CN110678521A

CN110678521A - 涂料组合物、聚合物涂层和方法

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Publication number: CN110678521A
Application number: CN201880034082.8A
Authority: CN
Inventors: D·西瓦库马兰; D·奈特; V·达德尼克; V·迪蒂齐奥
Original assignee: Covalon Technologies Ltd
Current assignee: Covalon Technologies Ltd
Priority date: 2017-03-29
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2020-01-10
Also published as: AU2023263512A1; MX2019011571A; CA3057863A1; AU2018241528A1; WO2018176138A1; CA3057863C; US12042580B2; EP3601443A1; EP3601443A4; US20240374794A1; JP2020515699A; US20180296737A1

Abstract

一种涂料组合物，其包括一种水溶液，所述水溶液包含至少一种乙烯基羧酸单体和至少一种中性单体，其中所述至少一种中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约100℃。一种设备，包括质子化的聚丙烯酸酯涂层，其中该设备固有地是抗微生物的、抗凝血性的、柔性的和/或很少乃至不脱落颗粒。

Description

涂料组合物、聚合物涂层和方法

技术领域

本发明涉及涂料组合物。更具体地，在一些方面，本发明涉及涂料组合物、聚合物涂层以及制备及使用其的相关方法。

背景技术

现代医疗设备通常由聚合物组成，该聚合物通常被人体很好地耐受，基于这个原因以及它们的柔韧性和化学稳定性，基于聚合物的医疗设备被广泛用于当前的临床实践中。合成医用聚合物的相对“生物惰性”既是优势又是劣势，因为如果将主体充分暴露于基于聚合物的设备，由于无法与设备进行组织整合，主体最终将用纤维材料包裹设备。类似地，对于血液中的设备，设备上血栓的产生会导致严重的并发症。主体不能将植入物识别为异物以外的任何事物，这是聚合物设备所共有的缺点，不论其具体组成如何。解决聚合物-主体不相容性问题的一种潜在解决方案是在不牺牲聚合物的有益整体性质的情况下改变聚合物的表面性质以改善生物相容性。给予聚合物医疗设备特定的表面化学的能力也可能有助于改进的人造器官，生物传感器和药物输送系统的发展。

用于增强医疗设备原始性能的表面改性的一个例子是润滑涂层的应用，该涂层通常用于改善血管内设备(如导管)的输送和放置通道。这些亲水性涂层提高了设备的润滑性，从而降低该设备与其他设备或血管组织本身之间的摩擦力。从历史上看，通过涂层来提高设备的润滑性和保持设备的机械完整性(即最小化颗粒产生)伴随有权衡和折衷。

在最近的关于润滑涂层分离的FDA安全通讯中¹，FDA警告医疗保健提供者亲水涂层可能与医疗设备分离(例如剥离、剥落、脱落、脱层、脱皮(slough off))并给患者带来栓塞风险。自2014年1月1日起，FDA已收到大约500份医疗设备报告(MDR)，其描述了医疗设备(例如用于脑血管、心血管和外周血管手术的导线、导管和导引器)上的亲水性和/或疏水性涂层的分离。这些MDR和科学文献中报道的严重不良事件包括肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中风、组织坏死和死亡。迄今为止，FDA还没有设置可接受的医疗设备产生的颗粒物阈值，但已经明确指定了使用适当的模拟使用模型来量化颗粒物尺寸和数目的建议^2,3,4,5。

然而，已经发现，与单独的未涂覆设备相比，引起(cite)低颗粒生成的许多其他涂层技术具有显著较高的颗粒数目⁶。

在美国专利号6,808,738和8,840,927中示出的先前工作中，通过单体的自由基聚合来制备稳定的聚丙烯酸酯涂层，该单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸-2-羧基乙酯、4-乙烯基苯甲酸、衣康酸和它们的混合物。使所述涂层在水性碱中离子化以使涂层润滑，然后用盐(例如乳酸钠)中的阳离子饱和以制备用于负载基于银的抗微生物剂的涂层。在美国专利号8,697,112中公开了一种采用治疗剂处理表面的方法。所述方法包括将治疗剂从与治疗剂络合的亲水性聚合物基层中析出，以在亲水性聚合物基层上形成包含治疗剂的微粒的层，该亲水性聚合物基层被接枝到表面上。

美国专利号5,278,200描述了生物相容性肝素样材料，其表面通过丙烯酸(AA)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)的共聚并将共聚物附着到合适的基材上或将共聚物混入合适的基材中来制备。所制备的材料还具有表面滑移性，并减少了一些细菌和血小板的粘附。

美国专利号6,087,415、6,534,559和6,838,491描述了具有稳定的、亲水的和抗微生物的涂层的生物医学设备。采用偶联剂形成涂层，以通过酯键或酰胺键将含羧基的亲水性涂层结合至表面。

美国专利号6,403,113描述了抗微生物的共聚物及其衍生物，其用于控制卫生制品的气味的方法中。该共聚物包含至少两种不同的烯属不饱和单体。

美国专利号6,468,649描述了一种植入式医疗设备，其具有亲水性涂料组合物的基材以限制细菌和真菌在体内的定殖。亲水性涂料组合物包含分子量为约100,000至约1,500万的亲水性聚合物，该亲水性聚合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸及其组合的共聚物。

美国专利申请公开号2010/0210725描述了一种将共聚物接枝到聚烯烃基材上的方法，包括以下步骤：(a)用电离辐射辐照该基材以获得活化的聚烯烃基材，(b)使活化的聚烯烃基材接触在蒸馏水中的至少两种化合物的混合物从而形成共聚物接枝的聚烯烃基材，该混合物包括：(i)相对于反应介质总体积为10至40体积％的亲水性不饱和单体，该亲水性不饱和单体选自具有式CH₂R₁R₂的单体，其中R₁是H或甲基，R₂是-COOH，-NH₂，-CON(R₃)₂并且R₃是H或甲基，(ii)相对于反应介质总体积为20至50体积％的具有平均分子量至少为200g·mol^-1的抗微生物剂。

美国专利申请公开号2011/0171158描述了一种具有多种不同侧基的聚合物材料，所述侧基包括含有-COOH基团或其盐的第一侧基、含有聚(环氧烷)基团的第二侧基、含有含硅基团的第三侧基和含有季氨基基团的第四侧基。聚合物材料可用于，例如，提供可防污的、抗微生物的或两者兼有的涂层。

Gratzl等(Materials Science and Engineering C 38(2014)94-100)描述了含聚(丙烯酸)(PAA)的二嵌段共聚物可以杀死细菌并防止生物膜形成。通过丙烯酸叔丁酯与苯乙烯或甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合反应以及随后的酸催化的叔丁酯水解反应合成具有聚(苯乙烯)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的PAA二嵌段共聚物。通过核磁共振波谱(NMR)、尺寸排阻色谱(SEC)、傅立叶变换红外光谱(FTIR)、元素分析和酸碱滴定对共聚物进行表征。通过溶剂浇铸制备具有多种丙烯酸内容物的共聚物膜并通过原子力显微镜(AFM)对其进行表征，并测试该共聚物膜对金黄色葡萄球菌，大肠杆菌和铜绿假单胞菌的抗微生物活性。酸性二嵌段共聚物的抗微生物活性随丙烯酸含量的增加而增加，而和与其共聚的其它共聚物(copolymer-partner)、链长和纳米结构无关。

Gratzl等(Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 126(2015)98-105)使用了聚(苯乙烯)-聚(丙烯酸)-二嵌段共聚物(PS-b-PAA)来描述导致该材料在水性悬浮液中对大肠杆菌ATCC 25922具有杀菌作用的主要变量。与水接触后，共聚物的表面结构发生变化，pH值降低，并且PAA嵌段向表面迁移。系统修饰的抗微生物试验表明：在弱酸性条件下，酸形式的PAA的存在提供了最大的抗微生物活性，以及离子交换作用是最可能的机理。抗微生物失活的抗衡离子抑制了共聚物的杀菌活性，但可以通过酸处理来再生该材料。

需要替代的组合物以克服或减轻现有技术的至少一些缺陷，或者提供有用的替代物。

发明内容

发明概述

根据一个方面，提供了一种涂料组合物，其包含一种水溶液，该水溶液包含至少一种乙烯基羧酸单体和至少一种中性单体，其中，所述至少一种中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约100℃。

在一个方面，乙烯基羧酸单体为式(I)的化合物和/或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

其中，R¹为-COOH或-R⁵-COOH，其中，R⁵选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基；以及

其中，R²，R³和R⁴各自独立地选自H、卤化物、取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基。

一方面，乙烯基羧酸单体选自丙烯酸、2-溴丙烯酸、2-(溴甲基)丙烯酸、丙烯酸2-羧基乙酯、2-乙基丙烯酸、衣康酸、甲基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠、2-(三氟甲基)丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸和它们的组合。

在一个方面，中性单体为式(II)的化合物和/或其水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

其中，R¹为-C(O)R⁵或-R⁶(O)R⁵，其中，R⁵和R⁶独立地选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基；以及

一方面，中性单体选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基化合物和它们的组合。

一方面，中性单体选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和它们的组合。

一方面，中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃或10℃。

一方面，由至少一种乙烯基羧酸单体和至少一种中性单体聚合形成的共聚物具有低于约100℃的玻璃化转变温度。

一方面，组合物包含约20wt％至约90wt％的量的乙烯基羧酸单体。

一方面，组合物包含约10wt％至约80wt％的量的中性单体。

根据一个方面，提供了一种聚合物涂层，其包含由至少一种水溶性乙烯基羧酸单体和至少一种水溶性中性单体接枝聚合而成的共聚物，其中所述至少一种水溶性中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度低于约100℃。

一方面，乙烯基羧酸单体是质子化的。

一方面，组合物包含约20重量％至约90重量％的量的乙烯基羧酸单体。

一方面，组合物包含约10重量％至约80重量％的量的中性单体。

一方面，涂层固有地是抗微生物的，任选地在约24小时内显示出大于约2log的微生物减少，例如在约5分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、18小时或24小时内显示出大于约2log、3log、4log或5log的微生物减少。

一方面，涂层固有地是抗凝血性的，相对于未涂覆的表面，该涂层任选地显示出大于约80％的减少，例如大于约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的减少。

一方面，涂层释放少的颗粒或不释放颗粒，任选地释放比未涂覆的表面少的颗粒。

一方面，涂层是润滑的。

一方面，涂层在被扩展或被膨胀时具有高的抗裂性。

一方面，所述涂层具有由亲水性在暴露于高剪切力后得到保持所显示的高的抗分层性。

一方面，将聚合物涂层暴露于改变的pH环境会修复其固有的生物学活性，例如抗微生物活性、抗凝血性、颗粒释放少乃至无颗粒释放、润滑性、抗裂性和/或保持亲水性。

一方面，涂层还包含抗微生物剂。

一方面，抗微生物剂选自氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、氟喹诺酮、β-内酰胺、大环内酯、氨基糖苷、四环素和它们的组合。

一方面，抗微生物剂包括银离子。

一方面，银离子衍生自选自下组的银盐：磷酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银和它们的混合物。

根据一个方面，提供了一种医疗设备，其包括由本文所述的涂料组合物制成的涂层或包含本文所述的聚合物组合物。

一方面，医疗设备由选自于下组的材料制成：聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚脲、聚醚、聚有机硅氧烷、聚砜、聚四氟乙烯、聚硅氧烷和它们的组合。

一方面，医疗设备选自敷料、缝合线、支架(scaffold)、骨折固定装置、导管、血管支架(stent)、植入物、管、棒、假体、电极、内窥镜、心脏瓣膜、起搏器、牙科植入物和外科、医疗或牙科器械。

根据一个方面，提供了一种涂覆设备的方法，该方法包括：

将至少一种乙烯基羧酸单体施加至设备上；

将至少一种中性单体施加至设备上，其中所述至少一种水溶性中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约100℃；

以及将至少一种乙烯基羧酸单体和至少一种中性单体接枝聚合至设备上。

一方面，组合物包含约10重量％至约80重量％的量的非离子单体。

一方面，所述方法还包括在聚合步骤之后，使涂层电离。

一方面，使涂层电离包含将碱性溶液施加至涂层。

一方面，碱性溶液具有大于约8.0的pH。

一方面，碱性溶液选自三羟甲基氨基甲烷(TRIZMA)碱、四硼酸二钠、碳酸钠和氢氧化物和它们的混合物，所述氢氧化物例如为氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化钠。

一方面，使涂层电离包括将设备浸泡在碱性溶液中约1分钟至约30分钟(例如约6分钟)的时间。

一方面，所述方法还包括在使涂层电离的步骤之后，将抗微生物剂施加至涂层。

一方面，施加抗微生物剂的步骤包括将设备浸泡在含有抗微生物剂的溶液中约1至约30分钟(例如约3至约5分钟)的时间。

一方面，抗微生物剂包括银离子。

一方面，所述方法还包括将光稳定剂(例如亮绿)和/或吡咯烷酮羧酸施加至设备上。

一方面，将设备浸泡在包含光稳定剂、吡咯烷酮羧酸和银离子的溶液中。

一方面，所述方法还包括在施加抗微生物剂的步骤之后，在碱性溶液中洗涤设备。

一方面，所述方法还包括在聚合步骤之后，使涂层质子化。

一方面，其中，使涂层质子化包含将酸性溶液施加至涂层上。

一方面，酸性溶液的pH小于约7.0(例如小于约6.5、小于约6.0、小于约5.5、小于约5.0、小于约4.5或小于约4.0)或约4.0至约7.0(例如约5.0至约6.5，例如约5.0至约6.0)。

一方面，酸性溶液包含选自下组的酸：HCl、HBr、HI、HClO₄、H₂SO₄、HNO₃、硫酸氢钠、磺酸、乙酸、磷酸、亚磷酸、亚硫酸、三氯乙酸、水杨酸、邻苯二甲酸、亚硝酸、乳酸、氢碘酸、甲酸、柠檬酸、酒石酸和它们的组合。

一方面，酸性溶液包括HCl。

一方面，将酸性溶液施加至涂层上的步骤持续约1至约30分钟(例如约6分钟)的时间。

一方面，所述方法还包括将引发剂溶液施加至设备的预备步骤。

一方面，引发剂溶液为光引发剂溶液。

一方面，光引发剂溶液包括选自下组的光引发剂：过酸酯、α-羟基酮、苯偶酰缩酮、安息香和它们的衍生物及混合物，例如过苯甲酸叔丁酯和/或二苯甲酮。

一方面，将引发剂溶液施加至设备的步骤包括将设备浸泡在引发剂溶液中约1分钟至约30分钟(例如约6分钟)的时间。

一方面，聚合步骤包括将紫外光施加至设备。

一方面，将紫外光施加至设备约6分钟。

一方面，在将紫外光施加至设备的步骤之前和/或期间，聚合步骤还包括使惰性气体(例如氮气)鼓泡通过单体。

一方面，聚合步骤包括将设备浸泡在乙烯基羧酸单体和中性单体中约1至约30分钟(例如约6分钟)的时间。

一方面，乙烯基羧酸单体和中性单体存在于同一溶液中。

一方面，所述方法还包括在聚合步骤之后立即在乙醇中洗涤设备约1分钟至约30分钟(例如约6分钟)时间的步骤。

一方面，所述方法进一步包括在去离子水中洗涤设备约1分钟至约30分钟(例如约6至约10分钟)时间的最后步骤。

一方面，所述方法还包括将设备风干。

一方面，所述方法还包括将设备消毒。

一方面，涂层是润滑的。

一方面，涂层在被扩展或被膨胀时具有高的抗裂性。

一方面，该设备由选自聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚脲、聚醚、聚有机硅氧烷、聚砜、聚四氟乙烯、聚硅氧烷和它们的组合的材料制成。

一方面，该设备是选自如下的医疗设备：敷料、缝合线、支架、骨折固定设备、导管、血管支架、植入物、管、棒、假体、电极、内窥镜、心脏瓣膜、起搏器、牙科植入物和外科、医疗或牙科器械。

根据一个方面，提供了一种通过本文描述的方法制成的设备。

根据一个方面，提供了一种包括质子化聚丙烯酸酯涂层的设备，其中该设备固有地是抗微生物的、抗凝血性的、柔性的和/或很少乃至不脱落颗粒。

本发明的其他特征和优势将从下文的详细描述中变得明显。然而，应当理解，仅通过示例的方式给出描述本发明的实施方案时的详细说明和具体实施例，因为根据所述详细说明，本发明的精神和范围内的各种变化和修饰对本领域技术人员而言将是显而易见的。

附图说明

根据以下参考附图的描述来进一步理解本发明，其中：

图1显示了A)硅酮；B)比较涂层(I)；C)非洗脱抗微生物涂层；D)非洗脱抗微生物涂层(1次碱洗)和E)比较涂层(II)的接触角。

图2显示了非洗脱抗微生物涂层(具有多种洗涤状态)在24小时内的log减少。

图3显示了在体外血液循环研究中，非洗脱抗微生物涂层(CovaCoat-H)相对于未涂层材料减少凝血的能力。

图4显示了气囊分析的结果，其中，气囊是未涂覆的(4A)、涂覆有AA/MA(6：1)涂层的(4B)或涂覆有AA涂层的(4C)且填充有1.5cc空气。

图5显示了气囊分析的结果，其中，气囊是未涂覆的(5A)、涂覆有AA/MA(6：1)涂层的(5B)或涂覆有AA涂层的(5C)且填充有2cc空气。

图6显示了气囊分析的结果，其中，气囊是未涂覆的(6A)，涂覆有AA/MA(6：1)涂层的(6B)或涂覆有AA涂层的(6C)且填充有3cc空气。

图7显示了气囊分析的结果，其中，气囊是未涂覆的(7A)，涂覆有AA/MA(6：1)涂层的(7B)或涂覆有AA涂层的(7C)且填充有30cc空气。

具体实施方式

发明详述

本文在一些方面描述了杂化合成生物材料。这些生物材料提供了功能性的互穿的共价涂料组合物，该组合物具有改善的在涂层和基材之间的整合性。鉴于此，以及至少部分归因于制造它们的方法，本文所述的生物材料具有如将在下文中所述的有益的性质。

定义

术语“药学上可接受的”是指化合物或化合物的组合与药物制剂中的其余成分是相容的，并且根据已建立的政府标准(包括美国食品药品管理局(United States Food andDrug Administration)颁布的那些标准)，对人类施用通常是安全的。

术语“药学上可接受的载体”包括但不限于溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂、抗真菌剂、等渗剂和/或吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的使用是众所周知的。

本文所述的化合物可以具有不对称的中心、手性轴和手性平面(例如如E.L.Eliel和S.H.Wilen，“碳化合物的立体化学(Stereo-chemistry of Carbon Compounds)”，JohnWiley&Sons，纽约，1994，第1119-1190页中所描述的)并以外消旋体、外消旋混合物和单个非对映体的形式出现，具有所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，E异构体和Z异构体。另外，本文中公开的化合物可以互变异构体的形式存在，并且，即使仅描绘了一种互变异构结构，两种互变异构形式都意图包含在本文中。

通常，如果合适的话，提及某些元素例如氢或H意味着包括该元素的所有同位素。

当单独或在其他术语如“卤代烷基基团”和“烷基氨基基团”中使用术语“烷基基团”时，其包括具有例如一个至约二十个碳原子或在具体实施方式中一个至十二个碳原子的直链或支链碳基。在其他实施方式中，烷基基团为具有一个至约六个碳原子的“低级烷基”基团。这样的基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。在更具体的实施方式中，低级烷基基团具有一至四个碳原子。

术语“烯基基团”包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链碳基。术语“烯基基团”可以包括共轭和非共轭的碳-碳双键或其组合。例如但不限于此，烯基基团可包含两个至约二十个碳原子，或者在特定的实施方式中，可包含两个至约十二个碳原子。在实施方式中，烯基基团为具有两个至约四个碳原子的“低级烯基”基团。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基基团”和“低级烯基基团”包括具有“顺式”和“反式”取向或可选的“E”和“Z”取向的基团。

术语“炔基基团”表示具有至少一个碳-碳三键的直链或支链的碳基。术语“炔基基团”可以包括共轭和非共轭的碳-碳三键或其组合。例如但不限于此，炔基基团可包含两个至约二十个碳原子，或者在特定的实施方式中，可包含两个至约十二个碳原子。在实施方式中，炔基基团为具有两个至约十个碳原子的“低级炔基”基团。一些实例为具有两个至约四个碳原子的低级炔基基团。这样的基团的实例包括炔丙基、丁炔基等。

术语“卤代”是指诸如氟、氯、溴或碘原子的卤素。

术语“卤代烷基基团”包含其中任何一个或多个烷基碳原子被如上所定义的卤素取代的基团。具体涵盖的是单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基(包括全卤代烷基)。例如，单卤代烷基基团内可具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。“低级卤代烷基基团”包括具有1-6个碳原子的基团。在一些实施方式中，低级卤代烷基基团具有一至三个碳原子。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。

术语“羟烷基基团”包括具有例如但不限于一个至约十个碳原子的直链或支链烷基基团，其中任意一个碳原子可被一个或多个羟基基团取代。在实施方式中，羟烷基基团为具有一至六个碳原子和一个或多个羟基基团的“低级羟烷基”基团。这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。

术语“烷氧基基团”包括分别具有例如但不限于一个至约十个碳原子的烷基部分的直链或支链的含氧基团。在实施方式中，烷氧基基团是具有一至六个碳原子的“低级烷氧基”基团。这种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。在某些实施方式中，低级烷氧基基团具有一至三个碳原子。“烷氧基”基团可以进一步被一个或多个卤素原子(例如氟、氯或溴)取代以提供“卤代烷氧基”基团。在其他实施方式中，低级卤代烷氧基基团具有一至三个碳原子。这样的基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。

术语“芳族基”或“芳基基团”是指具有一个或多个环的芳族基，所述多个环可以悬垂的方式连接在一起或可稠合。在特定的实施方式中，芳族基为一个、两个或三个环。单环芳族基的环可包含4至10个碳原子，通常4至7个碳原子，并且更通常4至6个碳原子。典型的多环芳族基具有两个或三个环。具有两个环的多环芳族基的环通常具有8至12个碳原子，优选8至10个碳原子。芳族基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。

术语“杂原子”是指除碳以外的原子。通常，杂原子选自由硫、磷、氮和氧原子构成的组。包含一个以上杂原子的基团可以包含不同的杂原子。

术语“杂芳族基”或“杂芳基基团”是指具有一个或多个环的芳族基，其中，所述多个环可以悬垂的方式连接在一起或可稠合，所述芳族基具有至少一个杂原子。单环杂芳族基的环可包含4至10个成员原子，通常为4至7个成员原子，并且更通常为4至6个成员原子。典型的多环杂芳族基具有两个或三个环。具有两个环的多环芳族基的环通常具有8至12个成员原子，更典型地具有8至10个成员原子。杂芳族基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、噻唑、恶唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异恶唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉，喹喔啉等。

术语“碳环基”是指饱和或不饱和的碳环烃环。碳环基不是芳香族的。碳环基是单环或多环的。多环碳环基可以是稠环、螺环或桥环系统。单环碳环基的环可包含4至10个碳原子，通常4至7个碳原子，更通常5至6个碳原子。双环碳环基的环可包含8至12个碳原子，通常9至10个碳原子。

术语“杂环基”是指环上含有碳原子和1个或多个杂原子的饱和或不饱和环结构。杂环基不是芳族的。杂环基是单环或多环的。多环杂环基可以是稠合、螺环或桥环系统。单环杂环基的环可包含4至10个成员原子(即，包括碳原子和至少1个杂原子)，通常为4至7个成员原子，更通常为5至6个成员原子。双环杂环基的环可包含8至18个成员原子，通常为9或10个成员原子。代表性的杂环基包括如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二恶烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等。

术语“异质基团”是指包含碳原子和至少一个杂原子的非氢成员原子的饱和或不饱和链。异质基团通常具有1至25个成员原子。更典型地，所述链包含1至12个成员原子，1至10个成员原子，最典型地1至6个成员原子。所述链可以是直链或支链的。典型的支链异质基团具有一个或两个分支，更典型地具有一个分支。典型地，异质基团是饱和的。不饱和的异质基团可以具有一个或多个双键、一个或多个三键或者两者。典型的不饱和异质基团具有一个或两个双键或一个三键。更典型地，不饱和异质基团具有一个双键。

术语“烃基”或“烃基基团”是指1至25个碳原子，典型地1至12个碳原子，更典型地1至10个碳原子并且最典型地1至8个碳原子的链。烃基可具有直链或支链结构。典型的烃基具有一个或两个分支，通常具有一个分支。典型地，烃基是饱和的。不饱和烃基可具有一个或多个双键、一个或多个三键或它们的组合。典型的不饱和烃基具有一个或两个双键或一个三键；更典型地，不饱和烃基具有一个双键。

当术语“不饱和的”与任意基团结合使用时，该基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。然而，当术语“不饱和的”与本文所定义的特定基团结合使用时，该术语维持该特定基团的限制。例如，基于本文所定义的“碳环基”的限制，不饱和“碳环基”不包含芳族基。

术语“羧基”，无论是单独使用还是与其他术语一起使用(例如“羧基烷基基团”)，均表示-(C＝O)-O-。

术语“羰基基团”，无论是单独使用还是与其他术语一起使用(例如“氨基羰基基团”)，均表示-(C＝O)-。

术语“烷基羰基基团”表示已经被烷基取代的羰基基团。在某些实施方式中，“低级烷基羰基基团”具有连接至羰基基团的如上文所述的低级烷基基团。

术语“氨基烷基基团”包括具有一个至约十个碳原子的直链或支链烷基基团，任意一个所述碳原子可以被一个或多个氨基取代。在一些实施方式中，氨基烷基基团为具有一至六个碳原子和一个或多个氨基基团的“低级氨基烷基”基团。这些基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。

术语“烷基氨基烷基基团”包括氨基烷基基团，该氨基烷基基团具有独立地被烷基取代的氮原子。在某些实施方式中，烷基氨基烷基基团是具有一至六个碳原子烷基的“低级烷基氨基烷基”基团。在其他实施方式中，低级烷基氨基烷基基团具有一至三个碳原子的烷基。合适的烷基氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基-氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基等。

术语“芳烷基基团”包括芳基取代的烷基基团。在实施方式中，芳烷基基团为具有连接至一至六个碳原子烷基的芳基的“低级芳烷基”基团。在其他实施方式中，低级芳烷基基团苯基连接至具有一至三个碳原子的烷基部分。这些基团的实例包括苄基、二苯甲基和苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。

术语“芳基烯基基团”包括芳基取代的烯基基团。在实施方式中，芳基烯基基团为具有连接至二至六个碳原子烯基的芳基的“低级芳基烯基”基团。这些基团的实例包括苯基乙烯基。所述芳基烯基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。

术语“芳基炔基基团”包括芳基取代的炔基基团。在实施方式中，芳基炔基基团为具有连接至二至六个碳原子炔基的芳基的“低级芳基炔基”基团。这些基团的实例包括苯基乙炔基。所述芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯基甲基是可以互换的。

术语“烷硫基基团”包括含有与二价硫原子连接的一至十个碳原子的直链或支链烷基的基团。在某些实施方式中，低级烷硫基基团具有一至三个碳原子。“烷硫基”的一个实例是甲硫基(CH₃S-)。

术语“烷基氨基基团”表示已经被一个烷基和两个烷基取代的氨基基团，其包括术语“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”。在实施方式中，烷基氨基基团为具有一个或两个连接至氮原子的一至六个碳原子烷基的“低级烷基氨基”基团。在其他实施方式中，低级烷基氨基基团具有一至三个碳原子。合适的“烷基氨基”基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。

术语“芳基氨基基团”表示已经被一个或两个芳基基团取代的氨基基团，例如N-苯基氨基。所述“芳基氨基”基团可以在该基团的芳环部分上被进一步取代。

术语“杂芳基氨基”表示已经被一个或两个杂芳基基团取代的氨基基团，例如N-噻吩基氨基。所述“杂芳基氨基”基团可以在该基团的杂芳环部分上被进一步取代。

术语“芳烷基氨基基团”表示已经被一个或两个芳烷基取代的氨基。在其他实施方式中，存在苯基-C₁-C₃-烷基氨基基团，例如N-苄基氨基。“芳烷基氨基”基团可以在该基团的芳环部分上被进一步取代。

术语“烷基氨基烷基氨基基团”表示已经被一个或两个烷基氨基取代的烷基氨基基团。在实施方式中，存在C₁-C₃-烷基氨基-C₁-C₃-烷基氨基基团。

术语“芳硫基基团”包括连接至二价硫原子的六至十个碳原子的芳基。“芳硫基”的一个实例是苯硫基。术语“芳烷基硫基基团”包括与二价硫原子连接的如上文所述的芳烷基基团。在某些实施方式中，存在苯基-C₁-C₃-烷基硫基基团。“芳烷基硫基”的一个实例是苄硫基。

术语“芳氧基基团”包括连接至氧原子的如上文定义的任选取代的芳基。这些基团的实例包括苯氧基。

术语“芳烷氧基基团”包括通过氧原子与其他基团连接的含氧的芳烷基基团。在某些实施方式中，芳烷氧基基团为具有连接至如上文所述的低级烷氧基基团的任选取代的苯基的“低级芳烷氧基”基团。

术语“环烷基基团”包括饱和的碳环基。在某些实施方式中，环烷基基团包括C₃-C₆环。在实施方式中，存在包括环戊基、环丙基和环己基的化合物。

术语“环烯基基团”包括碳环基或它们的组合，其具有一个或多个碳-碳双键，是共轭或非共轭的。术语“环烯基”中包括“环烯基”和“环烷基二烯基”化合物。在某些实施方式中，环烯基基团包括C₃-C₆环。实例包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。“环烯基”基团可具有例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷基氨基等的1至3个取代基。

与本文所述的基团结合使用的术语“合适的取代基”，“取代基”或“取代的”是指化学和药学上可接受的基团，即不抵消本文所述的化合物的活性的部分。应该理解的是，本领域普通技术人员可以选择本文所述的化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定并且可以通过本领域已知技术以及下文所述的那些方法来容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个的基团取代，则应当理解，这些多个基团可以在相同的碳/成员原子上或在不同的碳/成员原子上，只要得到稳定的结构即可。一些合适的取代基的说明性实例包括环烷基、杂环基、羟基烷基、苄基、羰基、卤素、卤代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、氧代、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C＝O)-、酰胺基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氰基、硝基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基。典型的取代基包括芳族基、取代的芳族基、包括烷基基团(例如甲基基团)的烃基、取代的烃基基团(例如苄基)和包括烷氧基基团(例如甲氧基基团)的异质基团。

术语“稠合”是指两个相邻的环共有两个或更多个碳/成员原子，例如，所述环为“稠合环”。

本文所述化合物的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的化合物的常规无毒盐。例如，这些常规的无毒盐包括衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸(sulfamic)、磷酸、硝酸等的无机酸的那些盐；以及由诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、三氟乙酸等有机酸所制备的盐。

可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的化合物来合成本文所述的化合物的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱法或通过使游离碱与化学计量或过量的成盐所需的无机或有机酸在合适的溶剂或溶剂的各种组合中反应来制备碱性化合物的盐。类似地，通过与适当的无机或有机碱反应来形成酸性化合物的盐。

本文包括所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药以及它们的混合物。

在理解本申请的范围时，冠词“一”(“a”，“an”)、“该”(“the”)和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。另外，本文所用的术语“包括”及其派生词是开放式术语，该开放式术语指定了所描述的特征、要素、组分、基团、完整体(integer)和/或步骤的存在，但不排除存在其他未描述的特征、要素、组分、基团、完整体和/或步骤。前述内容也适用于具有类似含义的词，例如术语“包含”、“具有”及其派生词。

将要理解的是，被描述为“包括”某些组分的任何方面也可以“由...组成”或“基本上由...组成”(反之亦然)，其中，“由...组成”具有封闭式或限制性含义，“基本上由...组成”是指包括指定的组分，但排除其他组分，该其他组分不包括以杂质形式存在的材料、因用于提供该组分的工艺而存在的不可避免的材料以及为实现本文所述技术效果以外的目的而添加的组分。例如，使用短语“基本上由...组成”定义的组合物包括任何已知的药学上可接受的添加剂、赋形剂、稀释剂、载体等。通常，基本上由一组组分组成的组合物将包含小于5wt％、典型地小于3wt％、更典型地小于1wt％的非特定组分。

将要理解的是，无论本文是隐式还是明确地定义，本文所定义的被包含的任何组分(例如任意具体化合物或方法步骤)可以通过附带条件或否定限制来进行明确的排除。

另外，无论是否明确指出，本文给出的所有范围都包括范围的末端以及任何中间范围点。

最后，本文所使用的程度术语例如“基本上”，“大约”和“近似”是指被修饰术语的合理偏离量，使得最终结果不会显著变化。这些程度术语应被解释为包括被修饰术语至少±5％的偏差，前提条件是如果该偏差不会否定该程度术语所修饰的词的含义。

涂料组合物

本文描述了包含至少一种乙烯基羧酸单体和至少一种中性单体的涂料组合物。通常，乙烯基羧酸单体为式(I)的化合物和/或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

在式I中，R¹通常为-COOH或-R⁵-COOH，其中，R⁵选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基。

另外，R²，R³和R⁴通常各自独立地选自H、卤化物、取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基。

在更具体的方面，R²为H、Br或具有1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、1至8、1至9或1至10个碳原子的烷基基团(例如甲基、乙基或丙基基团)，并且该烷基基团可以包含或不包含一种或多种卤化物(例如Br或F)。

R³和R⁴各自更通常为H。

R⁵通常是取代或未取代的芳族基(例如苄基基团)或R⁵通常是包含一个或多个杂原子(例如O)的取代或未取代的烃基。

当以盐形式存在时，例如，乙烯基羧酸单体通常是钠盐。

乙烯基羧酸单体的具体非限制性实例包括丙烯酸、2-溴丙烯酸、2-(溴甲基)丙烯酸、丙烯酸2-羧基乙酯、2-乙基丙烯酸、衣康酸、甲基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠、2-(三氟甲基)丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸和它们的组合。通常，乙烯基羧酸包含丙烯酸或由丙烯酸组成。

通常，中性单体为式(II)的化合物和/或其水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

在式II中，R¹通常为-C(O)R⁵或-R⁶(O)R⁵，其中，R⁵和R⁶独立地选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基。

在更具体的方面，R²为H、Br或具有1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、1至8、1至9或1至10个碳原子的烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)，并且该烷基基团可以包含或不包含一种或多种卤化物(例如Br或F)。

R³和R⁴各自更通常为H。

R⁵通常为具有1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、1至8、1至9或1至10个碳原子的烷基(例如甲基、乙基或丙基)。

R⁶通常是取代或未取代的芳族基(例如苄基)或R⁶通常是包含一个或多个杂原子(例如O)的取代或未取代的烃基。

当以盐形式存在时，例如，乙烯基羧酸单体通常是钠盐。

中性单体的具体非限制性实例包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基化合物和它们的组合(例如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及其组合)。通常，中性单体包含丙烯酸甲酯或由丙烯酸甲酯组成。

在特定方面，当处于均聚物形式时，所述至少一种中性单体的玻璃化转变温度(T_g)小于丙烯酸均聚物的玻璃化转变温度(T_g)(约105℃)。已经发现，特别选择其T_g小于丙烯酸均聚物T_g(例如小于约105℃或更通常小于约100℃)的中性单体“软化”了涂层的机械性能(例如，相对于纯的聚丙烯酸均聚物)，从而允许一些膨胀，例如在Foley导管气囊膨胀中具有低裂纹至无裂纹和/或分层。因此，采用本文所述的中性单体制备的共聚物具有足够的柔韧性以允许可膨胀材料的膨胀，从而最小开裂或不开裂或分层，该中性单体为均聚物形式时的T_g低于聚丙烯的。

因此，在某些方面，所述至少一种中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约105℃，或更具体地，小于约100℃、90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃或10℃。

以这种方式，由至少一种乙烯基羧酸单体和至少一种中性单体的聚合反应形成的共聚物通常具有低于约100℃(例如低于约90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃或10℃)的玻璃化转变温度。

将要理解的是，乙烯基羧酸单体可以以任意量存在于涂料组合物和/或聚合物涂层中，该任意量通常为约20wt％至约90wt％，例如从约20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、70wt％或75wt％至约25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、70wt％、75wt％或80wt％。

同样地，中性单体可以以任意量存在于涂料组合物和/或聚合物涂层中，该任意量通常为约10wt％至约80wt％，例如从约10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、70wt％或75wt％至约15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、70wt％、75wt％或80wt％。

涂料组合物中乙烯基羧酸和中性单体可以以各种比例存在，例如从约1:50至约50：1(例如从约1：50、1：40、1：30、1：20、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2或1：1至2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、20：1、30：1、40：1或50：1)。

如技术人员所理解的，所述组合物可包含另外的赋形剂。

聚合物涂层

上述组合物通常用于形成聚合物涂层。聚合物涂层包含由至少一种如上所述的水溶性乙烯基羧酸单体和至少一种如上所述的水溶性中性单体接枝聚合而成的共聚物。

在特定的方面，乙烯基羧酸单体在聚合物涂层中被质子化。这通常是通过将聚合物涂层浸泡在酸性溶液中来完成的。已经发现对乙烯基羧酸单体进行质子化提供了固有地为抗微生物的涂层，该涂层在约24小时内任选地显示出大于约2log的微生物减少(例如在约5分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、18小时或24小时内显示出大于约2log、3log、4log或5log的微生物减少)。

在替代或附加的方面，聚合物涂层固有地是抗凝血性的，相对于未涂覆的表面，该涂层任选地显示出大于约80％的减少(例如大于约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的减少)。

在进一步的替代或附加的方面，聚合物涂层释放很少颗粒或不释放颗粒，任选释放比未涂覆的表面少的颗粒；聚合物涂层是润滑的；聚合物涂层在被扩展或被膨胀时具有高的抗裂性；和/或聚合物涂层具有由亲水性在暴露于高剪切力后得到保持所显示的高抗分层性。在一些方面，与聚丙烯酸酯(AA)涂层相比，这些特征中的一个或多个特征得到了改善。

在某些方面，将聚合物涂层暴露于改变的pH环境(例如酸性或碱性环境，通常是酸性环境以使表面重新质子化)，恢复了其固有的生物学活性(例如抗微生物活性、抗凝血性、颗粒释放少乃至无颗粒释放、润滑性、抗裂性和/或保持亲水性)。在一些方面，与聚丙烯酸酯(AA)涂层相比，这些特征中的一个或多个特征得到了改善。

聚合物涂层可以包含另外的组分，例如另外的治疗剂。在某些方面，该治疗剂是抗微生物剂，包括一种或多种抗细菌剂和/或一种或多种抗真菌剂和/或一种或多种抗病毒剂和/或一种或多种防腐剂和/或它们的组合。

在典型的方面，抗微生物剂是抗细菌剂。尽管本文所述的任何抗细菌剂均可用于本文所述的聚合物涂层中，但一些非限制性的示例性抗细菌剂包括分类为如下的那些抗细菌剂：氨基糖苷、β-内酰胺、喹诺酮或氟喹诺酮、大环内酯、磺酰胺、磺胺甲恶唑、四环素、链霉菌素、恶唑烷酮(如利奈唑胺)、克林霉素、林可霉素、利福霉素、糖肽、多粘菌素、脂肽抗生素、金属盐以及药学上可接受的钠盐、药学上可接受的钙盐、药学上可接受的钾盐、脂质制剂和如上所述的衍生物和/或类似物。

在其他方面，抗微生物剂包括抗真菌剂。一些抗真菌剂的示例性类别包括咪唑或三唑(例如克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、丁康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、特康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑(UK 109,496)、泊沙康唑、雷夫康唑或氟曲马唑)；多烯类抗真菌剂(例如两性霉素B、脂质体两性霉素B、纳他霉素、制霉菌素和制霉菌素脂质制剂)；细胞壁活性环脂肽抗真菌剂，包括棘白菌素(例如卡泊芬净、米卡芬净、安道芬净、西洛芬净)；LY121019；LY303366；烯丙胺类抗真菌剂(例如特比萘芬)。抗真菌剂的其他非限制性实例包括萘替芬、托萘酯、中杀菌素、杀念菌素、抗滴虫霉素、哈霉素、金色制霉素、杀子囊菌素、艾法汀、防霉菌素、抗滴虫霉素、制酵母菌素(levorin)、庚霉素、抑念珠霉素、灰黄霉素、BF-796、MTCH24、BTG-137586、普那米星(MNS 18184)、贝那霉素、安必素、尼克霉素Z、氟胞嘧啶或表霉素。

在其他方面，抗微生物剂包括抗病毒剂。抗病毒剂的非限制性实例包括西多福韦、金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、利巴韦林或伐昔洛韦。在某些方面，抗微生物剂是先天性免疫肽或蛋白质。先天性肽或蛋白质的一些示例性类别为转铁蛋白、乳铁蛋白、防御素、磷脂酶、溶菌酶、cathelicidins、serprocidins、杀菌通透性增加的蛋白质、两亲性α螺旋肽和其他合成的抗微生物氨基酸、肽或蛋白质。

在其他方面，本文所述的聚合物涂层可包含至少一种抗凝血剂，例如肝素、水蛭素、EGTA、EDTA、尿激酶、链激酶或过氧化氢等。

在典型的方面，所述聚合物涂层包含选自氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、氟喹诺酮、β-内酰胺、大环内酯、氨基糖苷、四环素和它们的组合的抗微生物剂。

更典型地，抗微生物剂包括通常衍生自银盐的银离子，该银盐选自磷酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银和它们的混合物。

如技术人员所理解的，聚合物涂层可以包含另外的试剂和/或赋形剂。例如，当选择银离子作为抗微生物剂时，可以将染料和/或络合的银(例如光稳定剂(如亮绿)和/或吡咯烷酮羧酸)施用于设备，如美国专利号8,877,256中所描述的那样，通过引用将其全部内容合并于此。

本文所述的聚合物涂层通常被接枝聚合到医疗设备的表面上。医疗设备本身通常是聚合的并且由诸如聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚脲、聚醚、聚有机硅氧烷、聚砜、聚四氟乙烯、聚硅氧烷或它们的组合的材料制成。

虽然没有限制，但医疗设备通常是，例如，用于内部使用或用于伤口上的外部使用的设备。因此，在特定方面，医疗设备选自敷料、缝合线、支架、骨折固定设备、导管、血管支架、植入物、管、棒、假体、电极、内窥镜、心脏瓣膜、起搏器、牙科植入物和外科、医疗或牙科器械。

涂覆方法

本文描述了涂覆设备(例如聚合物医疗设备)的方法。该方法包括将至少一种如上所述的乙烯基羧酸单体施用至该设备；将至少一种如上所述的中性单体施用至该设备；以及将所述至少一种乙烯基羧酸单体和所述至少一种中性单体接枝聚合到所述设备上。

通常，在使涂层聚合之后，将涂层用醇(例如乙醇)洗涤一段短的时间，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(例如约1、2、3、4、5、6，7、8、9或10分钟)。在典型的方面，将包含涂层的设备在有或没有搅拌的情况下浸泡在乙醇中约6分钟。

乙醇洗涤后，通常通过将碱性溶液施用至涂层上使涂层离子化。碱性溶液的pH通常大于约7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。碱性溶液可以是任何已知的碱性溶液，但通常选自由TRIZMA碱、四硼酸二钠、碳酸钠和氢氧化物(例如氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化钠)和它们的混合物构成的组。

在典型的方面，使涂层电离包括将设备浸泡在碱性溶液中约1至约30分钟的时间，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟)。在典型的方面，将包含涂层的设备在有或没有搅拌的情况下浸泡在碱性溶液中约6分钟。

一旦涂层被离子化，通常可通过将设备浸泡在包含抗微生物剂的溶液中约1至约30分钟(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟))的时间而将如上所述的抗微生物剂施加至涂层。典型地，将包含电离涂层的设备在有或没有搅拌的情况下浸泡在包含抗微生物剂的溶液中约3至约5分钟。

当所选择的抗微生物剂包括银离子时，如上文所述，通常该方法还包括将染料和/或络合的银(例如光稳定剂和/或吡咯烷酮羧酸)施加至设备上。在这种情况下，染料和/或络合的银(例如光稳定剂(如亮绿)和/或吡咯烷酮羧酸)可单独或组合地施加至设备上或进一步与银离子组合施加至设备上。典型地，在有或没有搅拌的情况下通过将设备浸泡在包含这些试剂的溶液中一段时间(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟))来施加这些试剂。

在将抗微生物剂施加至设备之后，通常在pH大于约7.0、7.5、8.0、8.5或9.0的碱性溶液中洗涤设备。碱性溶液可以是任何已知的碱性溶液，但是通常选自由TRIZMA碱、四硼酸二钠、碳酸钠和氢氧化物(例如氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化钠)和它们的混合物构成的组。

在其他方面，在用乙醇洗涤设备之后，该方法包括使涂层质子化。通常通过施加酸性溶液至涂层上来使涂层质子化，其中，酸性溶液的pH小于约7.0(例如小于约6.5、小于约6.0、小于约5.5、小于约5.0、小于约4.5或小于约4.0)或约4.0至约7.0(例如约5.0至约6.5(如约5.0至约6.0))。

酸性溶液可以是任何已知的酸性溶液，然而，具体实例包括包含酸的酸性溶液，该酸选自由HCl、HBr、HI、HClO₄、H₂SO₄、HNO₃、硫酸氢钠、磺酸、乙酸、磷酸、亚磷酸、亚硫酸、三氯乙酸、水杨酸、邻苯二甲酸、亚硝酸、乳酸、氢碘酸、甲酸、柠檬酸、酒石酸和它们的组合所构成的组。典型地，酸性溶液包含HCl。

酸性溶液可施加于涂层任意时间段，但是通常，将包含涂层的设备浸泡在酸性溶液中约1分钟至约30分钟的时间，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟)。在典型的方面，将包含涂层的设备在有或没有搅拌的情况下浸泡在酸性溶液中约6分钟。

一旦涂层被质子化，如上文所述，可以通过将包含涂层的设备浸泡在包含抗微生物剂的溶液中来进一步将抗微生物剂添加到涂层中。以此方式，该设备将固有地是抗微生物的，但也会洗脱抗微生物剂。

在聚合步骤之前，该方法通常包括将引发剂溶液施加至设备上的预备步骤。引发剂溶液通常是光引发剂溶液，该光引发剂溶液包含光引发剂(例如过酸酯、α-羟基酮、苯偶酰缩酮(benzil ketal)、苯偶姻(benzoin)及它们的衍生物和混合物(如过苯甲酸叔丁酯和/或二苯甲酮))。

通常通过将设备浸泡在引发剂溶液中约1分钟至约30分钟的时间(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟))来将光引发剂溶液施加至设备。在典型的方面，在有或没有搅拌的情况下将设备浸泡在光引发剂溶液中约6分钟。这就产生了一种涂覆有光引发剂的设备，该设备通常在涂覆光引发剂之后立即放置于单体溶液中，例如不先干燥该设备。

通常地，然后通过将紫外线施加到光引发剂涂覆的设备上约1分钟至约30分钟(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟))而将涂层聚合至设备上。在典型的方面，在设备浸没在乙烯基羧酸单体和中性单体溶液中的同时，在有或没有搅拌的情况下将紫外光施加至设备约6分钟。

在施加紫外光至设备的步骤之前和/或期间，聚合步骤通常包括使惰性气体(例如氮气)鼓泡通过单体。通常地，乙烯基羧酸单体和中性单体存在于同一溶液中，然而，可以考虑将该设备浸泡在光引发剂溶液中，然后浸泡在一种单体溶液中，然后再浸泡在另一种单体溶液中，之后进行聚合。

如上所述，通常在短时间聚合后在乙醇中洗涤设备。该洗涤可以帮助移除设备和涂层中残留的光引发剂。

在完成聚合、质子化和电离步骤之后以及将任何所需的试剂(例如抗微生物剂)添加到涂覆的设备之后，通常在去离子水中洗涤设备约1至约30分钟的时间，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25分钟至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟(如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟)。通常地，在搅拌或不搅拌的情况下，将设备浸泡在去离子水中约6至约10分钟的时间。

在去离子水中洗涤后，通常风干并任选地灭菌和包装该涂覆的设备。

上述方法可以是完全手动、完全自动化或部分自动化的。在特定的方面，采用国际专利申请公开号WO 2011/038483中描述的系统来执行该方法，该国际专利申请公开号WO2011/038483通过引用整体地并入本文中。

以上公开内容一般性地描述了本发明。通过参考以下具体实施例可以获得更全面的理解。描述这些实施例仅是为了说明的目的，而不是意图限制本发明的范围。视可能建议的情况或权宜之计，可考虑各种形式的变换和等同物的替代。尽管在本文中使用了具体的术语，但是这些术语旨在表示描述含义而非限制的目的。

实施例

实施例1–制备银洗脱抗微生物涂层的方法

在聚合物基材(例如硅酮导管)上涂覆银洗脱抗微生物涂层，如下所示：

1.将设备浸泡在引发剂乙醇溶液(通常包含过苯甲酸叔丁酯和二苯甲酮)中约6分钟；

2.然后在氮气吹扫下，将设备浸泡在包含丙烯酸和丙烯酸甲酯的单体水溶液中约6分钟(没有预先干燥步骤)；

3.在不需要将设备从单体水溶液中移除的情况下进行紫外引发的聚合约6分钟；

4.在乙醇中洗涤该设备约6分钟以除去过量的光引发剂；

5.使用TRIZMA碱溶液离子化/去质子化设备6分钟以形成带负电荷的润滑表面；

6.然后将设备浸泡在银溶液(具体为乙酸银)中约3-5分钟，该银溶液具有在水中的光稳定剂(亮绿)和吡咯烷酮羧酸；

7.在TRIZMA碱中洗涤设备约10分钟；

8.在去离子水中洗涤设备约10分钟；

9.风干设备。

实施例2-制备非洗脱抗微生物涂层的方法

在聚合物基材(例如硅酮导管)上涂覆非洗脱抗微生物涂层，如下所示：

4.在乙醇中洗涤该设备约6分钟以除去过量的光引发剂；

5.在HCl(pH约3.4-4)中洗涤设备约6分钟以形成质子化的表面；

6.在去离子水中洗涤设备约6分钟；

7.风干设备。

实施例3-测试非洗脱抗微生物涂层

介绍：

进行这些实验是为了表征涂层性能，特别是与类似的市售聚合物相比时。特别地，这些实验量化了涂层特征，例如亲水性、耐磨性和抗微生物再生能力。

材料和方法：

非洗脱抗微生物硅酮片的涂覆按如下完成：

1.洗涤约12英寸×2英寸的硅酮片，并在乙醇中浸泡6分钟；

2.然后将硅酮片浸泡在以二苯甲酮(72.9g)和过氧苯甲酸叔丁酯(TBPB；76.1mL)在乙醇(859mL)中的溶液为基础的1L，400mM光引发剂(PI)溶液中6分钟。同时，以氮气吹扫单体溶液；

3.浸泡后，将硅酮片移至单体聚合罐中。该罐含有1L的350mM溶液，该350mM溶液为丙烯酸(20.6mL)和丙烯酸甲酯(4.5mL)在水(975mL)中的溶液。将氮气吹扫至罐中约6分钟；

4.关闭氮气后，进行紫外照射6分钟；

5.其后是三步洗涤过程，其中，将硅酮片浸泡在乙醇中6分钟，随后依次浸泡在pH为3.4的HCl溶液中和去离子水中各6分钟，浸泡在HCl溶液中是为了保持丙烯酸基团质子化；

6.洗涤步骤之后将样品悬挂风干。

为了测试涂层的抗微生物性质的再生能力，完成了以下步骤：

1.将涂覆的设备浸入pH为9.5的NaOH溶液中6分钟以使涂层去质子化；

2.然后将涂覆的设备移至去离子水溶液中以中和碱；

3.然后将涂覆的设备移至pH为3.4的HCl溶液中以使涂层重新质子化；

4.然后风干薄片；

5.如果需要第二次再生循环，则再次重复步骤1至4。

对比涂层(I)

该第一对比涂层采用如上所述的方法进行制备，然而，采用另一种三步洗涤方法，包括在乙醇中的第一次洗涤，在碱性TRIZMA溶液(10mM；pH为9)中的第二次洗涤以及在去离子水中的第三次洗涤。因此，该对比涂层没有被质子化。

对比涂层(II)

1.从Polymer Source(多瓦尔，魁北克)购买聚苯乙烯-嵌段-聚丙烯酸(PS-b-AA)嵌段共聚物，其组成为M_w 155760-b-133340或约46wt％的丙烯酸，后一种共聚物包含的丙烯酸百分比与Gratzl等人(2014年，2015年)表明其具有抗微生物活性的共聚物的丙烯酸组成(约20-40wt％)相似；

2.为了将PS-b-AA涂覆在硅酮片上，将聚合物以0.1％的浓度溶于THF(按照制造商的说明)；

3.使用浸干法(dip-and-dry)涂覆硅酮片；

4.制备65mL的0.1％PS-b-AA溶液，并将硅酮片浸入其中(在缓慢搅拌下)30分钟，随后是30分钟的干燥步骤。总共重复该操作3次；

5.或者，精确复制Gratzl等人(2015年)使用的条件。将100mg聚合物溶液放置在1.8cm×1.8cm的玻璃盖玻片上并干燥以为抗微生物测试做准备。

接触角测量

设计了一种测量接触角的方法以提供更多有关涂层表面的信息，如下所示：

1.将10μL水以液滴形式滴到样品上；

2.照相机(设置在样品的平面处)在时间＝0时拍摄一张液滴的照片。随后在5分钟和10分钟时拍摄液滴的照片；

3.然后通过在表面和其与液滴形成的角度之间进行角度测量来分析图像的接触角。

耐磨性

为了测定涂层保留在表面上的能力，按如下方法进行定性磨损试验：

1.在热自来水下运行样品，并用戴手套的手摩擦该样品1分钟；

2.测量摩擦之前和摩擦之后样品的接触角以测定表面是否发生变化。如上所述，完成接触角的计算。

抑制区

使用Kirby-Bauer试验评估对大肠杆菌的抗微生物活性(antimicrobialactivity)。硅酮涂层件周围的抑制区(ZOI)用于指示抗细菌活性(antibacterialactivity)以及抗微生物剂(the antimicrobial)从样品中洗脱的能力。每天将样品转移到新板上，持续最多3天。

抑制区被计算为无大肠杆菌的直径减去来自于样品的接触抑制的直径。

对数减少(Log Reduction)

将薄片切成2英寸×2英寸的片进行测试。以相同方式切割样品和对照品。每个时间点每个样品至少要重复3次。

1.将测试样品和对照品分别暴露于紫外辐射下以帮助对薄片进行灭菌；

2.将细菌培养物(18-24小时龄)直接在营养肉汤(1：500)中稀释以产生2.5-10×10⁶CFU/mL的浓度，目标浓度为6×10⁶CFU/mL；

3.所有测试接种悬浮液均在稀释后的4小时内使用；

4.在所有时间点上，将八个等份的40μL测试接种物放置在表面上(一式三份)；

5.接种后立即用10mL(10×1mL)无菌Dey/Engley(D/E)肉汤洗涤至50mL离心管中，收获三个接种的对照片段和三个接种的处理片段；

6.然后剧烈涡旋(30s)并超声处理(30s)离心管以洗脱仍附着在表面的任何活微生物；

7.将稀释液铺在其相应的生长琼脂上(PDA、SDA或TSA)，这些稀释液的浓度为10⁵、10⁴和10³CFU/mL；

8.对暴露于细菌接种物后在培养箱中保存24小时的对照品和样品重复步骤5至7。

结果与讨论

接触角测量

使用水滴法进行接触角测量，以帮助测定涂层的特性。结果见表1和图1：

表1：各种涂层磨损前后的接触角

发现硅酮的接触角为约80°，表明其几乎是疏水的，这是意料之中的。当将对比涂层(I)施加在表面上时，接触角下降至40°，这表明其亲水性。另一方面，非洗脱抗微生物涂层的接触角约为70°，这反映了表面已经质子化，几乎不需要水润湿表面。即使在用碱和酸进行一个洗涤循环后也是如此。类似地，与非洗脱抗微生物涂层相比，对比涂层(II)表现出比对比涂层(I)更疏水的特性。由于这些涂层被特别选择为具有类似性质的涂层，因此这一结果并不意外。

耐磨性

通过在热水下摩擦涂层并随后评估接触角来评估硅酮表面上的涂层的耐磨性。对比涂层(II)样品的目视检查表明通过摩擦去除了大多数的涂层。然而，相对于未涂覆的硅酮，在对比涂层(II)磨损之后留下的足够的残留材料实现了与使用未磨损样品观察到的接触角减小没有实质性差异的接触角的减小(表1)。互穿共价涂层(对比涂层(I)和非洗脱抗微生物涂层)的接触角没有增加，在磨损后也没有产生碎屑，这表明这些涂层是完全耐磨的。

抑制区

当在抑制区试验中将涂覆的硅酮片暴露于大肠杆菌时，与样品接触的区域之外没有可见的生长抑制发生。在接触区域之外不存在生长抑制区表明涂层不会洗脱抗微生物物质，并支持以下观点：使用涂层材料观察到的任何抗微生物活性是聚合物自身的接触灭杀能力而产生的结果。

对数减少

使用硅酮涂层材料在24小时过程中进行了对数减少研究。可视化结果见图2和表2。

表2：对大肠杆菌的对数减少

材料	24小时对数减少
		对比涂层(I)	-1.16±0.02
非洗脱抗微生物涂层	5.90±0.04
		非洗脱抗微生物涂层(1次碱洗)	5.28±0.02
非洗脱抗微生物涂层(2次碱洗)	5.41±0.02
		对比涂层(II)	-0.79±0.17

当大肠杆菌暴露于涂覆的样品时，如预期那样没有细菌存活。然而，对比涂层(II)对照样品导致了在样品上的生长，类似于对照品。后者的结果与基于Gratzl等人(2014年，2015年)的结果的预期相反，在Gratzl等人(2014年，2015年)中，相似组成的聚合物基本上是抗微生物的。在对比研究中观察到的PS-PAA聚合物缺乏抗微生物作用可能基于以下原因：相对于Gratzl等人(2014年，2015年)使用的PS-PAA聚合物，该PS-PAA聚合物分子量以及丙烯酸含量略有差异。这有助于强调本文所述的互穿共价接枝方法的稳健性。

总结

在这些实验中测试的非洗脱抗微生物涂层优于对比涂层(I)和(II)。对于耐磨性和对数减少尤其如此。

实施例4-非洗脱抗微生物涂层的进一步抗微生物测试

硅酮薄片的测试是根据修改后的ISO 22196协议(国际标准ISO 22196“塑料-塑料表面的抗细菌活性的测量”的修改)进行的。该协议用于评估对两种挑战性生物的抗微生物活性。

更具体地，根据修改后的ISO 22196协议对以下各批次硅酮片进行了测试：

1.无涂层(对照品)

2.实施例3的对比涂层(I)

3.实施例3的非洗脱抗微生物涂层测试制品接种了以下挑战性生物：

1.白色念珠菌ATCC 10231

2.铜绿假单胞菌ATCC 9027

3.粪肠球菌(VRE)ATCC 51299

接种的测试制品在30℃±1.0℃下孵育。立即(孵育0小时)和24小时±1小时后，从测试材料中采集存活的微生物，并通过平板测数进行计数。该测试是根据GLP一式三份进行的。

根据以下计算方法计算出挑战性生物的抗微生物活性(R-值)：

R＝(A₀)–(A_t)

其中，R是抗细菌活性值；A₀是接种后立即从处理过的试样中回收的活菌数的常用对数的平均值，单位为CFU/试样。A_t是在每次接触时间(24±1小时)后从处理过的试样中回收的活菌数的常用对数的平均值，单位为CFU/试样。

结果表明，只有质子化的涂层才具有显著的抗微生物作用(表3)，可使接种物减少3-log或更大。

表3

实施例5–凝血性测试结果

使用体外牛血液循环模型对质子化涂层抗凝血性的能力进行了评估。测试样品由未涂覆的8Fr聚氨酯管(对照品)、具有实施例3的对比涂层(I)的相同管和涂覆有实施例3的非洗脱抗微生物涂层的聚氨酯管组成。

将具有自体¹¹¹In-标记的血小板的新鲜肝素化牛血分为6部分。血液在管段中循环，经过盐水原位冲洗30秒后的聚氨酯测试样品被部署在该管段中。在实验结束时，将样品从管中移出，用盐水冲洗，拍照，然后放在伽玛计数器中进行血栓定量。由于远端尖端处存在密封剂以及插入部位处存在血流干扰(该密封剂以及血流干扰的存在可能对这些部位的凝血产生不同的影响)，因此导管远端尖端处1cm和插入点处2cm被排除在量化范围之外。

从每个样品中收集辐射数据，由于血小板在血液凝固级联中起主要作用，因此该辐射数据反映了每个导管上存在的血栓量。由于血小板对放射性标记物的摄取随实验的不同而变化，因此，相对于与未涂覆的对照品相关的放射性血小板的总数，对每个样品的六个重复运行中的每一个运行的结果进行归一化。如图3所示，相对于对照样品，对比涂层(I)和非洗脱抗微生物涂层均显著减少了血栓的形成。后一种涂层的血栓量减少了97％。

实施例6-涂覆有丙烯酸或丙烯酸/丙烯酸甲酯的Foley导管气囊的分析

介绍：

用于涂覆Foley导管的单体组成对涂层的性能起着重要作用。这项研究的目的是测定350mM丙烯酸涂料组合物和350mM丙烯酸/丙烯酸甲酯(6：1)涂料组合物之间的涂层差异(特别是导管的气囊区域的涂层差异)。

材料和方法：

测试样品：

Foley导管，12French(批次20141225)

材料制备：

光引发剂(PI)溶液(400mM)的制备：

将二苯甲酮(72.89g)溶于EtOH(860mL)中。完全溶解后，加入过氧苯甲酸叔丁酯(76mL)。使用前搅拌该混合物10分钟。

单体溶液的制备：

将丙烯酸(AA)(48mL)添加到去离子(DI)水(1950mL)中来制备丙烯酸单体溶液。使用前搅拌该溶液10分钟。

将AA(41mL)和丙烯酸甲酯(MA)(9mL)添加到去离子水(1950mL)中来制备丙烯酸/丙烯酸甲酯溶液单体溶液。使用前搅拌该溶液10分钟。

涂层工艺：

1.将10个Foley导管浸泡在400mM PI溶液中6分钟。然后将导管从PI溶液中取出，并在空气中振摇30秒以去除过量的PI溶液；

2.将导管放入含有2L所需单体溶液的聚合罐中；

3.用氮气吹扫系统6分钟。6分钟后，停止氮气鼓泡，然后在单体溶液中振摇导管以除去气泡；

4.施加紫外辐射6分钟；

5.停止紫外辐射。从聚合罐中取出导管，并用EtOH洗涤(6分钟)，然后用50mMTrizma碱溶液洗涤(DK-084-181，6分钟)，最后用去离子水洗涤(6分钟)；

6.使用0.1％(w/v)的亚甲基蓝溶液对五根导管进行染色。五根导管没有被染色；

7.将导管悬挂在空气中干燥过夜。

气囊分析：

1.将导管在60℃的烘箱中放置30分钟；

2.将装有30cc空气的30mL注射器连接至导管上；

3.推动空气填充气囊。在进行至1.5、2.0、3.0和30cc处评估气囊并拍照；

4.气囊破裂测试；

5.将导管在60℃的烘箱中放置30分钟；

6.将导管连接至装有60cc空气的60mL注射器上；

7.将空气推入气囊。60cc空气在释放前保持在气囊中。如果气囊在任何高达60cc体积下破裂，则记录气囊破裂。

气囊破裂测试

1.将导管在60℃的烘箱中放置30分钟；

2.将导管连接至装有60cc空气的60mL注射器上；

3.将空气推入气囊。60cc空气在释放前保持在气囊中。如果气囊在任何高达60cc体积下破裂，则记录气囊破裂。

结果与讨论：

涂覆步骤：

对于使用AA或AA/MA的涂层没有观察到显著差异。如亚甲基蓝染色所示，发现两种单体组合物在导管的内部和外部均产生一致的涂层。

气囊分析：

分析气囊的破裂相对量，该相对量根据气囊填充空气时的相对染色面积来测定。对填充30cc空气时含有染料的面积进行了估算。所使用的衡量标尺为0-1，其中，0为无蓝色染料(未涂覆对照品)，1为完全被亚甲基蓝染料覆盖。因此，较高的数字表示较低的开裂程度。已发现，在充满30cc空气时，AA涂层的亚甲基蓝染色面积明显小于AA/MA涂层的亚甲基蓝染色面积，这表明AA涂层具有明显更多的开裂(表4；图4-7，其中图4A、4B和4C分别显示了填充1.5cc空气的对照品、AA/MA和AA；图5A、5B和5C分别显示了填充2cc空气的对照品、AA/MA和AA；图6A、6B和6C分别显示了填充3cc空气的对照品、AA/MA和AA；图7A、7B和7C分别显示了填充30cc空气的对照品、AA/MA和AA)。

表4使用30cc空气的亚甲基蓝染色分析

气囊破裂测试：

给气囊缓慢填充60cc的空气。如果气囊破裂，则在破裂点记录注射器位置。如果气囊在添加60cc空气时没有破裂，则将空气保持在气囊中10秒钟。发现没有一个无涂层的对照品有破裂的气囊。AA/MA涂层具有相似的结果：在60cc的空气保持10秒钟后，没有气囊破裂。所有三种测试的AA涂层均导致气囊破裂；两个在完全充满之前破裂，第三个在保持60cc空气10秒钟的时候破裂(表5)。

表5气囊破裂测试结果

因此，使用350mM的AA或350mM的6：1AA：MA涂覆12French的Foley导管。研究发现，AA产生更坚硬的涂层，该涂层更容易破裂并且具有更容易破裂的气囊。AA/MA涂层具有明显减少的开裂并且在测试条件下没有破裂的气囊。

以上公开内容一般性地描述了本发明。尽管本文采用了具体的术语，但这些术语仅是为了描述的目的，而不是意图限制本发明的范围。

上面引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用以其整体并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用以其整体并入相同。

尽管已经在本文中详细描述了本发明的优选实施方式，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神或所附权利要求的范围的情况下，可以对其进行改变。

Claims

1.一种涂料组合物，其包含一种水溶液，所述水溶液包含至少一种乙烯基羧酸单体和至少一种中性单体，所述至少一种中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约100℃。

2.根据权利要求1所述的涂料组合物，其中，所述乙烯基羧酸单体为式(I)的化合物和/或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

式中，R¹为-COOH或-R⁵-COOH，其中，R⁵选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基；

R²，R³和R⁴各自独立地选自H、卤化物、取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基。

3.根据权利要求2所述的涂料组合物，其中，所述乙烯基羧酸单体选自丙烯酸、2-溴丙烯酸、2-(溴甲基)丙烯酸、丙烯酸2-羧基乙酯、2-乙基丙烯酸、衣康酸、甲基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠、2-(三氟甲基)丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸和它们的组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的涂料组合物，其中，所述中性单体为式(II)的化合物和/或其水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

式中，R¹为-C(O)R⁵或-R⁶(O)R⁵，其中，R⁵和R⁶独立地选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基；

5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述中性单体选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基化合物和它们的组合。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述中性单体选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和它们的组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的涂料组合物，其中，所述中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃或10℃。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的涂料组合物，其中，由所述至少一种乙烯基羧酸单体和所述至少一种中性单体聚合形成的共聚物具有低于约100℃的玻璃化转变温度。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的涂料组合物，其中，所述组合物包含约20wt％至约90wt％的量的所述乙烯基羧酸单体。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的涂料组合物，其中，所述组合物包含约10wt％至约80wt％的量的所述中性单体。

11.一种聚合物涂层，其包含由至少一种水溶性乙烯基羧酸单体和至少一种水溶性中性单体接枝聚合而成的共聚物，其中，所述至少一种水溶性中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度低于约100℃。

12.根据权利要求11所述的聚合物涂层，其中，所述乙烯基羧酸单体为式(I)的化合物和/或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

13.根据权利要求12所述的聚合物涂层，其中，所述乙烯基羧酸单体选自丙烯酸、2-溴丙烯酸、2-(溴甲基)丙烯酸、丙烯酸2-羧基乙酯、2-乙基丙烯酸、衣康酸、甲基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠、2-(三氟甲基)丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸和它们的组合。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述中性单体为式(II)的化合物和/或其水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

15.根据权利要求14所述的聚合物涂层，其中，所述中性单体选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基化合物和它们的组合。

16.根据权利要求15所述的聚合物涂层，其中，所述中性单体选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和它们的组合。

17.根据权利要求11至16中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃或10℃。

18.根据权利要求11至17中任一项所述的聚合物涂层，其中，由所述至少一种乙烯基羧酸单体和所述至少一种中性单体聚合形成的共聚物具有低于约100℃的玻璃化转变温度。

19.根据权利要求11至18中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述乙烯基羧酸单体是质子化的。

20.根据权利要求11至19中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述组合物包含约20wt％至约90wt％的量的所述乙烯基羧酸单体。

21.根据权利要求11至20中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述组合物包含约10wt％至约80wt％的量的所述中性单体。

22.根据权利要求11至21中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述涂层固有地是抗微生物的，任选地在约24小时内显示出大于约2log的微生物减少，例如在约5分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、18小时或24小时内显示出大于约2log、3log、4log或5log的微生物减少。

23.根据权利要求11至22中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述涂层固有地是抗凝血性的，相对于未涂覆的表面，所述涂层任选地显示出大于约80％的减少，例如显示出大于约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的减少。

24.根据权利要求11至23中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述涂层释放少量颗粒或不释放颗粒，任选地释放比未涂覆的表面少的颗粒。

25.根据权利要求11至24中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述涂层是润滑的。

26.根据权利要求11至25中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述涂层在被扩展或被膨胀时具有高的抗裂性。

27.根据权利要求11至26中任一项所述的聚合物涂层，其中，所述涂层具有由亲水性在暴露于高剪切力后得到保持所显示的高的抗分层性。

28.根据权利要求11至27中任一项所述的聚合物涂层，其中，使所述聚合物涂层暴露于改变的pH环境会修复其固有的生物学活性，例如抗微生物活性、抗凝血性、颗粒释放少乃至无、润滑性、抗裂性和/或保持亲水性。

29.根据权利要求11至28中任一项所述的聚合物涂层，其还包含抗微生物剂。

30.根据权利要求29所述的聚合物涂层，其中，所述抗微生物剂选自氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、氟喹诺酮、β-内酰胺、大环内酯、氨基糖苷、四环素和它们的组合。

31.根据权利要求30所述的聚合物涂层，其中，所述抗微生物剂包含银离子。

32.根据权利要求31所述的聚合物涂层，其中，所述银离子衍生自选自下组的银盐：磷酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银和它们的混合物。

33.一种医疗设备，其包含由权利要求1至8中任一项所述的涂料组合物制成的涂层或包含权利要求11至32中任一项所述的聚合物组合物。

34.根据权利要求33所述的医疗设备，其中，所述医疗设备由选自下组的材料制成：聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚脲、聚醚、聚有机硅氧烷、聚砜、聚四氟乙烯、聚硅氧烷和它们的组合。

35.根据权利要求33或34所述的医疗设备，其中，所述医疗设备选自敷料、缝合线、支架、骨折固定装置、导管、血管支架、植入物、管、棒、假体、电极、内窥镜、心脏瓣膜、起搏器、牙科植入物和外科、医疗或牙科器械。

36.一种涂覆设备的方法，所述方法包括：

将至少一种乙烯基羧酸单体施加至所述设备上；

将至少一种中性单体施加至所述设备上，其中，所述至少一种水溶性中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约100℃；以及

将所述至少一种乙烯基羧酸单体和所述至少一种中性单体接枝聚合到所述设备上。

37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述乙烯基羧酸单体为式(I)的化合物和/或其盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

式中，R¹为-COOH或-R⁵-COOH，其中，R⁵选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基；以及

38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述乙烯基羧酸单体选自丙烯酸、2-溴丙烯酸、2-(溴甲基)丙烯酸、丙烯酸2-羧基乙酯、2-乙基丙烯酸、衣康酸、甲基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠、2-(三氟甲基)丙烯酸、4-乙烯基苯甲酸和它们的组合。

39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中，所述中性单体为式(II)的化合物和/或其水合物、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或它们的组合：

式中，R¹为-C(O)R⁵或-R⁶(O)R⁵，其中，R⁵和R⁶独立地选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的异质基团、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳族基和取代或未取代的杂芳族基；以及

40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述中性单体选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基化合物和它们的组合。

41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述中性单体选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和它们的组合。

42.根据权利要求36至41中任一项所述的方法，其中，所述中性单体为均聚物形式时的玻璃化转变温度小于约90℃、80℃、70℃、60℃、50℃、40℃、30℃、20℃或10℃。

43.根据权利要求36至42中任一项所述的方法，其中，由所述至少一种乙烯基羧酸单体和所述至少一种中性单体聚合形成的共聚物具有低于约100℃的玻璃化转变温度。

44.根据权利要求36至43中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含约20wt％至约90wt％的量的所述乙烯基羧酸单体。

45.根据权利要求36至44中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含约10wt％至约80wt％的量的所述非离子单体。

46.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其还包括在聚合步骤之后，使涂层电离。

47.根据权利要求46所述的方法，其中，使涂层电离包括将碱性溶液施加至涂层。

48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述碱性溶液具有大于约8.0的pH。

49.根据权利要求47或48所述的方法，其中，所述碱性溶液选自三羟甲基氨基甲烷碱、四硼酸二钠、碳酸钠和氢氧化物和它们的混合物，所述氢氧化物例如为氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化钠。

50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中，使涂层电离包括将设备浸泡在碱性溶液中约1分钟至约30分钟的时间，例如约6分钟。

51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其还包括在使涂层电离的步骤之后，将抗微生物剂施加至涂层。

52.根据权利要求51所述的方法，其中，施加抗微生物剂的步骤包括将设备浸泡在含有所述抗微生物剂的溶液中约1至约30分钟的时间，例如约3至约5分钟。

53.根据权利要求51或52所述的方法，其中，所述抗微生物剂选自氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、氟喹诺酮、β-内酰胺、大环内酯、氨基糖苷、四环素和它们的组合。

54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述抗微生物剂包含银离子。

55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述银离子衍生自选自下组的银盐：磷酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银和它们的混合物。

56.根据权利要求54或55所述的方法，其中，所述方法还包括将诸如亮绿的光稳定剂和/或吡咯烷酮羧酸施加至设备上。

57.根据权利要求56所述的方法，其中，将设备浸泡在包含光稳定剂、吡咯烷酮羧酸和银离子的溶液中。

58.根据权利要求51至57中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括在施加抗微生物剂步骤之后，在碱性溶液中洗涤设备。

59.根据权利要求36至58中任一项所述的方法，其还包括在聚合步骤之后，使涂层质子化。

60.根据权利要求59所述的方法，其中，使涂层质子化包括将酸性溶液施加至涂层。

61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述酸性溶液的pH小于约7.0，例如小于约6.5、小于约6.0、小于约5.5、小于约5.0、小于约4.5，或小于约4.0，或约4.0至约7.0，例如约5.0至约6.5，例如约5.0至约6.0。

62.根据权利要求60或61所述的方法，其中，所述酸性溶液包含选自下组的酸：HCl、HBr、HI、HClO₄、H₂SO₄、HNO₃、硫酸氢钠、磺酸、乙酸、磷酸、亚磷酸、亚硫酸、三氯乙酸、水杨酸、邻苯二甲酸、亚硝酸、乳酸、氢碘酸、甲酸、柠檬酸、酒石酸和它们的组合。

63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述酸性溶液包含HCl。

64.根据权利要求60至63中任一项所述的方法，其中，将酸性溶液施加至涂层的步骤的时间为约1分钟至约30分钟，例如约6分钟。

65.根据权利要求36至64中任一项所述的方法，其还包括将引发剂溶液施加至设备的预备步骤。

66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述引发剂溶液为光引发剂溶液。

67.根据权利要求66所述的方法，其中，所述光引发剂溶液包含选自下组的光引发剂：过酸酯、α-羟基酮、苯偶酰缩酮、安息香和它们的衍生物及混合物，例如过苯甲酸叔丁酯和/或二苯甲酮。

68.根据权利要求65至67中任一项所述的方法，其中，将引发剂溶液施加至设备的步骤包括将设备浸泡在引发剂溶液中约1分钟至约30分钟的时间，例如约6分钟。

69.根据权利要求36至68中任一项所述的方法，其中，所述聚合步骤包括将紫外光施加至设备。

70.根据权利要求69所述的方法，其中，将紫外光施加至设备约6分钟。

71.根据权利要求69或70所述的方法，其中，在向设备施加紫外光的步骤之前和/或期间，所述聚合步骤还包括使惰性气体例如氮气鼓泡通过单体。

72.根据权利要求36至71中任一项所述的方法，其中，所述聚合步骤包括将设备浸泡在所述乙烯基羧酸单体和所述中性单体中约1至约30分钟的时间，例如约6分钟。

73.根据权利要求36至72中任一项所述的方法，其中，所述乙烯基羧酸单体和所述中性单体存在于同一溶液中。

74.根据权利要求36至73中任一项所述的方法，其包括在聚合步骤之后立即在乙醇中洗涤设备约1分钟至约30分钟例如约6分钟时间的步骤。

75.根据权利要求36至74中任一项所述的方法，其包括在去离子水中洗涤设备约1分钟至约30分钟例如约6至约10分钟时间的最后步骤。

76.根据权利要求36至75中任一项所述的方法，其还包括风干所述设备。

77.根据权利要求36至76中任一项所述的方法，其还包括消毒所述设备。

78.根据权利要求36至77中任一项所述的方法，其中，所述涂层固有地是抗微生物的，任选地在约24小时内显示出大于约2log的微生物减少，例如在约5分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、18小时或24小时内显示出大于约2log、3log、4log或5log的微生物减少。

79.根据权利要求36至78中任一项所述的方法，其中，所述涂层固有地是抗凝血性的，相对于未涂覆的表面，所述涂层任选地显示出大于约80％的减少，例如大于约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的减少。

80.根据权利要求36至79中任一项所述的方法，其中，所述涂层释放少量颗粒或不释放颗粒，任选地释放比未涂覆的表面少的颗粒。

81.根据权利要求36至80中任一项所述的方法，其中，所述涂层是润滑的。

82.根据权利要求36至81中任一项所述的方法，其中，所述涂层在被扩展或被膨胀时具有高的抗裂性。

83.根据权利要求36至82中任一项所述的方法，其中，所述涂层具有由亲水性在暴露于高剪切力后得到保持所显示的高的抗分层性。

84.根据权利要求36至83中任一项所述的方法，其中，使所述聚合物涂层暴露于改变的pH环境会修复其固有的生物学活性，例如抗微生物活性、抗凝血性、颗粒释放少乃至无、润滑性、抗裂性和/或保持亲水性。

85.根据权利要求36至84中任一项所述的方法，其中，所述设备由选自下组的材料制成：聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚脲、聚醚、聚有机硅氧烷、聚砜、聚四氟乙烯、聚硅氧烷和它们的组合。

86.根据权利要求36至85中任一项所述的方法，其中，所述设备为选自下组的医疗设备：敷料、缝合线、支架、骨折固定装置、导管、血管支架、植入物、管、棒、假体、电极、内窥镜、心脏瓣膜、起搏器、牙科植入物和外科、医疗或牙科器械。

87.一种通过权利要求36至86中任一项所述的方法制成的设备。

88.一种设备，其具有质子化聚丙烯酸酯涂层，其中，所述设备固有地是抗微生物的、抗凝血性的、柔性的和/或很少乃至不脱落颗粒。