JP4204326B2 - 視覚機能障害改善剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する視覚機能障害改善剤に関する。
背景技術
網膜神経節細胞は、網膜の出力細胞であり、その軸索は視神経線維とも呼ばれ、網膜内層、神経線維層（最も硝子体に近い側）を走行し、視神経乳頭に集合の後、眼球を出て視神経を形成し視覚情報を大脳皮質に伝達する役割を担っている。さらに網膜神経節細胞は網膜の全域に分布している。従って、例えば炎症等による網膜の損傷は、網膜神経疾患、網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、Ｅａｌｅｓ病、虚血性眼症候群、網膜細動脈瘤、高血圧および腎疾患ならびに血液疾患による網膜症、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、黄斑ジストロフィー、網脈絡膜症、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞腫、網膜色素上皮腫等を招き、またそれに伴って視覚障害が起こる。また、視神経の変性や損傷により視神経炎、視神経乳頭毛細血管腫、虚血性視神経症、網膜神経線維層欠損、網膜性視神経萎縮、視神経断裂、外傷性視神経症、うっ血乳頭、視神経乳頭欠損、視神経低形成、中毒性視神経萎縮等が発症し、それに伴って視覚障害が起こる。さらに、眼圧亢進（緑内障等）等が視神経を萎縮、変性し視覚障害を招くことが知られている。これらの視覚障害には、網膜内の視覚情報伝達経路の機能を回復することのできる薬剤、特に網膜神経節細胞の軸索の新生（再生）やその伸展促進が可能な薬剤、視神経細胞の新生（再生）が可能な薬剤が有用と考えられている。また最近、網膜移植や網膜再生といった外科的取り組みに対する研究も行われているが、このような取り組みにおいても、移植後の視神経軸索の新生（再生）やその伸展を促進する手段、薬剤を見出すことは非常に有用である。
一方、近年Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、後述する一般式（Ｉ）により表される化合物が報告されている〔ＷＯ９８／０６４３３号（対応：ＥＰ９５６８６５およびＵＳ６２１８４１０）〕。また、ある種のイソキノリンスルホンアミド誘導体およびイソキノリン誘導体もＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することが報告されている（ＷＯ９８／０６４３３号およびＮａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８５（１）Ｓｕｐｐｌ．Ｒ２１９（１９９８））。更にエタクリン酸、並びに４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等のある種のビニルベンゼン誘導体がＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することが報告されている〔ＷＯ００／５７９１４号、特開２０００−４４５１３号（対応：ＥＰ１０９４０５５およびＵＳ６３２９５４７）〕。また、Ｎ−［１−（３，５−ジメトキシベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−Ｎ−（１Ｈ−５−インダゾリル）アミンをはじめとするある種の窒素含有化合物がＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することが報告されている（ＷＯ０１／５６９８８号）。さらにある種のチオクロマン類化合物もＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することが報告されている（ＷＯ０１／６８６０７号）。
ＲｈｏキナーゼはＲｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼであり、Ｒｈｏの下流で機能し、様々な基質をリン酸化することにより、ストレスファイバーや接着斑の形成、平滑筋収縮、神経軸索の退縮等多彩な生理機能を制御することが知られている。
このような多彩な生理機能を有するＲｈｏキナーゼを阻害することは、様々な病的状態、疾患、障害の予防・治療に繋がるものと考えられる。例えばＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の医薬用途として、ＷＯ９８／０６４３３号には、広く高血圧症治療薬、狭心症治療薬、脳血管攣縮抑制薬、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産予防薬、動脈硬化症治療薬、抗癌薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、自己免疫疾患治療薬、抗ＡＩＤＳ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、避妊薬、消化管感染予防薬が開示されている。また本願の最先の優先日後に公開されたＷＯ０１／５６９８８号にはＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する特定の化合物について、高血圧症、喘息、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫流産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害、線維症の治療薬として有用である旨の記載が認められる。また、眼圧降下作用、視神経乳頭の血流増加作用、毛様体筋の弛緩作用に基づく房水排出促進作用を有することから緑内障の予防・治療薬としての用途も報告されている〔ＷＯ００／０９１６２号（対応：ＥＰ１０３４７９３）〕。眼圧降下剤として有用なことはＷＯ００／５７９１４号にも記載されている。
さらに、一般式（Ｉ）により表される化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠・脳・腎および末梢動脈等の循環器系疾患用予防・治療剤として、さらに、喘息治療薬として有用であることが既に公知である〔特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平４−２７３８２１号、特開平５−１９４４０１号（対応：ＥＰ６４１７８１およびＵＳ５４７８８３８）、特開平６−４１０８０号およびＷＯ９５／２８３８７号（対応：ＥＰ７５７０３８、ＵＳ５９５８９４４およびＵＳ６１５６７６６）等〕。
また、上記ＷＯ９８／０６４３３号記載のイソキノリンスルホンアミド誘導体は、血管拡張剤、高血圧症治療剤、脳機能改善剤、抗喘息剤、心臓保護剤、血小板凝集阻害剤、精神症候治療剤、抗炎症剤、過粘性症候群治療または予防剤、緑内障治療剤、眼圧低下剤、脳血栓における運動麻痺の改善剤、ウィルス感染症予防治療剤および転写調節因子阻害剤として有用であることが公知である〔特開昭５７−２００３６６号、特開昭６１−２２７５８１号、特開平２−２５６６１７号、特聞平４−２６４０３０号、特開平６−５６６６８号（対応：ＥＰ６５４２６６およびＵＳ５７４７５０７）、特開平６−８０５６９号（対応：ＷＯ９４／０５２９０号）、特開平６−２９３６４３号、特開平７−４１４２４号、特開平７−２７７９７９号、ＷＯ９７／２３２２２号（対応：ＥＰ８６８１８６およびＵＳ６２７１２２４）、特開平９−２２７３８１号、特開平１０−４５５９８号および特開平１０−８７４９１号〕。
更に、上記文献（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８５（１）Ｓｕｐｐｌ．Ｒ２１９（１９９８））記載のイソキノリン誘導体は、血管攣縮による脳組織障害の予防・治療剤として有用であることが既に公知である〔ＷＯ９７／２８１３０号（対応：ＥＰ８８５８８８およびＵＳ６１５３６０８）〕。
しかしながら、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が視覚機能障害の改善作用、網膜神経細胞（ｔｈｅ ｎｅｕｒａｌ ｒｅｔｉｎａ）または視神経（ｔｈｅ ｎｅｒｖｕｓ ｏｐｔｉｃｕｓ）の損傷および／または変性に起因する視覚機能障害の改善作用、特に網膜神経節細胞の軸索の再生ならびに伸展を促進する作用があることを開示する記載はない。
Ｒｈｏ−Ｒｈｏキナーゼ経路は、上述のように生体内で多彩な機能を発揮することが知られており、近年、神経軸索伸展における関与も報告されている（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１４１，１６２５−１６３６（１９９８）、Ｎｅｕｒｏｎ，２６，４３１−４４１（２００）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．１９（１７），７５３７−７５４７（１９９９））。しかしいずれも網膜神経節細胞におけるＲｈｏキナーゼの役割あるいはＲｈｏキナーゼ阻害剤の及ぼす効果を直接示すものではなく、視覚機能回復に及ぼすＲｈｏキナーゼ阻害剤の有用性を示唆する記載はない。
発明の開示
本発明の目的は、網膜神経細胞または視神経の損傷および／または変性に起因して損なわれる視覚機能の回復に有用な新規視覚機能障害改善剤を提供することにある。網膜神経節細胞の軸索の新生、伸展および伸展促進、ならびに視神経細胞の再生に有用な薬剤の提供を目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が網膜神経節細胞の軸索の新生、伸展および伸展促進作用を有し、また、視神経細胞の再生作用を有することを見出し、従って網膜神経細胞または視神経の損傷および／または変性に起因して損なわれる視覚機能の回復に有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下のとおりである。
（１）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する、網膜神経細胞または視神経の損傷あるいは変性に起因する視覚機能障害を改善する視覚機能障害改善剤。
（２）視覚機能障害の改善が網膜神経節細胞軸索の伸展を促進することによるものである上記（１）記載の視覚機能障害改善剤。
（３）視覚機能障害の改善が視神経細胞を再生することによるものである上記（１）記載の視覚機能障害改善剤。
（４）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する、網膜神経節細胞軸索の伸展促進剤。
（５）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する、視神経細胞の再生促進剤。
（６）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）

〔式中、Ｒａは式

〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式

（式中、Ｒ^６は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ^８Ｒ^９（ここで、Ｒ^８、Ｒ^９は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ^７は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ^６とＲ^７は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ^１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ^１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ^２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ^３、Ｒ^４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ・ジアルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式

（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ^１０とＲ^１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式

（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ^１は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ^２は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ^３は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線と実線によって表される結合は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ^５は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕を示す。
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の剤。
（７）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ’）

〔式中、Ｒａ’は式

〔式中、Ｒ’は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
Ｒ^１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、Ｒ’とＲ^１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ^２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ^３、Ｒ^４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ・ジアルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式

（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ^１０とＲ^１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。〕を示す。
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の剤。
（８）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドまたはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグ、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の剤。
（９）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物がチオクロマン類化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体、ビニルベンゼン誘導体およびエタクリン酸から選択される化合物またはその製薬上許容されうる塩である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の剤。
（１０）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物および製剤上許容される担体を含有する、網膜神経細胞または視神経の損傷あるいは変性に起因する視覚機能障害を改善する視覚機能障害改善用医薬組成物。
（１１）視覚機能障害の改善が網膜神経節細胞軸索の伸展を促進することによるものである上記（１０）記載の視覚機能障害改善用医薬組成物。
（１２）視覚機能障害の改善が視神経細胞を再生することによるものである上記（１０）記載の視覚機能障害改善用医薬組成物。
（１３）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物および製剤上許容される担体を含有する、網膜神経節細胞軸索の伸展促進用医薬組成物。
（１４）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物および製剤上許容される担体を含有する視神経細胞の再生促進用医薬組成物。
（１５）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が上記一般式（Ｉ）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（１０）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が上記一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（１０）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドまたはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグ、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である上記（１０）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物がチオクロマン類化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体、ビニルベンゼン誘導体およびエタクリン酸から選択される化合物またはその製薬上許容されうる塩である上記（１０）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９）有効量のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与することを含む、網膜神経細胞または視神経の損傷あるいは変性に起因する視覚機能障害を改善する方法。
（２０）視覚機能障害の改善が網膜神経節細胞軸索の伸展を促進することによるものである上記（１９）記載の方法。
（２１）視覚機能障害の改善が視神経細胞を再生することによるものである上記（１９）記載の方法。
（２２）有効量のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与することを含む、網膜神経節細胞軸索の伸展を促進する方法。
（２３）有効量のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与することを含む、視神経細胞の再生を促進する方法。
（２４）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が上記一般式（Ｉ）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（１９）〜（２３）のいずれかに記載の方法。
（２５）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が上記一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（１９）〜（２３）のいずれかに記載の方法。
（２６）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドまたはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグ、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である上記（１９）〜（２３）のいずれかに記載の方法。
（２７）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物がチオクロマン類化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体、ビニルベンゼン誘導体およびエタクリン酸から選択される化合物またはその製薬上許容されうる塩である上記（１９）〜（２３）のいずれかに記載の方法。
（２８）網膜神経細胞または視神経の損傷あるいは変性に起因する視覚機能障害を改善する視覚機能障害改善剤の製造の為のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。
（２９）視覚機能障害の改善が網膜神経節細胞軸索の伸展を促進することによるものである上記（２８）記載の使用。
（３０）視覚機能障害の改善が視神経細胞を再生することによるものである上記（２８）記載の使用。
（３１）網膜神経節細胞軸索の伸展促進剤の製造の為のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。
（３２）視神経細胞の再生促進剤の製造の為のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。
（３３）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が上記一般式（Ｉ）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（２８）〜（３２）のいずれかに記載の使用。
（３４）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が上記一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグである上記（２８）〜（３２）のいずれかに記載の使用。
（３５）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドまたはその製薬上許容されうる酸付加塩、あるいはそのプロドラッグ、就中（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である上記（２８）〜（３２）のいずれかに記載の使用。
（３６）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物がチオクロマン類化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体、ビニルベンゼン誘導体およびエタクリン酸から選択される化合物またはその製薬上許容されうる塩である上記（２８）〜（３２）のいずれかに記載の使用。
また、本発明は網膜神経細胞または視神経の損傷および／または変性に起因して損なわれる視覚機能に関しての、視覚機能改善方法、視覚機能を改善する医薬を製造するためのＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物の使用、視覚機能改善用組成物および視覚機能改善用組成物の商業用パッケージを提供するものである。
発明の詳細な説明
本発明における視覚機能障害とは、網膜神経および視神経の損傷、変性等による網膜神経節細胞および視神経線維の減少、視神経萎縮、神経線維の軸索消失、視神経の神経線維髄鞘の脱落、視神経の欠損により生じる、視力喪失、視力の低下、視野狭窄、色覚異常および霧視、ならびに網膜電図および視覚誘発電位の異常等の諸症状を呈する視力障害、疾患であり、具体的には、網膜の炎症等による損傷（網膜神経疾患、網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、Ｅａｌｅｓ病、虚血性眼症候群、網膜細動脈瘤、高血圧および腎疾患ならびに血液疾患による網膜症、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、黄斑ジストロフィー、網脈絡膜症、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞腫、網膜色素上皮腫等）等に伴う視覚障害、ならびに視神経の変性、損傷（視神経炎、視神経乳頭毛細血管腫、虚血性視神経症、網膜神経線維層欠損、網膜性視神経萎縮、視神経断裂、外傷性視神経症、うっ血乳頭、視神経乳頭欠損、視神経低形成、中毒性視神経萎縮等）に伴う視覚障害、および眼圧亢進（緑内障等）等による視神経の萎縮、変性等による視覚障害等が挙げられる。
本発明において、視覚機能障害の改善とは、網膜神経節細胞軸索を伸展あるいは伸展促進すること、および視神経細胞を再生すること等により、網膜神経ならびに視神経の損傷、変性等に起因する視覚障害を改善することを意図する。また、網膜神経節細胞の軸索伸展促進作用および／または視神経細胞の再生作用を有する薬剤の提供も本発明の目的とするところであり、これらの薬剤も本発明の範囲に包含される。
ここで、本発明において、「軸索の伸展促進」とは、網膜神経節細胞の軸索の伸展を促進させる、即ち該軸索を長くする作用およびシナプス形成作用は勿論のこと、より初期の段階である軸索の新生（再生）や伸展等、軸索の成長が観察されるあらゆる状態を包含する。従って本明細書中で単に「軸索の伸展促進剤」あるいは「軸索伸展の促進」と言及した場合でも、当該促進剤は、網膜神経節細胞の軸索の新生（再生）、伸展、伸展促進等を活性化あるいは惹起するもの全てを意味する。また、視神経細胞の新生（再生）作用とは、軸索の損傷、変性等により逆行性に変性、減少した視神経細胞の数的増加を意味し、「視神経細胞の新生促進剤」とは、再生視神経細胞の数的増加を促すもの全てを意味する。
本発明において有効成分として使用されるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよい。〔本発明において、Ｒｈｏキナーゼとば、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫＩＩ：Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２９０５１−２９０５４（１９９５））、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ：Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ら，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．，１５（８），１８８５−１８９３（１９９６））およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質が挙げられる。〕
本発明において使用されるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、具体的には、上記したＷＯ９８／０６４３３号およびＷＯ９７／２８１３０号、ならびにＮａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８５（１），Ｓｕｐｐｌ．，Ｒ２１９（１９９８）に記載のアミド化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体およびイソキノリン誘導体、およびＷＯ００／５７９１４号および特開２０００−４４５１３号に記載のビニルベンゼン誘導体およびエタクリン酸が挙げられる。また、ＷＯ０１／５６９８８号に記載の窒素含有化合物も挙げられる。さらに、ＷＯ０１／６８６０７号に記載のチオクロマン類化合物も挙げられる。
たとえば、前記アミド化合物としては上記一般式（Ｉ）により表される化合物、就中一般式（Ｉ’）により表される化合物が、前記イソキノリンスルホンアミド誘導体としてはヘキサヒドロ−１−（５−イソキノリニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩〔塩酸ファスジル〕等が、また、前記イソキノリン誘導体としては、ヘキサヒドロ−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、（Ｓ）−（＋）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、ヘキサヒドロ−７−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（−）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（＋）−ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩等が挙げられる。
さらに前記ビニルベンゼン誘導体としては、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等が挙げられる。また、前記窒素含有化合物としてはＮ−［１−（３，５−ジメトキシベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−Ｎ−（１Ｈ−５−インダゾリル）アミン等が挙げられる。
好ましくは一般式（Ｉ）により表されるアミド化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体、ビニルベンゼン誘導体およびエタクリン酸であり、特に好ましくは一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物、塩酸ファスジル、エタクリン酸および４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸である。
またさらに、前記チオクロマン類化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド １，１−ジオキサイド
また、本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
また、本発明においては有効成分であるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物と他の視覚機能障害改善剤とを併用することもできる。
本明細書中、一般式（Ｉ）および一般式（Ｉ’）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロブチルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル等が挙げられる。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基としては、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義）、アルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。）、アラルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアラルキルと同義）、ハロアルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ^１において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等が挙げられる。
ＲとＲ^１あるいはＲ’とＲ^１とが結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの縮合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１において示したものと同義である。
Ｒ^２におけるアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義である。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１において示したものと同義である。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるアシルアミノとは、アシル部に炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４におけるモノ・ジアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
Ｒ^５におけるアルコキシとはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルコキシと同義である。
Ｒ^５におけるアルコキシカルボニルオキシとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ^５におけるアルカノイルオキシとは、アルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
Ｒ^５におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ^６におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義である。また、Ｒ^８、Ｒ^９におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義であり、Ｒ^８、Ｒ^９におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ^７におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義であり、Ｒ^７におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ^６とＲ^７が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基としては、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等が挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ^１において示したものと同義である。
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ^１において示したものと同義である。
Ｒ^１０、Ｒ^１１におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。
Ｒ^１０、Ｒ^１１におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１において示したものと同義であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して形成するシクロアルキルもＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるシクロアルキルと同義である。
ＬにおけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義である。
Ｌにおけるアミノアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
ＢにおけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義である。
ＢにおけるアルコキシはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルコキシと同義である。
ＢにおけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアラルキルと同義である。
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ^３、Ｒ^４におけるアラルキルオキシと同義である。
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ^１０、Ｒ^１１におけるヒドロキシアルキルと同義である。
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ペンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３におけるハロゲンはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるハロゲンと同義である。Ｑ^１、Ｑ^２におけるアラルキルオキシはＲ^３、Ｒ^４におけるアラルキルオキシと同義である。
Ｑ^３におけるアルコキシはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルコキシと同義である。
Ｗ、Ｘ、Ｙにおけるアルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ｙにおけるアルケニレンとは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
ＲｂにおけるアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキルと同義である。
ＲｂにおけるアラルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアラルキルと同義である。
ＲｂにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
Ｒｂにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
Ｒｃにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等）、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等）、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン等）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等）、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等を示し、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ・ジアルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等が挙げられるが、アルキル、アラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ^１におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
一般式（Ｉ）で示される化合物として、具体的には次の化合物を挙げることができる。
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）１−〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピペリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０４）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
好ましくは、化合物（８０）、（１０９）、（１１０）、（１１２）、（１１５）、（１４２）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１５３）、（１５７）、（１６３）、（１６５）、（１６６）および（１７９）が挙げられる。化合物（１６５）およびその塩酸塩がさらに好ましく、とりわけ化合物（１６５）の１塩酸塩が好ましい。
また、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として使用される化合物は製薬上許容される酸付加塩でもよく、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物、６／５水和物等も本発明に含まれる。
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として使用される化合物は、プロドラッグとして提供されてもよい。ここでプロドラッグとは、生体内で上述のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物に変換され得る化合物であって、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物の分子内のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）、水酸基（ＯＨ）、アミノ基（ＮＨ_２、アミドも含む）、メルカプト基（ＳＨ）等の部位が修飾されたものをいう（医薬品の開発７巻（分子設計）廣川書店）。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号、ＷＯ９５／２８３８７号およびＷＯ９８／０６４３３号等に記載されている方法により合成することができる。また、チオクロマン類化合物は、ＷＯ０１／６８６０７号等に記載されている方法により、イソキノリンスルホンアミド誘導体は、ＵＳ４６７８７８３等に記載されている方法により、ビニルベンゼン誘導体は、特開２０００−４４５１３号等に記載されている方法により合成することができる。
上記のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在する場合には、本発明においてこれらすべてを使用することができ、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
酸付加塩、水和物ならびにプロドラッグについても常法により製造することができる。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を医薬として、特に、本発明の視覚機能障害改善剤または網膜神経節細胞軸索の伸展促進剤もしくは視神経細胞の再生促進剤として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。
たとえば、上記Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏および眼内埋込み用製剤等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が好ましい）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン、マンニトール、グルコース等）、溶解補助剤、保存剤（クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸等）、粘稠剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、ｐＨ調整剤（ｐＨは塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等で通常約６〜８に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
眼内埋込み用製剤とする場合は、生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリマーを用いることができる。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、好適には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
点眼剤として局所投与する場合は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を約０．０００１〜約１０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．００１〜約１ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、１日当たり数回、好ましくは１〜６回、１回数滴、好ましくは１〜３滴投与するのが好ましい。また、眼内埋込み用製剤として投与する場合は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を約０．０００１〜約１ｍｇ、好ましくは約０．００１〜約０．５ｍｇ含有する眼内埋込み用製剤を、例えば特開平１−２１６９１７号、特開平３−１７０４１８号（対応：ＥＰ４３０５３９およびＵＳ５１６４１８８）および特開平５−１７３７０号（対応：ＥＰ４８８４０１およびＵＳ５５０１８５６）等の記載の方法に従って短棒状、針状、フィルム状、タブレット状、マイクロカプセルまたは微小球等に調製し、例えば硝子体に埋込むのが好ましい。
実施例
以下、本発明を製剤処方例および薬理作用を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、以下の製剤処方例および実験例には、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物である、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・３／２水和物（以下化合物１ともいう）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩（以下化合物２ともいう）、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸（以下化合物３ともいう）、エタクリン酸（以下化合物４ともいう）あるいは塩酸ファスジル（以下化合物５ともいう）を使用した。
製剤処方例１：錠剤
本発明化合物（化合物１） １０．０ ｍｇ
乳糖 ５０．０ ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０．０ ｍｇ
結晶セルロース ２９．７ ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０ ５．０ ｍｇ
タルク ５．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ ｍｇ
１２０．０ ｍｇ
本発明化合物（化合物１）、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
製剤処方例２：カプセル剤
本発明化合物（化合物１） １０．０ ｍｇ
乳糖 ７０．０ ｍｇ
トウモロコシデンプン ３５．０ ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０ ２．０ ｍｇ
タルク ２．７ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ ｍｇ
１２０．０ ｍｇ
本発明化合物（化合物１）、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
製剤処方例３：点眼剤
本発明化合物（化合物２） ０．０５ ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１ ｇ
塩化ナトリウム ０．８５ ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
ｐＨ ７．０
滅菌精製水約８０ｍＬに、本発明化合物（化合物２）、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを溶解した。塩酸および水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調製し、滅菌精製水を加え全量１００ｍＬとし、点眼剤を製した。
化合物２の代わりに、化合物３、化合物４あるいは化合物５を用いて同様にして点眼剤を調製する。
製剤処方例４：眼内埋込み用製剤
本発明化合物（化合物２） ０．１ ｇ
乳酸・グリコール酸共重合体
（乳酸：グリコール酸＝７５：２５、分子量５０００） １．０ ｇ
本発明化合物（化合物２）と乳酸・グリコール酸共重合体を機械的に混合後、約８０℃で溶融し均一な混合物を得る。冷却固化後、混合物を乳鉢で粉砕する。粉砕物３ｍｇを内径０．８ｍｍのテフロンチューブに充填する。粉砕物を充填したテフロンチューブを約８０℃に加熱しながら、両端を加圧し、直径０．８ｍｍ、長さ３ｍｍの短棒状眼内埋込み用製剤を製する。
化合物２の代わりに、化合物３、化合物４あるいは化合物５を用いて同様にして眼内埋込み用製剤を調製する。
製剤処方例５：錠剤
本発明化合物（化合物２） １０ ｍｇ
乳糖 ８０ ｍｇ
デンプン １７ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
結晶セルロース １０ ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤に成形する。この錠剤は必要に応じて通常用いられる糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース等）等でコーティングしてもよい。
化合物２の代わりに、化合物３、化合物４あるいは化合物５を用いて同様にして錠剤を調製する。
製剤処方例６：カプセル剤
本発明化合物（化合物２） １０ ｍｇ
マンニトール ７５ ｍｇ
デンプン １７ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒とし、硬カプセルに充填する。この充填する顆粒は必要に応じて通常用いられるフィルム（例えばエチルセルロース等）等でコーティングしてもよい。
化合物２の代わりに、化合物３、化合物４あるいは化合物５を用いて同様にしてカプセル剤を調製する。
製剤処方例７：注射剤
本発明化合物（化合物２） １５０ ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ ｍｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム 適量
注射用蒸留水 全量 １００ｍＬ
以上の成分を常法により混和して注射剤とし、０．１ｍＬを硝子体内に注射する。
化合物２の代わりに、化合物３、化合物４あるいは化合物５を用いて同様にして注射剤を調製する。
以下、本発明の医薬の薬理作用を実施例により説明する。
実施例１（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ実験）
（１）方法
Ｗｉｓｔａｒラット眼球より網膜神経節細胞を単離し、ポリリジン（５０μｇ／ｍＬ，Ｓｉｇｍａ）とメロシン（ｍｅｒｏｓｉｎ；２μｇ／ｍＬ，ＧＩＢＣＯ）でコートした４８ウェルプレートを用い、５％ＣＯ_２、９５％空気の環境下、３７℃で培養した。細胞数は約５０００細胞／ウェルとした。培養液はニューロベーサル培養液（ＧＩＢＣＯ）に５０ｎｇ／ｍＬ ＢＤＮＦ（ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ）、５０ｎｇ／ｍＬ ＣＮＴＦ（ｒａｔ ｃｉｌｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ）、５μＭフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ，Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭグルタミン（Ｗａｋｏ）およびＢ２７ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ；１ｍＬ／５０ｍＬ培養液）を添加した培養液（ウシ胎児血清無添加培養液）、および前記ウシ胎児血清無添加培養液にさらに１０％ウシ胎児血清（以下、ＦＣＳともいう）を添加した培養液（ＦＣＳ添加培養液）を用いた。各培養液で２４時間培養後、ＦＣＳ添加培養液で培養した群を２群に分け、１群は１０μＭの化合物１を添加した化合物１添加群、他方は化合物１無添加群とした。また、ＦＣＳ無添加培養液で培養した群についても、同様に化合物１添加群と化合物１無添加群に分けた。さらに２４時間培養後、倒立光学顕微鏡下で網膜神経節細胞の神経軸索伸展の程度を観察した。
（２）結果
図１に結果を示す。図１中ＡはＦＣＳ添加培養液で４８時間培養した網膜神経節細胞を、ＢはＦＣＳ添加培養液で２４時間培養後、１０μＭの化合物１を添加し、さらに２４時間培養した網膜神経節細胞を、ＣはＦＣＳ無添加培養液で４８時間培養した網膜神経節細胞を、ＤはＦＣＳ無添加培養液で２４時間培養後、１０μＭの化合物１を添加しさらに２４時間培養した網膜神経節細胞を示す。
ＦＣＳ添加培養液で４８時間培養した網膜神経節細胞では神経突起の形成はほとんど認められなかった（Ａ）。網膜神経節細胞をＦＣＳ添加培養液で２４時間培養し化合物１を１０μＭ添加してさらに２４時間培養すると、網膜神経節細胞は神経突起を早い速度で形成し（神経軸索の伸展）、化合物１無添加群に比較し、明らかに網膜神経節細胞の神経軸索を伸展させる作用が認められた（Ｂ）。
培養開始時からＦＣＳ無添加培養液で培養した網膜神経節細胞においても神経軸索の伸展が認められた（Ｃ）。一方、ＦＣＳ無添加培養液に化合物１を添加することにより神経軸索の伸展は顕著なものとなり化合物１の神経軸索伸展促進作用が確認された（Ｄ）。
以上のことから、化合物１は網膜神経節細胞の神経軸索伸展作用および軸索伸展促進作用を有することがわかった。
また、本実験例にはＷｉｓｔｅｒラットを用いた場合の実験結果のみ示したが、ＳＤラットについても同様の実験を行ったところ、同様に化合物１の網膜神経節細胞の軸索伸展作用ならびに軸索伸展促進作用が認められた。
実施例２（Ｉｎ Ｖｉｖｏ実験）
（１）方法
体重２２０〜２８０ｇのＳＤラットについてペントバルビタールナトリウム（０．４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）麻酔下で視神経を切断した。他方、視神経切断ラットの坐骨神経の約３〜４ｃｍを取り出し、先に切断した視神経端に自己移植した。視神経を切断する直前に１２０μｍｏｌ／Ｌとなるよう溶解した化合物１を５μＬ硝子体内に注入し，移植片の周りには化合物１を１０μｍｏｌ／Ｌとなるよう溶解した溶液に浸けたゼラチン片（３ｍｍ×３ｍｍ；Ｓｐｏｎｇｅｌ，Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ ｐｈａｒｍ．）を埋め込んた（化合物１処置群）。無処置群では、硝子体への注入およびゼラチン片の調製時ともに化合物１の代わりに生理食塩液を用いた。移植中は眼動脈損傷を避けるように注意し、移植後は眼底鏡で網膜血管走行を確認してから、温度２３℃±２、湿度５５±１０％環境下で飼育した。餌、水はともに自由摂取させた。移植手術６週後、ペントバルビタールナトリウム（０．４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）麻酔下で移植片を横に切断して、１０％ＧＢ（ｐ−ａｍｉｄｉｎｏｐｈｅｎｙｌ ｐ−（６−ａｍｉｄｉｎｏ−２−ｉｎｄｏｌｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ ｅｔｈｅｒ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に浸けたゼラチン片を移植片の切断面に埋め込み、網膜神経節細胞を逆行性に標識した。４８時間後、ラットの眼球を摘出し、定法に従い網膜伸展標本を作製した。網膜伸展標本の顕微鏡下での観察像を蛍光顕微鏡から直接コンピュータ画像に取り込み、逆行標識された網膜神経節細胞の数を画像解析ソフト（ＭａｃＳＣＯＰ，ＭＩＴＡＮＩ ＣＯ．）を用いてカウントした。得られた逆行標識された網膜神経節細胞の数を視神経再生細胞数とした。なお、移植を施していないラットの視神経を切断し、同様に１０％ＧＢに浸けたゼラチン片を埋め込み作製し、４８時間後の網膜伸展標本の標識網膜神経節細胞数を視神経細胞数とし、対照とした。
無処置群と化合物１処置群の視神経再生細胞数から対照の視神経細胞数に対する比率（％）を計算した。
（２）結果
結果を図２に示す。視神経再生細胞数は無処置群では、対照群の約５％であった。一方化合物１処置群の視神経再生細胞数は、対照群の約１２％であり、無処置群に比較し約２．４倍であった。
以上のことから化合物１は視神経細胞の再生を促進する作用があることがわかった。
実施例３（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ実験）
（１）方法
Ｗｉｓｔａｒラット眼球より網膜神経節細胞を単離し、ポリリジン（５０μｇ／ｍＬ，Ｓｉｇｍａ）とメロシン（ｍｅｒｏｓｉｎ；２μｇ／ｍＬ，ＧＩＢＧＯ）でコートした４８ウェルプレートを用い、５％ＣＯ_２、９５％空気の環境下、３７℃で培養した。細胞数は約５０００細胞／ウェルとした。培養液はニューロベーサル培養液（ＧＩＢＧＯ）に５０ｎｇ／ｍＬ ＢＤＮＦ（ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ）、５０ｎｇ／ｍＬ ＣＮＴＦ（ｒａｔ ｃｉｌｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ）、５μＭフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ，Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭグルタミン（Ｗａｋｏ）およびＢ２７ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ；１ｍＬ／５０ｍＬ培養液）を添加した培養液（ＦＣＳ無添加培養液）を用いた。前記ＦＣＳ無添加培養液に１０％ＦＣＳを添加した培養液（Ｒｈｏの活性化剤が含まれているＦＣＳ添加培養液）およびＦＣＳ無添加培養液でそれぞれ２４時間培養後、ＦＣＳ無添加培養液で培養した群を２群に分け、１群は１０μＭの化合物２を添加した化合物２添加群、他方は化合物２無添加群とした。さらに２４時間培養後、倒立光学顕微鏡下で網膜神経節細胞の神経軸索伸展の程度を観察した。また、１μＭのＲｈｏの活性化剤であるｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ（ＬＰＡ）をＦＣＳ無添加群に添加し、Ｒｈｏの活性化による軸索退縮についても検討した。
（２）結果
図３に結果を示す。図３中ＡはＦＣＳ添加培養液で４８時間培養した網膜神経節細胞を、ＢはＦＣＳ無添加培養液で４８時間培養した網膜神経節細胞を、ＣはＦＣＳ無添加培養液で２４時間培養後、１０μＭの化合物２を添加しさらに２４時間培養した網膜神経節細胞を、ＤはＦＣＳ無添加培養液で４４時間培養後、１μＭのＬＰＡを添加しさらに４時間培養した網膜神経節細胞を示す。
培養初期にＲｈｏの活性化剤が含まれているＦＣＳ添加培養液で４８時間培養した網膜神経節細胞では神経突起の形成はほとんど認められなかった（Ａ）。網膜神経節細胞をＦＣＳ無添加培養液で培養開始時から培養した網膜神経節細胞には短い神経軸索の伸展が認められた（Ｂ）。ＦＣＳ無添加培養液で２４時間培養し、化合物２を１０μＭ添加してさらに２４時間培養すると、網膜神経節細胞は神経軸索の伸展を早い速度で形成し、化合物２無添加群に比較し、明らかに網膜神経節細胞の神経軸索の伸展を促進する作用が認められた（Ｃ）。ＦＣＳ無添加培養液で１μＭのＬＰＡを添加した添加群ではＲｈｏの活性化による軸索退縮効果が認められた（Ｄ）。
以上のことから、化合物２は網膜神経節細胞の神経軸索伸展作用および神経軸索伸展促進作用を有することがわかった。これらの作用はＲｈｏを活性化することによって抑制された。
実施例４（Ｉｎ Ｖｉｖｏ実験）
（１）方法
体重２２０〜２８０ｇのＳＤラットをペントバルビタールナトリウム（０．４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）麻酔下で視神経を切断した。他方、視神経切断ラットの坐骨神経の約３〜４ｃｍを取り出し、先に切断した視神経端に自己移植した。視神経切断直前に１２０μＭとなるよう溶解した化合物２を５μＬ硝子体内に注入し、移植片の周りには化合物２を１０μＭとなるよう溶解した溶液に浸けたゼラチン片（３ｍｍ×３ｍｍ；Ｓｐｏｎｇｅｌ，Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ ｐｈａｒｍ．）を埋め込んだ（化合物２処置群−１）。化合物２処置群−２では１．２ｍＭとなるよう溶解した化合物２を５μＬ硝子体内に注入し、移植片の周りでも１００μＭの化合物２を使用した。対照群では化合物２の代わりに生理食塩液を用いた。移植中は眼動脈損傷を避けるように注意し、移植後は眼底鏡で網膜血管走行を確認してから、温度２３℃±２、湿度５５±１０％環境下で飼育した。餌、水はともに自由摂取させた。移植手術６週後、ペントバルビタールナトリウム（０．４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）麻酔下で移植片を横に切断して、４−Ｄｉ−１０ＡＳＰ［４−（４−ｄｉｄｅｃｙｌａｍｉｎｏｓｔｙｒｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ］結晶を約２ｍｇ移植片の切断面に埋め込み、網膜神経節細胞を逆行性に標識した。３日後、ラットの眼球を摘出し、定法に従い網膜伸展標本を作製した。網膜伸展標本の顕微鏡下での観察像を蛍光顕微鏡からコンピュータ画像に取り込み、逆行標識された網膜神経節細胞数を画像解析ソフト（ＭａｃＳＣＯＰ，ＭＩＴＡＮＩ ＣＯ．）を用いてカウントした（図４）。得られた逆行標識された網膜神経節細胞数を視神経再生細胞数とした。なお、移植を施していないラットの視神経を切断し、同様に４−Ｄｉ−１０ＡＳＰ結晶を約２ｍｇ埋め込み作製した網膜伸展標本の標識網膜神経節細胞数を視神経細胞数とし、ノーマル群とした。
対照群と化合物２処置群−１および化合物２処置群−２の視神経再生細胞数から対照の視神経細胞数に対する比率（％）を計算した。
（２）結果
視神経再生細胞数は対照群では、ノーマル群の約７％であった。一方、化合物２処置群−１の視神経再生細胞数は、ノーマル群の約１６％であり、化合物２処置群−２の視神経再生細胞数はノーマル群の約２８％であった。対照群に比較しそれぞれ約２．３倍、約４倍であった（図５）。
以上のことから、化合物２は視神経細胞の再生を促進することがわかった。
実施例５（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ実験）
（１）方法
実施例１および３と同様にして生後６〜８日目のＷｉｓｔａｒラット（オスとメス混合、ＳＬＣ）の眼球より単離した網膜神経節細胞を培養（細胞数：約２０００細胞／ウェル）した。なお、試験化合物（化合物３〜５）は最終濃度が１０μＭとなるよう培養液に添加しそれぞれ化合物３添加群、化合物４添加群、化合物５添加群とした。コントロールは試験化合物無添加群とした。化合物３（４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸）としては特開２０００−４４５１３の実施例８の記載に従い合成したものを用いた。化合物４（エタクリン酸）としてはシグマ社製のものを用い、化合物５（塩酸ファスジル）としては、市販の塩酸ファスジル水和物注射液：「エリル注３０ｍｇ」（旭化成株式会社製造販売）を使用した。
ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ登録商標Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｋｉｔ（Ｌ−３２２４）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ）を用いて、Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭによる生細胞の蛍光特性を利用して、Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭを網膜神経節細胞に取り込み、蛍光顕微鏡下で網膜神経節細胞の神経軸索伸展の程度を観察した。網膜神経節細胞標本の顕微鏡下での観察像を蛍光顕微鏡から直接コンピュータ画像に取り込み、神経軸索の長さを画像解析ソフト（ＭａｃＳＣＯＰ，ＭＩＴＡＮＩ ＣＯ．）を用いて測定した。１００μｍ以上の長さの軸索を有する細胞をｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞とし、２１μｍ〜９９μｍの長さの軸索を有する細胞をｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞、２０μｍ以下の長さの軸索を有する細胞をｓｈｏｒｔ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞（軸索伸展なし）とした。全細胞数に対するｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞およびｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞の割合（％）を各々算出した。
（２）結果
網膜神経節細胞軸索の長さを画像解析ソフトを用いて測定した結果を図６に示す。コントロール群（Ｎ＝３）の、ｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞およびｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞はそれぞれ７％と１２％であった。これに対し、化合物３添加群（Ｎ＝３）のｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞およびｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞はそれぞれ２２％と２３％で、化合物４添加群（Ｎ＝３）のｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞およびｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ細胞はそれぞれ１１％と４５％、化合物５添加群（Ｎ＝３）のｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞およびｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞はそれぞれ１５％と５３％であった。コントロール群に比較して、試験化合物添加群は３群ともｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞とｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞がそれぞれ増加していることが確認された。化合物３添加群ではｌｏｎｇ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞で、化合物４および５添加群ではｍｉｄｄｌｅ ｎｅｕｒｉｔｅｓ細胞でともにコントロール群に比較して有意な軸索伸展促進作用が認められた（Ｐ＜０．０５）。
以上の結果から、網膜から純粋単離、培養した神経節細胞で、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は網膜神経節細胞の軸索再生に関与している可能性が示唆された。
参考例１ （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・３／２水和物の製造
（ａ）（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）安息香酸１．２ｇのジクロロメタン１５ｍＬ溶液に塩化チオニル０．９ｍＬ、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、減圧下、溶媒を留去して（Ｒ）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）安息香酸クロライドの結晶を得た。次に、この結晶をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、４−アミノ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン２４０ｍｇとジイソプロピルエチルアミン５２０ｍｇのアセトニトリル１０ｍＬ溶液に滴下後、室温で８時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥後、メタノール７ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド６０ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応後、減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥、減圧下溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して、（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）ベンズアミド３３０ｍｇを得た。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／ＴＭＳ）δ：１．３３−１．４０（３Ｈ，ｍ），４．７２−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．０４（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．３２−８．１６（１３Ｈ，ｍ）
（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）ベンズアミド２００ｍｇ、１５％塩酸−メタノール１ｍＬおよびメタノール６ｍＬの混合物に、１０％水酸化パラジウム炭素８０ｍｇを加えて、水素気流下４０℃で１時間攪拌した。反応後、触媒を濾去し、減圧下濃縮して得られた結晶をメタノール−エーテルから再結晶することにより、融点２８６℃（分解）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・３／２水和物１２０ｍｇを得た。
［α］_Ｄ＝＋６．１°（メタノール，ｃ＝１）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／ＴＭＳ）δ：１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５０−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ），８．６２（３Ｈ，ｂｒ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒ）
参考例２ （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩の製造
（ａ）参考例１で得られた（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・３／２水和物８．５ｇを水５０ｍＬに溶解し、氷冷下で攪拌しながら１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を滴下した。析出した結晶を濾取、乾燥（温風：６０℃、１０時間）することにより、フリーベース体を６．２ｇ得た。
ｍｐ．２１０−２１２℃
ＥＡ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ： Ｃ；６８．５５，Ｈ；５．７５，Ｎ；１９．９９
ｆｏｕｎｄ Ｃ；６８．５８，Ｈ；５．７０，Ｎ；１９．８１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｂｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｂｓ），１１．５７（１Ｈ，ｂｓ）
［α］_Ｄ＝＋１４．７°（メタノール，ｃ＝０．５）
（ｂ）上記（ａ）で得られたフリーベース体２．８ｇにエタノール５ｍＬを加え、６０℃に加温しながら１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えた。溶解後、熱時濾過、室温下で２時間、氷−食塩浴下で１．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取、乾燥（温風：６０℃、１０時間）した後、Ｈ_２Ｏ−ＥｔＯＨ（２／１）（２０ｍＬ）を加え、還流下で溶解後、熱時濾過、室温下で２時間、氷−食塩浴下で１．５時間攪拌した。その後、結晶を濾取、乾燥（温風：６０℃、２４時間）することにより（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩を２．４ｇ得た。
ｍｐ．２９８℃（分解）
ＥＡ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ・１ＨＣｌ Ｃ；６０．６６，Ｈ；５．４１，Ｎ；１７．６９
ｆｏｕｎｄ Ｃ；６０．５６，Ｈ；５．３２，Ｎ；１７．６２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７０（３Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６８（３Ｈ，ｂｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｓ）
［α］_Ｄ＝＋８．２°（メタノール，ｃ＝１．０）
産業上の利用分野
化合物１ないし化合物５は網膜神経節細胞軸索伸展作用および視神経細胞再生作用を有することから、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は網膜神経および視神経の損傷、変性等による視覚機能障害を改善することが考えられる。従って、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は、網膜の炎症等による損傷（網膜神経疾患、網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、Ｅａｌｅｓ病、虚血性眼症候群、網膜細動脈瘤、高血圧および腎疾患ならびに血液疾患による網膜症、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、黄斑ジストロフィー、網脈絡膜症、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞腫、網膜色素上皮腫等）等に伴う視覚障害における視覚機能改善、ならびに視神経の変性、損傷（視神経炎、視神経乳頭毛細血管腫、虚血性視神経症、網膜神経線維層欠損、網膜性視神経萎縮、視神経断裂、外傷性視神経症、うっ血乳頭、視神経乳頭欠損、視神経低形成、中毒性視神経萎縮等）に伴う視覚障害における視覚機能改善、および眼圧亢進（緑内障等）等による視神経の萎縮、変性等による視覚障害における視覚機能改善、さらに、網膜移植時における網膜神経節細胞をはじめとする視細胞の生育と機能維持、視神経移植時における視神経再生に有効と考えられる。
本出願は、日本で出願された特願２００１−１１３３２９および特願２００１−３０８０１０を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図中、化合物１は（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・２塩酸塩・３／２水和物を、化合物２は（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩を、化合物３は４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸を、化合物４はエタクリン酸を、化合物５は塩酸ファスジルをそれぞれ表す。
図１は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（化合物１）存在下または非存在下での網膜神経節細胞の神経軸索伸展の程度を観察した顕微鏡下での像を示す図である。Ａはウシ胎児血清（ＦＣＳ）添加、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤無添加時の像であり、ＢはＦＣＳ添加、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤添加時の像であり、ＣはＦＣＳ無添加、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤無添加時の像であり、ＤはＦＣＳ無添加、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤添加時の像である。
図２は、視神経を切断した後、坐骨神経を自己移植したラットにおける視神経細胞の再生の程度を測定した結果を示すグラフである。縦軸は１ｍｍ^２あたりの再生した視神経細胞数の対照群に対する割合を示す。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（化合物１）非添加時と添加時の場合を測定した。
図３は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（化合物２）存在下または非存在下での網膜神経節細胞の神経軸索伸展の程度を観察した顕微鏡下での像を示す図である。ＡはＦＣＳ添加培養液で培養した時の像であり、ＢはＦＣＳ無添加培養液で培養した時の像であり、ＣはＦＣＳ無添加培養液で培養した後、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を添加した場合の像であり、ＤはＦＣＳ無添加培養液で培養した後、Ｒｈｏの活性化剤であるＬＰＡを添加した場合の像である。
図４は、視神経を切断した後、坐骨神経を自己移植したラットにおける視神経細胞の再生の程度を、再生した視神経細胞を逆行性に標識することによって測定した結果を示す顕微鏡（蛍光顕微鏡）下での像を示す図である。Ａは移植を施していないラット（ノーマル群）の標識された視神経細胞の様子を、Ｂはラットの視神経を切断し、坐骨神経を自己移植した後のＲｈｏキナーゼ阻害剤非存在下の場合（対照群）の標識された再生視神経細胞の様子を、Ｃはラットの視神経を切断し、坐骨神経を自己移植した後のＲｈｏキナーゼ阻害剤存在下の場合（化合物２処置群−１）の標識された視神経細胞の様子を示したものである。
図５は、視神経を切断した後、坐骨神経を自己移植したラットにおける視神経細胞の再生の程度を測定した結果を示すグラフである。縦軸は１ｍｍ^２あたりの再生した視神経細胞数のノーマル群に対する割合を示す。
図６は、各種のＲｈｏキナーゼ阻害剤（化合物３、化合物４および化合物５）の網膜神経節細胞の軸索伸展に及ぼす影響を調べた結果を表すグラフである。縦軸は、網膜神経節細胞数に対する軸索伸展細胞数の割合を示す。図中、＊を付した結果は、コントロールに対して有意差（ｐ＜０．０５）があることを示している。

Claims (6)

1. Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する、網膜神経細胞または視神経の損傷あるいは変性に起因する視覚機能障害を改善する視覚機能障害改善剤であって、該Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である、視覚機能障害改善剤。
2. Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である請求の範囲１記載の視覚機能障害改善剤。
3. Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する、網膜神経節細胞軸索の伸展促進剤であって、該Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である、網膜神経節細胞軸索の伸展促進剤。
4. Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である請求の範囲３記載の網膜神経節細胞軸索の伸展促進剤。
5. Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する、視神経細胞の再生促進剤であって、該Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である、視神経細胞の再生促進剤。
6. Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である請求の範囲５記載の視神経細胞の再生促進剤。

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