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JP4481992B2 - Ｐ−糖蛋白質阻害剤、これを製造する方法およびこれを含む医薬組成物 - Google Patents

Ｐ−糖蛋白質阻害剤、これを製造する方法およびこれを含む医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、有効なｐ−糖蛋白質阻害剤およびその薬剤学的に許容可能な塩、これを製造する方法、並びにこれを活性成分として含む医薬組成物に関する。
多くの抗癌剤、例えばビンカアルカロイド、アンスラサイクリン、エピポドフィロトキシン、パクリタキセル、およびドセタキセルなどは、過剰発現されたｐ−糖蛋白質の存在によって生じる多剤耐性（ＭＤＲ）患者に投与される際には、抗癌効能を果たさないと知られている。ｐ−糖蛋白質は投与された抗癌剤を細胞外へ排出して薬剤の細胞内の蓄積を阻害する(D．W．Shen, et al．,Science 232，643−645，1986；Schinkel，et al．,Cell77，491−502，1994)。そこで、抗癌剤と共に投与して薬剤の生体利用率を向上させるためのｐ−糖蛋白質阻害剤に対する研究が活発に進められています。
ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）とサイクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｌｉｎ Ａ） などの既存のｐ−糖蛋白質阻害剤の場合、血圧降下や免疫抑制のような深刻な副作用をもたらすため、これを解決すべくピペリジン−２−カルボキシレート、アクリジン、ピペラジン−２，５−ジオン、アントラニル酸およびメタノジベンゾスベラン誘導体などの多くの新規なｐ−糖蛋白質阻害剤が開発された。しかしながら、かかる新規なｐ−糖蛋白質阻害剤も毒性および他の問題があると報告されている（国際特許公開ＷＯ９４／０７８５８、ＷＯ９２／１２１３２、ＷＯ９６／２０１８０およびＷＯ９８／１７６４８、並びにＷＯ９８／２２１１２）。
したがって、本発明者らはこれらの問題を解決すべくｐ−糖蛋白質阻害剤を開発するために鋭意研究した結果、ｐ−糖蛋白質を阻害して抗癌剤の生体利用率を非常に向上させる新規な化合物の開発に到った。
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９４／０７８５８ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１２１３２ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２０１８０ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／１７６４８ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／２２１１２
従って、本発明の目的は、副作用を最小化するとともに抗癌剤の生体利用率の向上に有効なｐ−糖蛋白質阻害剤として作用する化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を製造する方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、前記化合物を含む医薬組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明では、下記化学式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 0004481992
 前記式で、
Ｒ１は、非置換、又はＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロとアミノの群から選ばれる置換基を一つ以上有するアリール、ヘテロアリール、アクリルアリール、アクリルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル又はカルボシクロであり、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はアルコキシであり、ここでＲ６およびＲ１１は連結されて４〜８員環を形成でき；
ｍおよびｎはそれぞれ独立的に０〜４範囲の整数であり；
ＸはＣＨ２、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）である。
本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、既存のｐ−糖蛋白質阻害剤、即ち、シクロスポリンＡ、シンコニンおよびベラパミル等とは異なり、それ自体が薬理学的な活性を持っていないため副作用が殆ど生じない一方、ｐ−糖蛋白質の活性を阻害して抗癌剤の生体利用率を向上させるという特長がある。
本発明に係る前記化学式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、非置換又は置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、クロモン、キノロン、ケイ皮酸およびキノリンアクリルであることが好ましい。
本発明の化学式（Ｉ）における化合物の代表的な例としては、次の化合物などが含まれる：
キノリン−３−カルボン酸［２−（２−４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
キノリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
キノリン−８−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
イソキノリン−１−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
キノリン−４−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
キノキサリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−イソニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ベンズアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド、
チオフェン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
フラン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
シノリン−４−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルスルファニル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
キノリン−３−カルボン酸［２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４，５−ジメトキシ−フェニル−アミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−フェニル−アクリルアミド、
Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−キノリン−３−イル−アクリルアミドおよび４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−｛２−［４−（２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド。
前記化学式（Ｉ）の化合物は、下記反応式Ａの方法によって製造できる：
Figure 0004481992
前記式で、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，ｍ，ｎおよびＸは、前記化学式（Ｉ）で定義した通りであり；
Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立的にＯＨ，Ｃｌ又はＢｒ；
Ｌはベンジル又はトリルである。
前記反応式Ａでのように、本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）化学式（Ｖ）の化合物と化学式（VI）の化合物を塩基の存在下で環化して化学式（IV）の化合物を得る段階；（ii）化学式（IV）の化合物を触媒の存在下で水素化して化学式（II）の化合物を得る段階；および（iii）化学式（II）の化合物を塩基又は縮合剤の存在下で化学式（III）の化合物でアシル化する段階を用いて製造することができる。
前記段階（ｉ）で使用され得る塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどがあり、反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ヘキサンおよびトルエンなどが使われる。また、化学式（VI）の化合物は、化学式（Ｖ）の化合物１当量に対し１〜２当量範囲で用いられる。
段階（ii）の反応は、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ヘキサンおよびトルエンなどの溶媒下で０〜５０℃範囲の温度で行うことができ、段階（ii）で使用され得る触媒としてはパラジウム、プラチナおよび亜鉛などが挙げられる。
段階（iii）における化学式（III）の化合物は化学式（II）の化合物１当量に対して１〜１．５当量範囲で使用され得る。また、塩基は化学式（II）の化合物１当量当り１〜２当量、縮合剤は化学式（II）の化合物１当量に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量が使用され得る。段階（iii）で使用され得る塩基としては、トリエチルアミン、ジプロピルエチルアミンおよびピリジンなどがあり、縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−シクロヘキシル−３−（２−（モルポリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネートなど、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドがある。段階（iii）で縮合剤を使用する場合、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを触媒として添加することができ、その使用量は化学式（II）の化合物１当量当り０．０５〜０．３当量範囲であってもよい。化学式（II）の化合物のアシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなど、好ましくはジクロロメタンおよびクロロホルムから選ばれる溶媒中で−２０℃〜使用溶媒の沸点、好ましくは１０〜４０℃で行うことができる。
前記反応式Ａにおける化学式（Ｖ）の化合物は、文献（Bullitin of the Chemical Society of Japan，４９（７），１９２０−１９２３，１９７６）に記載の方法によって化学式（VII）の化合物をトルエンスルホニルクロライド又はベンゼンスルホニルクロライドと反応させて製造することができる。かかる反応において、トルエンスルホニルクロライド又はベンゼンスルホニルクロライドは化学式（VII）の化合物１当量に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜２当量で使用され得、この反応はクロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノールおよび水から選ばれる溶媒中で−１０〜２０℃、好ましくは０〜５℃範囲の反応温度で行うことができる。
また、化学式（VI）の化合物は、化学式（Ｘ）の化合物と化学式（XI）の化合物をピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させて化学式（IX）の化合物を得る。次いで、化学式（IX）の化合物を触媒の存在下で水素化反応させて化学式（VIII）の化合物を得た後、化学式（VIII）の化合物を亜硝酸ナトリウムおよび塩酸と反応させて製造することができる（Bullitin of the Chemical Society of Japan，４９（７）， １９２０−１９２３，１９７６）。
前記製造方法において、化学式（Ｘ）の化合物と化学式（XI）の化合物の反応は、水、 メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ヘキサンおよびトルエンから選ばれる溶媒中で０〜５０℃温度範囲で行うことができる。
また、前記製造方法に適した触媒としては、パラジウム、プラチナおよび亜鉛触媒などの金属触媒を使用でき、化学式（IX）の化合物の水素化反応は、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ヘキサン又はトルエンなどの溶媒中で０〜５０℃の温度範囲で行うことができる。
前記製造方法において亜硝酸ナトリウムは、化学式（VIII）の化合物１当量に対して１〜５当量、好ましくは１〜３当量であり、塩酸は化学式（VIII）の化合物１当量に対して０．５〜１当量の範囲で使用され得る。化学式（VIII）の化合物から化学式（VI）の化合物への変換反応は、エタノール、メタノール又は水などの溶媒中で−１０〜２０℃、好ましくは０〜５℃温度範囲で行うことができる。
また、本発明は、化学式（Ｉ）によって特定されるｐ−糖蛋白質阻害剤の無機酸又は有機酸から誘導された薬剤学的に許容可能な塩を含む。このような無機酸と有機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸 、ヒドロキシ安息香酸 、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などから選ばれるのが好ましい。
本発明におけるｐ−糖蛋白質阻害剤は、ｐ−蛋白質の阻害作用によって消化器官から吸収され難い抗癌剤と共に投与することができる。したがって、本願発明は化学式（Ｉ）のｐ−糖蛋白質阻害剤又はその薬剤学的に許容可能な塩を抗癌剤と共に含み、下記の効果を奏する組成物を提供する：
（ａ）前記抗癌剤の効能を向上又は増大させる；
（ｂ）前記抗癌剤に対する腫瘍の感受性を増大又は回復させる；又は
（ｃ）ＭＤＲが後天的に誘導されたか先天的であるかに関わらず、抗癌剤に対する腫瘍のＭＤＲを弱化又は逆転させる。
前記抗癌剤の代表的な例には、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）およびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）のようなタクサン系、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）およびビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎ）のようなビンカアルカロイド系、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ダオノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）およびビンノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）のようなアンスラサイクルリン系、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）のようなカンプトテシン系、エトポシド（ｅｔｏｐｏｃｉｄ）およびＶＰ１６などのポドフィロトキシン系、およびミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、グラミシジンＤ（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎｅ Ｄ）およびアムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）などが含まれる。
また、本発明は、活性成分である化学式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤又はその他の添加剤と共に含み、下記効果を有する哺乳動物の癌疾患を治療するための医薬組成物を提供する：
（ａ）抗癌剤の効能を向上又は増大させる；
（ｂ）抗癌剤に対する腫瘍の感受性を増大又は回復させる；又は
（ｃ）ＭＤＲが後天的に誘導されたか先天的であるかに関わらず、抗癌剤に対する腫瘍のＭＤＲを弱化又は逆転させる。
本発明の医薬組成物は、経口投与、あるいは筋肉内、静脈内又は皮下投与などの非経口投与のために製剤化され得る。
経口投与のための本発明の医薬組成物は、通常の方法によって少なくとも一つの薬剤学的に許容可能な賦形剤を含む錠剤、コートされた錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、 硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、ミクロエマルジョン又は分散水溶液などで製剤化でき、前記賦形剤としては結合制（例えば、プレゼラチン化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースおよびリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシリカ）；および崩壊剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスターチグリコレートナトリウム）などが使用できる。これらの丸剤は、当業界に公知の方法によってコートすることができる。経口投与のための液状製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液などの形態で製剤化するか、水又は他の適切な賦形剤と共に服用され得る乾燥産物の形態で製剤化できる。このような液状製剤は、通常の方法によって懸濁液剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体および水化された食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンおよびアカシア）、非水賦形剤（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコールおよび分割された植物性油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｏｉｌ））、および防腐剤（例えば、メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸）などの少なくとも一つの薬剤学的に許容可能な添加剤を含み得る。更に、前記製剤は緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味制などを適切量含み得る。
本発明の医薬組成物は、一時注射又は点滴投与のような非経口投与のために製剤化できる。注射のための製剤化の場合、添加防腐剤を含むアンプル又は多用量容器などの形態で製造できる。本発明の医薬組成物は、油性、水性又はアルコール性賦形剤と共に懸濁液、溶液又はエマルジョンの形態で製剤化でき、水、食塩水、グルコース水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステルおよびグリセリドのうちから選ばれる界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤などを含み得る。
本発明の医薬組成物は、抗癌剤投与の前後に単独で投与されるか、又は少なくとも一つの抗癌剤と共に投与できる。
本発明の化合物の人間（約７０ｋｇの体重）に対する適正な一日投与量は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇであるが、該一日投与量は、投与時の患者の状態、症状の激しさ、投与経路、および抗癌剤の物理的な形態などの様々な要素に鑑みて決定すべきであるので、本発明は前記投与量に限定されない。
本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、癌細胞内に存在するｐ−糖蛋白質の活性を有効に阻害することによって、MDRを持つ癌患者の抗癌剤に対する感受性を高めて治療の効果を向上させると共に、経口投与の際に生体吸収率の低いパクリタキセルなどのような薬物と共に投与して生体吸収率を向上させるので、抗癌剤投与になる治療効果の向上に有効である。
以下、実施例により本発明を詳術する。下記実施例は本発明を例示するためのものであるに過ぎず、本発明の範囲はこれらに限定されるのではない。
［実施例１］キノリン−３−カルボン酸［２−（２−４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
段階１）４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルアミンの製造
臭化２−（４−ニトロフェニル）エタン２．３０ｇと６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２．２９ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１５０ ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム４．１５ｇおよびヨウ化ナトリウム１．８０ｇを添加して１００℃で１２時間反応させた。その反応混合物を水１５０ｍｌと混合した後、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、この溶液から減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで再結晶してニトロ化合物２．４０ｇを得た。このニトロ化合物をテトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびメタノール１５０ｍｌの混合溶液に加え、Ｐｄ／Ｃ ０．２４ｇを加えて水素大気下で１８時間反応させた。この反応生成物を減圧下で濾過、濃縮し、目的化合物２．０３ｇを得た（収率：６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９７（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）， ３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｍ，８Ｈ）
段階２）４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンの製造
ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド６．９０ｇをエタノール４０ｍｌに溶かした後、これに６−ニトロベラトルアルデヒド７．９０ｇを少量のエタノールに溶かした溶液を添加してから８０℃で３０分間撹拌した後、室温で冷やし、水１００ｍｌを添加した。得られた固体を濾過し、エタノール１００ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して目的化合物１２．０ｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ， ２Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
段階３）２−（２−４−［５−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−フェニル−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの製造
段階１）で得た化合物７．４ｇを５０％エタノール４０ｍｌに加えて５℃に冷却し、これに３５％塩酸溶液６．３２ｍｌおよび水１０ｍｌに硝酸ナトリウム１．８ｇを溶かした溶液を添加して−１５℃に冷却した。この混合物に段階２）で製造した化合物９ｇをピリジン１４０ｍｌに溶かした溶液を徐々に添加して１４時間撹拌し、得られた反応生成物を１Ｎ塩酸で洗浄し、有機層を分離した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濾過・蒸留を行い、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物９．０ｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，６Ｈ）
段階４）２−（２−４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニルアミンの製造
段階３）で得た化合物０．２５ｇを、エタノール３ｍｌ、ジクロロメタン３ｍｌおよびＰｄ／Ｃ０．０７ｇと混合し、水素大気下で１２時間反応させた。この反応生成物をセルライトパッドで濾過した後、該パッドをエタノールで洗浄し、濾液および洗浄液を集めて減圧蒸留して目的化合物０．２ｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｓ， ２Ｈ），４．０２（ｄ，６Ｈ），３．９６（ｄ，６Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，８Ｈ）
段階５）キノリン−３−カルボニルクロライドの製造
３−キノリンカルボン酸１０ｇを塩化チオニル８．５ｍｌおよびトルエン１５０ｍｌと混合して１００℃で１２時間反応させた。この反応生成物を減圧乾燥して目的化合物１０ｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ， １Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ）
段階６）キノリン−３−カルボン酸［２−（２−４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
段階４）で得た化合物０．２ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、段階５）で得た化合物０．０７ｇおよびトリエチルアミン０．１ｍｌを加えて室温で１２時間反応させた。この反応生成物を蒸留水５０ｍｌで洗浄した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濾過・蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物０．１８ｇを得た（収率：６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．８６（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）， ６．５９（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）， ３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，６Ｈ）
［実施例２］キノリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
実施例１の段階４）で得た化合物０．１５ｇおよびキナルジン酸０．０５ｇをジクロロメタン５ｍｌに加え、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１ｇおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．００５ｇを加えて室温で１２時間反応させた。この反応生成物を蒸留水５０ｍｌで洗浄した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濾過・蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物０．１４ｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｍ， ６Ｈ）
［実施例３］イソキノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸の代わりに３−イソキノリンカルボン酸ヒドレートを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を用いて目的化合物０．１２ｇを得た（収率：６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．６７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ， ２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｍ，６Ｈ）
［実施例４］キノリン−８−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸の代わりに８−キノリンカルボン酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程を用いて目的化合物０．１３ｇを得た（収率：６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．６９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｑ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ）， ４．０３（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．８１（ｍ，６Ｈ）
［実施例５］イソキノリン−１−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸の代わりに１−イソキノリン−カルボン酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程を用いて目的化合物０．１２ｇを得た（収率：６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．７６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ）， ６．７０（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｄ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）， ３．１５（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｍ，６Ｈ）
［実施例６］キノリン−４−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸の代わりに４−キノリンカルボン酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１１ｇを得た（収率：５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）， ６．５５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）， ３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，６Ｈ）
［実施例７］４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりに４−メトキシ−２−キノリンカルボン酸０．０６ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１５ｇを得た（収率：７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ）， ４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）， ２．８４（ｍ，６Ｈ）
［実施例８］キノキサリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジヒドロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸の代わりに２−キノキサリンカルボン酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１４ｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．４５（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｍ，６Ｈ）
［実施例９］ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりにピコリン酸０．０４ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１３ｇを得た（収率：７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｄ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｍ，６Ｈ）
［実施例１０］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ニコチンアミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりにニコチン酸０．０４ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を用いて目的化合物０．１２ｇを得た（収率：６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．７７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｄ，６Ｈ），３．９６（ｄ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，６Ｈ）
［実施例１１］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−イソニコチンアミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりにイソニコチン酸０．０４ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１２ｇを得た（収率：６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），４．００（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ）
［実施例１２］ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりに２−ピラジンカルボン酸０．０４ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１４ｇを得た（収率：７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．４７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｄ，６Ｈ），３．８６（ｄ，６Ｈ），３．７０（２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ）
［実施例１３］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ベンズイミドの製造
キナルジン酸の代わりに安息香酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１５ｇを得た（収率：８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，６Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｍ， ６Ｈ）
［実施例１４］ナフタリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりに２−ナフトエ酸０．０６ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１５ｇを得た（収率：７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ， ２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ）
［実施例１５］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミドの製造
キナルジン酸の代わりに２−フルオロ安息香酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１２ｇを得た（収率：６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ）
［実施例１６］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミドの製造
キナルジン酸の代わりに３−フルオロ安息香酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．０２ｇを得た（収率：１１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，６Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｍ，６Ｈ）
［実施例１７］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミドの製造
キナルジン酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程を用いて目的化合物０．１３ｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，６Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｍ， ６Ｈ）
［実施例１８］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸０．０６ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１２ｇを得た（収率：６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ， ２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ）
［実施例１９］チオフェン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸の代わりに３−チオフェンカルボン酸を用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１０ｇを得た（収率：５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ， ２Ｈ），２．８３（ｍ，６Ｈ）
［実施例２０］フラン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりに３−フロン酸０．０４ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１１ｇを得た（収率：６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ， ６Ｈ）
［実施例２１］４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりにクロモン−２−カルボン酸０．０７ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１６ｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｄ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｍ，６Ｈ）
［実施例２２］６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりに６−メチルクロモン−２−カルボン酸０．０８ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．１６ｇを得た（収率：７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｄ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ， ６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
［実施例２３］５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
実施例１の段階４）で得た化合物０．１５ｇおよびキナルジン酸０．０５ｇの代わりに実施例１の段階４）で得た化合物０．３ｇおよび５−メトキシクロモン−２−カルボン酸０．１９ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．２３ｇを得た（収率：５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，９Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ， ２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，６Ｈ）
［実施例２４］６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
実施例１の段階４）で得た化合物０．１５ｇおよびキナルジン酸０．０５ｇの代わりに、実施例１の段階４）で得た化合物０．３ｇおよび６−フルオロクロモン−２−カルボン酸０．１６ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．２７ｇを得た（収率：６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，６Ｈ）
［実施例２５］６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
実施例１の段階４）で得た化合物０．１５ｇおよびキナルジン酸０．０５ｇの代わりに、実施例１の段階４）で得た化合物０．２５ｇおよび６−ブロモクロモン−２−カルボン酸０．２０ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．２２ｇを得た（収率：６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ， ２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，６Ｈ）
［実施例２６］シノリン−４−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
実施例１の段階４）で得た化合物０．１５ｇおよびキナルジン酸０．０５ｇの代わりに、実施例１の段階４）で得た化合物０．３０ｇおよびシノリン−４−カルボン酸０．１３ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１６ｇを得た（収率：４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６４（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，２Ｈ），７．９５（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ）， ６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，６Ｈ）
［実施例２７］４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
キナルジン酸０．０５ｇの代わりにクロモン−３−カルボン酸０．０６ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．０８ｇを得た（収率：４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．１５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，６Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ， ６Ｈ）
［実施例２８］キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミドの製造
段階１）４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−ｐ−トルエンスルホンヒドラゾンの製造
ｐ−トルエンスルホンヒドラジド１７．７ｇをエタノール１００ｍｌに加え、４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド１７．７ｇを少量のエタノールに溶かした溶液を添加して８０℃で３０分間撹拌した。この反応生成物を室温に冷却した後、水１５０ｍｌを加えた。次いで、生成した固体を濾過して分離した後、エタノール１００ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して目的化合物３１．６ｇを得た（収率：９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
段階２）２−（２−｛４−［５−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−フェニル｝−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−の製造
実施例１の段階１）で製造した化合物２８．９ｇを５０％エタノール１００ｍｌに加え、０℃に冷却した。これに３５％塩酸溶液２５ｍｌおよび硝酸ナトリウム６．６ｇを加え、−１５℃に冷却した後、前記段階１）で得た化合物３１．６ｇをピリジン５００ｍｌに溶かした溶液を徐々に添加して２０時間撹拌した。この反応生成物を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濾過・蒸留した後、酢酸エチルに再結晶して目的化合物２８ｇを得た（収率：６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ）
段階３）２−（２−４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジフルオロ−フェニルアミンの製造
段階２）で得た化合物２８ｇをエタノール３６０ｍｌおよびジクロロメタン３６０ ｍｌの混合溶液に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ８．４ｇを添加して水素大気下で１８時間反応させた。この反応生成物をセルライトパッドで濾過した後、パッドをエタノールで洗浄し、得られた濾液および洗浄液を集めて減圧蒸留して目的化合物２２ｇを得た（収率：８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ）
段階４）キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミドの製造
前記段階３）で製造した化合物１．０ｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶かした後、実施例１の段階５）で得た化合物０．４７ｇおよびトリエチルアミン０．４ｍｌを加えて室温で２０時間攪拌した。この反応生成物を蒸留水１００ｍｌで洗浄した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濾過・蒸留した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物０．８ｇを得た（収率：６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．８４（Ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｄ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ， ２Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ）
［実施例２９］キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルスルファニル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
段階１）１−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−４−ニトロ−ベンゼンの製造
１，２−ジブロモエタン６．９４ｍｌをアセトニトリル１００ｍｌで希釈した後、炭酸カリウム１１．２ｇおよび４−ニトロ−ベンゼンチオール５．０ｇを加えて８０℃で１８時間撹拌した。この反応生成物を蒸留水３００ｍｌおよび塩水３００ｍｌで洗浄した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濾過・蒸留した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物６．９ｇを得た（収率： ８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ）
段階２）４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルスルファニル］−フェニルアミンの製造
段階１）で得た化合物６．９ｇ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩６．１ｇおよび炭酸カリウム７．７ｇをアセトニトリル８０ｍｌに加えて８０℃で１４時間撹拌した。この反応生成物を蒸留水２５０ｍｌおよび塩水３００ｍｌで洗浄した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濾過・蒸留して６，７−ジメトキシ−２−［２−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン５．３ｇを得た。これを鉄３．４ｇ、３５％ 塩酸６．７４ｍｌおよびメタノール３５ｍｌと共に水素大気下で２０時間撹拌し、得られた溶液をセルライトパッドに濾過した後、該パッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を集めて減圧蒸留して目的化合物３．０ｇを得た（収率：３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｄ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，６Ｈ）
段階３）２−（２−｛４−［５−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−フェニルスルファニル｝−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの製造
段階２）で得た化合物０．８ｇを５０％エタノール４ｍｌに加え、０℃に冷却した後、３５％塩酸溶液０．６ｍｌおよび硝酸ナトリウム０．１６ｇを加え、−１５℃に冷却した。これに実施例１の段階２）で得た化合物０．９ｇをピリジン１４ｍｌに溶かした溶液を徐々に添加して２０時間撹拌し、反応生成物を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濾過・蒸留し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物０．７ｇを得た（収率：５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｄ，６Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）， ２．８５（ｍ，６Ｈ）
段階４）２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルスルファニル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニルアミンの製造
段階３）で得た化合物０．２ｇ、鉄０．１ｇおよび濃縮塩酸０．１５ｍｌをメタノール３ｍｌに加えて水素大気下で１８時間撹拌した。この反応生成物をセルライトパッドで濾過してから該パッドをメタノールで洗浄し、得られた濾液と洗浄液を集めて減圧蒸留して目的化合物０．１５ｇを得た（収率：７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．８８（ｍ，６Ｈ）
段階５）キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルスルファニル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドの製造
出発物質として段階４）で得た化合物０．１５ｇおよび３−イソキノリンカルボン酸ヒドレート０．０６ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１０ｇを得た（収率：５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，３Ｈ），４．０４（ｄ， ３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，６Ｈ）
［実施例３０］キノリン−３−カルボン酸２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４，５−ジメトキシ−フェニル−アミドの製造
段階１）２−（２−ブロモ−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの製造
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ，１，３−ジブロモエタン１．０５ｇ、炭酸カリウム１．８０ｇおよびヨウ化カリウム０．６ｇと混合して１００℃で６時間攪拌した。この反応生成物を酢酸エチル２５０ｍｌで抽出した後、抽出物を蒸留水２５０ｍｌで洗浄した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濾過して溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物１ｇを得た（収率：６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．５２（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ， ２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ）
段階２）５−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾールの製造
４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゾニトリル２．３３ｇをトルエン１５ｍｌに加えた後、ジブチル酸化スズ０．２８ｇおよびトリメチルシリルアジド２．５８ｇを添加して１００℃で１６時間攪拌した。この反応生成物を減圧蒸留して溶媒を除去し、生成した固体をジクロロメタン２５０ｍｌで洗浄して灰色固体の目的化合物２．０ｇを得た（収率： ７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ， ３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）
段階３）２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４，５−ジメトキシ−フェニルアミンの製造
前記段階２）で得た化合物０．２５ｇ、前記段階１）で得た化合物０．３ｇおよびトリエチルアミン０．１７ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに加えて１６時間攪拌した。この反応生成物を酢酸エチル２５０ｍｌで抽出した後、蒸留水２５０ｍｌで洗浄し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で濾過・蒸留した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離精製してニトロ化合物０．１ｇを得た。これをジクロロメタン３０ｍｌ、エタノール３０ｍｌおよびＰｄ／Ｃ ０．１０ｇと混合して水素大気下で１８時間反応させ、得られた溶液をセルライトパッドで減圧濾過した後、該パッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を集めて減圧蒸留して目的化合物０．４０ｇを得た（収率：９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ， １Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−３．１（ｍ，６Ｈ）
段階４）キノリン−３−カルボン酸２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４，５−ジメトキシ−フェニル−アミドの製造
出発物質として前記段階３）で得た化合物０．４０ｇおよび３−キノリンカルボン酸０．２２ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．３０ ｇを得た（収率：５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ， １Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，２Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．７−３．５（ｍ，８Ｈ）
［実施例３１］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−フェニル−アクリルアミドの製造
出発物質として実施例１の段階４）で得られた化合物０．１５ｇとトランス−ケイ皮酸０．０５ｇを用いたことを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１１ｇを得た（収率：５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ， ６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｍ，６Ｈ）
［実施例３２］Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−キノリン−３−イル−アクリルアミドの製造
段階１）３−キノリン−３−イル−アクリル酸の製造
３−キノリンカルボキサルデヒド８０ｇ、マロン酸８５ｇおよびピペリジン６．５０ｇをピリジン３５０ｍｌに加えて１００℃で３時間攪拌した。この反応生成物に蒸留水１０００ ｍｌを加え、溶液のｐＨが４．８になるように濃塩酸を加えて１時間攪拌した。 生成した固体を減圧濾過した後、蒸留水１５００ｍｌで洗浄し、１５〜４０時間乾燥して白色固体の目的化合物９６ｇを得た（収率：９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ）
段階２）Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−キノリン−３−イル−アクリルアミドの製造
出発物質として実施例１の段階４）で得た化合物０．２２ｇおよび前記段階１）で得た化合物０．１ｇを用いることを除いては実施例２と同様な工程を行って目的化合物０．１８ｇを得た（収率：６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ）， ７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）， ２．９９−２．７７（ｍ，８Ｈ）
［実施例３３］４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−｛２−［４−（２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミドの製造
段階１）４−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−エチル）−フェニルアミンの製造
臭化２−（４−ニトロフェニル）エタン７．０ｇ、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン５．９４ｇ、炭酸カリウム８．４１ｇおよびヨウ化ナトリウム４．５６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌに加えて１００℃で６時間反応させた。この反応生成物を蒸留水１００ｍｌと混合した後、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出し、分離した有機層を飽和塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濾過・蒸留した。得られた残留物を酢酸エチル５０ｍｌで再結晶してニトロ化合物７．８６ｇを得た。次いで、これをテトラヒドロフラン２００ｍｌ、メタノール２００ｍｌおよびＰｄ／Ｃ ０．５０ｇと混合し、水素大気下で１８時間反応させた。この反応生成物をセルライトパッドで減圧濾過した後、該パッドをメタノールで洗浄し、得られた濾液と洗浄液を集めて減圧蒸留して前記目的化合物６．５２ｇを得た（収率：６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），２．９５−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
段階２）２−｛２−［４−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−４，５−ジメトキシ−フェニルアミンの製造
出発物質として実施例１の段階２）で得た化合物１．２ｇおよび前記段階１）で得た化合物１ｇを用いたことを除いては実施例１の段階３）および段階４）と同様な工程を行って目的化合物０．９８ｇを得た（収率：７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ， ３Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）， ６．５５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
段階３）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−｛２−［４−（２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミドの製造
出発物質として前記段階２）で得られた化合物１ｇおよびクロモン−２−カルボン酸 ０．９７ｇを用いることを除いては実施例２と同様な工程で目的化合物０．９９ｇを得た（収率：７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ， ３Ｈ），７．４５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）， ６．５３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
前記実施例１〜３３によって製造された化合物を下記表１に示す。
Figure 0004481992
［実施例３４］キノリン−３−カルボン酸［２−（２−４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テドリゾル−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドメタンスルホン酸塩の製造
実施例１で得た化合物１ｇをメタノール７０ｍｌと共に３０分間撹拌した後、メタノール５ｍｌとメタンスルホン酸０．１０ｍｌの混合溶液を０℃で滴加した。この反応混合物を１０分間室温で６時間攪拌して目的化合物０．９５ｇを得た（収率：８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，６Ｈ），３．８６（ｄ，６Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
［実施例３５］４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミドメタンスルホン酸塩の製造
出発物質として実施例２１で得た化合物１．２ｇおよびメタスルホン酸０．１２ｍｌを用いることを除いては実施例３３と同様な工程を行って目的化合物１．１ｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，３Ｈ）， ７．９５（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
［実施例３６］４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド塩酸塩の製造
実施例２１で得た化合物１．５ｇおよび塩酸０．１ｍｌを用いることを除いては実施例３３と等しい工程を行って目的化合物１．４ｇを得た（収率：８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，３Ｈ）， ７．９７（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ）， ４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，８Ｈ）
製剤例１：経口投与用製剤の製造
下記成分を用いて実施例２１の化合物を活性成分とする錠剤を製造した：
成分 含量（ｍｇ／製剤）
活性成分 １００
コーンスターチ ８０
乳糖 ８０
ステアリン酸マグネシウム ５
実施例２１の化合物の代わりに実施例１〜２０および２２〜３６のテトラゾール誘導体をそれぞれ活性成分として用い、前記組成を有する錠剤を製造した。但し、実施例３５の化合物の場合、活性成分の量を１１４ｍｇとした。
製剤例２：経口投与用製剤の製造
下記成分を用いて実施例２１の化合物を活性成分とする硬質ゼラチンカプセルを製造した：
成分 含量（ｍｇ／製剤）
活性成分 １００
コーンスターチ ４０
乳糖 ８０
結晶性セルロース ８０
ステアリン酸マグネシウム ５
実施例２１の化合物の代わりに実施例１〜２０および２２〜３６のテトラゾール誘導体をそれぞれ活性成分として用い、前記組成を有するカプセルを製造した。但し、実施例３５の化合物の場合、活性成分の量を１１４ｍｇとした。
製剤例３：注射用製剤の製造
下記成分を用いて実施例２１の化合物を活性成分とする注射用製剤を製造した：
成分 含量（ｍｇ／製剤）
活性成分 ２０ｍｇ
５％−グルコース溶液 １０ｍｌ
ＨＣｌ（１Ｎ） （ｐＨ４になるよう適量）
実施例２１の化合物の代わりに実施例１〜２０および２２〜３６のテトラゾール誘導体をそれぞれ活性成分として用い、前記組成を有する注射用製剤を製造した。但し、実施例３５の化合物の場合、活性成分の量を２３ｍｇとした。
製剤例４：注射用製剤の製造
下記成分を用いて実施例２１の化合物を活性成分とする注射用製剤を製造した：
成分 含量（ｍｇ／製剤）
活性化合物 ２０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００ ２ｍｌ
滅菌水 ８ｍｌ
実施例２１の化合物の代わりに実施例１〜２０および２２〜３６のテトラゾール誘導体をそれぞれ活性成分として用い、前記組成を有する注射用製剤を製造した。但し、実施例３５の化合物の場合、活性成分の量を２３ｍｇとした。
試験例１：本発明の化合物のｐ−糖蛋白質に対する阻害活性
本発明における化合物それぞれのｐ−糖蛋白質阻害剤としての活性を確認するために、ＭＣＦ−７細胞、およびｐ−糖蛋白質を発現させるＭＣＦ−７細胞であるＭＣＦ−７／Ｄｏｘ 細胞を用いて細胞毒性を測定した。
これらの細胞はグルタミン２ｍｍｏｌ、重炭酸ナトリウム３．７ｇ／Ｌおよびゲンタマイシン１０ｍｇ／Ｌを含む５％ＦＢＳ（牛胎児血清）／ＲＰＭ１６４０培地を利用して３７℃および１００％湿度の条件下で５％ＣＯ２培養器をもって継代培養し、３ｍＭ１，２−シクロヘキサンジアミンテトラ酢酸を含む０．２５％トリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）溶液を用いて回収した。
回収された細胞を各々９６ウェル（ｗｅｌｌ）平底プレートに２×１０３細胞数／ウェルの密度で分柱し、前述の培地条件で２４時間培養した。抗癌剤であるパクリタキセルを同一な培地で希釈して１０−１１〜１０−６Ｍ濃度の試験溶液を製造した。細胞培地を除去した後、各ウェルを前記試験溶液１００μｌ単独で又は実施例１〜３０の試験化合物の５０ｎＭずつと併用して７２時間処理した後、培地を除去し、各ウェルに１０％トリクロロ酢酸を加えて１時間処理して細胞を固定した後、水で洗浄してから室温で乾燥した。これに０．４％ＳＲＢ（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ）と共に１％酢酸を含む染色溶液を加えて室温で３０分間放置した後、１％酢酸溶液で洗浄して残余ＳＲＢを除去した。このように染色された細胞にｐＨ１０．３〜１０．５の１０ｍｌトリスマ塩（ｔｒｉｓｍａ ｂａｓｅ）溶液を加えた後、ミクロプレートリーダ（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて５２０ｎｍ波長で各ウェルの吸光度を測定し、これに基づいて各実施例の化合物と共に投与した場合、癌細胞の成長を５０％抑制するパクリタキセルの濃度、即ち、パクリタキセルのＥＤ５０を計算してその結果を表２に示した。また、耐性癌細胞であるＭＣＦ７／Ｄｘに対するパクリタキセルの抗癌活性増加はＥＤＰＡＣ ５０／ＥＤ５０で計算し、ここで、ＥＤＰＡＣ ５０は、実施例化合物を処理せずにパクリタキセルのみを処理した場合、癌細胞の成長を５０％抑制するパクリタキセルの濃度である。
Figure 0004481992
前記表２に示したように、本発明に係る実施例化合物を抗癌剤であるパクリタキセルと共に投与する場合、パクリタキセルのみを投与した場合より耐性癌細胞であるＭＣＦ−７／Ｄｏｘに対して非常に優れた細胞毒性を有し、また本発明の化学式（Ｉ）の化合物は５０ ｎＭの低い濃度でも耐性ｐ−糖蛋白質の活性を有効に阻害することが分る。
試験例２：パクリタキセルの生体内経口吸収度の試験
本発明に係る前記実施例化合物の活性を確認するために、生体内吸収度を次の通りに試験した。
２５匹の１４−１５週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、水は自由に飲むことができるようにしながら２４時間以上断食させた後、各試験群当り５〜８匹ずつ分けた。
3つの試験群はパクリタキセル（組成：パクリタキセル６ｍｇ／クレモフォアＥＬ０．５ ｍｌ＋エタノール０．５ｍｌ）２０ｍｇ／ｋｇ体重と共に実施例１，２１および２２の化合物各々（実施例化合物１２ｍｇ／５％−ブドウ糖４ｍｌ＋メタンスルホン酸１．２ｍｃｇ）経口投与し、対照群は賦形剤（５％−ブドウ糖４ｍｌ＋メタンスルホン酸１．２ｍｃｇ）とパクリタキセル（組成：パクリタキセル６ｍｇ／クレモフォアＥＬ０．５ｍｌ＋エタノール０．５ｍｌ）２０ｍｇ／ｋｇ体重を経口投与し、投与前および投与後１、２、４、６、８および２４時間が経過した時、各々ラットの心臓から血液サンプルを直接採取した。
各血液サンプルを１２０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離して血清サンプルを得、各血清２００μｌをアセトニトリル４００μｌ（内部標準液）と混合した後、振盪して抽出物を得た。次いで、得られた抽出物を１２０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離した後、上澄み液５０μｌを採集して次の条件下でセミ−ミクロ高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施した：
−セミ（ｓｅｍｉ）−ミクロＨＰＬＣシステム：ＳＩ−１モデル（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ）
−分析カラム：カプセルパック（Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ）Ｃ１８ ＵＧ１２０（５μｍ， １．５×２５０ｍｍ，Ｓｈｉｓｅｉｄｏ）
−前カラム：カプセルパックＣ１８ ＭＦＰｈ−１（４．６×１０ｍｍ，Ｓｈｉｓｅｉｄｏ）
−濃縮カラム：カプセルパックＣ１８ＵＧ１２０（５μｍ，１．５×３５ｍｍ，Ｓｈｉｓｅｉｄｏ）
−前−カラム移動相：２０％アセトニトリル
−分析カラム移動相：５５％アセトニトリル
−注入量：５μｌ
−流速：５μｌ／分
−検出：２２７ｎｍ
時間によるパクリタキセルの血中濃度変化を測定して下記表３に示す。
Figure 0004481992
前記表３に示すように、本発明に係る化合物は、それ自体の経口吸収率が低いパクリタキセルの生体利用率を顕著に向上させる。
本発明を前記具体的な実施例によって記述したが、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ると理解されたい。

Claims (9)

  1. 下記化学式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 0004481992
     前記式で、
    Ｒ１は、非置換、又はＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロとアミノの群から選ばれる置換基を一つ以上有するアリール、ヘテロアリール、アクリルアリール、アクリルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル又はカルボシクロであり、
    Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はアルコキシであり、ここでＲ６およびＲ１１は連結されて４〜８員環を形成でき；
    ｍおよびｎはそれぞれ独立的に０〜４範囲の整数であり；
    ＸはＣＨ２、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）である。
  2. Ｒ１が非置換又は置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、クロモン、キノロン、ケイ皮酸、キノリンアクリルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. キノリン−３−カルボン酸［２−（２−４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    キノリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    イソキノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    キノリン−８−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    イソキノリン−１−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    キノリン−４−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    キノキサリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−イソニコチンアミド、
    ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ベンズアミド、
    ナフタリン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド、
    チオフェン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    フラン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    シノリン−４−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    ４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
    キノリン−３−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルスルファニル］−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド、
    キノリン−３−カルボン酸２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４，５−ジメトキシ−フェニル−アミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−フェニル−アクリルアミド、
    Ｎ−［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−３−キノリン−３−イル−アクリルアミドおよび
    ４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−｛２−［４−（２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ−エチル）−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
    からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２記載の化合物。
  4. （ｉ）化学式（Ｖ）の化合物と化学式（VI）の化合物を塩基の存在下で環化反応させて化学式（IV）の化合物を得る段階；（ii）化学式（IV）の化合物を触媒の存在下で水素化反応させて化学式（II）の化合物を得る段階；および（iii）化学式（II）の化合物を塩基又は縮合剤の存在下で化学式（III）の化合物とアシル化反応させる段階を含む、請求項１の化学式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
    Figure 0004481992
     前記式で、
    Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，ｍ，ｎおよびＸは請求項１で定義した通りであり；
    Ｒ’はＯＨ、Ｃｌ又はＢｒ、
    Ｌはベンジル又はトリルである。
  5. 化学式（Ｖ）の化合物が化学式（VII）の化合物をトルエンスルホニルクロライド又はベンゼンスルホニルクロライドと反応させて製造することを特徴とする請求項４記載の方法：
    Figure 0004481992
     前記式でＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＬは請求項４で定義した通りである。
  6. 化学式（VI）の化合物が化学式（Ｘ）の化合物と化学式（XI）の化合物を塩基の存在下で反応させて化学式（IX）の化合物を製造し；化学式（IX）の化合物を触媒の存在下で水素化反応させて化学式（VIII）の化合物を得た後；化学式（VIII）の化合物を亜硝酸ナトリウムおよび塩酸と反応させて製造することを特徴とする請求項４記載の方法：
    Figure 0004481992
     前記式で、
    Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，ｍ，ｎおよびＸは請求項４で定義した通りであり；
    Ｒ’’はＯＨ，Ｃｌ又はＢｒである。
  7. 活性成分として下記化学式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩を薬剤学的に許容可能な担体と共に含む、ｐ−糖蛋白質の活性阻害用医薬組成物：
    Figure 0004481992
     前記式で、
    Ｒ１は、非置換、又はＣ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロとアミノの群から選ばれる置換基を一つ以上有するアリール、ヘテロアリール、アクリルアリール、アクリルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル又はカルボシクロであり、
    Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立的に水素、 ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はアルコキシであり、ここでＲ６およびＲ１１は連結されて４〜８員環を形成でき；
    ｍおよびｎはそれぞれ独立的に０〜４範囲の整数であり；
    ＸはＣＨ２，酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）である。
  8. 抗癌剤を更に含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
  9. 前記抗癌剤がパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびエトポシド（ｅｔｏｐｏｃｉｄ）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項８記載の組成物。
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