JP3185946B2

JP3185946B2 - γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JP3185946B2
Application number: JP18052292A
Authority: JP
Inventors: 嘉則山本; 直樹浅尾
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1992-06-16
Filing date: 1992-06-16
Publication date: 2001-07-11
Anticipated expiration: 2016-07-11
Also published as: JPH061761A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はβ−ラクタム系抗生物質
の中間体として有用なγ，δ−不飽和β−アミノ酸誘導
体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】β−ラクタム系抗生物質は種々開発され
ており、その製造方法もいくつか提案されているが、工
程数が多い、光学純度が低い等の問題があり、いまだ決
定的な方法が確立していない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者等はジアミド銅
リチウム化合物の反応を種々検討している中で、α，
β，γ，δ−不飽和カルボン酸誘導体と反応させ、次い
でアセトアルデヒドと反応させることにより、α−（１
−ヒドロキシエチル）−γ，δ−不飽和−β−アミノ酸
誘導体が製造され、該β−アミノ酸誘導体から２−アゼ
チジノン誘導体が収率よく製造できることを見い出し、
本発明を完成した。即ち、本発明は、（１）一般式

【化４】（式中、Ｒ1 は低級アルキル又はフェニルを、Ｘは光学
活性なボルナンサルタムを示す。）で表わされる化合
物、及び（２）一般式

【化５】（式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を示す。）で表わ
されるα，β，γ，δ−不飽和カルボン酸誘導体に式
｛Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2 Ｎ〔Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 〕｝2 ＣｕＬｉ
〔III 〕又は｛Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2 Ｎ〔Ｓｉ（ＣＨ3 ）3
〕｝2 Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ2 〔III ′〕で表わされるジ
アミド銅リチウム化合物とを反応させ、次いでアセトア
ルデヒドを反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕で
表わされる化合物の製造方法である。

【０００４】反応はＴＨＦ等の有機溶媒中、−１００°
〜０℃で１０分から数時間行なう。反応終了後は通常の
後処理を行なうことにより目的物を得ることができる。
また、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の水酸基をｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ基（ＴＢＤＭＳ）等で保護
した化合物として単離することも可能である。式〔III
〕又は〔III ′〕で表わされるジアミド銅リチウム化
合物は例えばＮ−（トリメチルシリル）ベンジルアミン
とｎ−ブチルリチウムとヨウ化銅もしくはシアン化銅と
をＴＨＦ等の有機溶媒中で反応させることにより容易に
製造でき、通常単離することなしに一般式〔II〕で表わ
される化合物と反応させる。一般式〔Ｉ〕で表わされる
本発明化合物は例えば下記反応式に従って収率よくアゼ
チジノン誘導が製造でき、その際Ｘで表わされる光学活
性なボルナンサルタムを用いることにより、目的の光学
活性体を得ることができる。

【化６】

【０００５】

【実施例】次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に
詳細に説明する。実施例１Ｎ−｛（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルアミノ−
２−〔（１′Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−５−フェニル−４−ペンテノイル｝ボルナン−
１０，２−サルタム：

【化７】Ｎ−（トリメチルシリル）ベンジルアミン６．０８ｍｌ
をＴＨＦ４０ｍｌに溶解した溶液に−７８℃でｎ−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液１８．６ｍｌ（３０．０ミリモ
ル）をゆっくり加えた。２５分間攪拌した後、シアン化
銅１．３４ｇ加え、混合物をさらに３０分攪拌した。こ
の混合物に化合物（２）１．８６ｇのＴＨＦ１５ｍｌ
溶液を２０分かけて−１００℃で加えた。４０分後にア
セトアルデヒドＴＨＦ溶液１０ｍｌ（５０ミリモル）を
加え、混合物を１時間かけて徐々に−７０℃まで加温し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と２８％
アンモニア水（１：１５０ｍｌ）との混合溶液に注
ぎ、激しく攪拌した後、ジエチルエーテルを加えた。有
機層を分液し、飽和塩化アンモニウム溶液と２８％アン
モニア水との混合溶液（１：１５０ｍｌ）で２回、食
塩水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、粗製物（３）を得た。この粗製物（３）を塩化メ
チレン１００ｍｌに溶解し、この溶液にイミダゾール
３．４ｇとｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５．７ｇ
を０℃で加えた。混合物を室温で１昼夜攪拌した後水と
混合した。有機層を分液し、食塩水で洗浄した後、炭酸
カリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた粗
製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝５：１）で精製し、粘着性の油状物とし
て化合物（４）２．２６ｇ得た。（収率７１％）〔α〕_D ²²＝-27.02°(c1.02,CHCl₃ )；¹ H NMR(CDCl₃) δ 7.50-7.17(m,10H), 6.46(d,J=15.3H
z,1H), 6.23(br,1H),4.30(br,1H), 3.92-3.32(m,7H),
2.10-1.80(m,6H), 1.45-1.22(m,3H), 1.13(s,3H), 0.94
(s,3H), 0.83(s,9H), 0.10(s,3H), 0.04(s,3H); IR(CCl₄) 2960, 1335, 1115 cm^-1 ; HRMS calcd for C₃₆H₅₂N₂SSiO₄ 636.3417, found 636.
3389.

【０００６】参考例１（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−（Ｅ）−１−スチリル−
２−トリエチルシロキシメチルブチル〕−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミン：

【化８】化合物（４）１．７ｇをジエチルエーテル４０ｍｌに溶
解した溶液に０℃でリチウムアルミニウムハイドライド
１５０ｍｇをゆっくり加えた。１時間攪拌した後、水
０．１５ｍｌ、１５％ＮａＯＨ、水０．４５ｍｌの順
に加え、３０分間激しく攪拌した。反応混合物をセライ
ト濾過し、濾液から減圧で溶媒を留去し、残った油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル＝３：１）で精製し、無色の油状物として化合
物（５）６８６ｍｇを得た。（収率６０％）

【０００７】化合物（５）６３８ｍｇを塩化メチレン４
０ｍｌに溶解した溶液に０℃でイミダゾール２０４ｍｇ
とトリエチルシリルクロリド０．５０４ｍｌを加え、室
温で１時間攪拌した後水と混合した。有機層を分液し、
食塩水で洗浄した後炭酸カリウムで乾燥した。減圧で溶
媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色の
油状物として化合物（６）７９３ｍｇ得た。（収率９８
％）

【０００８】ＤＭＦ１０ｍｌに化合物（６）７９３ｍ
ｇ、トリエチルアミン２ｍｌ、（ｔ−Ｃ₄Ｈ₉ＯＣＯ）
₂Ｏ２ｇを溶解し、５０℃で４．５時間攪拌した。混
合物に０℃で水とジエチルエーテルを加え有機層を分液
した。食塩水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾燥し、減
圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）で精製
し、無色の油状物として化合物（７）５７４ｍｇ得た。
（収率６１％）化合物（７）¹ H NMR(CDCl₃) δ0.06(s,3H), 0.11(s,3H), 0.50(q,J=
7.5Hz,6H), 0.88(t,J=7.5Hz,9H), 0.92(s,9H), 1.06(br
d,J=6.0Hz,3H), 1.39(br,9H), 1.99(m,1H), 3.56(m,1
H), 3.68(m,1H), 4.03(m,1H), 4.38(m,1H), 6.17-6.28
(m,2H), 7.15-7.30(m,10H); IR(neat) 2955, 1695, 1250 cm^-1; HRMS calcd for C₃₇H₆₁NO₄Si₂639.4139, found 639.4
155.

【０００９】参考例２（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−〔（１′Ｓ）−１′−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（Ｎ−ベ
ンジル−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−フ
ェニル−４−ペンテノイックアシッド：

【化９】ＴＨＦ３ｍｌに化合物（７）１８９ｍｇ、水０．５ｍ
ｌ、酢酸０．５ｍｌを溶解し室温で１昼夜攪拌した。混
合物に酢酸０．３ｍｌ追加し、２日間攪拌した後ジエチ
ルエーテルを加えた。混合物を水（３回）、飽和炭酸水
素ナトリウム、食塩の順で洗浄した後、炭酸カリウムで
乾燥した。減圧で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで（ヘキサン／酢酸エチル＝７：
１）精製し、無色の油状物として化合物（８）１５２ｍ
ｇ得た。（収率９８％）オギザリルクロリド０．２２ｍ
ｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で
ジメチルスルホキシド０．２９ｍｌを塩化メチレン２ｍ
ｌに溶解した溶液を加えた。１０分間攪拌した後、この
溶液に化合物（８）４３９ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに
溶解した溶液を１０分間で滴下した。さらに３０分間攪
拌した後、混合物を−４５℃まで徐々に昇温した。混合
物を−４５℃で１５分攪拌した後、この混合物に強く攪
拌しながらトリエチルアミン０．８１ｍｌを加えた。混
合物を０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えた。有機層を分液し、食塩水で洗浄した後炭酸カリ
ウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０：１）で精製し、無色の油状物として化合物
（９）３５７ｍｇ得た。（収率８２％）

【００１０】化合物（９）３５７ｍｇ、ｔ−ブチルアル
コール５ｍｌ、水１．５ｍｌ、リン酸２水素ナトリウム
２水塩１０６ｍｇ、２−メチル−２−ブテン０．５３ｍ
ｌを混合し、この混合物に亜塩素酸ナトリウム２７１ｍ
ｇを室温でゆっくり加えた。室温で１．５時間攪拌した
後、１規定塩酸水溶液を加え塩酸塩とした。混合物を塩
化メチレンでくり返し抽出した。抽出液を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、無色の油状物として化合物（１
０）３２７ｍｇ得た。（収率８９％）化合物（１０）¹ H NMR(CDCl₃) δ0.12(s,3H), 0.21(s,3H), 0.94(s,9
H), 0.97(d,J=6.2Hz,3H),1.47(brs,9H), 2.85(m,1H),
3.92(m,1H), 4.20(d,J=15.9Hz,1H), 4.79(m,1H),6.24(d
d,J=8.2,15.5Hz,1H), 6.44(m,1H), 7.19-7.33(m,10H),
10.50(br,1H); IR(CCl₄) 3370, 1690 cm^-1; HRMS calcd for C₃₁H₄₅NSiO₅ 539.3067, found 539.30
73.

【００１１】参考例３（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−〔（１′Ｓ）−
１′−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（Ｅ）−スチリル〕−２−アゼチジノン：

【化１０】化合物（１０）２６９ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解
した溶液にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で
１夜放置した。減圧で溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸
を留去し、残渣を塩化メチレン３０ｍｌに溶解した。こ
の溶液に０℃でトリエチルアミン０．２１ｍｌと２−ク
ロロ−１−メチルピリジウムアイオジド１５３ｍｇを加
え、室温で一夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝１：１）で精製し、無色の油状物として化合物（１
１）１００ｍｇ（収率４７％）と化合物（１１′）２７
ｍｇ（収率１８％）との混合物を得た。化合物（１１）¹ H NMR(CDCl₃) δ0.08(s,3H), 0.09(s,3H), 0.90(s,9
H), 1.28(d,J=6.1Hz,3H), 3.31(dd,J=5.2,5.2Hz,1H),
4.11(d,J=14.5Hz,1H), 4.09-4.20(m,2H), 4.59(d,J=14.
5Hz,1H), 6.23(dd,J=8.9,15.7Hz,1H), 6.51(d,J=15.7H
z,1H), 7.21-7.36(m,10H); IR(neat) 2940,1758,835 cm ^-1; HRMS calcd for C₂₆H₃₅O₂NSi 421.2437, found 421.240
1

【００１２】

【発明の効果】本発明の製造方法はジアミド銅リチウム
化合物を用いることにより一般式〔Ｉ〕で表わされる本
発明化合物が収率よく製造でき、この本発明化合物は参
考例からも明らかなようにβ−ラクタム系抗生物質の中
間体として重要である。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 275/06 C07C 229/34 C07C 229/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ₁ は低級アルキル又はフェニルを、Ｘは光学
活性なボルナンサルタムを示す。）で表わされる化合
物。
【請求項２】一般式【化２】（式中、Ｒ₁ 及びＸは前記と同じ意味を示す。）で表わ
されるα，β，γ，δ−不飽和カルボン酸誘導体に式
｛Ｃ₆ Ｈ₅ ＣＨ₂ Ｎ〔Ｓｉ（ＣＨ₃ ）₃ 〕｝₂ ＣｕＬｉ
又は｛Ｃ₆ Ｈ₅ ＣＨ₂ Ｎ〔Ｓｉ（ＣＨ₃ ）₃ 〕｝₂ Ｃｕ
（ＣＮ）Ｌｉ₂ で表わされるジアミド銅リチウム化合物
とを反応させ、次いでアセトアルデヒドを反応させるこ
とを特徴とする一般式【化３】（式中、Ｒ₁ 及びＸは前記と同じ意味を示す。）で表わ
される化合物の製造方法。