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JP2558208B2 - インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤 - Google Patents

インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤

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JP2558208B2
JP2558208B2 JP4506077A JP50607793A JP2558208B2 JP 2558208 B2 JP2558208 B2 JP 2558208B2 JP 4506077 A JP4506077 A JP 4506077A JP 50607793 A JP50607793 A JP 50607793A JP 2558208 B2 JP2558208 B2 JP 2558208B2
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美明 山路
忠 栗本
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Zeria Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医療分野において重要な、トロンボキサン
A2（以下TXA2ということがある）の作用に強力に拮抗し
得る新規インダン誘導体又はその塩に関し、さらに詳し
くは、血栓症、血管攣縮、喘息等その他TXA2に起因する
疾患症状の治療、予防に有用なインダン誘導体又はその
塩及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤に関す
る。
背景技術 TXA2は、動物の各種臓器、例えば、肝臓、腎臓、肺、
脳等に広く分布しているアラキドン酸の代謝物であり、
強力に血小板を凝集させ、血管を収縮させることが知ら
れている（「アラキドン酸カスケードと薬」山本尚三
（1985年））。
また、TXA2は気管支及び気管平滑筋を強く収縮させる
ことから広範な疾患に関与しており、例えば、心筋梗塞
症、狭心症、血栓症、一過性脳虚血、偏頭痛、脳溢血、
脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、末梢循環不全、高血
圧、肺塞栓、気管支喘息、気管支炎、肺炎、腎炎、肝
炎、ショック等の疾患に関与していることが知られてい
る。
従って、TXA2の作用を抑制することによって、上記疾
患に対する治療効果が得られることが期待され、現在ま
でに数多くの研究がなされている。例えば、特公昭57−
35910号公報にはTXA2の作用に拮抗する化合物として４
−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）フェノキシ
酢酸誘導体が報告されている。しかしながら、該化合物
は、医薬品としての効力、作用の持続性、副作用といっ
た面で必ずしも満足のいくものではない。
本発明者らは、かかる実情において上記問題点を解決
すべく鋭意研究した結果、一群のインダン誘導体又はそ
の塩が上記４−（２−フェニルスルホニルアミノエチ
ル）フェノキシ酢酸誘導体よりもはるかに強いTXA2拮抗
作用を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
発明の開示 本発明は、下記一般式（１） 〔式中、R1は炭素数１〜12のアルキル基、ベンジル基、
スチリル基、ナフチル基、置換基を有していても良いフ
ェニル基又は置換基を有していてもよいチエニル基を示
し、R2はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカ
ルボニル基、 を示し、Ｙは−（CH2）ｐ−（ｐは０〜５の整数を示
す）で示される基、−CO−（CH2）ｑ〜、−CH（OH）−
（CH2）ｑ〜（ｑは１〜４の整数を示し、〜はR2と結合
することを意味する）で示される基、オキシメチレン基
又はビニレン基を示し、ｎは１〜４の整数を示す〕で表
わされるインダン誘導体又はその薬理的に許容される塩
に係るものである。
また、本発明は、上記インダン誘導体（１）又はその
薬理的に許容される塩を有効成分とするトロンボキサン
拮抗剤に係るものである。
なお、上記「置換基を有していてもよいフェニル基」
とは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基若しくはハロゲン
原子により１ないし２個置換されたフェニル基又は置換
基を有していないフェニル基をいう。また、上記「置換
基を有していてもよいチエニル基」とは、炭素数１〜４
のアルキリ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、フェニル
スルホニル基、ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチ
ル基によって１ないし２個置換されたチエニル基又は置
換基を有していないチエニル基をいう。
発明を実施するための最良の形態 本発明インダン誘導体（１）は、以下の方法により、
製造することができる。
まず、公知又は公知の方法に準じて製造することがで
きるインダン−２−イルアルキルカルボン酸を公知又は
公知の方法、例えばカルボン酸アミドの還元若しくはア
シルアミドのクルチウス転位等によりインダン−２−イ
ルアルキルアミンとした後、各種スルホン化剤、例えば
スルホニルクロリドと縮合させ下記一般式（２）で表わ
されるスルホンアミド誘導体を製造する。
なお、上記及び以下の一般式（1a）、（1b）、（1
c）、（1d）、（1e）、（1f）、（２）、（３）、
（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、
（10）及び（11）で表わされる各化合物中のＹ′は−CO
−（CH2）ｑ〜（ｑ及び〜は前記と同じ意味を有する）
を示し、また、R1、R2及びｎは前記と同じ意味を有す
る。
製造方法Ａ スルホンアミド誘導体（２）を不活性溶媒中、好まし
くはニトロベンゼン、二硫化炭素、テトラクロロエタ
ン、ジクロロエタン又はジクロロメタン中、酸クロリ
ド、好ましくはアセチルクロリド及びルイス酸、また、
好ましくは塩化アルミニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛
又は四塩化チタンの存在下、−10〜50℃の温度範囲でフ
リーデル・クラフツ（FriedeL−Crafts）反応を行い、
次いで生成物（３）を有機過酸、例えばｍ−クロロ過安
息香酸、過安息香酸等を用いたバイヤー・ビリガー（Ba
yer−Villiger）反応により、化合物（４）とする。以
下に反応式を示す。
次に、化合物（４）のエステル結合を酸又はアルカリ
で加水分解して化合物（５）とし、化合物（５）を適当
な溶媒、好ましくはアセトン、水、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒中、適
当な塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
を用いて所望の置換基を有するハロゲン化物と反応させ
ることにより位置選択的にアルキル化を行い、目的化合
物（1a）を製造することができる。
製造方法Ｂ インダン−２−アルカンカルボン酸メチルエステル
（６）を製造方法Ａに準じて化合物（７）とした後、バ
イヤー・ピリガー反応を行う。次いで、フェノール性水
酸基を適当な保護基、例えばアリールメチル基、好まし
くはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、3,4−ジメ
トキシベンジル基で保護した後、エステルを酸又はアル
カリで加水分解する。遊離のカルボン酸の製造方法Ａに
準じてクルチウス転位させ、得られた化合物（８）を適
当な溶媒、例えはメタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン等中、金属触媒、例えばパラジ
ウム、白金等を用い常圧のもとで室温下還元的に脱ベン
ジル化を行い化合物（９）を合成する。次いで、製造方
法Ａに準じてフェノール性水酸基を所望のアルキル化剤
でアルキル化し、アミノ基の脱保護を行い、得られる化
合物（10）から前記の方法により目的化合物（1a）を製
造することができる。反応式を以下に示す。
製造方法Ｃ 化合物（３）より公知の方法（Organic Synthesis,Jo
hn Willy and sons,Collective Volume V,8〜11）に従
って下記目的化合物（1b）を製造することができる。
製造方法Ｄ 化合物（２）を公知の方法（Chem.Pharm.Bull.,30,91
5〜921）に従って、ルイス酸の存在下α−クロロ−α−
メチルチオ酢酸エチルエステルと縮合させ、次いで還元
的に脱硫して下記目的化合物（1c）を得ることができ
る。さらに所望により、酸又はアルカリでエステルを加
水分解する。また、化合物（1c）はインダン−２−アル
キルカルボン酸をさきにα−クロロ−α−メチルチオ硫
酸エステルとフリーデル・クラフツ反応に付した後、カ
ルボキシル基をスルホニルアミノ基に変換し製造するこ
ともできる。
製造方法Ｅ 化合物（２）を所望の酸クロリドないしは酸無水物を
用いて、製造方法Ａに準じてフリーデル・クラフツ反応
を行うことによって下記目的化合物（1d）を製造するこ
とができる。
製造方法Ｆ 化合物（２）から公知の方法（Chem.Ber.,93,88（196
0））に従いアルデヒド誘導体（11）を合成することが
できる。アルデヒド誘導体（11）を公知の反応、例えば
Wittig反応あるいはKnoevenagel反応により下記目的化
合物（1e）を得ることができる。また、所望により二重
結合の還元を行うことにより下記目的化合物（1f）に導
くことができる。反応式を以下に示す。
本発明の化合物（１）はインダン骨格の２位に存在す
る不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体、及びその混
合物のいずれのものでもよい。
本発明の化合物（１）は遊離の形あるいはその塩のい
ずれも医薬用途に用いることができる。医薬用途に用い
る場合、上記の塩は薬理的に許容されるものであり、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等の無機塩類又はアンモニウム塩、ピリジン
類、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、塩基性
アミノ酸塩等の有機塩類が好ましい。
かくして得られる本発明の化合物（１）は、後述のご
とく優れたTXA2拮抗作用を有し、かつ安全性も高いため
血小板凝集抑制剤として有用であり、TXA2に起因する疾
患、例えば脳血栓症、冠状動脈血栓症、肺塞栓症、慢性
動脈閉塞症、血栓脈管炎等の血栓症、塞栓症の治療及び
予防に用いることができる。また、本発明化合物（１）
及びその薬理的に許容される塩は心筋梗虚血、不安定狭
心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、脳溢
血、喘息等の治療、緩和及び予防に用いることもでき
る。
本発明の化合物（１）又はその薬理的に許容される塩
は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口
投与形態としては、本発明化合物を適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、
ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、
散剤、カプセル剤の如き固形製剤とすることができ、ま
た液剤、懸濁剤、乳濁剤の如き液体製剤とすることもで
きる。
非経口投与の形態としては、例えば水、エタノール、
グリセリン等と組み合わせることにより注射用液剤とす
ることができる。
前記疾患の治療又は予防効果に必要な本発明の化合物
（１）又はその薬理的に許容される塩の投与量は、その
製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異なるが、
通常成人に対する１日の経口投与量は１〜1000mgであ
り、好ましくは５〜500mgである。投与方法としては１
日２〜３回に分けて投与することが好ましい。
実施例 以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
まず、本発明化合物（１）の製造中間体の製造例を参
考例１〜３に示す。
参考例１ ２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダンの製造 下記工程１及び２を経ることにより、上記化合物を得
た。
工程１ ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）インダ
ンの製造 （インダン−２−イル）酢酸17.6g（0.10モル）をト
ルエン150mlに溶解し、トリエチルアミン15.3ml（0.11
モル）、ジフェニルホスホリルアミド33.0g（0.12モ
ル）を加え、混合物を室温下30分間撹拌後、ベンジルア
ルコール16.6g（0.15モル）を加え18時間還流した。冷
後、減圧下溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル500mlを
加え1N水酸化ナトリウムで洗浄後、濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:3）で精製し、得られた結晶を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、２−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル）インダン24.3gを無色針状
晶として得た。収率:86％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:87〜89℃ IR（KBr）cm-1:3325,1675,1525 MS（m/z）:281（M+） 工程２ ２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダンの製造 ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）イン
ダン10.6g（37.7ミリモル）をメタノール100mlに溶解
し、10％パラジウム炭素1.3gを加え、水素気流下４次官
撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去し、２−（ア
ミノメチル）インダン5.04gを得た。この化合物を直ち
に塩化メチレン150mlに溶かし、水100ml、炭酸カリウム
6.2gを加え激しく撹拌した。氷冷下４−クロロベンゼン
スルホニルクロリド8.02g（38.0ミリモル）を少量ずつ
加え、その後30分間撹拌した。有機層を分取し、乾燥後
溶媒を留去した。結晶性残留物を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒より再結晶し下記化合物２−〔（４−クロロ
フェニル）スルホニルアミノメチル〕インダン9.82gを
無色の針状晶として得た。収率:76％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:134〜135℃ IR（KBr）cm-1:3250,1315,1150 MS（m/z）:321（M+） 以下に化学式を示す。
参考例２ ２−〔３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕インダンの製造 下記工程１〜５を経ることにより、上記化合物を得
た。
工程１ ２−（インダン−２−イル）エタノールの製造 水素化アルミニウムリチウム1.02g（26.8ミリモル）
をテトラヒドロフラン100mlに懸濁させ、氷冷下メチル
（インダン−２−イル）アセテート5.06g（26.6ミリモ
ル）を10mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を適下
した。適下後１時間撹拌を続け、水1ml、15％水酸化ナ
トリウム1ml、水3mlを順次滴下し、過剰の還元剤を分解
した。固体を濾別し、濾液を濃縮し残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1:
4）で精製し、無色油状物4.30gを得た。収率:100％。
IR、MS各データを示す。
IR（ニート）cm-1:3320,2920,1480,1050 MS（m/z）:162（M+） 工程２ （インダン−２−イル）アセトアルデヒドの製造 ピリジウムクロロクロメート18.5g（85.8ミリモル）
とセライト（No.545）70gを塩化メチレン220mlに懸濁し
た。氷冷下２−（インダン−２−イル）エタノール4.30
g（26.6ミリモル）を塩化メチレン15mlに溶かした溶液
を滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、さらに室温下２
時間撹拌した。反応物にエーテル250mlを加え希釈し、
シリカゲル100gの層を通導して無機物を除いた。溶媒を
留去し、無色油状物の（インダン−２−イル）アセトア
ルデヒド3.97gを得た。収率:93％。
IR、MS各データを示す。
IR（ニート）cm-1:1720,1615,1580 MS（m/z）:160（M+） 工程３ ベンジル−４−（インダン−２−イル）−２−ブテノエ
ートの製造 （インダン−２−イル）アセトアルデヒド3.97g（24.
8ミリモル）を塩化メチレン50mlに溶解し、ベンジルオ
キシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン、12.2
g（29.8ミリモル）を加え1.5時間撹拌した。溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:20）にて精製し、6.45gの無色油状物
物を得た。収率:89％。
IR、MS各データを示す。
IR（ニート）cm-1:1715,1650 MS（m/z）:292（M+） 工程４ ４−（インダン−２−イル）ブタン酸の製造 ベンジル−４−（インダン−２−イル）−２−ブテノ
エート6.45g（22.1ミリモル）をメタノール120mlに溶解
し、10％パラジウム炭素0.6gを加え、水蒸気流下2.5時
間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して４−
（インダン−２−イル）ブタン酸の結晶3.84gを得た。
収率:85％。
融点、MS各データを示す。
融点:75℃ MS（m/z）:204（M+） 工程５ ２−〔３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕インダンの製造 参考例１工程２に従い合成し、酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒から再結晶した。収率:68％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:103〜104℃ IR（ヌジョール）cm-1:3250,1615,1575 MS（m/z）:349（M+） 以下に化学式を示す。
参考例３ ２−〔２−（４クロロフェニル）スルホニルアミノエチ
ル〕インダンの製造 以下の工程１〜３を経ることにより、上記化合物を得
た。
工程１ （インダン−２−イル）アセトアミドの製造 （インダン−２−イル）酢酸35.3g（0.20モル）を塩
化メチレン350mlに溶解し、塩化チオニル26.5g（0.22モ
ル）を加えて室温下４時間撹拌した後、さらに1.5時間
還流した。冷後、減圧濃縮し得られた油状残留物を酢酸
エチル100mlに溶解し、氷冷下激しく撹拌しながら濃ア
ンモニア水200mlの中に滴下した。20分間撹拌した後、
析出する固体を濾取した。酢酸エチルとエタノールの混
合溶媒から再結晶し、無色の結晶32.1gを得た。収率:95
％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:152〜154℃ IR（KBr）cm-1:3340,3160,1665,1625 MS（m/z）:175（M+） 工程２ ２−（インダン−２−イル）エチルアミンの製造 水素化アルミニウムリチウム8.77g（0.23モル）をテ
トラヒドロフラン400mlに懸濁し、氷冷下（インダン−
２−イル）アセトアミド27.8g（0.160モル）をテトラヒ
ドロフラン100mlに懸濁したものを加えた。室温下30分
間撹拌した後、５時間還流した。氷冷下、水9ml、15％
水酸化ナトリウム9ml、水26mlを順次滴下し、過剰の試
薬を分解し固体を濾別した。濾液を濃縮し26.1gの油状
物を得た。収率:100％。
IR、MS各データを示す。
IR（ニート）cm-1:3360,3280,1600,1585 MS（m/z）:161（M+） 工程３ ２−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノエ
チル〕インダンの製造 参考例１工程２に従い、その後酢酸エチルとイソプロ
ピルエーテルの混合溶媒から再結晶した。収率:83％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:118〜121℃ IR（KBr）cm-1:3300,1320,1155 MS（m/z）:335（M+） 以下に化学式を示す。
参考例４ ２−〔４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノブ
チル〕インダンの製造 ４−（インダン−２−イル）ブタン酸より参考例３の
方法に従って上記化合物を得た。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:77℃ IR（KBr）cm-1:3260,1150 MS（m/z）:363（M+） 以下に化学式を示す。
実施例１ 〔２−（フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−
５−イル〕酢酸の製造 前記製造方法Ｄに従い、下記工程１〜４を経ることに
より、上記化合物を得た。
工程１ 〔５−（エトキシカルボニルメチル）インダン−２−イ
ル〕酢酸の製造 （インダン−２−イル）酢酸17.6g（0.10モル）とエ
チル−α−クロロ−α−（メチルチオ）アセテート16.9
g（0.10モル）をジクロロエタン100mlに溶解し、氷冷下
塩化第二スズ17.6ml（0.15モル）を滴下した。室温下40
分間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、有機層を水洗、乾燥
後濃縮した。残留物を酢酸250mlに溶解し、亜粉末70gを
加え110℃にて１時間加熱した。冷後固体を濾別し、濾
液を減圧下濃縮して、残留物にクロロホルム500mlを加
え水洗乾燥後、溶媒を留去し、無色の固体24.1gを得
た。収率:92％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:56〜57℃ IR（KBr）cm-1:2990,2910,1725,1680 MS（m/z）:262（M+） 工程２ エチル〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）インダン−５−イル〕アセテートの製造 〔５−（エトキシカルボニルメチル）インダン−２−
イル〕酢酸11.2g（42.8ミリモル）とトリエチルアミン
6.5ml（46.7ミリモル）をトルエン140mlに溶解し、ジフ
ェニルホスホリルアジド14.1g（51.4ミリモル）を加え
た後、室温下30分間撹拌し、その後ベンジルアルコール
5.05g（46.7ミリモル）を加え14時間還流した。冷後、
反応液を1N塩酸、水、1N水酸化ナトリウム、水で順次洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し無
色の固体12.7gを得た。収率:81％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:38〜41℃ IR（KBr）cm-1:1725,1675 MS（m/z）:367（M+） 工程３ エチル〔２−フェニルスルホニルアミノメチル）インダ
ン−５−イル〕アセテートの製造 エチル〔２−（カルボベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル）インダン−５−イル〕アセテート1.80g（4.9
0ミリモル）をメタノール30mlに溶解し、10％パラジウ
ム炭素500mgを加え、水素気流下２時間撹拌した。触媒
を濾別し、濾液を濃縮後得られた残留物を酢酸エチル15
mlに溶解し、水10ml、炭酸カリウム1.18g（8.51ミリモ
ル）を加え、激しく撹拌しながらベンゼンスルホニルク
ロリド902mg（5.11ミリモル）を滴下した。滴下後１時
間撹拌後有機層を分取、乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製し無色油状物1.78gを得た。収率:97％。
IR、MS各データを示す。
IR（ヌジョール）cm-1:1725,1615,1580 MS（m/z）:373（M+） 工程４ 〔２−（フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−
５−イル〕酢酸の製造 エチル〔２−（フェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル〕アセテート844mg（2.26ミリモル）
をメタノール3mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム5mlを加
え室温下１時間撹拌した。メタノールを留去した後、水
層をクロロホルムにて洗浄し、1N塩酸を加えて酸性とし
た。析出した固体を酢酸エチルで抽出し、乾燥後濃縮し
た。残留物を酢酸エチルより再結晶し679mgの結晶を得
た。収率:87％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:140〜141℃ IR（KBr）cm-1:3305,2950,1695 MS（m/z）:345（M+） 以下に化学式を示す。
実施例２〜22 以下に名称、化学式及び融点、IR、MS各データを示す
化合物を上記実施例１で用いた製造方法に準拠すること
により得た。
なお、融点データに続くカッコ内は再結晶溶媒を示
す。
実施例２ 〔２−〔（４−メチルフェニル）スルホニルアミノメ
チル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:153〜156℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3250,2930,1715 MS（m/z）:359（M+） 実施例３ 〔２−〔（3,4−ジメトキシフェニル）スルホニルアミ
ノメチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:132〜133℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3255,2930,1690 MS（m/z）:405（M+） 実施例４ 〔２−〔（トランス−２−スチリル）スルホリニルアミ
ノメチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:170〜172℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,2930,1695 MS（m/z）:371（M+） 実施例５ 〔２−（ベンジルスルホニルアミノメチル）インダン−
５−イル〕酢酸 融点:181〜182℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3225,2930,1695 MS（m/z）:359（M+） 実施例６ 〔２−（１−ナフチルスルホニルアミノメチル）インダ
ン−５−イル〕酢酸 融点（分解点）:58〜60℃ IR（KBr）cm-1:3275,2920,1700 MS（m/z）:395（M+） 実施例７ 〔２−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）インダ
ン−５−イル）酢酸 融点:180〜182℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3230,1925,1690 MS（m/z）:395（M+） 実施例８ 〔２−（２−チエニルスルホニルアミノメチル）インダ
ン−５−イル〕酢酸 融点:110〜111℃（含水メタノール） IR（KBr）cm-1:3250,2920,1700 MS（m/z）:351（M+） 実施例９ 〔２−〔（５−フェニルスルホニル−２−チエニル）ス
ルホニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:164〜166℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,2920,1695 MS（m/z）:491（M+） 実施例10 〔２−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:183〜186℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3275,2950,1690,1325,1150 MS（m/z）:413（M+） 実施例11 〔２−〔（2,4−ジクロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:153〜154℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3325,2945,1700,1330,1165 MS（m/z）:413（M+） 実施例12 〔２−〔（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノメ
チル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:171〜173℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3280,2950,1695,1320,1155 MS（m/z）:375（M+） 実施例13 〔２−〔（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノメ
チル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:180〜181℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3300,1700,1155 MS（m/z）:363（M+） 実施例14 〔２−〔（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:182〜183℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3295,2940,1700,1330,1170 MS（m/z）:423（M+） 実施例15 〔２−〔（3,4−ジクロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:174〜176℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3250,1695,1325,1160 MS（m/z）:415（M+） 実施例16 〔２−〔（４−エチルフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:140〜143℃（酢酸エチル−ヘキサン） IR（KBr）cm-1:3280,1700,1155 MS（m/z）:373（M+） 実施例17 〔２−〔（４−ｔ−ブチルフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:187〜189℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,1700,1160 MS（m/z）:401（M+） 実施例18 〔２−〔（４−オクチルフェニル）スルホニルアミノメ
チル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:136〜137℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3300,2920,1700,1330,1155 MS（m/z）:457（M+） 実施例19 〔２−〔（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホ
ニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:185〜186℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3300,2940,1700,1155 MS（m/z）:429（M+） 実施例20 〔２−〔（４−ブトキシフェニル）スルホニルアミノメ
チル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:151〜152℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3270,1690 MS（m/z）:417（M+） 実施例21 〔２−〔（４−シアノフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:198〜199℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3300,2940,1700,1335,1160 MS（m/z）:370（M+） 実施例22 〔２−〔（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:148〜149℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3240,1705,1350,1155 MS（m/z）:390（M+） 実施例23 〔２−〔（４−アミノフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸 実施例22で得た〔２−〔４−ニトロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕酢酸1.95gを
メタノール50mlに溶解し、10％パラジウム炭素200mgを
加え、水蒸気流下２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液
を濃縮後、得られた残留物をエタノールより再結晶し1.
43gの結晶を得た。収率:79％。
融点:201〜202℃ IR（KBr）cm-1:3470,3380,3280,1695,1150 MS（m/z）:360（M+） 実施例24 〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸の製造 前記製造方法Ｄに従い、下記工程１〜３を経ることに
より上記化合物を得た。
工程１ エチル〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノメチル〕インダン−５−イル〕アセテートの製造 参考例１で製造した２−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノメチル〕インダン16.1g（50.0ミリモ
ル）、α−クロロ−α−（メチルチオ）酢酸エチル9.27
g（55.0ミリモル）を塩化メチレン50mlに溶解し、塩化
第二スズ6.44ml（55.0ミリモル）をゆっくり滴下した。
３時間撹拌後、反応液を氷水に注ぎ、有機層を分取、水
洗、乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸180mlに溶解し、
亜粉末40gを加え110℃、１時間加熱した。冷後、固体を
濾別し、クロロホルムでよく洗浄して溶媒を留去した。
残留物を酢酸エチル300mlに溶解し、水、飽和重曹水、
水で順序洗浄し、乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して無
色針状晶16.7gを得た。収率:82％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:94〜96℃ IR（KBr）cm-1:3230,1730 MS（m/z）:379（M+） 工程２ 〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸の製造 エチル〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノメチル〕インダン−５−イル〕アセテート16.5gを1
N水酸化ナトリウム50mlに懸濁し、80℃で１時間加熱し
た。冷後、濃塩酸を加えて酸性とし析出した結晶を濾取
した。80％エタノールより再結晶し14.0g無色針状晶を
得た。収率:91％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:182〜186℃ IR（KBr）cm-1:3340,1700 MS（m/z）:379（M+） 工程３ 〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕酢酸ナトリウムの製造 先に得た〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノメチル〕インダン−５−イル〕酢酸2.65g（7.00
ミリモル）を1N水酸化ナトリウム15mlに溶解した後、ポ
リスチレンゲル（HP−20）100ml中に通導した。80％メ
タノールにて溶出し、溶出液を濃縮して無色の結晶を得
た。95％エタノールから再結晶し、無色プリズム晶2.39
gを得た。収率85％。
以下に化学式を示す。
実施例25〜28 以下に名称、化学式及び融点、IR、MS各データを示す
化合物を上記実施例24で用いた製造方法に準拠して得
た。
実施例25 〔２−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）インダ
ン−５−イル〕酢酸 融点:102〜103℃（酢酸エチル−ヘキサン） IR（ヌジョール）cm-1:3240,1695 MS（m/z）:359（M+） 実施例26 〔２−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
エチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:146〜147℃（酢酸エチル−ヘキサン） IR（ヌジョール）cm-1:3330,1705 MS（m/z）:393（M+） 実施例27 〔２−〔３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:163〜164℃（含水エタノール） IR（KBR）cm-1:3260,1690 MS（m/z）:407（M+） 実施例28 〔２−〔４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
ブチル〕インダン−５−イル〕酢酸 融点:126℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3280,1700 MS（m/z）:421（M+） 実施例29 ２−（フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５
−オキシ酢酸の製造 前記製造方法Ｂに従い、下記工程１〜８を経ることに
より、上記化合物を得た。
工程１ メチル（５−アセチルインダン−２−イル）アセテート
の製造 塩化メチレン160mlに無水塩化アルミニウム52.9g（0.
388モル）を加え、氷冷下メチル（インダン−２−イ
ル）アセテート25.03g（0.132モル）を塩化メチレン40m
lに溶かした溶液を滴下した。続いてアセチルクロリド1
3.1ml（0.185モル）を滴下した。同温度で40分間撹拌し
た後、反応液を氷水に注ぎ有機層を分取した。水洗、乾
燥後溶媒を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
2）で精製して27.8gの油状物を得た。収率:91％。
IR、MS各データを示す。
IR（ニート）cm-1:1725,1690 MS（m/z）:232（M+） 工程２ メチル（５−アセトキシインダン−２−イル）アセテー
トの製造 メチル（５−アセチルインダン−２−イル）アセテー
ト11.0g（47.0ミリモル）を塩化メチレン200mlに溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸14.6g（67ミリモル）を加
え、室温下４時間撹拌し、次いで17時間還流した。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄、乾燥し
溶媒を留去して得られた雑留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製し、11.3gの油
状物を得た。収率:97％。
IR、MS各データを示す。
IR（ニート）cm-1:1750,1730 MS（m/z）:248（M+） 工程３ （５−ベンジルオキシインダン−２−イル）酢酸の製造 メチル（５−アセトキシインダン−２−イル）アセテ
ート9.62g（38.8ミリモル）をメタノール150mlに溶解
し、炭酸カリウム1.17g（8.5ミリモル）を加えて、室温
下１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をアセ
トン150mlに溶かし、炭酸カリウム5.98g（43.0ミリモ
ル）、ベンジルブロミド7.27g（42.5ミリモル）を加
え、５時間還流した。冷後固体を濾別し減圧下濃縮し
た。残留物をメタノール100mlに溶かし20％水酸化ナト
リウム12mlを加えて50℃、１時間加熱した。冷後、メタ
ノールを留去し、残留物を濃塩酸で酸性とした後、析出
した固体をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾
燥後減圧下濃縮し淡褐色の固体を得た。イソプロピルエ
ーテルと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶し無色結晶5.
97gを得た。収率:68％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:127〜129℃ IR（KBr）cm-1:1695,1615,1485 MS（m/z）:282（M+） 工程４ ５−ベンジルオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）インダンの製造 （５−ベンジルオキシインダン−２−イル）酢酸4.27
g（15.0ミリモル）をｔ−ブタノール120mlに溶解し、ト
リエチルアミン1.96g（19.4ミリモル）、ジフェニルホ
スホリルアジド5.03g（18.3ミリモル）を順次加え、27
時間還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残留物を
酢酸エチル200mlに溶解し、1N塩酸、水、1N水酸化ナト
リウム、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて
精製し、酢酸エチルとイソプロピルエーテルより再結晶
し、無色結晶4.71gを得た。収率:89％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:95〜98℃ IR（KBr）cm-1:3350,1670 MS（m/z）:353（M+） 工程５ ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ヒ
ドロキシインダンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチル）インダン3.53g（10.0ミリモル）をメタ
ノール100mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.3gを加え
た後、水素気流下４時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液
を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）で精製し、
無色油状物2.79gを得た。収率:94％。
IR、MS各データを示す。
IR（ニート）cm-1:3350,1690 MS（m/z）:263（M+） 工程６ エチル〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
インダン−５−オキシ〕アセテートの製造 ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−
ヒドロキシインダン1.85g（6.20ミリモル）をアセトン2
0mlに溶解し、炭酸カリウム1.52g（11.0ミリモル）、エ
チルブロモアセテート1.10g（6.60ミリモル）を加え、
3.5時間還流した。冷後、固体を濾別し、濾液を濃縮し
て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）で精製し、1.90gの無
色結晶を得た。収率:80％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:56〜63℃ IR（ニート）cm-1:1730,1675 MS（m/z）:343（M+） 工程７ エチル〔２−（フェニルスルホニルアミノメチル）イン
ダン−５−オキシ〕アセテートの製造 エチル〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）インダン−５−オキシ〕アセテート1.77g（5.00ミ
リモル）を塩化メチレン6mlに溶解し、氷冷下トリフロ
ロ酢酸4mlを加え１時間撹拌した。反応液を塩化メチレ
ン40mlで希釈し炭酸カリウム8.37g（60ミリモル）を水4
0mlに溶かした溶液を加え激しく撹拌した。10分後、フ
ェニルスルホニルクロリド1.07g（6.00ミリモル）を加
え、さらに1.5時間撹拌した。有機層を分取し、乾燥
後、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）にて精製し無色油状
物1.68gを得た。収率:88％。
IR、MS各データを示す。
IR（ヌジョール）cm-1:3280,1750,1320,1155 MS（m/z）:389（M+） 工程８ ２−（フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５
−オキシ酢酸の製造 エチル〔２−（フェニルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−オキシ〕アセテート1.67g（4.36ミリモ
ル）をメタノール30mlと1N水酸化ナトリウム6mlの混液
に溶かし、室温下１時間撹拌した。メタノールを留去
し、残留物に濃塩酸を加えて酸性とし、析出物をクロロ
ホルムで抽出した。濃縮後固体を酢酸とイソプロピルエ
ーテルより再結晶し、1.33gの無色結晶を得た。収率:86
％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:150〜151℃ IR（KBr）cm-1:3270,1745 MS（m/z）:361（M+） 以下に化学式を示す。
実施例30〜32 以下に名称、化学式及び融点、IR、MS各データを示す
化合物を上記実施例29で用いた製造方法に準拠して得
た。
実施例30 ２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−オキシ酢酸 融点（分解点）:185〜188℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3240,1720 MS（m/z）:395（M+） 実施例31 ２−〔（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−オキシ酢酸 融点:155〜156℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3270,1750,1730,1705 MS（m/z）:391（M+） 実施例32 ２−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノエ
チル〕インダン−５−オキシ酢酸 融点:156〜158℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3300,1715 MS（m/z）:409（M+） 実施例33 〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕カルボン酸の製造 前記製造方法Ｃに従い、下記工程１〜２を経ることに
より、上記化合物を得た。
工程１ ５−アセチル−２−〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダンの製造 参考例１で製造した２−〔４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノメチル〕インダン369mg（1.15ミリモル）
を塩化メチレン5mlに溶かし、氷冷下無水塩化アルミニ
ウム460mg（4.20ミリモル）を加え、次いでアセチルク
ロリド302mg（3.80ミリモル）を滴下した。同温度で30
分間撹拌した後、反応液を氷中に注ぎ、有機層を水、飽
和重曹水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を酢
酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶
し無色結晶310mgを得た。収率:75％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:102〜105℃ IR（KBr）cm-1:3250,1675,1320,1150 MS（m/z）:363（M+） 工程２ 〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル〕インダン−５−イル〕カルボン酸の製造 氷塩冷却下、水酸化ナトリウム4.90g（122ミリモル）
を水50mlに溶かし、臭素1.6ml（31.0ミリモル）を滴下
した。この液を５−アセチル−２−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホニルアミノメチル〕インダン2.85g（7.50
ミリモル）を90％ジオキサン100mlに溶かした液に氷塩
冷却下滴下した。その後室温まで昇温しながら１時間撹
拌を続けた。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム液を加
え、さらに1N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで
抽出した。溶媒を留去後、残留物を酢酸より再結晶し2.
36gの無色結晶を得た。収率:86％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点（分解点）:226〜228℃ IR（KBr）cm-1:3240,1675 MS（m/z）:365（M+） 以下に化学式を示す。
実施例34〜36 以下に名称、化学式及び融点、IR、MS各データを示す
化合物を上記実施例33で用いた製造方法に準拠して得
た。
実施例34 〔２−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
エチル〕インダン−５−イル〕カルボン酸 融点（分解点）:210〜213℃ IR（KBr）cm-1:3270,1685 MS（m/z）:379（M+） 実施例35 〔２−〔３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕インダン−５−イル〕カルボン酸 融点（分解点）:183〜186℃ IR（KBr）cm-1:3270,1670 MS（m/z）:393（M+） 実施例36 〔２−〔４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
ブチル〕インダン−５−イル）カルボン酸 融点:152〜154℃ IR（KBr）cm-1:3280,1685 MS（m/z）:407（M+） 実施例37 トランス−３−〔２−〔４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダン−５−イル〕アクリル酸の製
造 前記製造方法Ｆに従い、下記工程１〜３を経ることに
より、上記化合物を得た。
工程１ ５−ホルミル−２−〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダンの製造 無水塩化アルミニウム5.33g（40.0ミリモル）を塩化
メチレン20mlに懸濁し参考例１で製造した２−〔（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル〕インダン1.
61g（5.00ミリモル）を加えた後、−20℃に冷却した。
ここへジクロロメチルメチルエーテル0.68ml（7.5ミリ
モル）を塩化メチレン10mlに溶解した液をゆっくり滴下
し、その後１時間同温度で撹拌した。反応液を氷水に注
ぎ１時間撹拌した後、有機層を分取、水洗、乾燥後、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）にて精製し、残留物を酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒より再結晶し375mgの無色結晶
を得た。収率:22％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:80〜82℃ IR（KBr）cm-1:3240,1685 MS（m/z）:349（M+） 工程２ エチル−トランス−３−〔２−〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル〕インダン５−イル〕アク
リレートの製造 塩化メチレン20mlに５−ホルミル−２−〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノメチル）インダン1.29g
（3.68ミリモル）及びカルボエトキシメチレントリフェ
ニルホスホラン1.28g（3.68ミリモル）を加え室温下16
時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製し、得られた固体を酢酸
エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶し、無色結晶1.
18gを得た。収率:77％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:113〜115℃ IR（KBr）cm-1:3230,1705,1630 MS（m/z）:387（M+） 工程３ トランス−３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕アクリル酸の
製造 エチル−トランス−３−〔２−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕ア
クリレート465mg（1.20ミリモル）を2N水酸化ナトリウ
ム5mlに懸濁し、室温下５時間撹拌した。2N塩酸を加え
て酸性とし析出する結晶を塩化メチレンで抽出した。乾
燥後溶媒を留去し、残留物をエタノールより再結晶し無
色結晶405mgを得た。収率:86％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:240〜241℃ IR（KBr）cm-1:3260,1685,1630 MS（m/z）:359（M+） 以下に化学式を示す。
実施例38 ３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕プロピオン酸の製造 製造方法Ｆに従い、下記工程１〜２を経ることによ
り、上記化合物を得た。
工程１ エチル−３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕プロピオネー
トの製造 実施例37工程２で得たエチル−トランス−３−〔２−
〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチル〕イ
ンダン−５−イル〕アクリレート387mg（1.00ミリモ
ル）をエタノール10mlに溶解し、塩化ニッケル６水塩24
mg（0.1ミリモル）を加えた。氷冷下この溶液に水素化
ホウ素ナトリウム76mg（2.00ミリモル）を少量ずつ加え
た後、室温下１夜撹拌した。エタノールを留去した後、
残留物に水10mlを加え生成物を酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥後濃縮した。得られた結晶をヘキサンとエーテ
ルの混合溶媒から再結晶し、241mgの無色結晶を得た。
収率:62％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:90〜93℃ IR（KBr）cm-1:3260,1725,1585,1320,1155 MS（m/s）:389（M+） 工程２ ３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕プロピオン酸の製造 エチル−３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕プロピオネー
ト195mg（0.50ミリモル）を2N水酸化ナトリウム3mlに懸
濁し、70℃にて２時間加熱した。冷後、氷冷下濃塩酸で
酸性とし析出する結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒にて再結晶し、無色リン片晶137mgを得た。
収率:76％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:189〜191℃ IR（KBr）cm-1:3270,1695,1595,1320,1160 MS（m/z）:361（M+） 以下に化学式を示す。
実施例39 以下に名称、化学式及び融点、IR、MS各データを示す
化合物を実施例38と同様の方法により得た。収率:66
％。
３−〔２−〔（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノメチル）インダン−５−イル〕プロピオン酸 融点:147〜151℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,1695,1155 MS（m/z）:389（M+） 実施例40 ４−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−４−オキソブタン酸の
製造 前記製造方法Ｅに従い、下記工程を経ることにより、
上記化合物を得た。
ジクロロエタン35mlに無水塩化アルミニウム6.82g（5
1.2ミリモル）を懸濁し、参考例１で製造した２−
〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチル〕イ
ンダン4.26g（13.3ミリモル）を加え、氷冷下この混合
物に無水コハク酸2.07g（20.6ミリモル）を少しずつ加
えた。その後室温下1.5時間撹拌し、反応液を氷水に注
ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後、酢酸より再結晶して
無色結晶4.75gを得た。収率:85％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点（分解点）:192〜194℃ IR（KBr）cm1:3250,1690,1675 MS（m/z）:421（M+） 以下に化学式を示す。
実施例41〜44 以下に名称、化学式及び融点、IR、MS各データを示す
化合物を上記実施例40で用いた製造方法に準拠して得
た。
実施例41 ４−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノエチル〕インダン−５−イル〕−４−オキソブタ
ン酸 融点:144〜146℃（酢酸） IR（KBr）cm-1:3300,1715,1675 MS（m/z）:435（M+） 実施例42 ４−〔２−〔（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノメチル〕インダン−５−イル〕−４−オキソブタン酸 融点:150〜151℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,1695,1680 MS（m/z）:417（M+） 実施例43 ５−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−５−オキソペンタン酸 融点:159〜161℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,1690,1680,1155 MS（m/z）:435（M+） 実施例44 ６−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−６−オキソヘキサン酸 融点:154〜155℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,1680,1430,1325,1155 MS（m/z）:449（M+） 実施例45 ６−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−３−オキソ−2,3,4,5
−テトラヒドロピリダジンの製造 下記工程を経ることにより、上記化合物を得た。
実施例40で得た４−〔２−〔（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−４−
オキソブタン酸（1.730g）を酢酸（12ml）に懸濁し、ヒ
ドラシジン・１水和物（332mg）を加え還流した。3.5時
間後酢酸を減圧留去し、得られた残留物に飽和重曹水を
加え、生じた結晶を濾取した。この結晶を乾燥した後、
酢酸より再結晶し無色結晶1.331gを得た。収率:78％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:193〜194℃ IR（KBr）cm-1:3250,1685,1315,1150 MS（m/z）:417（M+） 以下に化学式を示す。
実施例46 ５−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−３−オキソ−2,3,4−
トリヒドロピラゾールの製造 下記工程１〜２を経ることにより、上記化合物を得
た。
工程１ エチル ３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−３−オキソプ
ロピオネートの製造 実施例40と同様の操作により得た。収率:70％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:78〜79℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル） IR（KBr）cm-1:3240,2920,1730,1675,1150 MS（m/z）:435（M+） 工程２ ５−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−３−オキソ−2,3,4−
トリヒドロピラゾールの製造 実施例45と同様の操作により得た。収率:72％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:274〜275℃（酢酸） IR（KBr）cm-1:3250,1700,1600,1150 MS（m/z）:403（M+） 以下に化学式を示す。
実施例47 ３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−３−ヒドロキシプロピ
オン酸の製造 下記工程１〜２を経ることにより、上記化合物を得
た。
工程１ エチル ３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−３−ヒドロキ
シプロピオネートの製造 実施例46の工程１で得たエチル ３−〔２−〔（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル〕インダン−
５−イル〕−３−オキソプロピオネート4.46gをメタノ
ール60mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム193m
gを加え、同温度で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留
去した。残留物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルとイソプロピ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶し無色結晶4.37gを得
た。収率:99％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:108〜111℃ IR（KBr）cm-1:3260,1725,1325,1155 MS（m/z）:437（M+） 工程２ ３−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕−３−ヒドロキシプロピ
オン酸の製造 実施例１工程４と同様の操作により得た。収率:89
％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:173〜174℃（酢酸エチル） IR（KBr）cm-1:3260,1705,1325,1155 MS（m/z）:409（M+） 以下に化学式を示す。
実施例48 ４−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕ブタン酸の製造 下記工程１〜２を経た後加水分解することにより、上
記化合物を得た。
工程１ エチル ４−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−４−オキソブ
チレートの製造 実施例40と同様の操作により得た。収率:84％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:86〜87℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル） IR（KBr）cm-1:3240,1725,1665,1160 MS（m/z）:449（M+） 工程２ エチル ４−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル〕インダン−５−イル〕ブチレートの製
造 エチル ４−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−４−オキソ
ブチレート6.75gをトリフルオロ酢酸10mlに溶解し、ト
リエチルシラン5.4mlを加え、室温で終夜撹拌した。反
応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒より再結晶し、無色結晶5.83gを得た。収率:89
％。
融点、IR、MS各データを示す。
融点:70〜71℃ IR（KBr）cm-1:3260,1735,1155 MS（m/z）:435（M+） 以下に化学式を示す。
実施例49〜52 以下に名称、化学式及び融点、IR、MS各データを示す
化合物を上記実施例48で用いた製造方法に準拠して得
た。
実施例49 ５−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕ペンタン酸 融点:164〜165℃（エタノール） IR（KBr）cm-1:3260,1700,1155 MS（m/z）:421（M+） 実施例50 ４−〔２−〔（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノメチル〕インダン−５−イル〕ブタン酸 融点:114〜115℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3300,1700,1155 MS（m/z）:403（M+） 実施例51 ６−〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル〕インダン−５−イル〕ヘキサン酸 融点:152〜153℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3250,1700,1435,1325,1155 MS（m/z）:435（M+） 実施例52 ４−〔２−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル〕ブタン酸 融点:165〜167℃（含水エタノール） IR（KBr）cm-1:3255,1695,1155 MS（m/z）:423（M+） 実施例53 製剤例１の組成 実施例１の化合物 20g 乳糖 315g トウモロコシデンプン 125g 結晶セルロース 25g 上記組成の成分を均一に混合し、7.5％ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液200mlを加え、押出し造粒機に
より、直径0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちに
マルメライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤を得た。
実施例54 製剤例２の組成 実施例24の化合物 20g 乳糖 100g トウモロコシデンプン 36g 結晶セルロース 30g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g ステアリン酸マグネシウム 4g 上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径
7.5mmの杵で１錠200mgの錠剤を得た。
実施例55 製剤例３の組成 実施例40の化合物 40g 乳糖 232g トウモロコシデンプン 108g ポリビニルピロリドン 20g 上記組成の成分を均一に混合し、70％（v/v）イソプ
ロピルアルコール180mlを加え、押出し造粒機に直径0.8
mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザー
により丸めた後乾燥し、顆粒とした。さらに、顆粒を２
号の硬ゼラチンカプセルに充填して１カプセル内容量24
0mgのカプセル剤を得た。
試験例 以下に試験例により本発明化合物の有用性を説明す
る。
試験例１ ラット大動脈のU46619収縮に対する抑制効果 SD系雄性ラット（チャールズ・リバー社）の胸部大動
脈を摘出し、輸走筋方向に長い短冊状標本とした。標本
を37℃に保温し５％二酸化炭素を含む95％酸素を通気
し、Krebs−Henseleit液を満たした10ml organ bath中
に2gの静止張力で懸垂した。TXA2の安定な活性物質であ
るU46619 10-7Mを数回添加し収縮反応が安定した後、
被検化合物を添加しその拮抗作用を調べた。作成した濃
度弛緩曲線よりlogit法を用いてpIC50値を算出した。結
果を表１に示す。
表１より明らかなように、本発明化合物を添加したも
のはいずれも良好な拮抗作用を示すことがわかる。
試験例２ ヒト血小板凝集抑制作用（in vitro） 健常人より採血し、その血液９容を3.8％（w/v）クエ
ン酸三ナトリウム水溶液１容と混和した後、遠心分離し
て上清を分取し多血小板血漿（PRP）を調製した。さら
に遠心分離して乏血小板血漿（PPP）を調製した。PRPを
PPPで希釈して血小板数を約４×105cell/mlに調整し
た。次いで、PRP200μに検体及びそ等モルの炭酸水素
ナトリウム溶液25μを添加し37℃で２分間撹拌後、U4
6619を加えて血小板凝集を惹起させた。血小板凝集能は
ボーンの方法（nature、194巻、927頁（1962年））に準
じて測定し、検体の血小板凝集抑制作用を調べた。被検
化合物の血小板凝集抑制作用は、IC50値（U46619 １μ
Ｍ誘起される血小板の凝集を50％抑制するのに要する濃
度）で表わした。結果を表２に示す。
表２より明らかなように、本発明化合物は良好な血小
板凝集抑制作用を示すことがわかる。
試験例３ 毒性試験 ４〜５週齢のICR系マウス（チャールズ・リバー社）
を１群10匹として用いた前記各実施例で得られた化合物
を10％アラビアゴムに懸濁した後、それぞれ300mg/kgの
用量にて経口投与し、７日間にわたり観察を行った。そ
の結果上記条件において死亡例は認められなかった。
産業上の利用可能性 本発明化合物は、優れたTXA2拮抗作用を有し、かつ安
全性も高いことから、TXA2に起因する疾患、例えば脳血
栓症、冠状動脈血栓症、肺塞栓症、慢性動脈閉塞症、血
栓脈管炎等の血栓症、塞栓症等の治療、予防等、また、
心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後
の脳血管攣縮、脳溢血、喘息等の治療、緩和、予防等の
医療分野において広範に利用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 311/17 Ｃ０７Ｃ 311/17 311/19 311/19 311/29 311/29 Ｃ０７Ｄ 237/04 Ｃ０７Ｄ 237/04 333/34 333/34 (72)発明者 栗本 忠 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512 −１ ゼリア新薬工業株式会社中央研究 所内 (72)発明者 佐藤 隆一 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512 −１ ゼリア新薬工業株式会社中央研究 所内 (72)発明者 鳥塚 元樹 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512 −１ ゼリア新薬工業株式会社中央研究 所内

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（１） 〔式中、R1は炭素数１〜12のアルキル基、ベンジル基、
    スチリル基、ナフチル基、置換基を有していても良いフ
    ェニル基又は置換基を有していても良いチエニル基を示
    し、R2はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカ
    ルボニル基、 を示し、Ｙは−（CH2）ｐ−（ｐは０〜５の整数を示
    す）で示される基、 −CO−（CH2）ｑ〜、−CH（OH）−（CH2）ｑ〜（ｑは１
    〜４の整数を示し、〜はR2と結合することを意味する）
    で示される基、オキシメチレン基又はビニレン基を示
    し、ｎは１〜４の整数を示す〕 で表わされるインダン誘導体又はその薬理的に許容され
    る塩。
  2. 【請求項２】下記一般式（１） 〔式中、R1は炭素数１〜12のアルキル基、ベンジル基、
    スチリル基、ナフチル基、置換基を有していても良いフ
    ェニル基又は置換基を有していても良いチエニル基を示
    し、R2はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカ
    ルボニル基、 を示し、Ｙは−（CH2）ｐ−（ｐは０〜５の整数を示
    す）で示される基、−CO−（CH2）ｑ〜、−CH（OH）−
    （CH2）ｑ〜（ｑは１〜４の整数を示し、〜はR2と結合
    することを意味する）で示される基、オキシメチレン基
    又はビニレン基を示し、ｎは１〜４の整数を示す〕 で表わされるインダン誘導体又はその薬理的に許容され
    る塩を有効成分とするトロンボキサン拮抗剤。
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