JP4404186B2 - ビタミンｄ中間体−ａ環部シクロヘキサン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物、ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物、及びこれらの製造法、ならびに上記化合物を用いた活性型ビタミンＤ誘導体合成の重要中間体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物の製造法に関する。
【０００２】
活性型ビタミンＤ₃（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
上記式（６）で示されるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物、例えば、下記化合物１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Y＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）は、活性型ビタミンＤ誘導体を製造する際の最も重要な中間体の１つであるＡ環部分前駆体としてよく知られている。
【０００３】
【化９】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０００４】
この化合物１は、さらにその前駆体であるエステル化合物を経由して製造されるが、該エステル化合物の製造法としては、例えばスキーム１に示すように、１）シクロヘキセンジカルボン酸モノエステルから１６工程でエステル化合物のＺ体を製造する方法（非特許文献１：Tetrahedron Letters, 31, 1577 (1990)）、２）バイサイクリックラクトンから９工程でエステル化合物のＺ体とＥ体の混合物を製造する方法（非特許文献２：J. Org. Chem., 55, 3967 (1990)）、３）ブロムアクロレインから１１工程でエステル化合物のＺ体を製造する方法（非特許文献３：J. Org. Chem., 58, 2523 (1993)）、４）（Ｓ）−カルボンから１０工程でエステル化合物のＥ体を製造する方法（非特許文献４：Tetrahedron Letters, 38, 4713 (1997)）等が知られている。
【０００５】
【化１０】
スキーム１

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Tsはｐ−トルエンスルホニル基、Phはフェニル基を表す。）
【０００６】
【非特許文献１】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９９０年、第３１巻、ｐ．１５７７
【非特許文献２】
ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem）、１９９０年、第５５巻、ｐ．３９６７
【非特許文献３】
ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem）、１９９３年、第５８巻、ｐ．２５２３
【非特許文献４】
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１９９７年、第３８巻、ｐ．４７１３
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記スキーム１の製造法は、出発物質からの工程数が長い、収率が低い等の課題を抱えており、より実用的な製造法が望まれている。そして、現在も効率的な製造法を目指して研究が盛んに行なわれているのが現状である。本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、活性型ビタミンＤ誘導体を製造する際の重要中間体であるＡ環部分前駆体に効率的に変換可能な鍵中間体となるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物、ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物及びこれらの製造法、ならびに該化合物を用いたＡ環部分前駆体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物の効率的な製造法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、上記式（１）で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物及び上記式（２）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物が、活性型ビタミンＤ誘導体の製造におけるＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体となり得ることを見いだすとともに、該化合物をヒドロキシメチル化することでＡ環部分前駆体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］ 下記式（３）
【化１３】

〔式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、−ＳｎＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶、−ＳｉＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶（Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基を表す）、Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基（これらの基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
Ｒ²及びＲ³は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基、Ｃ１〜７アシル基、ベンゾイル基、ベンゾイルホルミル基、ベンゾイルプロピオニル基、フェニルプロピオニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル基、又はトリフェニルシリル基を、又はＲ²とＲ³が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。
Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕
で示されるエンイン化合物を、下記式（４）
Ｔｉ（ＯＲ^a）_mＸ^a _4-m （４）
〔式中、Ｒ^aはＣ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基（これらの基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｘ^aはハロゲン原子を表す。
ｍは０、１、２、３又は４の整数を表す。〕
で示されるチタン化合物と、下記式（５）
Ｒ^bＭｇＸ^b （５）
〔式中、Ｒ^bはβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を表す。Ｘ^bはハロゲン原子を表す。〕
で示されるグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、ハロゲン化することを特徴とする、下記式（１）
【化１４】

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｗ及びＹは前記に同じ。Ｘは、ハロゲン原子を表す。〕
で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物の製造法
を提供する。
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、意味する。
【００１１】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
C１〜６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【００１２】
アリール基としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
【００１３】
C１〜６アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
C１〜６アルキルカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｉ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００１４】
C１〜６アルコキシカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、ｉ−プロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ、ｓ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００１５】
置換シリルオキシ基としては、トリアルキルシリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリルオキシ基（例えば、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１６】
水酸基の保護基としては、例えば、C１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、C１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、C１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１７】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
【００１８】
上記式（１）および（２）で示される化合物において、置換基Ｒ¹としては、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリ−ｎ−ブチルスズ基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｒ²およびＲ³としては、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｘとしては、臭素原子、ヨウ素原子を用いることが好ましい。
【００１９】
置換基Ｗとしては、水素原子、C１〜７アシル基、C１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
置換基Ｙとしては、水素原子、水酸基、C１〜７アシルオキシ基、C１〜４アルコキシカルボニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等である。
【００２０】
本発明に係る製造法に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で目的とする反応を妨げないものであれば特に制限はない。
具体的には、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
【００２１】
これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
以上述べた溶媒は、本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００２２】
次に、上記式（１）及び式（２）で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物及びハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
これらの化合物は従来知られていない新規な化合物であり、例えば、下記化合物４（Ｒ¹＝トリメチルシリル基、Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝Ｙ＝水素原子）、化合物５（Ｒ¹＝トリメチルシリル基、Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水素原子）、及び化合物６（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水素原子）は、下記スキーム２に示す方法により製造することができる。
【００２３】
【化１９】
スキーム２

（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００２４】
すなわち、既知化合物であるエポキシアセチレン化合物２に、アリルグリニャールを反応させて上記式（３）のエンイン化合物３を得た後、チタンで環化し臭素化することにより上記式（１）のブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４を得、これをシリル化して化合物５とし、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、上記式（２）のブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６を製造することができる。
【００２５】
最初の反応において、アリルグリニャールの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なエンイン化合物３を単離することができる。
【００２６】
次に得られたエンイン化合物３は、上記式（４）のチタン化合物と上記式（５）のグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４を得ることができる。
ここで、上記式（４）のチタン化合物としては、環化反応が進行する限り特に限定されるものではなく、例えば、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。
また、チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して、０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００２７】
一方、上記式（５）のグリニャール試剤としても、環化反応が進行するかぎり、特に限定されるものではなく、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
また、グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
【００２８】
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを用いることが好ましい。なお、これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することができる。
反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０〜４０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００２９】
反応終了後は、環化した化合物を単離せずに、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化を行う。
この場合、臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロムコハク酸イミドである。
また、臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００３０】
臭素化に用いる反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定はなく、上記環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００３１】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物4を単離することができる。
【００３２】
なお、上記反応において、臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、又はＮ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することで、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００３３】
次に、得られたブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４の水酸基を、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００３４】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
【００３５】
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物５を単離することができる。
【００３６】
また、上記シリル化の際、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４の水酸基を、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を有する化合物５’を製造することができる。
このような化合物５’は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００３７】
【化２０】

【００３８】
最後に、化合物５について、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化を行うことで、上記式（２）のブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６を得ることができる。
ここで、脱臭化水素の試剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）である。
【００３９】
脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００４０】
一方、脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。
【００４１】
脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱トリメチルシリル体を単離することができる。
【００４２】
また、例えば、下記化合物８（Ｒ¹＝トリメチルシリル基、Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝水酸基）、及び化合物９（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）も同様に下記スキーム３に示す方法により製造することができる。
【００４３】
【化２１】
スキーム３

（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００４４】
すなわち、既知化合物であるエンイン化合物７をチタンで環化した後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８を得、これを、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、最後に水酸基をシリル化することによりブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を製造することができる。
最初のエンイン化合物７は本発明の方法により、上記式（４）のチタン化合物と上記式（５）のグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、臭素化することによりブロムビニリデンブロモメチルシクロヘキサン化合物８を得ることができる。
【００４５】
ここで、上記式（４）のチタン化合物としては、環化反応が進行する限り特に限定されるものではなく、例えば、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。また、チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して、０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００４６】
一方、上記式（５）のグリニャール試剤としても、環化反応が進行するかぎり、特に限定されるものではなく、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
また、グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
【００４７】
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを用いることが好ましい。なお、これらの溶媒は単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、特に制限はなく、−１００℃から溶媒の沸点まで使用可能であるが、好ましくは、−８０〜４０℃の範囲である。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００４８】
反応終了後は、環化した化合物を単離せずに、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化を行う。
この場合、臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロムコハク酸イミドである。
また、臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４９】
臭素化に用いる反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定はなく、上記環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００５０】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８を単離することができる。
【００５１】
なお、上記反応において、臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、又はＮ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することで、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００５２】
次に、化合物８を脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、さらに、水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル化することにより、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を製造することができる。
ここで、脱臭化水素化剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）である。
【００５３】
また、脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００５４】
一方、脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。
【００５５】
また、脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱トリメチルシリル体を単離することができる。
【００５６】
次に、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５７】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
【００５８】
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を単離することができる。
【００５９】
また、このシリル化の際、水酸基を反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を有する化合物９’（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝シリルオキシ基樹脂末端）を製造することができる。
このような化合物９’は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００６０】
【化２２】

【００６１】
次に、上記式（６）で示されるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
当該化合物は、上述の方法で得られた上記式（２）で示されるハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物に、ヒドロキシメチル化反応を行うことにより製造することができる。
【００６２】
例えば化合物１（Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝水素原子、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）は、上記で得られた化合物９をリチオ化後、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【００６３】
【化２３】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００６４】
上記反応に用いるリチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、ケトン類及びエステル類以外の溶媒を用いることができる。
【００６５】
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
リチオ化した化合物は単離せず、反応系にそのままホルムアルデヒドを加え、ヒドロキシメチル化を行う。
【００６６】
この場合、ホルムアルデヒドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００６７】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物１を単離することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、参考例及び実施例にて採用した分析条件等は以下の通りである。
▲１▼¹H NMR（300MHz）及び¹³C NMR（75MHz）測定条件；
装置：Varian Gemini-2000
測定溶媒：CDCl₃
基準物質：テトラメチルシラン（TMS）（δ0.00）又はCHCl₃（δ7.26）
▲２▼IR測定装置；JASCO FT/IR-230
【００６９】
［参考例１］ 光学活性エンイン化合物３の合成
【００７０】
【化２４】

（式中、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【００７１】
シアン化銅（９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、アリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ／エーテル液，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。
−２０℃で１０分攪拌した後、光学活性エポキシアセチレン化合物２（３．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を−２０℃で滴下した。
１時間以上かけて０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた。
反応液をエーテル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性エンイン化合物３を収率７８％（３．０６ｇ）で得た。
【００７２】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.74−5.89 (m, 1H), 4.94−5.08 (m, 2H), 3.69−3.79 (m, 1H), 2.45 (dd, J=5.2, 16.8Hz, 1H), 2.34 (dd, J=6.9, 16.8Hz, 1H), 2.11−2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.57−1.65 (m, 2H), 0.14 (s, 9H).¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ138.2, 115.0, 103.1, 87.6, 69.2, 35.2, 29.7, 28.8.
IR (neat) 3368, 2959, 2176, 1653, 1642, 1419, 1250, 1081, 1020, 913, 844, 760, 699 cm^-1.
[α]²⁵ _D -5.83 (c 6.65 CHCl₃)
【００７３】
［実施例１］ 光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４の合成
【００７４】
【化２５】

（式中、TMSはトリメチルメチルシリル基を表す。）
【００７５】
参考例１で得られた光学活性エンイン化合物３（４９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（１．４７ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ／エーテル液，１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００７６】
３時間以上かけて−５０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−５０℃で滴下した。
１時間以上かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物４を収率６５％（５４３ｍｇ）で得た。
【００７７】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.08 (br s, 1H), 3.61−3.70 (m, 1H), 3.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 2.68−2.76 (m, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.54−1.95 (m, 5H), 0.28 (s, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ147.3, 127.8, 67.0, 44.3, 36.9, 33.1, 27.3, 22.1, 1.51.
IR (neat) 3411, 2952, 1587, 1447, 1250, 1092, 1009, 841, 762, 669 cm^-1.
【００７８】
［実施例２］ 光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物５の合成
【００７９】
【化２６】

（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００８０】
実施例１で得られた化合物４（５２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２２０ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２６０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物５を収率９５％（６５２ｍｇ）で得た。
【００８１】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.04−4.08 (m, 1H), 3.57−3.63 (m, 2H), 3.37−3.46 (m, 2H), 2.67 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.06 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 2.00 (dt, J=4.5, 13.2Hz, 1H), 1.76−1.85 (m, 1H), 1.65 (tt, J=3.3, 13.5Hz, 1H), 1.43−1.52 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.28 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ148.1, 127.0, 67.3, 44.3, 37.5, 33.8, 27.6, 25.9, 21.4, 18.2, 1.49, -4.57.
IR (neat) 2954, 2857, 1589, 1472, 1361, 1251, 1096, 1030, 960, 838, 775, 693 cm^-1.
【００８２】
［実施例３］ 光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６の合成
【００８３】
【化２７】

（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００８４】
実施例２で得られた化合物５（６５２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００８５】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物６を収率９０％（３９７ｍｇ）で得た。
【００８６】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.98 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.80−3.88 (m, 1H), 2.40−2.49 (m, 2H), 2.08−2.25 (m, 2H), 1.79−1.89 (m, 1H), 1.52−1.65 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.052 (s, 3H), 0.056 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ143.1, 141.5, 113.6, 99.0, 69.5, 45.4, 35.7, 31.8, 25.9, 18.2, -4.6.
IR (neat) 2929, 2856, 1617, 1472, 1360, 1252, 1094, 836, 774 cm^-1.
【００８７】
［実施例４］ 光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８の合成
【００８８】
【化２８】

（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００８９】
光学活性エンイン化合物７（４９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，０．７８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却後、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（０．８９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，４．６５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００９０】
３時間以上かけて−４０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．０７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した。
そのまま−４０℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて出てきた固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物８を収率８９％（６５７ｍｇ）で得た。
【００９１】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.20−4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.93−4.00 (m, 1H), 3.39 (dd, J=6.3, 10.2Hz, 1H), 3.26 (t, J=10.2Hz, 1H), 2.83 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.94−2.01 (m, 1H), 1.79 (dt, J=14.7, 3.0Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.30 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ144.2, 131.6, 69.8, 69.0, 52.1, 36.9, 32.7, 31.8, 25.9, 18.0, 1.49, -4.83, -5.03.
IR (neat) 3468, 2953, 2858, 1464, 1362, 1251, 1158, 839 cm^-1.
[α]²⁵ _D 14.8 (c 1.48 CHCl₃)
【００９２】
［実施例５］ 光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９の合成
【００９３】
【化２９】

（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００９４】
実施例４で得られた化合物８（２９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００９５】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１５時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００９６】
上記で得られた粗生成物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、クエン酸（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００９７】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９を収率６３％（１６９ｍｇ）で得た。
【００９８】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ6.11 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.48 (t, J=2.1Hz, 1H), 5.18 (t, J=2.1Hz, 1H), 3.93−4.01 (m, 1H), 3.64−3.74 (m, 1H), 2.54 (ddd, J=2.1, 4.5, 12.9Hz, 1H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.12 (ddd, J=2.4, 10.8, 12.9Hz, 1H), 1.55 (q, J=11.4Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ145.8, 140.0, 111.4, 101.5, 69.3, 67.8, 46.2, 45.7, 25.93, 25.89, 18.2, 18.4, -4.5, -4.6, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2951, 2862, 1619, 1471, 1361, 1258, 1080, 911, 835, 675 cm^-1.
[α]³⁰ _D -58.1 (c 3.42 CHCl₃)
【００９９】
［実施例６］ 光学活性ヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物１の合成
【０１００】
【化３０】

（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０１０１】
実施例５で得られた光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物９（０.０９０ｇ，０.２ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（１．５８Ｍ／ペンタン液，０.２７８ｍＬ，０.４３９ｍｍｏｌ）を加えた。
−７８℃で１時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）懸濁液を加えた後、１時間かけて室温に昇温した。
１Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた後、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。
有機層を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性ヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物１を収率２０％（１６ｍｇ）で得た。
【０１０２】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.54 (br t, J=6.3Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.41 (br t, J=6.0Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.41 (dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 2.20 (dd, J=6.4, 12.0Hz, 1H), 1.83 (s, 18H), 0.09 and 0.04 (2s, each 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ152.4, 140.1, 125.3, 107.4, 77.2, 70.1, 67.0, 58.9, 43.9, 36.9, 29.8, 25.90, 25.85, 18.2, -4.68, -4.74, -4.9.
Rf値 0.32 (シリカゲルTLC, ヘキサン：酢酸エチル＝４：１(v/v))
【０１０３】
【発明の効果】
本発明によれば、活性型ビタミンＤ誘導体の製造におけるＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体を提供できるとともに、ハロビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物をヒドロキシメチル化することで、Ａ環部分前駆体であるヒドロキシエチレンメチレンシクロヘキサン化合物を効率的に製造できる。

Claims (1)

1. 下記式（３）
   

   

   〔式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、−ＳｎＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶、−ＳｉＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶（Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基を表す）、Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基（これらの基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
   Ｒ²及びＲ³は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基、Ｃ１〜７アシル基、ベンゾイル基、ベンゾイルホルミル基、ベンゾイルプロピオニル基、フェニルプロピオニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル基、又はトリフェニルシリル基を、又はＲ²とＲ³が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
   Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。
   Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕
   で示されるエンイン化合物を、下記式（４）
   Ｔｉ（ＯＲ^a）_mＸ^a _4-m （４）
   〔式中、Ｒ^aはＣ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−シアノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、又はｐ−ビフェニリル基（これらの基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｘ^aはハロゲン原子を表す。
   ｍは０、１、２、３又は４の整数を表す。〕
   で示されるチタン化合物と、下記式（５）
   Ｒ^bＭｇＸ^b （５）
   〔式中、Ｒ^bはβ位に水素原子を有するＣ２〜８アルキル基を表す。Ｘ^bはハロゲン原子を表す。〕
   で示されるグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、ハロゲン化することを特徴とする、下記式（１）
   

   

   〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｗ及びＹは前記に同じ。Ｘは、ハロゲン原子を表す。〕
   で示されるハロビニリデンハロメチルシクロヘキサン化合物の製造法。