JP4503116B2

JP4503116B2 - 親水性コーティングを有する生物医学的器具

Info

Publication number: JP4503116B2
Application number: JP16389199A
Authority: JP
Inventors: ダグラス・ジー・バンダーラーン; デイビッド・シー・ターナー; ジョー・エム・ウッド
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2019-06-10
Also published as: EP0963761A1; CA2274222A1; US6534559B1; AU759208B2; US6087415A; BR9902243A; CA2274222C; BR9902243B1; EP0963761B1; SG87032A1; DE69912352D1; DE69912352T2; KR20000006070A; JP2000070357A; CN1167741C; AU3223699A; KR100642970B1; US6838491B1; AR018653A1; CN1243846A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明はコーティングされた器具に関する。特に、本発明は表面に安定な親水性抗菌性コーティングが、エステル又はアミド結合により形成されている生物医学的器具に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
ヒトの体に使用する器具が良く知られている。このような器具の表面の化学組成物は、器具の全体の効力を左右するのに要的役割を果たす。例えば、カテーテル、ステント、レンズ及びインプラント等の多くの器具は、生物学的に清潔な表面を必要とし、このことは蛋白質、脂質及び細胞が表面に付くべきではないことを意味する。また、レンズは装着者が快適であるために、涙液により湿潤性でなければならない。さらに、このような器具の表面は抗菌性であることが望ましい。
【０００３】
器具の表面に所望の特性を付与するために、器具の表面をコーティングする様々な方法が開発されている。しかし、なお現在においても安定な親水性抗菌性コーティングを付与する簡単で効率良い方法が必要とされている。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は親水性で抗菌性である安定な面コーティングがなされている器具の、簡単で経済的な製造方法を提供する。「抗菌性」とは、器具の面に付着する菌が、コーティングしてない面に比べて、約３０％以上少ないことを意味する。
【０００５】
一実施形態では、本発明は生物医学的器具の少なくとも１つの面を、コーティング有効量のカルボキシル官能性ポリマーとカップリング有効量の少なくとも１つのカップリング剤に接触させ、面に安定な親水性抗菌性コーティングを形成することを含む生物医学的器具の製造方法、又はこのことから本質的になる生物医学的器具の製造方法、又はこのことのみからなる生物医学的器具の製造方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの面が、少なくとも１つのカップリング剤により面に結合されるカルボキシル官能性ポリマーコーティングを有する生物医学的器具を含むから本質的になる、又はそれのみからなる生物医学的器具を提供する。
【０００６】
「生物医学的器具(biomedical device)」とは、ヒトの組織又は流体の一方又は両方に使用することが意図された器具の全てを意味する。このような器具の例には、限定しないがステント、インプラント、カテーテル及び眼用レンズがある。好ましい実施形態では、生物医学的器具は、限定しないがコンタクトレンズ又は眼内レンズを含む眼用レンズである。より好ましくは、器具はコンタクトレンズである。
【０００７】
本発明は、生物医学的器具に、親水性のみならず安定で抗菌性のコーティングを付与するために、カルボキシル官能性ポリマーを使用できることを、予期せず見出したことによる。「安定(stable)」とは、コーティングをオートクレーブで処理し、洗剤で洗浄し、及び／又は塩水で濯いでも、コーティングの化学的性質が実質的に変わらないことを意味する。本発明のコーティングは、所定のカップリング剤を用いて、エステル結合、アミド結合又はそれらの組み合わせにより、器具の面に結合できる。
【０００８】
本発明に有用なカップリング剤は、限定しないが、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスホリルクロライド、四塩化チタン、スルフリルクロライドフルオライド、クロロスルホニルイソシアネート、ヨウ化リン、トリブチルアミンのピリジニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステル、クロロシラン等、さらに、トリブチルリン及びフェニルイソシアネートの混合物、アルキルクロロホルメート及びトリエチルアミンの混合物、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベンゼン及びピリジンの混合物、メチルスルフリルクロライド及びジエチルアミンの混合物、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素及びトリエチルアミンの混合物等がある。好ましいカップリング剤はカルボジイミドである。より好ましいのは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びジシクロヘキシルカルボジイミドである。
【０００９】
第一級アミノ基又は第二級アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基又はそれらの混合を含むポリマー等、多くのポリマーが親水性コーティングの製造に有用であるが、カルボキシル官能性親水性ポリマー、好ましくはポリ（アクリル酸）を使用すると、他のコーティングに比べて、親水性に優れているコーティングを提供できることが見出された。さらに、このコーティングは抗菌性であるという追加の利点も有する。
【００１０】
適当なカルボキシル官能性親水性ポリマーの例には、限定しないが、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、メタクリル酸、アクリル酸、マレイン酸、イタコン酸と反応性ビニルモノマーとのブロックコポリマー又はランダムコポリマー等と、それらの混合物がある。好ましくは、カルボキシル官能性親水性ポリマーはポリ（アクリル酸）又はポリ（メタクリル酸）である。より好ましくは、ポリ（アクリル酸）を使用する。
【００１１】
カルボキシル官能性ポリマーはどのような分子量でもよい。好ましくは、ポリマーは比較的高い分子量、約１０，００００乃至１０，０００，０００であり、より好ましくは約１００，０００ｇ／モル乃至約４，０００，０００ｇ／モルであり、最も好ましくは約１００，０００ｇ／モル乃至約１，０００，０００ｇ／モルである。
【００１２】
器具の１以上の面を本発明の方法を用いてコーティングできる。本発明の使用に適する面は、ヒドロキシル基、アミノ基又はそれらの混合を有する全ての面である。好ましくは、面は、シリコーンエラストマー、ヒドロゲル又はシリコーン含有ヒドロゲルからなる。さらに好ましくは、面は、ポリジメチルシロキサンマクロマー、メタクリルオキシプロピルポリアルキルシロキサン及びそれらの混合物等を含むシロキサン、シリコーンヒドロゲル、又はETAFILCON（商標）等のヒドロゲルであるが、これらには限らない。
【００１３】
本発明の方法と器具では、コーティングされる面物質が必要な官能基を含んでないなら、そのような基を面物質に取り込ませることができる。例えば、ヒドロキシル基は、１以上のヒドロキシル含有モノマーを添加することにより、面を製造するのに使用するポリマーに取り込ませることができる。このようなヒドロキシル含有モノマーの例には、限定しないが、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、テトラエチレングリコール等のモノメタクリレートがある。アミノ基は、限定しないが、アミノエタノール、ｔブチルアミノエタノール等のアミノアルコールのメタクリレート、又はビスアミノプロパン等のジアミンのメタクリルアミドを用いて、取り込ませることができる。
【００１４】
また、アミン又はヒドロキシル官能性のシリコーン含有モノマー又はマクロマーを用いて、ヒドロキシル又はアミノ官能性を面に取り込んでもよい。適当なヒドロキシル含有マクロマーには、限定しないが、以下の構造を有するシリコーン含有直鎖又は分枝ヒドロキシアルキルアミン官能性モノマーがある。
【化１】

ここで、ｎは０乃至５００であり、ｍは０乃至５００であり、ｎ＋ｍは１０乃至５００、好ましくは２０乃至２５０であり、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立して、置換された又は好ましくは置換されていない炭素数が１乃至１０の一価アルキル、又は置換された又は好ましくは置換されていないアリール基であり、適当な置換基にはアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基が含まれ、Ｒ¹，Ｒ³及びＲ⁸は各々独立して、置換された又は好ましくは置換されていない炭素数が１乃至３０の一価アルキル、又は置換された又は好ましくは置換されていないアリール基であり、適当な置換基はアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基であり、Ｒ¹，Ｒ³及びＲ⁸の少なくとも１つは以下の式であり、
【化２】

ここで、Ｒ⁹はＮとＳｉを結合できるいかなる基でもよく、限定しないが、炭素数が１から約１０の直鎖又は分枝の二価アルキル、又はエーテル基を含み、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は各々独立して、Ｈ、置換された又は置換されていない炭素数が１乃至５の一価アルキル、置換された又は置換されていないアリール基（適当な置換基はアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基である）又は以下の構造であり、
【化３】

ここで、Ｒ¹⁴はＨ又は一価のメタクリロイル、スチリル、ビニル、アリル又はＮ’−ビニルラクタム重合可能基であり、好ましくはＨ又はメタクリロイルであり、Ｒ¹⁶はＨ、置換された又は置換されていない炭素数が１乃至６の一価アルキル基、置換された又は置換されていないアリール基（適当な置換基はアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基である）又はメタクリレート、スチリル、ビニル、アリル又はＮ−ビニルラクタム重合可能基であり、好ましくはアルコールで置換された炭素数１乃至６のアルキル基又はメタクリレートであり、Ｒ¹²，Ｒ¹³及びＲ¹⁵は各々独立して、Ｈ、置換された又は置換されていない炭素数が１乃至６の一価アルキル、置換された又は置換されていないアリール基、（適当な置換基にはアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基が含まれる）、あるいはＲ¹²とＲ¹⁵又はＲ¹³とＲ¹⁵は、モノマーの構造式ＩＩの基の少なくとも一部が重合可能基であることを条件として、環構造を形成する。好ましくは、Ｒ¹²，Ｒ¹³及びＲ¹⁵はＨである。
【００１５】
また、本発明に有用なシリコーン含有ポリマーは、１以上の親水性モノマーを取り込んだコポリマーでもよい。本発明で使用するヒドロゲルを製造するのに用いる親水性モノマーは、ヒドロゲル製造に有用な既知の全てのモノマーでよい。
【００１６】
本発明の方法によりコーティングされる面の製造に用いる好ましい親水性モノマーは、アクリル又はビニルを含有するものである。アクリル含有モノマーは、（ＣＨ₂＝ＣＲＣＯＸ）基を含有する（ここで、ＲはＨ又はＣＨ₃であり、ＸはＯ又はＮである）。このようなモノマーの例には、限定しないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸、アクリル酸等がある。
【００１７】
また、ビニル含有モノマーとは、（−ＣＨ＝ＣＨ₂）基を含有するモノマーのことである。このようなモノマーの例には、限定しないが、Ｎ−ビニルピロリドン等のＮ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド等がある。好ましくは、モノマーはＮ−ビニルピロリドンである。
【００１８】
本発明の面の製造に使用できる他の親水性モノマーには、限定しないが、重合可能二重結合を有する官能基で置換された１以上の末端ヒドロキシル基を有するポリオキシエチレンポリオールがある。例として、限定しないが、ポリエチレングリコール、エトキシル化アルキルグルコシド及びエトキシル化ビスフェノールＡがあり、これらをイソシアナトエチルメタクリレート、無水メタクリル酸、メタクリロイルクロライド、ビニルベンジロイルクロライド等の末端反応基(end-capping group)の１当量以上と反応し、カルバメート又はエステル基等の結合部を介して１以上の末端重合可能オレフィン基を有するポリエチレンポリオールとしたものである。
【００１９】
米国特許第５，０７０，２１５号及び同第４，９１０，２７７号には他の親水性モノマーの例が示されている。これらの特許は全部を参考としてここに取り込む。好ましい親水性モノマーは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレングリコールモノメタクリレート及びメタクリル酸である。最も好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを使用する。
【００２０】
本発明の方法では、コーティングされる面を、従来の方法で、ポリマーと少なくとも１つのカップリング剤と接触させる。例えば、器具を、ポリマー溶液とカップリング剤が添加された溶媒に置いてもよい。別の方法では、ポリマー又は器具面を初めにカップリング剤で処理し、その後面をポリマー溶液においてもよい。
【００２１】
本発明に使用する適当な溶媒は、カルボキシル官能性ポリマーとカップリング剤の両方を溶解できる溶媒である。好ましくは、本発明のコーティング方法は水又は水性溶液で実施し、好ましくはその溶液は緩衝液と塩類を含む。カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）は水性溶液で効果的であり、従って、最も好ましいカップリング剤である。
【００２２】
カップリング剤は単独で用いてもよく、又は生成する反応中間体を安定化できる試薬と共に用いてもよい。例えば、ＥＤＣは、安定化剤としてＮ−ヒドロキシスクシンイミドと共に使用してもよい。さらに、エステル又はアミド結合形成を最適化するために、溶液のｐＨを調整する必要がある場合がある。好ましくは、ｐＨを約２．０乃至約８．０、より好ましくは約４．５乃至約５．０に調整する。
【００２３】
本発明ではカップリング有効量のカップリング剤を使用するが、その量はポリマーが器具面に結合するのに十分な量である。使用するカップリング剤の正確な量は、選択するポリマーとカップリング剤と共に、面の化学特性に依存する。一般に、約０．０１重量％乃至約１０重量％、好ましくは約０．０１重量％乃至約５．０重量％、より好ましくは約０．０１重量％乃至約１重量％のコーティング溶液を使用する。コーティング溶液とは、１種以上の溶媒、カップリング剤、緩衝液を含むポリマーを意味する。通常、１レンズ当りに使用するコーティング溶液の量は、１レンズ当り約０．１ｇ乃至約１００ｇ、好ましくは約０．５ｇ乃至約５０ｇ、より好ましくは約１ｇ乃至約１０ｇである。
【００２４】
本発明ではコーティング有効量のポリマーを使用するが、これは面を所望の程度までコーティングするのに十分な量を意味する。一般に、使用するポリマーの量は、コーティング溶液の、約０．００１重量％乃至約１００重量％、好ましくは約０．０１重量％乃至約５０重量％、より好ましくは約０．０１重量％乃至約１０重量％である。
【００２５】
温度と圧力は本発明の方法にとって重要ではないが、本発明の方法は室温及び大気圧で実施できる。しかし、好ましい実施形態では、温度は約３０℃乃至約６０℃である。接触時間は、面を所望の程度までコーティングするのに十分な時間である。面をカップリング剤−ポリマー溶液に接触するなら、接触時間は約１分乃至約２４時間、好ましくは約１分乃至約１２０分、より好ましくは約１分乃至約６０分である。
【００２６】
初めに面をカップリング剤だけで処理するなら、接触時間は、約１分乃至約１２０分、好ましくは２分乃至約６０分である。その後、面を上記のポリマー溶媒溶液に接触させる。
【００２７】
接触後、面を水又は緩衝塩水で洗い、未反応ポリマー、カップリング剤、溶媒及び副生成物を除く。必要に応じて、コーティングされた面を水中で加熱して、残存するコーティング、カップリング剤、副生成物を抽出して、生成の可能性のあるカップリング剤−安定化剤の複合体を確実に分解してもよい。
【００２８】
本発明の実施形態では、カルボキシル官能性ポリマーでコーティングした後、コーティングされた面をさらに変性させてもよい。例えば、コーティングした面を、コーティングの官能基と反応可能なモノマー又はポリマーと反応させてもよい。このようなさらなる反応は、上記のカップリング剤を含む適当なカップリング剤を用いて、実施してもよい。有用なモノマーの例には、限定しないが、メタノール、エタノール等のアルコール、エチレングリコール、グリセロール等のポリオール、ｎ−ブチルアミン、メチルアミン、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン等のアミン等がある。しかし、当業者は、変性するモノマー又はポリマーの選択は、コーティングした面にほどこす所望の変性により決まることを、認識するであろう。
【００２９】
当業者は、本発明の方法によりコーティングされる面の製造に用いる組成物に、他のモノマーと添加物を含むことができることを認識するであろう。例えば、紫外線吸収モノマー、反応性着色剤、反応補助剤等を使用できる。
本発明は以下の非限定的実施例により、さらに明らかになるであろう。
【００３０】
【実施例】
参考例１
シリコーン含有コンタクトレンズを以下の方法により製造した。５００ｇのα，ω−ビスアミノプロピルポリジメチルシロキサン（５０００ＭＷ）と６８ｇのグリシジルメタクリレートを混合して、１００℃で１０時間攪拌しながら加熱した。生成物を５回、１５００ｍｌのアセトニトリルで抽出して残存グリシジルメタクリレートを除き、透明な油を得た。ＩＲスペクトルは以下の通りであった。すなわち、３４４１ｃｍ^-1，２９６２ｃｍ^-1，１９４４ｃｍ^-1，１７２５ｃｍ^-1，１６３８ｃｍ^-1，１６１２ｃｍ^-1，１４１２ｃｍ^-1である。
【００３１】
２５．３５重量％のこの反応生成物、２５．３５重量％の３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン（「ＭＢＭ」）、２７．３重量％のＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（「ＤＭＡ」）、０．３１重量％の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン（DAROCUR（商標）１１７３として入手可能）、１３．２重量％の３−メチル−３−ペンタノール及び８．８重量％のオクタメチルシクロテトラシロキサンの混合物をコンタクトレンズの型の中でＵＶ光を用いて硬化した。型を開け、レンズをイソプロパノールに入れ、その後ホウ酸緩衝液へ移した。
【００３２】
実施例１
１７０個の参考例１のレンズを、１．５重量％（２５０，０００ＭＷ）のポリ（アクリル酸）を含む３１３ｇのホウ酸緩衝塩水に浸した。０．６２ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、レンズを新しい塩水で５回濯いだ。コーティング前後に、動的接触角を、ホウ酸緩衝塩水を用いてウィルヘルミー(Wilhelmy)バランスにより測定した。結果を表１に示す。
コーティングしたレンズを１２１℃でオートクレーブで５回処理し、動的接触角を測定した。結果を表１に示す。
【００３３】
オートクレーブ処理したレンズの幾つかを、指でこすって、精製水、イソプロピルアルコール（１５．７％ｗ／ｗ）、ポロキサマー４０７及びアムホテリック１０（MIRAFLOW（商標）として入手可能）からなる洗浄液で洗った。レンズを塩水で濯ぎ、オートクレーブ処理して洗浄したレンズの動的接触角を、コーティング前後で、ホウ酸緩衝塩水を用いて測定した。結果を表１に示す。
【００３４】
比較例１
５個の参考例１のレンズを、実施例１と同様に、１．５重量％（２５０，０００ＭＷ）のポリ（アクリル酸）を含み、ただしＥＤＣを添加しないホウ酸緩衝塩水に浸した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後レンズを５回新しい塩水で濯いだ。１つのレンズを指でこすってMIRAFLOW（商標）を用いて洗浄した。レンズを塩水で濯いだが、非湿潤性であった。
【００３５】
参考例２
２．４８ｇの１，３−ビス（３−アミノプロピル）−テトラメチルジシロキサン、８３．６２ｇのオクタメチルシクロテトラシロキサン、１３．３７ｇの３−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、０．１ｇの水酸化カリウム及び１０．０ｇの水を混合して、攪拌しながら１４５℃まで加熱し、水とエタノールの共沸混合物を除いた。混合物を６０℃まで冷やし、０．１３ｇの酢酸を加えた。混合物を１時間攪拌し、セライト(celite)を通して濾過した。生成物を約１トール(torr)で１４５℃まで加熱して揮発分を除去した。
【００３６】
１０ｇの製造したアミノ官能性ポリシロキサン液を、１．３３ｇのグリシドールと０．７２９ｇのグリシジルメタクリレートと合わせた。穏やかに発熱するように留意した。混合物を３日間反応させたところ、その間に非常に粘性となった。生成物は、ペンダントヒドロキシアルキルアミン官能性シリコーン含有モノマーであった。
【００３７】
１２．０６部のモノマーを、７．２４ｇのＤＭＡ、４．８２ｇのメタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン（「TRIS」）と０．０６ｇのDAROCURE（商標）１１７３と共に、コンタクトレンズの型の中で、ＵＶ光に曝すことにより共重合させた。得られたレンズをイソプロピルアルコールに浸し、残存モノマーを除き、その後ホウ酸緩衝液溶液で平衡化させた。
【００３８】
実施例２
２５個の参考例２のレンズを、４６．４６ｇのホウ酸緩衝塩水に浸し、そこへ３５重量％のポリ（アクリル酸）（２５０，０００ＭＷ）水性溶液を１．９５ｇ加えた。０．０９ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で５分間攪拌した。その後、レンズを４回新しい塩水で濯ぎ、実施例１と同様に動的接触角を測定した。結果を表１に示す。
【００３９】
実施例３
３０個の参考例１のレンズを、ホウ酸緩衝塩水の１．０％ＥＤＣ溶液２９．３ｇの中に、室温で１時間浸した。レンズをホウ酸緩衝塩水の３．０％（２５０，０００ＭＷ）ポリ（アクリル酸）溶液１３２ｇの中に移した。室温で１時間後、０．３８ｇのＥＤＣを加えた。室温で１時間後、レンズをホウ酸緩衝塩水で濯いだ。その後、レンズをホウ酸緩衝塩水の５％グリセロール６０ｇの中に入れ、そこに０．６０ｇのＥＤＣを加えた。室温で１時間後、レンズを５回新しいホウ酸緩衝塩水で濯いだ。レンズは非常に湿潤性であった。
【００４０】
参考例３
１５重量％の４，６００平均分子量のポリエチレングリコールジメタクリレート、２．０重量％の１，３−ビス（３−メタクリルオキシプロピル）テトラキス（トリメチルシロキシ）ジシロキサン、３０重量％の３５０平均分子量のメトキシポリエチレングリコールメタクリレート、３０．１８重量％のTRIS、１５重量％の３−（ペルフルオロ−５−メチルヘキシル）−２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３．０重量％のメタクリル酸、０．８０重量％IRGACURE（商標）１８５０、４．０重量％のNORBLOC（商標）７９６６、及び０．０２重量％のポリプロピレングリコール（平均２０繰返し単位）とエチルヘキシルアルコールの希釈剤と混合した反応性ブルー２(Reactive Blue 2)の２−ヒドロキシエチルメタクレート付加物（重量比６０：４０の希釈剤に対する反応性モノマーが重量比１：１）からなる混合物を、レンズ型に入れて、可視光を型に照射してコンタクトレンズを製造した。得られたレンズをイソプロピルアルコールに浸し、残存モノマーを除き、その後ホウ酸緩衝液で平衡化させた。
【００４１】
実施例４
２０個の参考例３のレンズを、０．８重量％のポリ（アクリル酸）（２５０，０００ＭＷ）を含む４０ｍｌのホウ酸緩衝塩水に浸した。０．０６ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、レンズを脱イオン水で繰り返し濯ぎ、実施例１と同様に動的接触角を測定した。結果を表１に示す。
【００４２】
参考例４
２．０重量％の２−ヒドロキシエチルメタクリレートと１３重量％の３−（ペルフルオロ−５−メチルヘキシル）−２−ヒドロキシプロピルメタクリレートを使用した以外は、参考例３と同様にレンズを製造した。
【００４３】
実施例５
５０個の参考例４のレンズを、０．８８重量％のポリ（アクリル酸）、２５０，０００ＭＷを含む１００ｍｌのホウ酸緩衝塩水に浸した。０．１５ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、レンズをホウ酸緩衝塩水で繰り返し濯いだ。レンズは非常に湿潤性であった。
【００４４】
参考例５
高温／高圧反応器の中で、Americol社（ニュージャージー州、エディソン）からGLUCAM（商標）Ｐ−２０として入手できる２０モルのメチルグルコースのプロポキシレート３５０ｇに、１２．５ｇのＫＯＨを加えた。混合物を１０５℃まで加熱し、窒素を散布しながら３０分間攪拌し、その後真空引きした。散布／真空をさらに２回繰り返した後、圧力を１０ｐｓｉまで上げ、温度を１２５℃まで上げた。次に、圧力を３０ｐｓｉ乃至４０ｐｓｉに、温度を１３５℃に保ちながら、１９２２ｇのプロピレンオキサイドを７時間かけて徐々に加えた。一晩攪拌を続けた後、９４７ｇのエチレンオキサイドを同様の方法で加えた。生成物を９．１ｇのリン酸で中和し、ディカライト(dicalite)で濾過して、２８．３ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル数を有する少し濁った液体を得た。
【００４５】
２００ｇのこの生成物溶液に、６００ｇの乾燥エチレングリコールジメチル中の３４２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと２１．０ｇのトリエチルアミンとを４０℃で加え、２５０ｇのエチレングリコールジメチルエーテル中の３２．１ｇの無水メタクリル酸を、７時間乃至８時間かけて反応フラスコへ滴下した。反応を４０℃で７日間続けた。
【００４６】
反応温度を２５℃まで下げ、１００ｍｌの脱イオン水を加えた。５％水性塩酸溶液を用いて、反応混合物のｐＨを７．０に調整した。６００ｇのAMBERLITE（商標）ＩＲＡ９６を加え、混合物を１時間半攪拌した。AMBERLITE（商標）ＩＲＡ９６を濾過して除き、混合物を減圧下３０℃乃至３５℃で揮発させた。約１Ｌのクロロホルムを加え、得られた液体を、等量の５％重炭酸ナトリウム水性溶液で２回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄した。有機層を４００ｇシリカベッドに通した。１００ｍｇの４−メトキシフェノールを加え、クロロホルムを減圧下で除いた。約７５ｍｌのメタノールを加えた後、減圧下で除き、残存クロロホルムを除き、マクロマーを得た。
【００４７】
１１．２％の参考例５のマクロマー、４０％のＴＲＩＳ、２８％のＤＭＡ、０．８％のDAROCUR（商標）１１７３及び２０％の１−ヘキサノールからなる混合物を作製した。この混合物を、コンタクトレンズの型の中で、３０分間ＵＶ光に曝して硬化した。型を開け、レンズをイソプロパノールの水の混合物の中にに入れ、イソプロパノールで濯ぎ、ホウ酸緩衝塩水へ入れた。
【００４８】
実施例６
３５個の参考例５のレンズを、１．３７重量％のポリ（アクリル酸）（２５０，０００ＭＷ）を含む１８４ｍｌのホウ酸緩衝塩水に浸した。０．０３０ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、レンズをホウ酸緩衝塩水で繰り返し濯ぎ、接触角を測定した。結果を表１に示す。
【００４９】
参考例６
３．２６ｇの参考例５のマクロマーを、１２．５ｇのＴＲＩＳ、８．７８ｇのＤＭＡ、０．２７ｇのDAROCUR（商標）１１７３、０．９６ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、０．００７８ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレートと反応性ブルー２との付加物及び５．０３ｇの１−ヘキサノールと合わせた。この混合物を、コンタクトレンズの型の中で、３０分間ＵＶ光に曝して硬化した。型を開け、レンズをイソプロパノールの水の混合物の中に入れ、イソプロパノールで濯ぎ、ホウ酸緩衝塩水へ入れた。
【００５０】
実施例７
３５個の参考例６のレンズを、１．３７重量％のポリ（アクリル酸）（２５０，０００ＭＷ）を含む１８４ｍｌのホウ酸緩衝塩水に浸した。０．０３ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、レンズをホウ酸緩衝塩水で繰り返し濯ぎ、接触角を測定した。結果を表１に示す。
【００５１】
実施例８
３５個のETAFILCON（商標）のレンズを、１．３７重量％のポリ（アクリル酸）（２５０，０００ＭＷ）を含む１８４ｍｌのホウ酸緩衝塩水に浸した。０．０３０ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、レンズをホウ酸緩衝塩水で繰り返し濯ぎ、接触角を測定した。得られたレンズは非常に湿潤性であり滑らかだった。
【００５２】
実施例９
参考例１で製造した２個のレンズを、室温で１０％ＥＤＣと０．２５％ポリ（アクリル酸）（７５０，０００ＭＷ）の溶液に入れた。２０分後、レンズを取り出し、ホウ酸緩衝塩水で濯いだ。レンズは湿潤性であった。
【００５３】

【００５４】
実施例１０，実施例１１
シュードモナス・アエルギノーザ，ＡＴＣＣ＃１５４４２(ＡＴＣＣ（メリーランド州、ロックビル）から入手）を１５０ｍｌのトリプシン消化性大豆ブロスで一晩培養した。標準リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で洗った菌接種原を、１ｘ１０⁸ＣＦＵ（コロニー形成単位）／ｍｌ含んで準備した。菌を、実施例１および実施例８のレンズ（両方ともポリ（アクリル酸）でコーティング及び非コーティング）に適用した。コンタクトレンズをＰＢＳで洗浄した。洗浄した各レンズを、ガラスバイアルで、２ｍｌの標準菌接種原と混合し、このバイアルを、回転シェーカーインキュベーターで３５℃で２時間、１００ｒｐｍで振とうした。各レンズをＰＢＳで洗浄し、０．０５％TWEEN（商標）８０を含む１０ｍｌのＰＢＳに入れ、室温で３分間２０００ｒｐｍで渦巻回転した。得られた上澄みについて生存菌の数を数えた。表２に示す結果から分かるように、ポリ（アクリル酸）コーティングでは、レンズへの菌の付着が著しく減っていた。レンズは湿潤性であった。
【００５５】

【００５６】
実施例１２
参考例１のレンズを、１．５重量％の（１００，０００ＭＷ）ポリ（アクリル酸）を含む３１３ｇのホウ酸緩衝塩水に浸した。０．６２ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、レンズを５回新しい塩水で濯いだ。
【００５７】
実施例１３
参考例２のレンズを、４６．４６ｇのホウ酸緩衝塩水に浸し、そこに３５重量％のポリ（アクリル酸）（１５０，０００ＭＷ）水性溶液を１．９５ｇ加えた。０．０９ｇのＥＤＣを加え、混合物を室温で５分間攪拌した。その後、レンズを４回新しい塩水で濯いだ。得られたレンズは湿潤性であった。
【００５８】
好ましい実施態様は以下の通りである。
（Ａ）少なくとも１つの面がヒドロキシル基、アミノ基又はそれらの混合を有する生物医学的器具を含む器具であって、
前記面は、カップリング有効量の少なくとも１つのカップリング剤により、コーティング有効量のカルボキシル官能性ポリマーが結合している器具。
（１）前記生物医学的器具がコンタクトレンズである実施態様（Ａ）に記載の器具。
（２）前記面がヒドロキシル基を含む実施態様（Ａ）に記載の器具。
（３）前記面がアミノ基を含む実施態様（Ａ）に記載の器具。
（４）前記カルボキシル官能性ポリマーが、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、メタクリル酸又はアクリル酸、アクリル酸、マレイン酸又はイタコン酸と反応性ビニルモノマーとのブロックコポリマー又はランダムコポリマー又はそれらの混合物である実施態様（Ａ）に記載の器具。
（５）前記カルボキシル官能性ポリマーがポリ（アクリル酸）である実施態様（４）に記載の器具。
【００５９】
（６）前記カップリング剤が、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスホリルクロライド、四塩化チタン、スルフリルクロライドフルオライド、クロロスルホニルイソシアネート、ヨウ化リン、トリブチルアミンのピリジニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステル、クロロシラン、トリブチルリン及びフェニルイソシアネートの混合物、アルキルクロロホルメート及びトリエチルアミンの混合物、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベンゼン及びピリジンの混合物、メチルスルフリルクロライド及びジエチルアミンの混合物、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素及びトリエチルアミンの混合物から選択される実施態様（Ａ）に記載の器具。
（７）前記カップリング剤がカルボジイミドである実施態様（６）に記載の器具。
（８）前記カルボジイミドが１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである実施態様（７）に記載の器具。
（Ｂ）少なくとも１つの面がシリコーンエラストマー、ヒドロゲル又はシリコーン含有ヒドロゲルから選択されるポリマーを有するコンタクトレンズであって、
前記ポリマーは、ヒドロキシル基、アミノ基及びそれらの混合から選択される官能基を有し、
前記面は、カップリング有効量の少なくとも１つのカップリング剤により、コーティング有効量のカルボキシル官能性ポリマーが結合しており、
前記カップリング剤は、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスホリルクロライド、四塩化チタン、スルフリルクロライドフルオライド、クロロスルホニルイソシアネート、ヨウ化リン、トリブチルアミンのピリジニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステル、クロロシラン、トリブチルリン及びフェニルイソシアネートの混合物、アルキルクロロホルメート及びトリエチルアミンの混合物、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベンゼン及びピリジンの混合物、メチルスルフリルクロライド及びジエチルアミンの混合物、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素及びトリエチルアミンの混合物から選択され、
前記カルボキシル官能性ポリマーは、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、メタクリル酸又はアクリル酸、アクリル酸、マレイン酸又はイタコン酸と反応性ビニルモノマーとのブロックコポリマー又はランダムコポリマー及びそれらの混合物から選択される、コンタクトレンズ。
（９）前記面がヒドロキシル基を含む実施態様（Ｂ）に記載の器具。
（１０）前記面がアミノ基を含む実施態様（Ｂ）に記載の器具。
【００６０】
（１１）前記面がシリコーンヒドロゲルを含む実施態様（Ｂ）に記載の器具。
（１２）前記面がシリコーンエラストマーを含む実施態様（Ｂ）に記載の器具。
（１３）前記面がヒドロゲルを含む実施態様（Ｂ）に記載の器具。
（１４）前記カルボキシル官能性ポリマーがポリ（アクリル酸）である実施態様（Ｂ）に記載の器具。
（１５）前記カップリング剤がカルボジイミドである実施態様（Ｂ）に記載の器具。
【００６１】
（１６）前記カルボジイミドが１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである実施態様（１５）に記載の器具。
（Ｃ）少なくとも１つの面がシリコーンエラストマー、ヒドロゲル又はシリコーン含有ヒドロゲルから選択されるポリマーを有するコンタクトレンズであって、
前記ポリマーは、ヒドロキシル基、アミノ基又はそれらの混合を有し、
前記少なくとも１つの面は、カップリング有効量のカルボジイミドカップリング剤により、コーティング有効量のポリ（アクリル酸）が結合しているコンタクトレンズ。
（１７）前記ポリ（アクリル酸）の分子量が約１００，０００乃至約１，０００，０００である実施態様（Ｃ）に記載のコンタクトレンズ。
（１８）前記面がシリコーンエラストマーを含む実施態様（Ｃ）に記載の器具。
（１９）前記面がヒドロゲルを含む実施態様（Ｃ）に記載の器具。
（２０）前記面がヒドロゲル含有シリコーンを含む実施態様（Ｃ）に記載の器具。
【００６２】
（２１）前記カルボジイミドが１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである実施態様（Ｃ）に記載の器具。
（２２）前記面がヒドロキシル基を含む実施態様（Ｃ）に記載の器具。
（２３）前記面がアミノ基を含む実施態様（Ｃ）に記載の器具。
（Ｃ）生物医学的器具の少なくとも１つの面を、コーティング有効量の少なくとも１つのカルボキシル官能性親水性ポリマーと、カップリング有効量の少なくとも１つのカップリング剤に接触させる工程を含む生物医学的器具の製造方法。
（２４）前記生物医学的器具がコンタクトレンズである実施態様（Ｄ）に記載の方法。
（２５）前記カルボキシル官能性ポリマーが、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、メタクリル酸又はアクリル酸、アクリル酸、マレイン酸又はイタコン酸と反応性ビニルモノマーとのブロックコポリマー又はランダムコポリマーである実施態様（Ｄ）に記載の方法。
【００６３】
（２６）前記カルボキシル官能性ポリマーがポリ（アクリル酸）である実施態様（Ｄ）に記載の方法。
（２７）前記カップリング剤が、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスホリルクロライド、四塩化チタン、スルフリルクロライドフルオライド、クロロスルホニルイソシアネート、ヨウ化リン、トリブチルアミンのピリジニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステル、クロロシラン、トリブチルリン及びフェニルイソシアネートの混合物、アルキルクロロホルメート及びトリエチルアミンの混合物、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベンゼン及びピリジンの混合物、メチルスルフリルクロライド及びジエチルアミンの混合物、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素及びトリエチルアミンの混合物から選択される実施態様（Ｄ）に記載の方法。
（２８）前記カップリング剤がカルボジイミドである実施態様（Ｄ）に記載の方法。
（２９）前記カルボジイミドが１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである実施態様（２８）に記載の方法。
【００６４】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明によれば、安定な親水性で抗菌性のコーティングを付与する簡単で効率良い方法を提供できる効果がある。

Claims

少なくとも１つの面において、ヒドロキシル基、アミノ基又はそれらの混合を有するシリコーンエラストマー、ヒドロゲル又はシリコーン含有ヒドロゲルを含んでなる生物医学的器具であって、
前記面は、カップリング有効量の少なくとも１つのカップリング剤により、前記面に直接結合された、コーティング有効量のカルボキシル官能性ポリマーを有する生物医学的器具。
前記生物医学的器具がコンタクトレンズである請求項１に記載の生物医学的器具。
前記カルボキシル官能性ポリマーが、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、メタクリル酸、アクリル酸、マレイン酸又はイタコン酸と反応性ビニルモノマーとのブロックコポリマー又はランダムコポリマー、又はそれらの混合物である請求項１に記載の生物医学的器具。
前記カップリング剤が、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスホリルクロライド、四塩化チタン、スルフリルクロライドフルオライド、クロロスルホニルイソシアネート、ヨウ化リン、トリブチルアミンのピリジニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステル、クロロシラン、トリブチルリンとフェニルイソシアネートとの混合物、アルキルクロロホルメートとトリエチルアミンとの混合物、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベンゼンとピリジンとの混合物、メチルスルフリルクロライドとジエチルアミンとの混合物、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素とトリエチルアミンとの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の生物医学的器具。
少なくとも１つの面において、シリコーンエラストマー、ヒドロゲル及びシリコーン含有ヒドロゲルからなる群から選択されるポリマーを含んでなるコンタクトレンズであって、
前記ポリマーは、ヒドロキシル基、アミノ基及びそれらの混合からなる群から選択される官能基を有し、
前記面は、カップリング有効量の少なくとも１つのカップリング剤により、前記面に直接結合された、コーティング有効量のカルボキシル官能性ポリマーを有し、
前記カップリング剤は、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスホリルクロライド、四塩化チタン、スルフリルクロライドフルオライド、クロロスルホニルイソシアネート、ヨウ化リン、トリブチルアミンのピリジニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステル、クロロシラン、トリブチルリンとフェニルイソシアネートとの混合物、アルキルクロロホルメートとトリエチルアミンとの混合物、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベンゼンとピリジンとの混合物、メチルスルフリルクロライドとジエチルアミンとの混合物、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素とトリエチルアミンとの混合物からなる群から選択され、
前記カルボキシル官能性ポリマーは、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、メタクリル酸、アクリル酸、マレイン酸又はイタコン酸と反応性ビニルモノマーとのブロックコポリマー又はランダムコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、コンタクトレンズ。
少なくとも１つの面において、シリコーンエラストマー、ヒドロゲル及びシリコーン含有ヒドロゲルからなる群から選択されるポリマーを含んでなるコンタクトレンズであって、
前記ポリマーは、ヒドロキシル基、アミノ基又はそれらの混合を有し、
前記少なくとも１つの面は、カップリング有効量のカルボジイミドカップリング剤により、前記少なくとも１つの面に直接結合された、コーティング有効量のポリ（アクリル酸）を有するコンタクトレンズ。
前記ポリ（アクリル酸）の分子量が１００，０００乃至１，０００，０００である請求項６に記載のコンタクトレンズ。
少なくとも１つの面において、ヒドロキシル基、アミノ基又はそれらの混合を有するシリコーンエラストマー、ヒドロゲル又はシリコーン含有ヒドロゲルを含んでなる生物医学的器具の製造方法であって、
生物医学的器具の少なくとも１つの面を、コーティング有効量の少なくとも１つのカルボキシル官能性親水性ポリマー及びカップリング有効量の少なくとも１つのカップリング剤に接触させて、前記カップリング剤により、前記カルボキシル官能性親水性ポリマーを前記面に直接結合する工程を含む生物医学的器具の製造方法。
前記生物医学的器具がコンタクトレンズである請求項８に記載の方法。
前記カルボキシル官能性ポリマーが、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、メタクリル酸、アクリル酸、マレイン酸又はイタコン酸と反応性ビニルモノマーとのブロックコポリマー又はランダムコポリマー、又はそれらの混合物である請求項８に記載の方法。
前記カップリング剤が、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスホリルクロライド、四塩化チタン、スルフリルクロライドフルオライド、クロロスルホニルイソシアネート、ヨウ化リン、トリブチルアミンのピリジニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステル、クロロシラン、トリブチルリンとフェニルイソシアネートとの混合物、アルキルクロロホルメートとトリエチルアミンとの混合物、２−クロロ−１，３，５−トリニトロベンゼンとピリジンとの混合物、メチルスルフリルクロライドとジエチルアミンとの混合物、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素とトリエチルアミンとの混合物からなる群から選択される請求項８に記載の方法。