７】工程６ １−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢
酸の製造

【０１４８】工程５で得たエチル １−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−６−イルアセテート１８６mgを
メタノール２mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１mlを加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、残留物に水１mlを加えた後、１Ｎ塩酸２mlで酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て、無色結晶の標記化合物１７１mgを得た。収率９８
％。 融点：134〜136℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.62〜1.87(4H,m),2.67〜2.74
(2H,m),2.89〜3.00(1H,m),3.13〜3.21(2H,m),3.58(2H,
s),4.47(1H,t),7.00(3H,s),7.48(2H,d),7.76(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3247,1728,1325,1154 ＭＳ(FAB) m/z：394(MH⁺)

【０１４９】工程７ ナトリウム １−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１５０】工程６で得た１−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−６−イル酢酸７２mg及び炭酸水素ナトリ
ウム１７mgを水０．５mlに加熱溶解した。反応液を放冷
後、ポリスチレンゲル（ＨＰ−２０）中に通導し、メタ
ノールで溶出した後、溶出液を濃縮して、無色粉末の標
記化合物７０mgを得た。収率８９％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.72〜1.88(4H,m),2.55〜2.9
5(5H,m),3.12(2H,s),6.83〜6.92(3H,m),7.65(2H,d),7.8
0(2H,d),7.90〜8.00(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3432,1573,1389,1325,1159 ＭＳ(FAB) m/z：416(MH⁺)

【０１５１】実施例８ ナトリウム １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１５２】

【化２４】

【０１５３】工程１ エチル １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−イルアセテートの製造

【０１５４】実施例７の工程５において、ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリドのかわりにｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例３と同様に
して、無色油状物の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.62〜1.77(4H,m),
2.67〜2.74(2H,m),2.88〜3.00(1H,m),3.18(2H,t),3.53
(2H,s),4.15(2H,q),4.36〜4.44(1H,m),6.94〜7.04(3H,
m),7.62〜7.72(4H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3285,1733,1333,1163 ＭＳ(FAB) m/z：466(MH⁺)

【０１５５】工程２ １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル酢
酸の製造

【０１５６】実施例７の工程６に準じて無色結晶の標記
化合物を得た。 融点：140〜142℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.62〜1.85(4H,m),2.66〜2.74
(2H,m),2.88〜2.98(1H,m),3.12〜3.20(2H,m),3.57(2H,
s),4.59(1H,t),6.95〜7.02(3H,m),7.60〜7.71(4H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：3243,1728,1325,1153 ＭＳ(FAB) m/z：438(MH⁺)

【０１５７】工程３ ナトリウム １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−イルアセテートの製造

【０１５８】実施例７の工程７に準じて無色アモルファ
スの標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.53〜1.88(4H,m),2.54〜2.6
4(2H,m),2.70〜2.94(3H,m),3.13(2H,s),6.83〜6.93(3H,
m),7.70〜7.82(4H,m),7.90〜8.00(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3400,1576,1389,1325,1161 ＭＳ(FAB) m/z：460(MH⁺)

【０１５９】実施例９ ナトリウム ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１６０】

【化２５】

【０１６１】工程１ エチル ３−メチレンインダン−５−イルアセテートの
製造

【０１６２】亜鉛粉末１６．８ｇをテトラヒドロフラン
２００mlに懸濁し、ジヨードメタン８．１mlを加えて室
温で３０分間撹拌した。次いで氷冷下にて１Ｍ四塩化チ
タン−塩化メチレン溶液２０mlを３０分間かけて滴下し
た後、室温で３０分間撹拌した。この液に参考例４で得
たエチル ３−オキソインダン−５−イルアセテート
４．３７ｇのテトラヒドロフラン４０ml溶液を氷冷下で
５分間かけて滴下し、１０分間撹拌した。反応液をエー
テルと氷水の混合液中に注ぎ、１Ｎ塩酸を加え分液し
た。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、無
色油状物の標記化合物６．３３ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),2.72〜2.86(2H,m),
2.90〜3.00(2H,m),3.60(2H,s),4.15(2H,q),5.03(1H,t),
5.44(1H,t),7.12〜7.22(3H,m)

【０１６３】工程２ エチル ３−ヒドロキシメチルインダン−５−イルアセ
テートの製造

【０１６４】工程１で得たエチル ３−メチレンインダ
ン−５−イルアセテート６．３３ｇをテトラヒドロフラ
ン２０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて１Ｍ
ボラン−テトラヒドロフラン溶液６０mlを１０分間かけ
て滴下し、氷冷下で３０分間撹拌した。この液にエタノ
ール８mlを加え氷冷下１０分間撹拌した後、飽和重曹水
４０ml及び３０％過酸化水素水２０mlを加えて室温で１
時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチ
ルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：３）により精製して、淡黄色油状物の標
記化合物２．１１mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.87〜2.02(1H,m),
2.19〜2.34(1H,m),3.59(2H,s),3.76〜3.84(2H,m),4.15
(2H,q),7.07〜7.23(3H,m) ＭＳ(FAB) m/z：235(MH⁺)

【０１６５】工程３ エチル ３−メチルスルホニルオキシメチルインダン−
５−イルアセテートの製造

【０１６６】工程２で得たエチル ３−ヒドロキシメチ
ルインダン−５−イルアセテート２．１１ｇを塩化メチ
レン２０mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１ml、
メタンスルホニルクロリド０．５８mlを加えて１０分間
撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸、酢酸エチルを加え分液
し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）により精製して、黄色油状物の標記化
合物１．０９ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.88〜2.05(1H,m),
2.26〜2.42(1H,m),2.94(3H,s),3.59(3H,s),4.14(2H,q),
4.24〜4.42(2H,m),7.09〜7.23(3H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：1732,1356,1175

【０１６７】工程４ エチル ３−アミノメチルインダン−５−イルアセテー
トの製造

【０１６８】工程３で得たエチル ３−メチルスルホニ
ルオキシメチルインダン−５−イルアセテート７６７mg
をジメチルホルムアミド８mlに溶解し、アジ化ナトリウ
ム３１９mgを加えて６０℃で一夜撹拌した。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、１０％パラジウム炭素１００mgを加え、水素
雰囲気下、１気圧で５時間撹拌した。パラジウム炭素を
吸引濾過により濾去し、濾液に１Ｎ塩酸を加えて抽出
し、水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黄
色油状物の標記化合物３４６mgを得た。収率６０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.25(3H,t),1.76〜1.92(1H,m),
2.21〜2.36(1H,m),2.76〜3.06(4H,m),3.14〜3.25(1H,
m),3.59(2H,s),4.14(2H,q),7.06〜7.22(3H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3300,1734 ＭＳ(FAB) m/z：234(MH⁺)

【０１６９】工程５ エチル ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１７０】工程４で得たエチル ３−アミノメチルイ
ンダン−５−イルアセテート１５０mgを酢酸エチル５ml
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ml及びｐ−
クロロベンゼンスルホニルクロリド１６２mgを加え室温
で２時間撹拌した。反応液を分液し、有機層を１Ｎ塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製して、赤紫色油状物の標記化合物１６
８mgを得た。収率６４％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.80〜1.92(1H,m),
2.18〜2.30(1H,m),2.75〜2.97(2H,m),3.06〜3.18(1H,
m),3.22〜3.36(2H,m),3.55(2H,s),4.15(2H,q),4.32〜4.
40(1H,br),6.99(1H,s),7.07〜7.20(2H,m),7.49(2H,d),
7.78(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3285,1732,1335,1163 ＭＳ(FAB) m/z：408(MH⁺)

【０１７１】工程６ ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル酢酸の製造

【０１７２】工程５で得たエチル ３−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５−イルア
セテート１５８mgをメタノール１mlに溶解し、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１mlを加えて室温で２時間撹拌し
た。反応混合物に水を加え析出した結晶を溶解し、１Ｎ
塩酸５mlを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去して無色結晶の標記化合物１
４４mgを得た。収率９８％。 融点：149〜150℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.66〜1.81(1H,m),2.05〜2.2
0(1H,m),2.64〜2.87(3H,m),3.03〜3.21(2H,m),3.48(2H,
s),6.99〜7.15(3H,m),7.66(2H,d),7.81(2H,d),7.93(1H,
t),11.5〜12.5(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3295,1698,1330,1159 ＭＳ(FAB) m/z：380(MH⁺)

【０１７３】工程７ ナトリウム ３−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１７４】工程６で得た３−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）インダン−５−イル酢酸１００
mgを水１５mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム２４mgを加
えて加熱溶解した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾
取して、無色針状晶の標記化合物６８mgを得た。収率６
４％。 融点：118〜121℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.64〜1.79(1H,m),2.03〜2.1
8(1H,m),2.60〜2.77(3H,m),3.00〜3.15(4H,m),6.93〜7.
03(3H,m),7.65(2H,d),7.81(2H,d),7.92〜8.05(1H,br) ＭＳ(FAB) m/z：402(MH⁺)

【０１７５】実施例１０ ナトリウム ３−（４−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１７６】

【化２６】

【０１７７】工程１ エチル ３−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノメ
チル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１７８】実施例９の工程５において、ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリドのかわりにｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例９と同様に
して、赤紫色油状物の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.78〜1.93(1H,m),
2.15〜2.31(1H,m),2.76〜2.97(2H,m),3.05〜3.17(1H,
m),3.21〜3.38(2H,m),3.55(2H,s),4.15(2H,q),4.38〜4.
46(1H,m),6.99(1H,s),7.06〜7.19(2H,m),7.62〜7.74(4
H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3285,1732,1335,1165 ＭＳ(FAB) m/z：452(MH⁺)

【０１７９】工程２ ３−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル酢酸の製造

【０１８０】実施例９の工程６に準じて無色結晶の標記
化合物を得た。 融点：146〜148℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.77〜1.91(1H,m),2.15〜2.3
0(1H,m),2.73〜2.95(2H,m),3.05〜3.36(3H,m),3.60(2H,
s),4.46〜4.56(1H,m),7.02(1H,s),7.09(1H,d),7.16(1H,
d),7.59〜7.70(4H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：3289,1698,1330,1161 ＭＳ(FAB) m/z：424(MH⁺)

【０１８１】工程３ ナトリウム ３−（４−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１８２】実施例９の工程７に準じて無色針状晶の標
記化合物を得た。 融点：118〜121℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.65〜1.80(1H,m),2.02〜2.1
7(1H,m),2.60〜2.83(3H,m),3.00〜3.17(4H,m),6.93〜7.
03(3H,m),7.70〜7.81(4H,m),7.96〜8.12(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3400,1580,1389,1320,1154 ＭＳ(FAB) m/z：446(MH⁺)

【０１８３】実施例１１ ナトリウム ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチ
ル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１８４】

【化２７】

【０１８５】工程１ エチル ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）
インダン−５−イルアセテートの製造

【０１８６】実施例９の工程５において、ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリドのかわりに２−ナフチルスル
ホニルクロリドを用いた以外は実施例９と同様にして、
淡黄色油状物の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.24(3H,t),1.79〜1.93(1H,m),
2.15〜2.29(1H,m),2.72〜2.96(2H,m),3.07〜3.19(1H,
m),3.24〜3.37(2H,m),3.50(2H,s),4.13(2H,q),4.42〜4.
50(0.5H,m),6.97(1H,s),7.04〜7.17(2H,m),7.57〜7.70
(2H,m),7.77〜7.83(1H,m),7.89〜8.02(3H,m),8.41〜8.4
5(1H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3285,1734,1329,1132 ＭＳ(FAB) m/z：424(MH⁺)

【０１８７】工程２ ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）インダン
−５−イル酢酸の製造

【０１８８】実施例９の工程６に準じて無色アモルファ
スの標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.23(3H,t),1.76〜1.90(1H,m),
2.10〜2.27(1H,m),2.68〜2.92(2H,m),3.04〜3.17(1H,
m),3.20〜3.32(2H,m),3.53(2H,s),3.72(2H,q),4.76(1H,
t),5.0〜6.5(1H,br),6.97(1H,s),7.04(1H,d),7.12(1H,
d),7.55〜7.66(2H,m),7.74〜7.80(1H,m),7.85〜7.97(3
H,m),8.41(1H,s) ＭＳ(FAB) m/z：396(MH⁺)

【０１８９】工程３ ナトリウム ３−（２−ナフチルスルホニルアミノメチ
ル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１９０】実施例３の工程７に準じて無色アモルファ
スの標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.65〜1.80(1H,m),2.01〜2.1
7(1H,m),2.58〜2.79(3H,m),3.03〜3.18(4H,m),6.90〜7.
02(3H,m),7.62〜7.73(2H,m),7.85(1H,dd),7.90〜7.98(1
H,br),8.00〜8.06(1H,m),8.10〜8.19(2H,m),8.45(1H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3300,1572,1389,1318,1156 ＭＳ(FAB) m/z：418(MH⁺)

【０１９１】実施例１２ ナトリウム １−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０１９２】

【化２８】

【０１９３】工程１ ３−フェニルグルタル酸無水物の製造

【０１９４】３−フェニルグルタル酸２９．５ｇを無水
酢酸３００mlに懸濁し、６時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮して、褐色結晶の標記化合物２６．６ｇを得
た。収率９９％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.80〜2.93(2H,m),3.06〜3.16
(2H,m),3.36〜3.49(1H,m),7.17〜7.23(2H,m),7.29〜7.4
3(3H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：1815,1754 ＭＳ(EI) m/z：190(M⁺)

【０１９５】工程２ ３−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）グルタ
ル酸の製造

【０１９６】２−クロロ−２−メチルチオ酢酸エチル４
０．０６ｇを１，２−ジクロロエタン９０mlに溶解し、
室温で四塩化スズ２８mlを加え５分間撹拌した。次いで
工程１で得た３−フェニルグルタル酸無水物１７．１ｇ
の１，２−ジクロロエタン９０ml溶液を加えて６０℃で
５時間撹拌した。反応液を氷と１Ｎ塩酸の混合液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物を酢酸３００mlに溶解し、亜鉛４
５．８ｇを加えて４時間加熱還流した。反応混合物を放
冷した後吸引濾過し、濾液を減圧濃縮した。この残さに
１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去して、黄色油状物の標記化合物３７．４ｇを得
た。収率６０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),2.62〜2.80(2H,m),
3.59(2H,s),3.66〜3.82(1H,m),4.15(2H,q),7.16〜7.30
(4H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3400〜2700,1732,1713,1647 ＭＳ(EI) m/z：294(M⁺)

【０１９７】工程３ ３−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）グルタ
ル酸無水物の製造

【０１９８】工程２で得た３−（４−エトキシカルボニ
ルメチルフェニル）グルタル酸３７．４ｇを無水酢酸３
００mlに溶解し、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮して、褐色油状物の標記化合物３０．４ｇを得た。収
率８７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),2.78〜2.94(2H,m),
3.04〜3.16(2H,m),3.35〜3.47(1H,m),3.61(2H,s),4.16
(2H,q),7.07〜7.38(4H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：1813,1765,1732 ＭＳ(EI) m/z：276(M⁺)

【０１９９】工程４ ５−エトキシカルボニルメチル−３−オキソインダン−
１−イル酢酸の製造

【０２００】工程３で得た３−（４−エトキシカルボニ
ルメチルフェニル）グルタル酸無水物１．９４ｇを１，
２−ジクロロエタン２０mlに溶解し、この溶液を氷冷下
にて、塩化アルミニウム３．７４ｇの１，２−ジクロロ
エタン２０ml溶液中に滴下し、室温で３０分間撹拌し
た。反応液を氷と１Ｎ塩酸の混合液中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、黄色油状物の
標記化合物１．８０ｇを得た。収率９３％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),2.40〜2.66(2H,m),
2.90〜3.10(2H,m),3.68(2H,s),3.72〜3.84(1H,m),4.16
(2H,q),7.40〜7.64(3H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：1732,1713 ＭＳ(FAB) m/z：277(MH⁺)

【０２０１】工程５ エチル １−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−
３−オキソインダン−５−イルアセテートの製造

【０２０２】工程４で得た５−エトキシカルボニルメチ
ル−３−オキソインダン−１−イル酢酸２７６mgをジオ
キサン２．５mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド
０．２５ml、トリエチルアミン０．２ml及びベンジルア
ルコール０．１６mlを加えて５時間加熱還流した。反応
液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し
て、淡褐色油状物の標記化合物１２６mgを得た。収率３
３％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),2.40〜2.54(1H,m),
2.77〜2.94(1H,m),3.39〜3.47(1H,m),3.55〜3.75(4H,
m),4.16(2H,q),4.70〜4.88(1H,br),5.03〜5.16(2H,m),
7.42〜7.58(2H,m),7.66(1H,s) ＩＲ(neat) cm^-1：3350,1743,1710 ＭＳ(FAB) m/z：382(MH⁺)

【０２０３】工程６ エチル １−アミノメチルインダン−５−イルアセテー
トの製造

【０２０４】工程５で得たエチル １−ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル−３−オキソインダン−５−イ
ルアセテート１０８mg及びシュウ酸３２mgをテトラヒド
ロフラン２mlに溶解し、水０．５ml及び１０％パラジウ
ム炭素３０mgを加え、水素雰囲気下、５０℃で８時間撹
拌した。反応液を吸引濾過してパラジウム炭素を除去し
た後、濾液を減圧留去し、残留物を１Ｎ塩酸に溶解して
酢酸エチルで洗浄した。水層に炭酸カリウムを加えアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留
去して、無色油状物の標記化合物３３mgを得た。収率５
０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.40〜1.70(2H,b
r),1.77〜1.92(1H,m),2.21〜2.37(1H,m),2.77〜3.08(4
H,m),3.13〜3.25(1H,m),3.58(2H,s),4.15(2H,q),7.02〜
7.21(3H,m) ＭＳ(EI) m/z：233(M⁺)

【０２０５】工程７ エチル １−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０２０６】工程６で得たエチル １−アミノメチルイ
ンダン−５−イルアセテート１１０mgを酢酸エチル１０
mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ml及び
ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド７３mgを加え室
温で１時間撹拌した。反応液を分液し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、無色
油状物の標記化合物８５mgを得た。収率７２％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.77〜1.92(1H,m),
2.15〜2.32(1H,m),2.75〜2.97(2H,m),3.05〜3.38(3H,
m),3.57(2H,s),4.15(2H,q),4.35〜4.41(1H,m),6.98〜7.
19(3H,m),7.48(2H,d),7.76(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3287,1732,1337,1163 ＭＳ(EI) m/z：407(M⁺)

【０２０７】工程８ １−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル酢酸の製造

【０２０８】工程７で得たエチル １−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５−イルア
セテート７１mgをメタノール１mlに溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液０．５mlを加えて室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加え溶解
し、１Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残さを８０％エタノー
ル水溶液より再結晶して、無色プリズム状晶の標記化合
物３５mgを得た。収率５３％。 融点：176〜177℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.76〜1.92(1H,m),2.12〜2.31
(1H,m),2.73〜3.40(5H,m),3.60(2H,s),4.54〜4.74(1H,
m),5.30〜6.60(1H,br),6.98〜7.18(3H,m),7.42〜7.50(2
H,m),7.70〜7.80(2H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：3281,1701,1327,1163 ＭＳ(FAB) m/z：380(MH⁺)

【０２０９】工程９ ナトリウム １−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０２１０】工程８で得た１−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）インダン−５−イル酢酸３０mg
及び炭酸水素ナトリウム９．８mgを水０．５mlに加熱溶
解した。反応液を放冷し、ポリスチレンゲル（ＨＰ−２
０）中に通導した。メタノールで溶出し、溶出液を濃縮
して凍結乾燥し、無色粉末の標記化合物２９mgを得た。
収率８９％。 融点：133〜137℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.63〜1.78(1H,m),2.02〜2.1
6(1H,m),2.61〜2.84(3H,m),2.96〜3.18(4H,m),6.89〜7.
05(3H,m),7.65(2H,d),7.81(2H,d),7.88〜7.97(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3400,1570,1395,1325,1163 ＭＳ(FAB) m/z：402(MH⁺)

【０２１１】実施例１３ ナトリウム １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０２１２】

【化２９】

【０２１３】工程１ エチル １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノメ
チル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０２１４】実施例１２の工程７において、ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにｐ−ブロモベン
ゼンスルホニルクロリドを用いた以外は実施例１２と同
様にして、無色油状物の標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.26(3H,t),1.77〜1.92(1H,m),
2.16〜2.30(1H,m),2.76〜2.98(2H,m),3.05〜3.36(3H,
m),3.57(2H,s),4.15(2H,q),4.32〜4.44(1H,m),6.97〜7.
18(3H,m),7.61〜7.72(4H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3281,1732,1335,1165 ＭＳ(EI) m/z：451(M⁺)

【０２１５】工程２ １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル酢酸の製造

【０２１６】実施例１２の工程８に準じて無色プリズム
状晶の標記化合物を得た。 融点：177〜178℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.76〜1.92(1H,m),2.16〜2.31
(1H,m),2.77〜2.95(2H,m),3.05〜3.34(3H,m),3.63(2H,
s),4.29〜4.38(1H,m),7.00〜7.20(3H,m),7.61〜7.72(4
H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：3278,1701,1327,1161 ＭＳ(FAB) m/z：424(MH⁺)

【０２１７】工程３ ナトリウム １−（４−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イルアセテートの製造

【０２１８】工程２で得た１−（４−ブロモフェニルス
ルホニルアミノメチル）インダン−５−イル酢酸３０mg
及び炭酸水素ナトリウム７．８mgを水０．５mlに加熱溶
解した。反応液を冷蔵庫内で２時間放置し、析出した結
晶を吸引濾過により濾取した後乾燥して、無色プリズム
状晶の標記化合物２１mgを得た。収率６３％。 融点：82〜84℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.77〜1.81(1H,m),2.05〜2.1
9(1H,m),2.66〜2.88(3H,m),3.00〜3.21(2H,m),3.49(2H,
s),6.99(1H,d),7.07(1H,s),7.14(1H,d),7.69〜7.83(4H,
m),7.88(1H,t) ＩＲ(KBr) cm^-1：3281,1577,1389,1320,1154 ＭＳ(FAB) m/z：446(MH⁺)

【０２１９】実施例１４ ナトリウム １−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イル−オキシアセテートの製
造

【０２２０】

【化３０】

【０２２１】工程１ エチル ５−メトキシインダン−１−イルアセテートの
製造

【０２２２】水素化ナトリウム（６０％）０．８ｇをテ
トラヒドロフラン２０mlに懸濁し、室温でトリエチルホ
スホノアセテート４mlを加え１時間撹拌した後、５−メ
トキシ−１−インダノン２．７２ｇのテトラヒドロフラ
ン２０ml溶液を加えて一夜加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝
３：１）に付し、得られた化合物をエタノール１５mlに
溶解した。この液に１０％パラジウム炭素３００mgを加
え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物
を吸引濾過し、濾液を減圧留去して、無色油状物の標記
化合物２．６２ｇを得た。収率６６％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.28(3H,t),1.68〜1.82(1H,m),
2.31〜2.46(2H,m),2.66〜2.97(3H,m),3.46〜3.58(1H,
m),3.78(2H,s),4.17(2H,q),6.70(1H,d),6.77(1H,s),7.0
7(1H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：1734 ＭＳ(FAB) m/z：234(MH⁺)

【０２２３】工程２ ５−ヒドロキシインダン−１−イル酢酸の製造

【０２２４】工程１で得たエチル ５−メトキシインダ
ン−１−イルアセテート６７２mgを塩化メチレン８mlに
溶解し、氷冷下にて三臭化ホウ素０．５５mlを加え、室
温で５時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、褐色油
状物の標記化合物５５１mgを得た。収率１００％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.66〜1.86(1H,m),2.28〜2.46
(2H,m),2.63〜2.94(3H,m),3.42〜3.64(1H,m),6.61〜6.7
4(2H,m),7.02(1H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3400,1711

【０２２５】工程３ ベンジル ５−ヒドロキシインダン−１−イルアセテー
トの製造

【０２２６】工程２で得た５−ヒドロキシインダン−１
−イル酢酸５４０mgをジメチルホルムアミド６mlに溶解
し、炭酸水素カリウム０．２９ｇ及び臭化ベンジル０．
２４mlを加えて室温で３時間撹拌した。反応液を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）により精製して、黄色油状物
の標記化合物５０９mgを得た。収率６４％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.67〜1.82(1H,m),2.29〜2.53
(2H,m),2.72〜2.93(3H,m),3.46〜3.60(1H,m),4.71(1H,
s),5.16(2H,s),6.60(1H,dd),6.68(1H,d),6.97(1H,d),7.
36(5H,s) ＩＲ(neat) cm^-1：3400,1734,1717,1707 ＭＳ(EI) m/z：282(M⁺)

【０２２７】工程４ ベンジル ５−エトキシカルボニルメチルオキシインダ
ン−１−イルアセテートの製造

【０２２８】工程３で得たベンジル ５−ヒドロキシイ
ンダン−１−イルアセテート４９５mgをアセトン５mlに
溶解し、炭酸カリウム３６４mg及びブロモ酢酸エチルエ
ステル３５０mgを加えて４時間加熱還流した。反応液を
吸引濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
６：１）により精製して、黄色油状物の標記化合物４７
１mgを得た。収率７３％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.30(3H,t),1.68〜1.82(1H,m),
2.30〜2.53(2H,m),2.72〜2.96(3H,m),3.48〜3.60(1H,
m),4.27(2H,q),4.58(2H,s),5.16(2H,s),6.68(1H,dd),6.
76(1H,d),7.02(1H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：1759,1734 ＭＳ(EI) m/z：368(M⁺)

【０２２９】工程５ ５−エトキシカルボニルメチルオキシインダン−１−イ
ル酢酸の製造

【０２３０】工程４で得たベンジル ５−エトキシカル
ボニルメチルオキシインダン−１−イルアセテート４４
０mgをエタノール５mlに溶解し、１０％パラジウム炭素
４４mgを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。
反応液を吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色結晶の
標記化合物３００mgを得た。収率９０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.21(3H,t),1.57〜1.72(1H,m),
2.20〜2.35(2H,m),2.60〜2.90(3H,m),3.26〜3.41(1H,
m),4.16(2H,q),4.70(2H,s),6.68(1H,dd),6.77(1H,d),7.
10(1H,d),12.14(1H,s) ＩＲ(KBr) cm^-1：2962,1771,1698 ＭＳ(EI) m/z：278(M⁺)

【０２３１】工程６ エチル １−アミノメチルインダン−５−イル−オキシ
アセテートの製造

【０２３２】工程５で得た５−エトキシカルボニルメチ
ルオキシインダン−１−イル酢酸２７８mgをジオキサン
３mlに溶解し、トリエチルアミン０．２８ml及びジフェ
ニルホスホリルアジド０．４３mlを加え、８０℃で２時
間撹拌した。次いで反応液に１Ｎ塩酸３mlを加えて室温
で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸３mlを加え酢
酸エチルで洗浄し、水層を炭酸カリウムでアルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
して、無色油状物の標記化合物９２mgを得た。収率３７
％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.30(3H,t),1.40〜1.92(3H,m),
2.16〜2.36(1H,m),2.72〜3.01(3H,m),3.08〜3.21(1H,
m),3.42〜3.62(1H,m),4.27(2H,q),4.59(2H,s),6.60〜6.
80(2H,m),7.02〜7.20(1H,m) ＩＲ(neat) cm^-1：3375,1757,1736 ＭＳ(FAB) m/z：250(MH⁺)

【０２３３】工程７ エチル １−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）インダン−５−イル−オキシアセテートの製造

【０２３４】工程６で得たエチル １−アミノメチルイ
ンダン−５−イル−オキシアセテート８０mgを酢酸エチ
ル２mlに溶解し、水２ml及び炭酸カリウム８８mgを加え
て撹拌した後、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド
８１mgを加え室温で２時間撹拌した。反応液を分液し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で
精製して、無色油状物の標記化合物６５mgを得た。収率
４８％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.31(3H,t),1.77〜1.90(1H,m),
2.15〜2.28(1H,m),2.74〜2.98(2H,m),3.02〜3.33(3H,
m),4.23〜4.35(2.5H,m),4.59(2H,s),6.67〜6.79(2H,m),
6.98(1H,d),7.48(2H,d),7.76(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3287,1755,1738,1335,1165 ＭＳ(FAB) m/z：424(MH⁺)

【０２３５】工程８ １−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル−オキシ酢酸の製造

【０２３６】工程７で得たエチル １−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５−イル−
オキシアセテート５９mgをメタノール１mlに溶解し、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５mlを加えて室温で一夜
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸
を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去し、残さをヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒より結晶化して、無色粉末の標記化合物３７mgを得
た。収率６７％。 融点：155〜156℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.67〜1.80(1H,m),2.02〜2.1
7(1H,m),2.63〜2.86(3H,m),2.95〜3.16(2H,m),4.59(2H,
s),6.65(1H,dd),6.72(1H,d),7.10(1H,d),7.65(2H,d),7.
80(2H,d),7.87(1H,t),12.50〜13.30(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3287,1721,1325,1165 ＭＳ(FAB) m/z：396(MH⁺)

【０２３７】工程９ ナトリウム １−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イル−オキシアセテートの製
造

【０２３８】工程８で得た１−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）インダン−５−イル−オキシ酢
酸２４mg及び炭酸水素ナトリウム５．６mgを水０．５ml
に加熱溶解した。反応液を冷蔵庫内で一夜放置し、析出
した結晶を吸引濾過により濾取した後乾燥して、無色結
晶の標記化合物１３mgを得た。収率５１％。 融点：250℃以上¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.62〜1.78(1H,m),2.02〜2.1
8(1H,m),2.63〜2.80(3H,m),2.96〜3.13(2H,m),3.99(2H,
s),6.54(1H,dd),6.59(1H,d),7.00(1H,d),7.65(2H,d),7.
76〜7.93(4H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：3300,1620,1327,1159 ＭＳ(FAB) m/z：418(MH⁺)

【０２３９】実施例１５ ４−アミノ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）インダンの
製造

【０２４０】

【化３１】

【０２４１】工程１ メチル ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−４−ニトロインダン−６−イルアセテ−ト及び
メチル ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−５−ニトロインダン−６−イルアセテートの製
造

【０２４２】２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）インダン−６−イル酢酸２０．０ｇを内温１
０℃以下で濃硫酸１５０mlに加え、−１０℃で撹拌し
た。この液に硝酸５．８１ｇを滴下し、氷冷下で１時間
撹拌した。反応液を氷水６００mlに少しずつ注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て、２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチ
ル）−４−ニトロインダン−６−イル酢酸と２−（４−
クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−５−ニトロ
インダン−６−イル酢酸の混合物２０．７ｇを得た。収
率９２．８％。続いて、この混合物１８．２ｇをメタノ
ール５００mlに溶解し、濃硫酸１mlを加え１時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水１００mlを加
え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、メチル
２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）
−４−ニトロインダン−６−イルアセテ−ト３．０ｇ及
びメチル ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ
メチル）−５−ニトロインダン−６−イルアセテート
２．６３ｇをそれぞれ得た。

【０２４３】メチル ２−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノメチル）−４−ニトロインダン−６−イルア
セテ−トの物理化学的データ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.67〜2.74(3H,m),3.00〜3.11
(4H,m),3.71(3H,s),3.95(2H,s),4.74(1H,t),7.12(1H,
s),7.50(2H,d),7.79(2H,d),7.91(1H,s) ＩＲ(neat) cm^-1：3260,1746,1520,1340,1338,1163,754

【０２４４】メチル ２−（４−クロロフェニルスルホ
ニルアミノメチル）−５−ニトロインダン−６−イルア
セテ−トの物理化学的データ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.70〜2.82(2H,m),3.01〜3.20
(4H,m),3.45〜3.57(1H,m),3.68(2H,s),3.72(3H,s),4.74
(1H,br),7.40(1H,s),7.49(2H,d),7.79(2H,d),7.90(1H,
s) ＩＲ(neat) cm^-1：3285,1742,1732,1520,1346,1159,82
9,754 ＭＳ(FAB) m/z：234(MH⁺)

【０２４５】工程２ ４−アミノ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）インダンの
製造

【０２４６】工程１で得たメチル ２−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）−４−ニトロインダン
−６−イルアセテ−ト２．９３ｇのテトラヒドロフラン
１５ml溶液を、氷冷下にて、リチウムアルミニウムヒド
リド５０７mgのテトラヒドロフラン１５ml懸濁液に１５
分かけて滴下し、１時間加熱還流した。次いで反応混合
物にリチウムアルミニウムヒドリド２３４mgを加え、３
時間加熱還流した。反応液を放冷した後氷冷し、水０．
７４mlを滴下し、さらに１５％水酸化ナトリウム０．７
４ml、水２．２２mlを順次加え、室温で３０分間撹拌し
た。この液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮
した。残留物に水１００mlを加え、１Ｎ塩酸３０mlを加
えて酸性とし、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水
層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを加えアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、
標記化合物１．０７ｇを得た。収率４２．１％。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:2.20〜2.54(4H,m),2.60〜2.8
0(4H,m),3.16〜3.31(1H,m),3.49(2H,dt),4.48(1H,t),4.
64(2H,brs),6.20(2H,brs),7.65(2H,d),7.79(2H,d),7.81
(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3300,2361,1589,1325,1159,1098,108
6,825,752,621

【０２４７】実施例１６ ５−アミノ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）インダンの
製造

【０２４８】

【化３２】

【０２４９】実施例１５の工程２において、メチル ２
−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−４
−ニトロインダン−６−イルアセテ−トの代わりに実施
例１５の工程１で得たメチル ２−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノメチル）−５−ニトロインダン−６
−イルアセテ−トを用いた以外は実施例１５と同様にし
て、標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:2.36〜2.56(5H,m),2.72〜2.7
6(4H,m),3.53(2H,t),4.61(3H,br),6.43(1H,s),6.70(1H,
s),7.65(2H,d),7.78(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3265,1630,1587,1496,1435,1323,116
3,1155,1091,825,756

【０２５０】実施例１７ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−４−フルオロインダン−６−イルアセテー
ト・１／２水和物の製造

【０２５１】

【化３３】

【０２５２】工程１ ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）インダン
の製造

【０２５３】実施例１５の工程２において得た４−アミ
ノ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチ
ル）−６−（２−ヒドロキシエチル）インダン１００mg
に、氷冷下にてフッ化水素ピリジン錯体１ml及び亜硝酸
ナトリウム２２mgを加え、０℃で１５分間撹拌し、次い
で室温で３０分間撹拌し、さらに４０〜５０℃で１時間
撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、
油状物の標記化合物５５mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.42(1H,t),2.53〜2.70(3H,m),
2.80(2H,t),2.98〜3.07(4H,m),3.83(2H,dt),4.72(1H,
t),6.71(1H,d),6.82(1H,s),7.49(2H,d),7.79(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3254,1585,1437,1323,1165,1155,823,
756

【０２５４】工程２ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−４−フルオロインダン−６−イルアセテー
ト・１／２水和物の製造

【０２５５】工程１で得た２−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−４−フルオロ−６−（２−ヒ
ドロキシエチル）インダン７００mgのアセトン３０ml溶
液に、氷冷下にてJones試薬（１．８２mmol/ml）３０ml
を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液にイソプロ
ピルアルコール１５mlを加え、室温で１時間撹拌した後
濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶
解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液６０mlに加熱溶解し、エーテルで洗浄した。水層をポ
リスチレンゲル（ＨＰ−２０）中に通導し、メタノール
で溶出した。溶出液を濃縮して得られる固形物をエタノ
ールとエーテルの混合溶媒から再結晶して、標記化合物
６４mgを得た。 融点：190〜192℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:2.39〜2.59(3H,m),2.77〜2.9
2(4H,m),3.15(2H,s),6.74(1H,d),6.81(1H,s),7.65(2H,
d),7.80(2H,d),7.94(1H,br) ＩＲ(KBr) cm^-1：3258,1574,1433,1397,1323,1165,108
8,825,756

【０２５６】実施例１８ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−５−フルオロインダン−６−イルアセテー
ト・１／２水和物の製造

【０２５７】

【化３４】

【０２５８】工程１ ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）インダン
の製造

【０２５９】実施例１７の工程１において、４−アミノ
−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）
−６−（２−ヒドロキシエチル）インダンの代わりに５
−アミノ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ
メチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）インダンを用
いた以外は実施例１８と同様にして、標記化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.39(1H,t),2.56〜2.63(3H,m),
2.85(2H,t),2.95〜3.04(4H,m),3.83(2H,dt),4.56(1H,
t),6.83(1H,d),7.00(1H,d),7.49(2H,d),7.79(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3260,2936,1587,1475,1435,1323,116
5,1155,825,754

【０２６０】工程２ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−５−フルオロインダン−６−イルアセテー
ト・１／２水和物の製造

【０２６１】実施例１７の工程２に準じて標記化合物を
得た。 融点：267〜269℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:2.20〜2.50(3H,m),2.76〜2.8
4(4H,m),3.08(2H,s),6.78(1H,d),6.99(1H,d),7.66(2H,
d),7.79(2H,d),7.90(1H,brs) ＩＲ(KBr) cm^-1：3260,1587,1396,1323,1165,1155,825,
756

【０２６２】実施例１９ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−４−ニトロインダン−６−イルアセテート
・１水和物の製造

【０２６３】

【化３５】

【０２６４】工程１ ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
６−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロインダンの
製造

【０２６５】実施例１５の工程１で得られた２−（４−
クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−４−ニトロ
インダン−６−イル酢酸と２−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−５−ニトロインダン−６−イ
ル酢酸の混合物３．３０ｇのテトラヒドロフラン４０ml
溶液を氷冷し、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液３
１mlを滴下し、氷冷下で３時間撹拌した。反応液を氷水
５００ml中に注ぎ、１Ｎ塩酸５０mlを加えて酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製して、標記化合物９００
mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.48(1H,t),2.66〜2.82(2H,m),
2.91(2H,t),2.98〜3.17(4H,m),3.49(1H,dd),3.90(2H,d
t),4.75(1H,t),7.36(1H,s),7.50(2H,t),7.79(2H,d),7.8
8(1H,s) ＩＲ(KBr) cm^-1：3252,2361,1528,1325,1159,828,754

【０２６６】工程２ ナトリウム ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミ
ノメチル）−４−ニトロインダン−６−イルアセテート
・１水和物の製造

【０２６７】工程１で得た２−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−ニトロインダン１７０mgをアセトン１０mlに
溶解し、Jones試薬（１．８２mmol／ml）０．７mlを滴
下し、室温で４０分間撹拌した。次いでイソプロピルア
ルコール５ml加えて１時間撹拌した。反応液をセライト
を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧留去し
た。残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、エ
ーテルで洗浄後、ポリスチレンゲル（ＨＰ−２０）中に
通導し、メタノールで溶出した。溶出液を減圧濃縮した
後、イソプロピルアルコールで再結晶して、標記化合物
８０mgを得た。 融点：146〜149℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:2.48〜2.81(4H,m),2.95〜3.0
2(2H,m),3.27〜3.45(3H,m),7.49(1H,s),7.64(2H,d),7.7
9(2H,d),7.81(1H,s),8.00(1H,brs) ＩＲ(KBr) cm^-1：3256,1588,1529,1325,1159,1098,108
6,825,754

【０２６８】実施例２０ ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
６−フルオロインダン−５−イルオキシ酢酸の製造

【０２６９】

【化３６】

【０２７０】工程１ ５−アセチル−２−（４−クロロフェニルスルホニルア
ミノメチル）−６−ニトロインダンの製造

【０２７１】国際特許公開ＷＯ92/15558号公報の製造方
法Ａで得られた５−アセチル−２−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノメチル）インダン８４４mgを濃硫酸
５mlに溶解し、−１３℃まで冷却した。この液を−９℃
以下に保ちながら濃硝酸３６５mgと濃硫酸１mlの混液を
１０分間かけて滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応
液を氷水１００ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して、
溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１）
で精製して、標記化合物９６mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.50(3H,s),2.73〜2.77(3H,m),
2.98〜3.13(4H,m),5.40(1H,br),7.18(1H,s),7.49(2H,
d),7.77(1H,s),7.81(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3283,3093,1732,1705,1576,1396,134
4,1163,1095,1086,831,754

【０２７２】工程２ ５−アセチル−６−アミノ−２−（４−クロロフェニル
スルホニルアミノメチル）インダンの製造

【０２７３】工程１で得た５−アセチル−２−（４−ク
ロロフェニルスルホニルアミノメチル）インダン３２４
mgを５０％エタノール水溶液６ｇに溶解し、鉄粉３０９
mgを加え、加熱還流した。次いで濃塩酸０．１mlと５０
％エタノール２mlの混合溶液を加熱還流下滴下し、３０
分間加熱還流した。反応液を放冷し、減圧濃縮し、残留
物に水２０ml及び酢酸エチル２０mlを加え分液した。有
機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１）で精
製して、標記化合物１８８mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.50〜2.61(3H,m),2.53(3H,s),
2.90〜3.03(4H,m),4.54(1H,t),6.21(2H,br),6.46(1H,
s),7.48(1H,s),7.49(2H,d),7.79(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3480,3370,1638,1541,1327,1240,115
9,824,752

【０２７４】工程３ ５−アセチル−６−フルオロ−２−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノメチル）インダンの製造

【０２７５】工程２で得た５−アセチル−６−アミノ−
２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン１８３mgをフッ化水素・ピリジン錯体１mlに溶解
し、氷冷下亜硝酸ナトリウム４０mgを加え、同温で１５
分間、次いで室温で３０分間、さらに５０℃で１時間撹
拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１９：
１）で精製して、標記化合物５８mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.52〜2.72(3H,m),2.60(3H,d),
2.97〜3.08(4H,m),4.78(1H,t),6.92(1H,d),7.49(2H,d),
7.63(1H,d),7.79(2H,d) ＩＲ(KBr) cm^-1：3254,1682,1325,1165,1156,825,756

【０２７６】工程４ ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
５−フルオロ−６−ヒドロキシインダンの製造

【０２７７】工程３で得た５−アセチル−６−フルオロ
−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）
インダン５１mgを無水塩化メチレン２mlに溶解し、炭酸
水素ナトリウム４５mgを加えた。この液に、氷冷下、ｍ
−クロロ過安息香酸１１５mgを加え、室温で１時間撹拌
後、２４時間加熱還流した。さらにｍ−クロロ過安息香
酸１００mgを加え１６時間加熱還流した。反応液を１０
％重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和重曹水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残留物をジオキサン１mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液０．２mlを加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残さを水に溶解しエーテルで
洗浄した後、１Ｎ塩酸を加えて酸性として、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１９：１）で精製して、標記化合
物４．５mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:2.49〜2.64(3H,m),2.91〜3.05
(4H,m),4.56(1H,t),6.78(1H,d),6.85(1H,d),7.49(2H,
d),7.79(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3310,2930,1496,1329,1161,1094,82
8,754

【０２７８】工程５ エチル ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメ
チル）−６−フルオロインダン−５−イルオキシアセテ
ートの製造

【０２７９】工程４で得た２−（４−クロロフェニルス
ルホニルアミノメチル）−５−フルオロ−６−ヒドロキ
シインダン４．５mgをアセトン２mlに溶解し、炭酸カリ
ウム１．７５mg及びブロモ酢酸エチル１．４７μlを加
え２２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物
に１Ｎ塩酸及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝４０：１）で精製して、標記化合物３
mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.28(3H,t),2.50〜2.70(3H,m),
2.92〜3.03(4H,m),4.25(2H,q),4.39(1H,br),4.61(1H,
s),6.77(1H,d),6.86(1H,d),7.48(2H,d),7.78(2H,d) ＩＲ(neat) cm^-1：3295,2930,2853,1753,1501,1327,116
1,1096,754

【０２８０】工程６ ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
６−フルオロインダン−５−イルオキシ酢酸の製造

【０２８１】工程５で得たエチル ２−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノメチル）−６−フルオロインダ
ン−５−イルオキシアセテート２mgをジオキサン０．５
mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０２mlを
加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
留物を水２０mlに溶解して、エーテル１０mlで洗浄し
た。水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去して、標記化合物１mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CD₃OD) δ:2.50〜2.70(3H,m),2.86〜3.00
(4H,m),4.61(2H,s),6.81(1H,d),6.88(1H,d),7.57(2H,
d),7.81(2H,d)

【０２８２】実施例２１ ナトリウム ２−［２−（４−クロロフェニルスルホニ
ルアミノメチル）インダン−５−イルアセトアミノ］エ
チルスルホネートの製造

【０２８３】

【化３７】

【０２８４】工程１ ２−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチ
ル）インダン−５−イルアセトアミノ］エチルスルホン
酸の製造

【０２８５】国際特許公開ＷＯ92/15558号公報の実施例
２４で得られた［２−［（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウ
ム２．９１５ｇ及びアミノエチルスルホン酸１．０９０
ｇをジメチルホルムアミド９mlに懸濁し、４−ジメチル
アミノピリジン２４３mg及び１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド１．６７５ｇを
加え室温で３時間撹拌した。反応液を４Ｎ塩酸１００ml
と飽和食塩水６０mlの混合液に注ぎ、酢酸エチル１００
mlとイソブチルアルコール１００mlの混合溶媒で抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をメタノールと
水の混合溶媒から再結晶して、無色結晶の標記化合物
１．２９２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CD₃OD) δ:2.50〜2.68(3H,m),2.85〜3.05
(6H,m),3.47(2H,s),3.55(2H,t),6.98〜7.12(3H,m),7.58
(2H,d),7.82(2H,d)

【０２８６】工程２ ２−［２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチ
ル）インダン−５−イルアセトアミノ］エチルスルホン
酸の製造

【０２８７】工程１で得られた２−［２−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５−イル
アセトアミノ］エチルスルホン酸１．１７３ｇ及び炭酸
水素ナトリウム２２９mgを水１０mlに懸濁し、加熱溶解
した。反応液にエタノールを加え析出した結晶を濾取し
て、無色結晶の標記化合物０．９１５ｇを得た。 融点：282〜283℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:2.40〜2.62(5H,m),2.72〜2.9
5(4H,m),3.20〜3.40(4H,m),6.92〜7.10(3H,m),7.66(2H,
d),7.75〜7.90(4H,m) ＩＲ(KBr) cm^-1：3450,3256,1647,1205 ＭＳ(FAB) m/z：509(MH⁺)

【０２８８】

【試験例】

【０２８９】試験例１ ＜血小板凝集抑制作用（in vitro）＞モルモットの血液
９容を３．８％（w/v）クエン酸三ナトリウム水溶液１
容と混和した後、遠心分離して上清を分取し、多血小板
血漿（ＰＲＰ）を調製した。さらに遠心分離して乏血小
板血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈し
て血小板数を約４×１０⁵cell/mlに調整した。次いで、
ＰＲＰ２３９μlに検体１μlを加え３７℃で２分間撹拌
後、１０μlのＵ４６６１９（ＴＸＡ₂アンタゴニスト、
１１，９−エポキシメタノプロスタグランジンＨ₂）を
加えて血小板凝集を惹起させた。血小板凝集能はボーン
の方法（Nature、194巻、927頁、1962年）に準じて測定
し、検体の血小板凝集抑制作用を調べた。被検化合物の
血小板凝集抑制作用はｐＩＣ₅₀値（Ｕ４６６１９ ４μ
M誘起される血小板の凝集を５０％抑制するのに要する
濃度のnegative logarithm）で表した。結果を表１に示
す。

【０２９０】

【表１】

【０２９１】表１より明らかなように、本発明化合物は
良好な血小板凝集抑制作用を示すことがわかる。

【０２９２】試験例２ ＜毒性試験＞４〜５週齢のＩＣＲマウス（チャールズ・
リバー社）を１群１０匹として用いた前記各実施例で得
られた化合物を１０％アラビアゴムに懸濁した後、それ
ぞれ３００mg/kgの用量にて経口投与し、７日間にわた
り観察を行った。その結果、上記条件において死亡例は
認められなかった。

【０２９３】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れたＴＸＡ₂拮抗
作用を有し、かつ安全性も高いことから、ＴＸＡ₂に起
因する疾患、例えば脳血栓症、冠状動脈血栓症、肺塞栓
症、慢性動脈閉塞症、血栓脈管炎などの血栓症、塞栓症
などの治療、予防など、また、心筋虚血、不安定狭心
症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、脳溢
血、喘息などの治療、緩和、予防などの医療分野におい
て広範に利用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＣＤ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 229/34 229/34 303/38 303/38 309/15 309/15 311/18 311/18 311/19 311/19 // Ｃ０７Ｃ 69/757 69/757 Ｚ (72)発明者 栗本 忠 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ₁は炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジル
   基、スチリル基、ナフチル基、置換基を有していてもよ
   いフェニル基又は置換基を有していてもよいチエニル基
   を示し、Ｒ₂はヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホ
   基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ
   ₃は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を
   示し、Ｙは、−（ＣＨ₂）_p−（ｐは０〜５の整数を示
   す。）で示される基、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_q〜、−ＣＨ
   （ＯＨ）−（ＣＨ₂）_q〜、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）
   _q〜（ｑは１〜４の整数を示し、〜はＲ₂と結合すること
   を意味する。）で示される基、オキシメチレン基又はビ
   ニレン基を示し、ｋ、ｍはそれぞれ０〜３の整数（但
   し、ｋとｍの和は２以上である。）を示し、ｎは０〜４
   の整数を示す。但し、Ｒ₃が水素原子の時、ｋとｍが共
   に１であり、かつｎが１〜４であるものを除く。］で表
   されるスルホンアミド誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ₂はヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホ
   基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ
   ₃は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を
   示し、Ｙは、−（ＣＨ₂）_p−（ｐは０〜５の整数を示
   す。）で示される基、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_q〜、−ＣＨ
   （ＯＨ）−（ＣＨ₂）_q〜、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）
   _q〜（ｑは１〜４の整数を示し、〜はＲ₂と結合すること
   を意味する。）で示される基、オキシメチレン基又はビ
   ニレン基を示し、ｋ、ｍはそれぞれ０〜３の整数（但
   し、ｋとｍの和は２以上である。）を示し、ｎは０〜４
   の整数を示す。但し、Ｒ₃が水素原子の時、ｋとｍが共
   に１であり、かつｎが１〜４であるものを除く。］で表
   されるアミノアルキル誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】 請求項２記載のアミノアルキル誘導体又
   はその塩と、下式（III） 【化３】 （式中、Ｒ₁は炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジル
   基、スチリル基、ナフチル基、置換基を有していてもよ
   いフェニル基又は置換基を有していてもよいチエニル基
   を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物
   とを反応させることを特徴とする請求項１記載のスルホ
   ンアミド誘導体又はその塩の製造法。
4. 【請求項４】請求項１記載のスルホンアミド誘導体又は
   その塩を有効成分とするトロンボキサン拮抗剤。
5. 【請求項５】請求項１記載のスルホンアミド誘導体又は
   その塩からなる医薬。