JP3223193B2

JP3223193B2 - インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質

Info

Publication number: JP3223193B2
Application number: JP20046691A
Authority: JP
Inventors: 伸一秋山; 進一郎坂井; 憲義末田; 浩樹加藤; 敏博高橋; 正徳杉田; 千華子鈴木
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1991-08-09
Filing date: 1991-08-09
Publication date: 2001-10-29
Anticipated expiration: 2016-10-29
Also published as: JPH0543544A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なインドール誘導
体、およびその薬理学的に許容されうる酸との塩、さら
にそれらを有効成分として含有する抗癌および抗癌活性
増強剤に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする問題点】最近、
白血病、悪性リンパ腫などの制癌剤あるいは抗癌剤が種
々開発されている。しかしながら、いずれの薬剤も癌を
完全に治療させるものではない。

【０００３】例えば、アドリアマイシンはその抗癌スペ
クトルの広いことが特徴であり、乳癌、膀胱癌、肺癌、
睾丸腫瘍、悪性リンパ腫そして急性白血病などに対する
抗腫瘍効果が知られている。しかしながら、これらの薬
剤にも限界があり、また薬剤耐性の問題、すなわち使用
したアドリアマイシンに対して耐性を示す癌細胞が発現
し始め、しかも厄介なことには、このアドリアマイシン
耐性癌細胞は、他の薬剤に対しても耐性を示す（多剤耐
性）という様な問題が生じてくる。かかる問題は、アド
リアマイシンに限った事ではなく、他の薬剤に対しても
同様である。

【０００４】この多剤耐性は化学療法剤の流出増大に基
づく薬剤蓄積の減少に関連している。この作用は１７０
Ｋダルトンのｐ−糖蛋白と呼ばれる膜タンパクの過剰発
現によるものである。ｐ−糖蛋白は抗癌剤結合部位とＡ
ＴＰ結合部位を有し、能動的排出によって抗癌剤の細胞
外への排出を行なうポンプとして機能している。このｐ
−糖蛋白の機能を抑制する化合物としては、ベラパミル
やニフェジピン等のカルシウム拮抗剤、トリフロペラジ
ン等のカルモジュリン阻害剤、セファランチン、レセル
ピン等のアルカロイドなどが知られている。その作用メ
カニズムはこれらの化合物がｐ−糖蛋白の抗癌剤結合部
位に結合することによって、ｐ−糖蛋白への抗癌剤の結
合を抑制するというものである。

【０００５】この抗癌剤に対する耐性を克服する手段と
して、抗癌剤と上記した化合物を同時に投与する試みが
なされている。たとえば、ベラパミルを抗癌剤と同時に
投与することにより耐性癌細胞の抗癌剤の能動的排出機
能を阻害し、癌細胞内の抗癌剤濃度を上昇させて癌細胞
の耐性を克服しようとするものである。

【０００６】しかしながら、抗癌剤とベラパミルなどの
カルシウム拮抗剤との併用療法では、カルシウム拮抗剤
の主作用である血圧降下作用が副作用として現われるた
めに、またいずれの化合物もｐ−糖蛋白抑制作用が不充
分でその耐性克服作用が弱いために臨床使用が著しく制
限されていた。

【０００７】

【問題を解決するための手段】前述した問題点を解決す
るため、血圧降下作用等の副作用を有さずＰ−糖蛋白の
機能を強力に抑制する化合物を見い出すべく鋭意研究の
結果、下記するインドール誘導体がｐ−糖蛋白の機能を
強力に抑制する作用を有することを見い出して本発明を
完成させるに至った。

【０００８】本発明は、次の一般式（Ｉ）で表わされる
新規なインドール誘導体およびその薬理学的に許容され
うる酸との付加塩に関するものである。

【０００９】

【化４】（式中、Ｒ¹は水素または次の式：

【化５】で表わされる基であって、式中、Ｒは水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン原子またはニトロ基を、
Ｘは−ＣＨ₂−、−ＳＯ₂−または−ＣＯ−を表わし、Ｒ
²は水素および次の式の基：

【化６】から成る群から選ばれる基であり、Ｒ³はジベンジルア
ミノエチルまたは次の式：−(ＣＨ₂)_l−Ｙ_m−(ＣＨ₂)_n
−Ｐｙで表わされる基であって、式中、Ｙは−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭe−または−Ｎ(ＣＯ₂Ｅｔ)−で
あり、Ｐｙはピリジルまたはピリドニル基であり、ｌは
１、２または３、ｍは０または１、ｎは０または１を表
し、そしてＭｅはメチル、Ｅｔはエチルを表わす）。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、
およびその薬理学的に許容されうる酸との塩は、抗癌お
よび抗癌活性増強作用を示すことが後述の試験において
示される。従ってこの式（Ｉ）で示される化合物は、抗
癌および抗癌活性増強剤として有用である。生理活性に
ついての詳細は後記の実施例に記載されている。

【００１１】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、そのインドール環上の置換基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の
種類に応じて種々の方法によって合成することができ、
合成ルートの典型例は次のスキーム１およびスキーム２
で示すことができる）。

【００１２】スキーム１

【化７】

【００１３】〔上記式中、Ｒ′およびＲ″は水素、Ｍ
ｅ、ｎ−Ｂｕ、Ｐｈ、

【化８】および−ＣＯＯＭｅから選ばれ、Ｒ′′′はＡｃ、−Ｃ
Ｈ₂−Ｓ−Ｍｅである。〕

【００１４】スキーム２

【化９】〔上記式中、ｌ、ｍ、Ｙ、Ｐｙは上記で定義した通りで
ある。〕

【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
所望によって薬理学的に許容されうる酸との付加塩に変
換することができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に
包含されるものである。そして、酸付加塩としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸の塩
類、酢酸、コハク酸、酪酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマ
ール酸、マレイン酸、ステアリン酸、くえん酸、酒石
酸、乳酸などの有機酸の塩類が挙げられる。

【００１６】この一般式（Ｉ）で表わされる化合物を医
薬としての用途に使用する場合には種々の投与形態の製
剤とすることが出来る。すなわちこの製剤は経口的に錠
剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶剤、
エマルジョンまたは懸濁液の形の液剤の形で投与するこ
とが出来る。また非経口的投与の場合には注射溶液の形
で投与される。これらの製剤の調製に当たっては、製剤
化のための周知の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐
剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色
剤、香味剤、張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添
加して製剤化することが出来る。

【００１７】本発明の抗癌および抗癌活性増強剤の投与
方法、投与量に特に制限はなく、各種製剤形態、患者の
性別、疾患の程度により適宜選択されるが、有効成分の
一日あたりの投与量は好ましくは１mg〜２０００mgであ
る。

【００１８】以下に本発明を実施例によってさらに詳細
に説明するが、これは本発明を単に説明するだけのもの
であって、実施例の記載は何等本発明を限定するもので
はない。

【００１９】実施例１１−フェニルスルホニル−３−（２−（２−ピリジル）
エチル）インドール

【化１０】

【００２０】ｉ) ３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドールの製造

【化１１】インドール（２３.４ｇ）および２−ビニルピリジン
（２３.１ｇ）を酢酸に溶解し、８時間加熱還流した。
酢酸を減圧留去した後残渣をクロロホルムに溶解し、１
０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥（無水硫酸ナ
トリウム）したあと溶媒を留去した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製後、得られた粗結晶をジクロ
ルメタン−ｎ−ヘキサンから再結晶して標題の化合物
（２６.８ｇ）を得た。

【００２１】ii) １−フェニルスルホニル−３−（２
−（２−ピリジル）エチル）インドールの製造上記ｉ）で得られた３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドール（２０ｇ）をベンゼン（１５０ml）に溶
解し、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２
ｇ）を加えた後、氷冷下激しく撹拌しつつ水酸化ナトリ
ウム水溶液（５０％、５０ml）およびフェニルスルホニ
ルクロライド（２４ｇ）を滴下した。室温で２時間反応
させた後、水を加えて有機層を分取し、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）、溶媒留去して得た残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。エーテル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶して標題の化合物（３１ｇ）を得た。

【００２２】mp．88.0° IR(cm^-1，nujol) 1590、 1185、 1180、 1120、 980、 755、
720¹ H-NMR（CDCl₃, δ) 3.14(br, 4H)、 7.03(d, 1H)、 7.0
5-7.55(9H)、 7.78(m,2H)、 7.98(d, 1H)、 8.57(d, 1H)

【００２３】実施例２１−（４−メチルフェニルスルホニル）−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドール

【化１２】工程ii）においてフェニルスルホニルクロライドに代え
て４−メチルフェニルスルホニルクロライドを使用する
以外は実施例１の操作を繰返して標題の化合物を収率９
２％で得た。

【００２４】実施例３１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドール

【化１３】工程ii）においてフェニルスルホニルクロライドに代え
て４−メトキシフェニルスルホニルクロライドを使用す
る以外は実施例１の操作を繰返して標題の化合物を収率
９４％で得た。

【００２５】実施例４１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドール

【化１４】工程ii）においてフェニルスルホニルクロライドに代え
て４−クロロフェニルスルホニルクロライドを使用する
以外は実施例１の操作を繰返して標題の化合物を収率８
８％で得た。

【００２６】実施例５１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドール

【化１５】工程ii）においてフェニルスルホニルクロライドに代え
て４−ブロモフェニルスルホニルクロライドを使用する
以外は実施例１の操作を繰返して標題の化合物を収率５
５％で得た。

【００２７】実施例６１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドール

【化１６】工程ii）においてフェニルスルホニルクロライドに代え
て４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを使用す
る以外は実施例１の操作を繰返して標題の化合物を収率
５７％で得た。

【００２８】実施例７１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドール

【化１７】工程ii）においてフェニルスルホニルクロライドに代え
て４−ニトロフェニルスルホニルクロライドを使用する
以外は実施例１の操作を繰返して標題の化合物を得た。

【００２９】実施例８１−ベンジル−３−（２−（２−ピリジル）エチル）イ
ンドール

【化１８】実施例１のｉ）の操作によって得られた３−（２−（２
−ピリジル）エチル）インドール（０.７ｇ）を乾燥ジ
メチルホルムアミドに溶解し、６０％水素化ナトリウム
（０.１４ｇ）続いて塩化ベンジル（０.８ｇ）を加えて
室温で２時間反応させた。反応終了後ベンゼンにそそぎ
込み、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去し
て得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して目的物（０.９ｇ）（収率９２％）を得た。

【００３０】実施例９１−ベンゾイル−３−（２−（２−ピリジル）エチル）
インドール

【化１９】塩化ベンジルに代えて塩化ベンゾイルを用いる以外は実
施例８の操作を繰返して標題化合物を８８％の収率で得
た。

【００３１】上記した実施例２〜９によって得られた化
合物の物性を次に一括して表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】実施例１０１−フェニルスルホニル−３−（２−（４−ピリジル）
エチル）インドール

【化２０】

【００３４】ｉ）３−（２−（４−ピリジル）エチ
ル）インドールの製造実施例１の反応操作のｉ）において２−ビニルピリジン
に代えて４−ビニルピリジンを用いる以外は実施例１の
反応操作を繰返して標題化合物を得た。

【００３５】mp. 149.5° IR(cm^-1, KBr) 3160、 1610、 1420、1350、 1220、 1010、
810、 745¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.02(m, 2H)、 3.10(m, 2H)、 6.88
(s, 1H)、 7.07-7.26(4H)、 7.37(d, 1H)、 7.61(d, 1H)、
8.09(br, 1H)、 8.48(m, 2H)

【００３６】ii）１−フェニルスルホニル−３−（２
−（４−ピリジル）エチル）インドールの製造上記したｉ）の反応操作で得られる３−（２−（４−ピ
リジル）エチル）インドールに実施例１のii）の反応操
作を繰り返して標題化合物を得た。

【００３７】mp. 112.5° IR(cm^-1, KBr) 1610、 1450、 1365、1180、 1130、 981、 7
55、580¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.00(s, 4H)、 7.03(m, 2H)、 7.20-
7.60(7H)、 7.77(m, 2H)、 7.99(d, 1H)、 8.40(m, 2H)

【００３８】実施例１１１−フェニルスルホニル−２−（ヒドロキシ−（３−ピ
リジル）メチル）−３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドール

【化２１】アルゴン気流中、１−フェニルスルホニル−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドール（２.０ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、室温でｎ−
ブチルリチウム（１.５Ｍ、５.５ml）を滴下し５分間反
応させた。−７８℃に冷却後ピリジン−３−アルデヒド
（０.８９ｇ）を滴下し、徐々に室温に戻した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した
後、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）、溶媒留去して得た残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を結晶とし
て得た（１.４０ｇ）。

【００３９】実施例１２１−フェニルスルホニル−２−（ヒドロキシ−（フェニ
ル）メチル）−３−（２−（２−ピリジル）エチル）イ
ンドール

【化２２】ピリジン−３−アルデヒドに代えてベンズアルデヒドを
用いる以外は実施例１１の反応操作を繰返して標題化合
物を４２％の収率で得た。

【００４０】実施例１３１−フェニルスルホニル−２−（ヒドロキシ−（２−チ
エニル）メチル）−３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドール

【化２３】ピリジン−３−アルデヒドに代えて２−チオフェンアル
デヒドを用いる以外は実施例１１の反応操作を繰返して
標題化合物を３９％の収率で得た。

【００４１】実施例１４１−フェニルスルホニル−２−（ヒドロキシ−（４−キ
ノリニル）メチル）−３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドール

【化２４】ピリジンアルデヒドに代えてキノリン−４−アルデヒド
を用いる以外は実施例１１の反応操作を繰返して標題化
合物を３８％の収率で得た。

【００４２】実施例１５１−フェニルスルホニル−２−（ヒドロキシ−（４−ピ
リジル）メチル）−３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドール

【化２５】３−ピリジンアルデヒドに代えて４−ピリジンアルデヒ
ドを用いる以外は実施例１１の反応操作を繰返して標題
化合物を６２％の収率で得た。

【００４３】実施例１６１−フェニルスルホニル−２−（１−メトキシカルボニ
ル−１−ヒドロキシ）エチル−３−（２−（２−ピリジ
ル）エチル）インドール

【化２６】ピリジンアルデヒドに代えてアセトギ酸メチルを用いる
以外は実施例１１の反応操作を繰返して標題化合物を３
５％の収率で得た。

【００４４】実施例１７１−フェニルスルホニル−２−（１−ヒドロキシ）ペン
チル−３−（２−（２−ピリジル）エチル）インドール

【化２７】ピリジンアルデヒドに代えてペンチルアルデヒドを用い
る以外は実施例１１の反応操作を繰返して標題化合物を
５３％の収率で得た。

【００４５】実施例１８１−フェニルスルホニル−２−（アセトキシ−（３−ピ
リジル）メチル）−３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドール

【化２８】１−フェニルスルホニル−２−（ヒドロキシ−（３−ピ
リジル）メチル）−３−（２−（２−ピリジル）エチ
ル）インドール（０.５ｇ）をピリジンに溶解し、無水
酢酸（０.１３ｇ）を加えて室温で一夜反応させた。溶
媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食
塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して標題の化合物（０.４０ｇ）を得た。

【００４６】実施例１９１−フェニルスルホニル−２−（１−アセトキシ）ペン
チル−３−（２−（２−ピリジル）エチル）インドール

【化２９】１−フェニルスルホニル−２−（１−ヒドロキシ）ペン
チル−３−（２−（２−ピリジル）エチル）インドール
に実施例１８と同様の反応を行ってアセチル基を導入し
て標題化合物を６１％の収率で得た。

【００４７】実施例２０１−フェニルスルホニル−２−（１−メトキシカルボニ
ル−１−メチルチオメトキシ）エチル−３−（２−（２
−ピリジル）エチル）インドール

【化３０】１−フェニルスルホニル−２−（１−メトキシカルボニ
ル−１−ヒドロキシ）エチル−３−（２−（２−ピリジ
ル）エチル）インドール（Ｎ−３６３０）（０.５ｇ）
をジメチルスルホキシド（５ml）に溶解し、無水酢酸
（６ml）を加えて室温で一夜放置した。反応液をクロロ
ホルムに溶解した後、３０％炭酸カリウム水溶液で洗
浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、標題の化合物（０.３１ｇ）を得た。

【００４８】実施例２１１−フェニルスルホニル−２−（１−オキソ）ペンチル
−３−（２−（２−ピリジル）エチル）インドール

【化３１】実施例１７で得られた１−フェニルスルホニル−２−
（１−ヒドロキシ）ペンチル−３−（２−（２−ピリジ
ル）エチル）インドール（０.４ｇ）をジメチルスルホ
キシド（５ml）に溶解し、無水酢酸（６ml）を加えて、
室温で一夜放置した。反応液をクロロホルムに溶解した
後、３０％炭酸カリウム水溶液で洗浄、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）、溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物
（０.１６ｇ）を得た。

【００４９】上記した実施例１１〜２１によって得られ
た化合物の物性を一括して表２、表３に示す。

【００５０】

【表２】

【００５１】

【表３】

【００５２】実施例２２１−フェニルスルホニル−３−(２−(２−ピリジルオキ
シ)エチル)インドール

【化３２】２−（３−インドール）エタノール（０.５ｇ）をベン
ゼン（５０ml）に溶解し、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム（０.５ｇ）を加え、氷冷下激しく撹拌し
つつ５０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ml）およびフ
ェニルスルホニルクロライド（１１.２ｇ）を滴下し
た。室温で３０分反応させた後、水を加えて有機層を分
取し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去して得た
残留物をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して１−フ
ェニルスルホニル−３−（２−フェニルスルホニルオキ
シ）エチルインドール（１２.２ｇ）を得た。

【００５３】２−ヒドロキシピリジン（０.７ｇ）およ
び６０％水酸化ナトリウム（０.３０ｇ）を乾燥ジメチ
ルホルムアミドに加え室温で１０分撹拌した後、１−フ
ェニルスルホニル−３−（２−フェニルスルホニルオキ
シ）エチルインドール（２.８ｇ）を加え、６０℃で１
時間反応させた。反応液をベンゼンに注ぎ、水洗、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、エーテ
ルから再結晶して標題の化合物（０.９５ｇ）を得た。

【００５４】mp. 123° IR（cm^-1, nujol) 1610、 1600、 1285、 1180、 1025、 75
0¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.15(t, 2H)、 4.57(t, 1H)、 6.72
(d, 1H)、 6.88(dd, 1H)、7.24-7.6(8H)、 7.84(m, 2H)、
7.98(d, 1H)、 8.15(d, 1H)

【００５５】上記した反応によって同時に、１−フェニ
ルスルホニル−３−（２−（１−（２−ピリドニル））
エチル）インドール（実施例２２−２化合物）（０.９
７％）を得た。

【００５６】

【化３３】 mp. 114.8° IR（cm^-1, nujol) 1670、 1600、 1190、 1125、 990、 78
0、 755¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.14(t, 2H)、 4.17(t, 2H)、 5.88
(t, 1H)、 6.58(d,1H)、6.81(dd, 1H)、 7.20-7.58(8H)、
7.84(m, 2H)、 8.00(d, 1H)

【００５７】実施例２３１−フェニルスルホニル−３−（２−(２−ピリジルチ
オ)エチル）インドール

【化３４】２−ヒドロキシピリジンに代えて２−メルカプトピリジ
ンを用いる以外は実施例２２の反応操作を繰返して標題
化合物を得た。

【００５８】mp．78.3° IR（cm^-1，KBr） 1590、 1455、 1370、 1180、 1130、 75
0、 605¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.09(t, 2H)、 3.46(t, 2H)、 6.99(d
d, 1H)、 7.17(d, 1H)、7.2-7.55(7H)、 7.63(d, 1H)、 7.8
6(m, 2H)、 7.98(d, 1H)、 8.46(d, 1H)

【００５９】実施例２４１−フェニルスルホニル−３−(（２−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−(２−ピリジル））アミノ）エチル）
インドール

【化３５】２−ヒドロキシピリジンに代えてＮ−エトキシカルボニ
ル−２−アミノピリジンを用いる以外は実施例２２の反
応操作を繰返して標題化合物を得た。

【００６０】mp．油状 IR（cm^-1，neat） 1720、 1595、 1450、 1380、 1280、 11
80、 980、 750¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 1.21(t, 3H)、 3.06(t, 2H)、 4.15
(q, 2H)、 4.26(t,2H)、7.02(t, 1H)、 7.2-7.64(9H)、 7.8
6(m, 2H)、 7.96(d, 1H)、 8.39(d, 1H)

【００６１】実施例２５１−フェニルスルホニル−３−（３−（２−ピリジルオ
キシ）プロピル）インドール

【化３６】２−（３−インドール）エタノールに代えて３−（３−
インドール）プロパノールを用いる以外は実施例２２の
反応操作を繰返して標題化合物を得た。

【００６２】mp．76.8° IR（cm^-1，KBr） 1600、 1570、 1480、 1365、 1275、 11
80、 790、 750¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 2.17(m, 2H)、 2.84(t, 2H)、 4.34
(t, 2H)、 6.75(d,1H)、6.88(m, 1H)、 7.20-7.65(8H)、 7.
85(m, 2H)、 7.99(d, 1H)、 8.16(m, 1H)

【００６３】上記した反応によって同時に、１−フェニ
ルスルホニル−３−（３−（１−（２−ピリドニル））
プロピル）インドール

【化３７】を得た。

【００６４】mp. 136.0° IR（cm^-1, KBr） 1660、 1595、 1450、 1380、 1180、 11
35、 980、 730¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 2.17(m, 2H)、 2.73(t, 2H)、 3.98
(t, 2H)、 6.14(t,1H)、6.58(d, 1H)、 7.15-7.52(9H)、 7.
86(m, 2H)、 7.99(d, 1H)

【００６５】実施例２６１−フェニルスルホニル−３−（３−（２−ピリジルチ
オ）プロピル）インドール

【化３８】２−（３−インドール）エタノールに代えて３−（３−
インドール）プロパノールを用いる以外は実施例２３の
反応操作を繰返して標題化合物を得た。

【００６６】mp. 油状 IR（cm^-1, neat） 1585、 1455、 1420、 1375、 1180、 11
30、 990、 760¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 2.11(m, 2H)、 2.82(t, 2H)、 3.19
(t, 2H)、 6.98(m,1H)、7.15-7.51(9H)、 7.85(m, 2H)、 7.
99(d, 1H)、 8.45(m, 1H)

【００６７】実施例２７１−フェニルスルホニル−３−（２−（Ｎ−（２−ピリ
ジル）アミノ）エチル）インドール

【化３９】１−フェニルスルホニル−３−（（２−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−（２−ピリジル））アミノ）エチル）
インドール（Ｎ−３６２５）（２.８ｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（５０ml）に溶解し、水素化リチウムアル
ミニウム（０.４８ｇ）を加えて室温で１時間反応させ
た。反応終了後、水（０.５ｇ）、１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液（０.５ml）、水（１.５ml）を順次加え、精
製した沈殿を濾別し、溶媒を留去して得た残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテルよ
り再結晶して標題の化合物を得た（１.２０ｇ）。

【００６８】mp. 121.5° IR（cm^-1, KBr） 3430、 1610、 1510、 1450、 1360、 11
75、 985、 745、 605¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 2.98(t, 2H)、 3.63(q, 2H)、 4.50(b
r, 1H)、 6.33(d, 1H)、6.58(m, 1H)、 7.13-7.53(8H)、 7.
85(m, 2H)、 8.00(d, 1H)、 8.10(d, 1H)

【００６９】実施例２８１−フェニルスルホニル−３−（２−ピリジルチオ）メ
チルインドール

【化４０】２−メルカプトピリジン（０.３５ｇ）および水素化ナ
トリウム（０.１３ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミドに
溶解し、室温で１０分反応させた後１−フェニルスルホ
ニル−３−クロロメチルインドール（０.９０ｇ）を加
え３０分反応させた。反応液をベンゼンにそそぎ込み、
水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去して得た
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、エーテルより再結晶して標題の化合物（０.８０
ｇ）を得た。

【００７０】mp. 94.8° IR（cm^-1, KBr） 1585、 1420、 1380、 1190、 1125、 98
5、 755、 610¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 4.52(s, 2H)、 7.02(m, 1H)、 7.12
(d, 1H)、 7.20-7.61(8H)、 7.76(m, 2H)、 7.95(d, 1H)、
8.50(d, 1H)

【００７１】実施例２９１−フェニルスルホニル−３−（１−（２−ピリドニ
ル）メチルインドール

【化４１】２−メルカプトピリジンに代えて２−ヒドロキシピリジ
ンを用いる以外は実施例２８の反応操作を繰返して標題
化合物を得た。

【００７２】mp. 145.3° IR（cm^-1, KBr） 1670、 1550、 1450、 1370、 1175、 97
5、 770、 610¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 5.27(s, 2H)、 6.11(t, 1H)、 6.62
(d, 1H)、 7.20-7.63(9H)、 7.89(m, 2H)、 7.97(d, 1H)

【００７３】実施例３０１−フェニルスルホニル−３−（２−ピリジル）メチル
チオメチルインドール

【化４２】２−メルカプトピリジンに代えて２−（メルカプトメチ
ル）ピリジンを用いる以外は実施例２８の反応操作を繰
返して標題化合物を得た。

【００７４】mp. 油状 IR（cm^-1, neat） 1600、 1455、 1380、 1180、 1130、 98
0、 750¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.68(s, 2H)、 3.78(s, 2H)、 7.15-
7.65(10H)、 7.90(m, 2H)、 7.98(d, 1H)、 8.57(d, 1H)

【００７５】実施例３１１−フェニルスルホニル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）アミノ）メチルインドール

【化４３】２−（メチルアミノ）ピリジン（０.７ｇ）および１−
フェニルスルホニル−３−クロロメチルインドール
（１.０ｇ）をアセトニトリルに溶解し無水炭酸カリウ
ム（０.５ｇ）を加えて７０℃で２時間反応させた。反
応終了後溶媒を留去し、クロロホルムに溶解、水洗、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、エーテルから再結
晶して標題の化合物（０.４２ｇ）を得た。

【００７６】mp. 123.0° IR（cm^-1, KBr） 1600、 1500、 1430、 1365、 1180、 98
0、 770、 610¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 2.98(s, 3H)、 4.90(s, 2H)、 6.50
(d, 1H)、 6.61(dd, 1H)、7.19(t, 1H)、 7.30(t, 1H)、 7.
37-7.53(6H)、 7.79(m, 2H)、 7.97(d, 2H)、 8.22(d, 1H)

【００７７】実施例３２１−フェニルスルホニル−３−(２−ピリジル)メチルア
ミノメチルインドール

【化４４】２−（メチルアミノ）ピリジンに代えて２−（アミノメ
チル）ピリジンを用いる以外は実施例３１の反応操作を
繰返して標題化合物を得た。

【００７８】mp. 油状 IR（cm^-1, neat） 3340、 1600、 1455、 1370、 1180、 11
30、 980、 750¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.94(s, 2H)、 3.96(s, 2H)、 7.15-
7.67(10H)、 7.87(m, 2H)、 7.99(d, 1H)、 8.57(d, 1H)

【００７９】実施例３３１−フェニルスルホニル−３−(２−ピリジル)メチルチ
オメチルインドール

【化４５】２−（メルカプトメチル）ピリジン（０.４０ｇ）およ
び１−フェニルスルホニル−３−クロロメチルインドー
ル（０.８ｇ）をエタノールに溶解し、ナトリウムエト
キシド（０.２ｇ）を加えて室温で３時間反応させた。
溶媒を留去し、残留物をクロロホルムに溶解、水洗、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去して得た残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題の
化合物（０.２５ｇ）を得た。

【００８０】mp. 油状 IR（cm^-1, neat） 1600、 1455、 1380、 1180、 1130、 98
0、 750¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 3.68(s, 2H)、 3.78(s, 2H)、 7.15-
7.65(10H)、 7.90(m, 2H)、 7.98(d, 1H)、 8.57(d, 1H)

【００８１】実施例３４１−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−（ヒドロ
キシ−（４−キノリニル）メチル）−３−（２−（２−
ピリジル）エチル）インドール

【化４６】アルゴン気流中、１−（４−メチルフェニルスルホニ
ル）−３−（２−（２−ピリジル）エチル）インドール
（２.０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）に溶
解し、室温でｎ−ブチルリチウム（１.５Ｍ、５.５ml）
を滴下し５分間反応させた。−７８℃に冷却後キノリン
−４−アルデヒド（１.４４ｇ）を滴下し、徐々に室温
に戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去して得た残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題の化合物
を得た。

【００８２】無定形粉末 IR（KBr） 1593、 1453、 1367、 1172、749、 669、 578¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 2.29(3H, s)、 2.84(1H, m)、 2.9-3.1
(3H, m)、 6.80(1H, d,J=7.8Hz)、 6.91(1H, t-like, J=
6.1Hz)、 7.03(2H, d, J=8.3Hz)、 7.23(1H, t,J=7.3Hz)、
7.3-7.5(6H, m)、 7.6-7.7(3H, m)、 7.94(1H, d, J=8.3
Hz)、 8.04(1H,d, J=4.9Hz)、 8.09(1H, d, J=8.3Hz)、 8.
23(1H, d, J=8.3Hz)、 8.68(1H, d, J=4.4Hz)

【００８３】実施例３５１−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−（ヒドロ
キシ−（４−キノリニル）メチル）−３−ジベンジルア
ミノエチル−インドール

【化４７】１−（４−メチルフェニルスルホニル）−３−（２−
（２−ピリジル）エチル）インドールに代えて、１−
（４−メチルフェニルスルホニル）−３−ジベンジルア
ミノエチル−インドールを用いる以外は実施例３４の反
応操作を繰返して標題化合物を得た。

【００８４】無定形粉末 IR（KBr） 3398、 1454、 1367、 1193、747、 669、 580¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 2.24(5H, br.s)、 2.48(2H, m)、 3.2
7(2H, d, J=13.2Hz)、3.46(2H, d, J=13.2Hz)、 6.97(3H,
m)、 7.16(11H, m)、 7.26(2H, m)、 7.33(2H,m)、 7.52(2
H, d, J=8.3Hz)、 7.67(1H, m)、 7.79(1H, d, J=8.3Hz)、
8.10(1H, d,J=8.3Hz)、 8.23(1H, d, J=8.8Hz)、 8.67(1
H, d, J=4.4Hz)

【００８５】以上、本発明の化合物の合成方法とその物
性を実施例によって詳細に説明したが、次ぎに本発明の
化合物が有するｐ−糖蛋白の機能抑制作用、および抗癌
活性増強作用について実施例において具体的に説明する
ことにする。

【００８６】実施例３６ｐ−糖蛋白の機能抑制作用ｐ−糖蛋白は、抗癌剤結合部位を有し、細胞内の抗癌剤
を結合した後、能動的に排出する。ｐ−糖蛋白への抗癌
剤の結合を抑制する作用を以下の方法で検討した。

【００８７】ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（ＫＢ）の薬剤
耐性株（ＫＢ−Ｃ２）細胞を２４×２４cmのディッシュ
（ＧＩＢＣＯ）中で秋山らの報告どおりに培養した後
（Akiyama, S. et al, Somatic Cell Mol. Genet. １
１：１１７〜１２６，１９８５）、細胞を集め、細胞膜
小胞を秋山らの報告した方法で調製した。（Akiyama,
S.et al, Mol. Pharmacol. ３３：１４４〜１４７，１
９８８）。

【００８８】細胞膜小胞上のｐ−糖蛋白の機能抑制作用
は、ｐ−糖蛋白の抗癌剤結合部位に結合する事の確めら
れている〔³Ｈ〕アジドピンの、ｐ−糖蛋白への結合を
抑制する作用で検討した。

【００８９】細胞膜小胞と０.７μ・Ｍ〔³Ｈ〕アジドピ
ン（５３Ci／mmol）とを１５分間室温で薬剤の存在下あ
るいは非存在下で反応させた。その後３６６nmの光を２
５℃で２０分間照射して、ｐ−糖蛋白上に結合した〔³
Ｈ〕アジドピンを不可逆的にｐ−糖蛋白に結合させた。
その後、吉村らの方法（Yoshimura, A. et al. J.B.C．
２６４，１６２８２〜１６２９１, １９８９）に従っ
て、反応液をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
にかけた後、４日間オートラジオグラムを行ない、オー
トラジオグラム上のｐ−糖蛋白に由来するバンドの密度
を測定する事により、ｐ−糖蛋白に結合した〔³Ｈ〕ア
ジドピンの量を測定した。〔³Ｈ〕アジドピンのｐ−糖
蛋白への結合の阻害率を次の式より算出した。

【００９０】

【数１】

【００９１】結果は表４のとおりである。

【００９２】

【表４】

【００９３】実施例３７抗癌活性増強作用ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（ＫＢ）の薬剤耐性株ＫＢ−
Ｃ−２細胞１×１０⁵個を６０mm径のシャーレ中でイー
グル培地にて１８時間培養後、ビンクリスチンおよび本
発明のインドール誘導体を、それぞれ０.１μｇ／ml、
３μｇ／mlの濃度で単独または組み合わせて添加し、さ
らに２日間培養した。容器底面に接着して増殖した細胞
を０.２５％トリプシンで処理して細胞懸濁液とした
後、細胞数を血球計算板で算出した。その結果、アドリ
アマイシン、ビンクリスチンおよび本発明のインドール
誘導体単独では細胞の増殖抑制は認められなかった。こ
れに対し、本発明のインドール誘導体とアドリアマイシ
ンまたはビンクリスチンとを組み合わせたものでは薬剤
耐性細胞に対するこれらの化合物の細胞増殖抑制効果が
増強されることが認められた。以上の結果は表５に示さ
れる。

【００９４】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 409/14 409/14 (72)発明者高橋敏博埼玉県川越市岸町１丁目25番地53 (72)発明者杉田正徳埼玉県坂戸市三光町50番地16 (72)発明者鈴木千華子埼玉県富士見市山室２丁目23番22号 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）【化４８】で表わされるインドール誘導体、およびその薬理学的に
許容されうる酸との付加塩。上記式中、Ｒ¹は次の式：【化４９】で表わされる基であって、式中、Ｒは水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン原子またはニトロ基を、
Ｘは−ＳＯ₂−を表わし、Ｒ²は水素および次の式の基：【化５０】から成る群から選ばれる基であり、Ｒ³はジベンジルアミノエチルまたは次の式：−(ＣＨ₂)
_l−Ｙ_m−(ＣＨ₂)_n−Ｐｙで表わされる基であって、式
中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＭe−または
−Ｎ(ＣＯ₂Ｅｔ)−であり、Ｐｙはピリジルまたはピリ
ドニル基であり、ｌは１、２または３、ｍは０または
１、ｎは０または１を表し、そしてＭｅはメチル、Ｅｔ
はエチルを表わす。但し、Ｒが水素、Ｒ²が【化５１】Ｒ³が【化５２】の場合を除く。
【請求項２】式(Ｉ)において、Ｒ²が水素、【化５３】Ｒ³が【化５４】で表わされる、請求項１に記載のインドール誘導体。
【請求項３】請求項１または２に記載された一般式
(Ｉ)で表わされるインドール誘導体またはその薬理学的
に許容されうる酸との付加塩を有効成分として含有する
抗癌剤。