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JP4116058B2 - プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物 - Google Patents

プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物 Download PDF

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JP4116058B2
JP4116058B2 JP2006525196A JP2006525196A JP4116058B2 JP 4116058 B2 JP4116058 B2 JP 4116058B2 JP 2006525196 A JP2006525196 A JP 2006525196A JP 2006525196 A JP2006525196 A JP 2006525196A JP 4116058 B2 JP4116058 B2 JP 4116058B2
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chloro
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carbonyl
methyl
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竜也 山岸
祥征 奥村
斉治 貫井
一成 中尾
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ファイザー株式会社
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Description

本発明は、新規アリールまたはヘテロアリールアミド化合物および治療におけるその使用に関する。これらの化合物は、プロスタグランジンＥ２受容体の拮抗物質として有用であるので、疼痛および炎症および関節炎などの他の炎症関連疾患の治療、および哺乳類、特にヒトにおける疼痛、炎症性疾患などから選択される障害または医学的状態を治療するのに有用である。本発明は、上記の化合物を含む医薬組成物にも関する。
プロスタグランジンは、疼痛、発熱および炎症に関連する他の症状のメディエータである。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は炎症状態において検出される主要なエイコサノイドである。さらに、痛覚過敏、子宮収縮、消化管蠕動、覚醒、胃酸分泌抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、血管新生などの多様な生理学的および／または病理学的状態にも関与している。
異なる薬理学的特性を示す４種類のＰＧＥ２受容体サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）がクローン化されている。Ｇｓ−結合受容体であるＥＰ４サブタイプは、ｃＡＭＰ産生を促進し、かつ多様な組織に分布しており、ＰＧＥ２を介した生物学的事象において主要な役割を果たすことを示唆している。
本発明の化合物のいくつかは、一般的にＰＤＥ４阻害薬として国際公開番号第ＷＯ９８／４５２６８号および欧州特許出願第１２２９０３４号に、ＥＰ４受容体拮抗薬として国際公開番号第ＷＯ０３／１６２５４号に、ＰＰＡＲリガンド受容体結合物質として国際公開番号第ＷＯ００／６４８７６号に、および抗糖尿病薬としてドイツ連邦共和国特許第２５００１５７号（米国特許第４２２１８１５号）およびドイツ連邦共和国特許第２７０６９７７号（米国特許第４１８１６５８号）に開示されている。国際公開番号第ＷＯ００／２０３７１は、フェニル環にオルト置換パターンを有することにより本発明の化合物と異なるＰＧＥ受容体拮抗薬ファミリーを記載する。国際公開番号第ＷＯ０１／５７０３６号は、一連のニコチン酸アミドＰＤＥ４阻害物質を記載する。
本発明は、ＥＰ４受容体モジュレータ活性（例：作動物質および拮抗物質活性）が改善されたＥＰ４受容体モジュレータ（例：作動物質および拮抗物質）を提供することの問題に対処する。具体的には治療、特に疼痛および炎症状態の治療に有用なＥＰ４受容体拮抗薬の提供に関する。
アリールまたはヘテロアリールアミド化合物は、全身投与による鎮痛活性を有するＥＰ４受容体選択的拮抗薬であることが確認されている。
本発明の化合物は低い毒性、良好な吸収、良好な分布、良好な溶解度、低いタンパク結合親和性、低い薬物−薬物相互作用および良好な代謝安定性を示すと思われる。
本発明は以下の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
Figure 0004116058
 （式中Ａがフェニル基またはピリジル基を表し；
Ｂがアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｅが１，４−フェニレン基を表し；
Ｒ１およびＲ２が水素原子、ハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し；
Ｒ３およびＲ４が水素原子、または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはＲ３およびＲ４基が共に結合して２から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｒ５が
−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｗ、
Figure 0004116058
 または
Figure 0004116058
 を表し；
Ｒ６が１から６個の炭素原子を有するアルキル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｘがメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し；
前記アリール基が６から１０個の炭素原子を有し；
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員環芳香族複素環基であり；
Ｂの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｅの定義で言及される前記１，４−フェニレン基が未置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒ６およびαの定義において言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
前記置換基αがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基、１から５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７から１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、２から５個の炭素原子を有するアルケニル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、水酸基、１から４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２から５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分がいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、７から１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、または、２個の隣接するα基が共に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成してもよく；
前記置換基βがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群から選択され；
Ｗが薬学的に許容できるエステルプロドラッグ基であり；
Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子を表さないという条件にある。）
本発明のアリールまたはヘテロアリールアミド化合物は、プロスタグランジンに対する拮抗作用を有するので、哺乳類、特にヒト患者における治療、特に疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、侵害受容疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、リウマチ熱と関連する発熱または炎症、インフルエンザまたは他のウイルス感染、感冒、腰痛および頚部痛、骨格痛、産後痛、月経困難、頭痛、片頭痛、歯痛、ねんざおよび挫傷、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、関節リウマチを含む関節炎、変性性関節疾患（変形性関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、放射線および腐食性薬品損傷を含む熱傷、日焼け、手術および歯科処置後の疼痛、骨折、免疫および自己免疫疾患；細胞腫瘍性変異または転移腫瘍の成長、糖尿病性網膜症、腫瘍血管新生；月経困難と関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮、早産、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息または好酸球関連疾患、高免疫グロブリン血症、キャッスルマン病、骨髄腫；アルツハイマー病、睡眠障害、内分泌障害；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症；骨形成促進；パジェット病：消化性潰瘍における細胞保護、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎または他の消化管病変；消化管出血および化学療法を受ける患者；低プロトロンビン血症、血友病、他の出血障害から選択される凝血障害；腎疾患；血栓症；閉塞性血管疾患；術前；および抗凝血；交感神経により持続する疼痛；切断術により生じる疼痛、皮膚の状態（例：湿疹、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織の急性損傷（例：結膜炎）などの眼科疾患；肺疾患（例：気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸促迫症候群鳩飼病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；消化管疾患（例：アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、異型性胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、消化管逆流症）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン病などの炎症要素を伴う他の疾患；血小板機能異常（例：閉塞性血管疾患）；利尿作用；不能または勃起機能不全；骨粗鬆症などの骨代謝または骨吸収の異常により特徴付けられる骨疾患；高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移を伴うまたは伴わない悪性疾患の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節炎、骨痛、骨減少、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎；骨吸収、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行動態副作用、心血管系疾患、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤治療；痔；および顕著な動脈圧低下と関連するショック状態（例：敗血症性ショック）；認知症などの神経変性疾患および神経変性、特に変性性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む）；さらに頭蓋内腔を占める病変が関与する認知症；外傷；感染および関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素、無酸素およびビタミン欠乏症；および加齢と関連する軽度認知障害、特に老年性記憶障害；神経防護作用、卒中、心停止、肺バイパス術、外傷性脳損傷、脊髄損傷後の神経変性；耳鳴、１型糖尿病の合併症（例：糖尿病性微小血管症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシス；腎機能不全（例：腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、消化管機能不全（下痢）、アルコール性肝硬変、アミロイドーシス、アテローム硬化症、心疾患、硬化症、臓器移植反応、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯の喪失、骨折、多発性骨髄腫、多様な浮腫、高血圧、月経前緊張症、尿路結石、乏尿、高リン酸塩尿、蕁麻疹性掻痒症、接触皮膚炎、ウルシ皮膚炎、頻尿、学習障害、歯肉炎、歯周炎、肺損傷、肝損傷、および便秘症などからなる群から選択される障害または状態の治療にとって有用である。
式（Ｉ）の化合物は、依存性誘発性薬に対する依存性の防止または軽減、または耐性または逆耐性の予防または軽減にも有用である。依存性誘発薬の例には、オピオイド（例：モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例：エタノール）、精神刺激薬（例：コカイン）およびニコチンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム利尿作用に対してカリウム利尿を低下させる活性、リン酸排泄量の増加などの多様な特徴を伴う利尿活性も有する。
本発明の化合物は疼痛、特に炎症性または神経障害性疼痛の全身療法に有用である。生理学的疼痛は、障害を引き起こす可能性のある外部環境からの刺激からの危険に警鐘を鳴らすようデザインされた、重要な防御機構である。当該システムは特定の一次感覚ニューロン群を経て作動し、かつ末梢変換機構を通じた有害刺激によってのみ活性化する（包括的な総説についてはMillan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られ、かつ軸索の直径が短く伝達速度が遅いことを特徴とする。侵害受容器は有害刺激の強度、持続時間および性質を、またその局所解剖学的に組織された脊髄への突起により刺激の部位をコード化する。侵害受容器は、Ａ−δ線維（有髄）およびＣ−線維（無髄）の主に２種類がある侵害受容神経線維上にある。侵害受容器入力により生成した活動は背角内で直接または脳幹の継電核を経て複雑な処理を受けた後、腹底側視床、さらに皮質に伝達され、そこで痛覚が発生する。
強い急性痛および慢性痛は、生理学的プロセスにより駆動される同じ経路を含み、このため防御機構を提供するのをやめ、その代わりに幅広い病態と関連する症状を弱めることに寄与することがある。疼痛は多くの外傷および病態の特徴である。疾患または外傷により身体組織への相当な損傷が発生するとき、侵害受容器活性化の特徴が変化する。末梢の損傷周囲に限局的に、かつ侵害受容器末端を中心にして増感する。これにより損傷部位およびその近傍の正常組織が過敏となる。急性疼痛においては、これらの機構が有用であり得、また修復過程が発生し、また損傷が治癒すると過敏が正常に戻る。しかし多くの慢性疼痛段階においては、過敏は治癒過程を更に長引かせ、また通常その原因は神経系損傷によるものである。この損傷は、しばしば求心性線維の適応不良に至る（Woolf & Salter 2000 Science 288:1765-1768）。臨床的な疼痛は、患者の症状の中で不快感および異常な感覚が特徴となるときに存在する。患者は非常に多様となる傾向があり、かつ多様な疼痛症状を呈する。多くの典型的な疼痛サブタイプが存在する：１）鈍い、焼けるようなまたは刺すような自発痛、２）有害刺激に対する疼痛反応が過剰になる（痛覚過敏）、３）通常は無害である刺激により疼痛が発生する（異痛）（Meyerら,
1994 Textbook of Pain 13-44）。背部痛、関節炎痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛を有する患者は同様の症状を有することがあるものの、根本的な機構が異なるために異なる治療方針を必要とすることがある。従って、疼痛の病態生理が異なるため、多数の異なる分野に分類することができ、これらは侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などを含む。ある種の疼痛は複数の病因を有するために２つ以上の分野に分類されることがあり、例えば背部痛、癌性疼痛は侵害受容性及び神経障害性要素の両者を有することに留意すべきである。
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある強力な刺激によって誘発される。痛覚求心性神経は、損傷部位における侵害受容器による刺激の転換によって活性化され、その末端レベルで脊髄を増感する。次にこれが脊髄管を遡って伝達されて脳に至り、ここで痛覚が感知される（Meyerら, 1994 Textbook of Pain 13-44）。侵害受容器の活性化により２種類の求心性神経線維が活性化する。有髄Ａ−δ線維は伝達速度が速く、かつ鋭く刺すような痛覚を担当するのに対し、無髄Ｃ−線維は伝達速度が遅く、鈍いまたはうずく痛みを伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は挫傷／捻挫による疼痛、術後痛（あらゆる種類の外科的手技の後の疼痛）、外傷後疼痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎仙痛の顕著な特徴であるが、これに限定されない。また、化学療法の毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療相互作用によることの多い癌と関連する急性疼痛症候群。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛であってもよい癌疼痛（例：骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌治療と関係することがある疼痛（例：化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、放射線照射後症候群）、椎間板ヘルニアまたは破裂または腰椎椎間関節、仙腸骨関節、傍脊椎筋または後縦靭帯の異常によることのある背部痛の顕著な特徴であるが、これに限定されない。
神経障害性疼痛は神経系の原発病変または機能不全より始まるまたは起因する疼痛と定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は外傷および疾患によって生じ得るので、用語「神経障害性疼痛」は多様な病因による多くの障害を包含する。これらは糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症を含むが、これに限定されない。神経障害性疼痛は防御的役割がないので病的である。根本原因が消えた後相当経過しても存在することが多く、通常は数年間続き、患者のクオリティ・オブ・ライフを相当に低下させる（Woolf and Mannion 1999 Lancet 353:1959-1964）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者間であっても多様であることが多いので、治療が困難である（Woolf
& Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet
353: 1959-1964）。それらは持続的であり得る自発痛、または痛覚過敏（有害刺激に対する感受性の亢進）および異痛（正常では害のない刺激に対する感受性）などの発作性かつ異常に誘発される疼痛を含む。
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に反応して活性化され、腫脹および疼痛を引き起こす一連の複雑な生化学および細胞事象である（Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56）。関節痛は炎症痛群の多数を占める。リウマチ性疾患は、先進国で最も多い慢性炎症性状態の１つであり、かつ関節リウマチは一般的な障害の原因である。ＲＡの正確な病因は不明であるが、現行の仮説は遺伝的および微生物学的因子の両者が重要であると提言する（Grennan
& Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）または変性性関節疾患を有すると見積もられており、その大半は年齢が６０歳を上回り、かつこれは人口が高齢化すると共に４０００万人に上昇すると予測されることから、これは巨大な規模の公衆衛生的問題となる（Houge
& Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthyら, 1994 Textbook
of Pain 387-395）。ＯＡ患者の大半は疼痛のために治療を求める。関節炎は心理的および物理的機能に大きく影響し、また老年期の障害の主な原因であることが知られている。その他の種類の炎症痛は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが、これに限定されない。
その他の疼痛は以下のものを含むがこれに限定されない。
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節炎、非関節リウマチ、異栄養性障害、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれに限定されない筋骨格障害。
−卒中後の中枢疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを含むがこれに限定されない神経系の病変または機能障害に起因する疼痛と定義される中枢痛または「視床痛」。
−狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、スクレレドーマ、スクレレドーマ、骨格筋虚血を含むがこれに限定されない心臓および血管痛。
−内臓痛および消化管疾患。内臓は腹腔内の器官を包含する。これらの器官は性器、脾臓および消化器系の一部を含む。内臓と関連する疼痛は消化器内臓痛と非消化器内臓痛に分類することができる。一般的に見られる胃腸（ＧＩ）疾患は機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。これらのＧＩ疾患は、ＦＢＤについては胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、およびＩＢＤについてはいずれも定期的に内臓痛を引き起こすクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在中程度にしか管理されていない幅広い疾患状態を含む。他の種類の内臓痛は月経困難と関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵炎を含む。
−片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を含む頭痛。
−歯痛、側頭下顎筋筋膜痛を含むがこれに限定されない口顔痛。
本発明は、哺乳類対象におけるプロスタグランジンに媒介される疾患状態の治療のための方法であって、前記対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミド化合物、またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と共に含む組成物も提供する。組成物は、好ましくは上に定義された疾患、特に疼痛、炎症、変形性関節炎または関節リウマチの治療を目的とする。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を医薬としても提供する。
また本発明は、上に定義する疾患状態、特に疼痛、炎症、変形性関節炎または関節リウマチの治療のための方法であって、前記対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む方法も提供する。
また本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおける上に定義する疾患状態、特に疼痛、炎症、変形性関節炎または関節リウマチの治療のための方法であって、前記対象に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む方法も提供する。
さらに本発明は、上に定義する疾患状態、特に疼痛、炎症、変形性関節炎または関節リウマチの治療のための医薬の製造における治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩、および例えばＣＯＸ−２選択的、ＣＯＸ−１選択的または非選択的ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、オピオイド、鎮痙薬、抗うつ薬、局所麻酔薬、疾患修飾抗リウマチ薬またはステロイドなどの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な成分を含む組合せを提供する。
また本発明は、次の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩をプロドラッグまたは反応中間体として提供する。
Figure 0004116058
 （式中Ａがフェニル基またはピリジル基を表し、
Ｂがアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｅが１，４−フェニレン基を表し；
Ｒ１およびＲ２が水素原子、ハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し；
Ｒ３およびＲ４が水素原子、または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはＲ３およびＲ４基が共に結合して２から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｒａが１から６個の炭素原子を有するアルキル基または７から１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
Ｘがメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し；
前記アリール基が６から１０個の炭素原子を有し；
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員環芳香族複素環基であり；
Ｂの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｅの定義で言及される前記１，４−フェニレン基が未置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒ６およびαの定義において言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が未置換であるかまたは置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
前記置換基αがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基、１から５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７から１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、２から５個の炭素原子を有するアルケニル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、水酸基、１から４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２から５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アリール部分がいずれにも１から６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に１から６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、７から１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１から４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、または、２個の隣接するα基が共に結合して３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成してもよく；
前記置換基βがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子を表さないという条件にある。）
また本発明は以下の式（ＩＩＩ）の中間化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
Figure 0004116058
 （式中Ａがフェニル基またはピリジル基を表し、
Ｅが１，４−フェニレン基を表し；
Ｒ１およびＲ２が水素原子、ハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し；
Ｒ３およびＲ４が水素原子、または１から４個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはＲ３およびＲ４基が共に結合して２から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｒａが１から６個の炭素原子を有するアルキル基または７から１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、
Ｌ１がハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルカンスルホニルオキシ基、１から４個の炭素原子を有する１個のアルキル基によって置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルカンスルホニルオキシ基、またはボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）基を表し；
Ｅの定義で言及される前記１，４−フェニレン基が未置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
前記置換基βがハロゲン原子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１から４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子を表さないという条件にある。）
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用される用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を意味する。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、２級ブチル、３級ブチルを含むがこれに限定されない直鎖または分岐鎖飽和ラジカルを意味する。
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるように飽和炭化水素（直鎖または分岐）であって、メチレン、エチレン、メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどのように両末端炭素原子よりそれぞれ１個の水素原子が取り除かれた飽和炭化水素を意味する。
本明細書で使用される用語「アルケニレン」は、本明細書で使用されるように少なくとも１個の二重結合を有する炭化水素ラジカル（直鎖または分岐）であって、エテニレン、プロペニレンなどのように両末端炭素原子よりそれぞれ１個の水素原子が取り除かれた炭化水素を意味する。
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがこれに限定されない少なくとも１個の二重結合を有する炭化水素ラジカルを意味する。
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるようにエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含むがこれに限定されない少なくとも１個の三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味する。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２級ブトキシ、３級ブトキシを含むがこれに限定されないアルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用するようにシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを含むがこれに限定されない３から８炭素原子の飽和炭素環ラジカル環を意味する。
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、ホルミル、アセチル、エチル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、イソ−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、２級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、３級−ブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｃ（Ｏ）−などを含むがこれに限定されない、Ｒ’がＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであるＲ’−Ｃ（Ｏ）−などのカルボニルを有する基を意味する。
本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリニル、好ましくはフェニル、インダニルおよびナフチルを含むがこれに限定されない６から１０炭素原子の単環式または二環式芳香族炭素環、または部分的に飽和した６から１０炭素原子の二環式炭素環を意味する。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用されるようにフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチルおよびブロモメチル基などを含むがこれに限定されない上で定義されるハロゲン原子により置換されたアルキルラジカルを意味する。
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるようにフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシおよびブロモメトキシ基などを含むがこれに限定されないハロアルキル−Ｏ−を意味する。
用語「ヘテロアリール」はピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、キノリル、ピペリジル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリルまたはオクタヒドロイソキノリル、ピペラジニルなどを含むがこれに限定されない、５から１０員環芳香族または部分的に飽和したヘテロ単環式環または二環式環であって、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子より構成される環を意味する。
本明細書で使用される用語「アラルキル」は、例えばベンジルなどの上に定義する１個のアリール基によって置換されたアルキルラジカルを意味する。
本明細書で使用されている「アラルコキシ」は、ベンジルオキシを含むがこれに限定されないアラルキルが上に定義されるアラルキル−Ｏ−を意味する。
式（Ｉ）の化合物が水酸基を含む場合、エステルを形成することがある。このようなエステルの例は水酸基とのエステルおよびカルボキシ基とのエステルである。エステル残基は通常の保護基のこともあれば加水分解などの生物学的方法によりｉｎ ｖｉｖｏで開裂することのできる保護基のこともある。
用語「通常の保護基」は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的方法により開裂することのできる保護基を意味する。
「Ｗ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解などの生物学的方法により開裂されて、式（Ｉ）の化合物の遊離酸またはその塩を形成することのできるエステルプロドラッグ基を意味する。化合物がこのような誘導体であるか否かは、静脈内注射によりラットまたはマウスなどの実験動物に投与した後、動物の体液を検討して化合物または薬学的に許容できるその塩が検出できるか否か判定することにより判定できる。
カルボキシル基または水酸基のエステルについての好ましい基の例は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルおよびヘニコサノイル基などのアルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基などのアルコキシアルキルカルボニル基；およびアクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルおよび（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルキルカルボニル基などの低級脂肪族アシル基；より好ましくは１から６個の炭素原子を有する低級脂肪族アシル基；例えばベンゾイル、α−ナフトイルおよびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイルおよび４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび４−トルオイル基などの低級アルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基などの低級アルコキシル化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイル基などのニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などの低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；および４−フェニルベンゾイル基などのアリール化アリールカルボニル基などの芳香族アシル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基；および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルおよび２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基ハロゲン−またはトリ（低級アルキル）シリル−置換低級アルコキシカルボニル基；
テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などのテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロチオフラン−２−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリルなどのトリ（低級アルキル）シリル基；およびジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリルおよびフェニルジイソプロピルシリル基などの１または２個のアリール基で置換されたトリ（低級アルキル）シリル基などのシリル基；例えばメトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などの低級アルコキシル化低級アルコキシメチル基；および２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよびビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（低級アルコキシ）メチル基などのアルコキシメチル基；例えば１−エトキシエチルおよび１−（イソプロポキシ）エチル基などの低級アルコキシル化エチル基；および２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基などの置換エチル基；例えばベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび９−アントリルメチル基などの１から３個のアリール基により置換された低級アルキル基；および４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−シアノベンジル基などの１から３個のアリール基によって置換された低級アルキル基であって、１個またはそれ以上のアリール基が１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基により置換されている低級アルキル基などのアラルキル基；ビニルオキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基；およびベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリール環が１または２個の低級アルコキシまたはニトロ基により置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を含む。
本明細書で使用する用語「治療する」は、緩和的治療の治癒的、予防的、すなわちこのような用語が適用される障害または状態、またはこのような障害または状態の１つまたはそれ以上の症状を逆転、軽減、その進行を阻害、または予防することを表す。本明細書で使用する用語「治療」は、直前に「治療する」として定義された治療する行為を表す。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｅが未置換１，４−フェニレン基を表すものである。
本発明の他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｅがハロゲン原子（例：フッ素、塩素）または１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例：メチル）からなる群から選択された少なくとも１個の置換基により置換された１，４−フェニレン基を表すものである。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリルまたはイソキノリルなどのアリールまたはヘテロアリール基を表すものである。好ましくは、Ｂは未置換であるかまたは置換基αからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され；前記置換基αがハロゲン原子（例：フッ素、塩素）、１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例：メチル、エチル）、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基（例：メトキシ）、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基（例：トリフルオロメトキシ）、シアノ基、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基（例：エチニル）、１から５個の炭素原子を有するアルカノイル基（例：アセチル）、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基（例：シクロペンチル）、ヘテロアリール基（例：２−、３−または４−ピリジル、１−メチルイミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル）、アリール基（例：フェニル）、７から１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基（例：ベンジルオキシ）、アリールカルボニル基（例：ベンゾイル）、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（例：メチルチオ）およびアルキル部分に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基からなる群から選択され；αの定義において言及される前記ヘテロアリール基が未置換であるかまたは１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例：メチル）によって置換される。より好ましくは、Ｂは置換基αからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基を表し；前記置換基αがハロゲン原子（例：フッ素、塩素）、１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例：メチル、エチル）、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基（例：メトキシ）、１から４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基（例：トリフルオロメトキシ）、シアノ基、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基（例：エチニル）、１から４個の炭素原子を有するアルカノイル基（例：アセチル）、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基（例：シクロペンチル）、１から４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（例：メチルチオ）、アルキル部分に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基またはベンゾイル基からなる群から選択され、または、２個の隣接するα基が共に結合して３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく、；αの定義において言及される前記チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、およびピリジル基は未置換であるかまたは１から４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換される。より好ましくは、Ｂは置換基αからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基を表し；前記置換基αがフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、エチニル基、アセチル基、シクロペンチル基、メチルチオ基、ジメチルアミノエチル基、フェニル基、メチル基によって置換されてもよいイミダゾリル基、メチル基によって置換されてもよいチアゾリル基、ピリジル基、またはベンジルオキシ基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｂは１から２個のフッ素または塩素置換基によって置換されるフェニル基を表す。より好ましくは、Ｂは１個のフッ素または塩素置換基によって置換されるフェニル基を表す。最も好ましくは、Ｂは３−フルオロフェニルを表す。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘがメチレン基または酸素原子を表すものである。好ましくは、Ｘは酸素原子を表す。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、シアノまたはアミノカルボニルを表すものである。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン原子（例：フッ素、塩素）を表しかつＲ２が水素原子を表すものである。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が独立して水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例：メチル、エチル）を表すものである。より好ましくは、Ｒ３が１から４個の炭素原子を有するアルキル基（例：メチル、エチル）を表しかつＲ４が水素原子を表す。より好ましくは、Ｒ３がメチル基を表しかつＲ４が水素原子を表す。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、
Figure 0004116058
 または
Figure 0004116058
 を表し、かつＲ６がハロゲン原子によって置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリ−ル基を表す。
より好ましくは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、
Figure 0004116058
 または
Figure 0004116058
 を表し、かつＲ６はハロゲン原子で置換されてもよいアリール基を表す。Ｒ６はメチル、シクロヘキシル、２−、３−または４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニルまたは５−メチル−２−ピリジルである。さらにより好ましくは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ、
Figure 0004116058
 または
Figure 0004116058
 を表し、かつＲ６がハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル基を表す。
最も好ましくは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈまたは
Figure 0004116058
 を表す。
Ｂの定義においては、アリールは好ましくはフェニルまたはナフチルであり、かつヘテロアリールは１から３個の窒素へテロ原子、または１から２個の窒素へテロ原子および／または１個の酸素または１個の硫黄へテロ原子を含む５から１０員環芳香族複素環基である。
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）中の各変数が各変数についての好ましい基から選択されるものを含む。本発明のより好ましい化合物は、式（Ｉ）中の各変数が各変数についてのより好ましい基から選択されるものを含む。
本発明の好ましい個別の化合物は、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジメチル−フェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；および
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
または薬学的に許容できるその塩から選択される。
本発明のさらに好ましい個別の化合物は、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；および
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
または薬学的に許容できるその塩から選択される。
（一般的合成法）
本発明の化合物は、例えば以下の反応スキームに示すような、この種の化合物の調製について周知である多様な方法によって調製することができる。特に示さない限り、反応スキームおよびこれに続く考察中のＲ１からＲ６までおよびＡ、Ｂ、ＥおよびＸは上に定義されたとおりである。これ以降使用する用語「保護基」は、T. W. Greeneら編Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley
& Sons, 1991）に記載された典型的ヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
以下の反応スキームは式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
スキーム１
これは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す式（Ｉａ）の化合物の調製法を例示する。
Figure 0004116058
 上記の式において、Ｌ１は塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホニル基などのアルカンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのハロアルカンスルホニルオキシ基、またはボロン酸基を表し、Ｒａは１から６個の炭素原子を有するアルキル基または７から１２個の炭素原子を有するアラルキル基を表し、他の記号はすでに定義されたとおりである。
ステップ１Ａ
このステップにおいては、式１−３の化合物は式１−１のエステル化合物と式１−２の環状化合物を不活性溶媒中でカップリングすることにより調製することができる。
カップリング反応は、塩基の存在下または不存在下で反応不活性溶媒中または溶媒なしで実施することができる。好ましい塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムカーボネート、セシウムカーボネートまたはカリウムカーボネートなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、カーボネート、または水素化物、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。好ましい反応不活性溶媒は、例えばアセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはその混合物などを含む。反応温度は一般的に０から２００℃、好ましくは室温から１５０℃の範囲内である。反応時間は一般的に１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。所望の場合は、反応は銅（例：銅粉またはヨウ化第一銅）およびニッケルなどの金属触媒の存在下で実施することができる。
Ｌ１がボロン酸基を表すとき、文献において当業者に既知である構造関連化合物に適用できる何らかの合成手順により式１−３の化合物を形成するのに適した触媒の存在下で、反応を実施することができる（例：Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, M. P.;
Chan, D. M. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori,
A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam,
P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C.
G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601., Collman, J. P.; Zhong, M., Org.
Lett., 2000, 2, 1233-1236.）。好ましい反応触媒は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などから選択される。
ステップ１Ｂ
このステップにおいては、式１−７の酸化合物は溶媒中で式１−３のエステル化合物の加水分解により調製することができる。
加水分解は従来の手順により実施することができる。通常の手順においては、加水分解は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下などの塩基性条件で実施される。適切な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドを含む。この反応は−２０から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施される。
加水分解は、例えば塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；および酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸などの存在下などの酸性条件下で実施することもできる。適切な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドを含む。この反応は−２０から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施される。
ステップ１Ｃ
このステップにおいては、式１−７の酸化合物は式１−４の酸化合物と式１−５の環状化合物とのカップリング反応によって調製することもできる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ１Ｄ
このステップにおいては、式１−７の酸化合物は式１−６の酸化合物と式１−２の環状化合物とのカップリング反応によって調製することもできる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ１Ｅ
このステップにおいては、式１−１２のアミド化合物は不活性溶媒中でカップリング試薬の存在下または非存在下で式１−１０のアミン化合物と式１−７の酸化合物とのカップリング反応により調製することができる。所望の場合は、この反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または非存在下で実施することができる。
通常はかつ好ましくは、反応は溶媒の存在下で実施される。使用する溶媒が、反応または用いられる試薬に有害な影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解できる場合、その性質に対して特に制限はない。適切な溶媒の例は、アセトン、ニトロメタン、ＤＭＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素およびテトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルを含む。
反応は幅広い温度で行うことができ、かつ正確な反応温度は本発明にとって重要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用する開始物質または試薬などの因子に依存する。しかし一般的には、反応は−２０℃から１００℃、より好ましくは約０℃から６０℃の温度で実施することが簡便であると理解する。反応に必要な時間も多くの因子、特に反応温度および使用する試薬と溶媒の性質によって大きく変動する。しかし、反応が上に概説された好ましい条件下で実施される場合、通常は５分間から１週間、より好ましくは３０分から２４時間の時間が充分である。
適切なカップリング試薬は、例えばジイミド（例：ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノリン酸、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルジエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルを含むペプチド合成に典型的に使用されるものである。所望の場合は、反応はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。式１−１２のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどのハロゲン化試薬による反応によって得ることのできるハロゲン化アシルにより形成することができる。生成したハロゲン化アシルは、このステップに記載されたものと同様の条件下で式１−１０のアミン化合物で処理することにより、対応するアミド化合物に変換することができる。
ステップ１Ｆ
このステップにおいては、式１−１１のアミド化合物は式１−６の酸化合物と式１−１０のアミン化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ１Ｇ
このステップにおいては、式１−１２のアミド化合物は式１−１１の化合物と式１−２の環状化合物とのカップリング反応によって調製することもできる。この反応は、スキーム１のステップ１Ａと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ１Ｈ
このステップにおいては、式１−９のアミド化合物は式１−７の酸化合物と式１−８のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ１Ｉ
このステップにおいては、式１−１２のアミド化合物は、不活性溶媒中で触媒および／または塩基の存在下で式１−９のアミド化合物と一酸化炭素およびアルコール（例：メタノールまたはエタノール）を反応させることにより調製することもできる。
適切な触媒の例は、酢酸パラジウムおよびパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬を含む。適切な塩基の例は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびトリエチルアミンを含む。所望の場合は、この反応は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの添加剤の存在下または非存在下で実施することができる。
通常はかつ好ましくは、反応は溶媒の存在下で実施される。使用する溶媒が、反応または関係試薬に有害な影響がなくかつ試薬を少なくともある程度まで溶解できる場合、その性質に対して特に制限はない。適切な溶媒の例は、アセトン、ニトロメタン、ＤＭＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素およびテトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルを含む。
反応は幅広い温度で行うことができ、かつ正確な反応温度は本発明にとって重要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用する開始物質または試薬などの因子に依存すると思われる。しかし一般的には、反応は−２０℃から１５０℃の温度、より好ましくは約５０℃から８０℃の温度で実施することが簡便であると理解する。反応に必要な時間も多くの因子、特に反応温度および使用する試薬と溶媒の性質によって大きく変動する。しかし、反応が上に概説された好ましい条件下で実施される場合、通常は３０分間から２４時間、より好ましくは１時間から１０時間の時間が充分である。
ステップ１Ｊ
このステップにおいては、式Ｉａの酸化合物は式１−１２のエステル化合物の加水分化により調製することができる。
この反応は、スキーム１のステップ１Ｂと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
スキーム２
これは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表し、かつＸが
Figure 0004116058
 を表す式（Ｉｂ）の化合物の調製法を例示する（式中ＲｂおよびＲｃは独立して水素原子または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す）。
Figure 0004116058
 上の式中、Ｌ２は塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子を表し、他の全ての記号はすでに定義したとおりである。
ステップ２Ａ
このステップにおいては、式２−１の２−アルキル環状エステル化合物は、当業者に周知の条件下で式２−２の脱離基Ｌ２を有する化合物に変換することができる。
ハロゲン化化合物２−２は一般的に反応不活性溶媒中でハロゲン化試薬によるハロゲン化により調製することができる。適切な溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの水性または非水性有機溶媒、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素および酢酸を含む。適切なハロゲン化試薬は、例えば臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロサクシミド、Ｎ−ブロモサクシミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン、ビス（ジメチルアセトアミド）水素トリブロミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリルまたは臭化銅（ＩＩ）を含む。反応は０℃から２００℃、より好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は一般的に５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は充分である。
ステップ２Ｂ
このステップにおいては、式２−５の化合物は不活性溶媒中における式２−２のハロゲン化化合物と式２−３のボロン酸化合物のカップリング反応により調製することができる。
適切な溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼンおよびピリジンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水を含む。
反応は−１００℃から２５０℃、より好ましくは０℃から還流温度で実施することができる。一般的に、反応時間は１分間から１０日間であり、より好ましくは２０分から５日間で通常は充分である。１分間から１日、好ましくは１時間から１０時間。
この反応は適切な触媒の存在下で実施することができる。同様に使用する触媒の性質に対する制限はなく、かつここではこの種の反応に一般的に使用されるあらゆる触媒を同等に使用できる。このような触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、酢酸トリフルオロメタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を含む。
この反応は適切な添加剤の存在下で実施することができる。このような添加剤の例は、チフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリフェニルアルシンを含む。
この反応は塩基の存在下または非存在下で実施することができる。同様に使用する塩基の性質に対する具体的制限はなく、かつここではこの種の反応に一般的に使用されるあらゆる塩基を同等に使用できる。このような塩基の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ），ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンを含む。この反応は脱水試薬の存在下または非存在下で実施することができる。同様に使用する脱水試薬の性質に対する具体的制限はなく、かつここではこの種の反応に一般的に使用されるあらゆる脱水試薬を同等に使用できる。このような脱水試薬の例は分子ふるいを含む。
ステップ２Ｃ
このステップにおいては、式２−７の化合物は不活性溶媒中で式２−４の亜鉛化合物と式１−５の化合物のカップリング反応により調製することができる。
適切な溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼンおよびピリジンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを含む。この反応は適切な触媒の存在下で実施することができる。適切な触媒の例は、ジクロロビス［トリフェニルホスフィン］ニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、酢酸トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を含む。
この反応は−５０℃から１５０℃、好ましくは約−１０℃から８０℃の温度で５分間から４８時間、好ましくは３０分間から２４時間実施することができる。
ステップ２Ｄ
このステップにおいては、式２−７の化合物は不活性溶媒中における式２−６の亜鉛化合物と式１−１の化合物のカップリング反応により調製することができる。
この反応は、スキーム２のステップ２Ｃと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ２Ｅ
このステップにおいては、式２−８の酸化合物は式２−７のエステル化合物の加水分解により調製することができる。
この反応は、スキーム１のステップ１Ｂと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ２Ｆ
このステップにおいては、式２−９のアミド化合物は式２−８の酸化合物と式１−１０のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ２Ｆ
このステップにおいては、式Ｉｂの酸化合物は式２−９のエステル化合物の加水分解により調製することができる。
この反応は、スキーム１のステップ１Ｂと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
スキーム３
これはＲ５が
Figure 0004116058
 を表し、かつＲ６が１から６個の炭素原子を有するアルキル基、３から７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す式（Ｉｃ）の化合物の調製を例示する。
Figure 0004116058
上記の式において全ての記号はすでに定義されている。
ステップ３Ａ
このステップにおいては、式Ｉｃの所望の化合物は、スキーム１のステップ１Jおよびスキーム２のステップ２Ｆにそれぞれ記載される通りに調製される式ＩａまたはＩｂの化合物を、不活性溶媒中で式Ｒ６ＳＯ２ＮＨ２の化合物とのカップリング反応によって調製することができる。
この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
スキーム４
これは、Ｒ５が
Figure 0004116058
 を表す式（Ｉｄ）の化合物の調製法を例示する。
Figure 0004116058
 上記の式において全ての記号はすでに定義されている。
ステップ４Ａ
このステップにおいては、式１ｄのテトラゾール化合物は、式１−７の酸化合物と式４−１のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ４Ｂ
このステップにおいては、式４−３のアミド化合物は、式１−７の酸化合物と式４−２のアミノ化合物とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、スキーム１のステップ１Ｅと本質的に同じであり、かつこれと同じ方法でかつこれと同じ試薬およびこれと同じ反応条件を用いて実施することができる。
ステップ４Ｃ
このステップにおいては、式Ｉｄのテトラゾール化合物は不活性溶媒中で式４−３の化合物のニトリル基をテトラゾール基に変換することによって調製することもできる。
適切な溶媒の例は、ベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、２−メトキシエタノール、水およびＴＨＦを含む。適切なテトラゾール形成試薬の例は、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、トリアルキルスズアジド（アルキルは通常はメチルまたはブチル）およびトリメチルシリルアジドを含む。この反応は触媒の存在下または非存在下で実施することができる。適切な触媒の例はジアルキルスズオキシド（アルキルは通常はメチルまたはブチルである）、塩酸アルキルアミノ、臭化水素酸アルキルアミノまたは塩化リチウムを含む。所望の場合は、この反応は酸または塩基の存在下または非存在下で実施することができる。適切な塩基の例はトリメチルアミン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。適切な酸の例は塩化アンモニウム、塩酸、塩化アルミニウムまたは臭化亜鉛を含む。この反応は５０℃から２００℃、好ましくは約８０℃から１５０℃の温度で５分間から４８時間、好ましくは３０分間から３０時間実施することができる。所望の場合は、この反応は密封試験管内で実施できる。
前述の一般的合成法における出発物質は、市販されていることもあれば、当業者に既知である従来法によって入手できることもある。
上記のスキーム１から４においては、適切な溶媒の例は各ステップに記載された溶媒の内いずれか２種類またはそれ以上の混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物および上述の調製法の中間体は、再結晶法またはクロマトグラフィ精製法などの従来の方法で分離および精製することができる。
式（Ｉ）の化合物はＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤと共に投与されることにより、より有効な治療効果を示すことも期待される。
さらに、本発明は炎症、関節リウマチ、疼痛、感冒、変形性関節炎、神経障害性疼痛、脳腫瘍、利尿などの治療について、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩およびＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤを含む組合せを包含する。
本発明の化合物は、例えばＣＯＸ−２選択的、ＣＯＸ−１選択性または非選択的ＮＳＡＩＤ、オピオイド、鎮痙薬、抗うつ薬、局所麻酔薬、疾患修飾抗リウマチ薬またはステロイドなどの１つまたはそれ以上の治療成分と組み合わせて有益に使用することができる。
ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤとの組合せは、疼痛および関節炎の予防および治療において使用するために特に好まれる。ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤの例はニメスリド、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブである。
式（Ｉ）の化合物はプロスタグランジンＥ２受容体拮抗薬としての、好ましくはＥＰ４受容体拮抗薬としての活性を有することが確認されている。好ましくは、これらの化合物は鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤などの必要にある哺乳類、特にヒトにおいてこのような薬物として有用である。親和性、拮抗活性および鎮痛活性はそれぞれ以下の試験によって証明することができる。
生物学的活性を測定する方法
Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
ヒトＥＰ受容体細胞膜バインディングアッセイ
（ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞系におけるヒトＥＰ１、２、３および４受容体の安定した発現）
ヒトＥＰ１、２、３および４受容体のｃＤＮＡクローンは、ラット腎臓または心臓ｃＤＮＡライブラリ（クロンテック）からポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）により得られる。論文（the journal of biological chemistry vol.271 No.39, pp23642-23645）に記載されている方法に従い、ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）をヒトＥＰ１、２、３および４受容体の発現ベクターにより安定的に形質転換する。
膜分画の調製
ＥＰ１、２、３および４形質転換体は、１０％ウシ胎児血清、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（選択培地）を含有するダルベッコの改変イーグル培地において、５％ＣＯ２含有空気加湿雰囲気下において３７℃で発育させる。膜を調製するために、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞をハーベストし、４００×gで５分間遠心分離した。ペレットを１／１００体積のプロテアーゼインヒビターカクテル（ＳＩＧＭＡ）（（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフロリド（ＡＥＢＳＦ））１ｍＭ，アプロチニン０．８μＭ、ロイペプチン２２μＭ、ベスタチン４０μＭ、ペプスタチンＡ１５μＭおよびＥ−６４ １４μＭ）を含有する冷（４℃）ＰＢＳ中に懸濁する。細胞を超音波細胞破砕器で６０秒間超音波破砕して溶解する。次に細胞混合物を１，０００×ｇで１０分間遠心分離する。上清を４℃で１６０，０００×ｇで３０分間遠心分離する。ペレットをアッセイバッファ（２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）ＫＯＨ１０ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）１ｍＭ，ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、ｐＨ６．０）に再懸濁し、ブラッドフォード法（バイオラドアッセイ）により蛋白質濃度を測定する。この膜標本はバインディングアッセイに使用するときまで−８０℃の冷凍庫で保存する。
バインディングアッセイ
膜バインディングアッセイ
ＭＥＳ／ＫＯＨ １０ｍＭ（ｐＨ６．０）、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＥＤＴＡ１ｍＭ，［３Ｈ］−ＰＧＥ２ １ｎＭ（アマーシャムＴＲＫ４３１、１６４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、膜分画由来蛋白質２〜１０μｇ（ヒトＥＰ１、２、３および４／ＨＥＫ２９３形質転換体）および被験化合物の反応混合物（総体積は９６ウェルポリプロピレンプレート中０．１ｍＬ）中で［３Ｈ］ＰＥＧ２膜バインディングアッセイを実施した。室温で６０分間インキュベーションを実施した後、ガラス繊維フィルター（プリンテッドフィルターマットＢ、１２０５−４０４、ガラス繊維、二枚重ね、サイズ１０２×２５８ｍｍ、ワラック社、事前に０．２％ポリエチレンイミンで浸漬）による迅速濾過により結合および遊離放射リガンドを分離する。フィルターをアッセイバッファで洗浄して残ったフィルターとの［３Ｈ］−ＰＥＧ２結合を液体シンチレーションカウンターで測定する（１２０５ベータプレート（登録商標））。特異的結合は、総結合と１０μＭ ＰＥＧ２の存在下で測定された非特異的結合との差として定義される。
ヒトＥＰ ４ 形質転換体におけるｃＡＭＰアッセイ
ヒトＥＰ４受容体を発現しているヒトＨＥＫ２９３細胞（ｈＥＰ４細胞）をＦＢＳ１０％およびゲネチシン５００μｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ中に保持する。ｈＥＰ４細胞をハーベストするために、培地を吸引し、７５ｃｍ２フラスコ中で細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍＬで洗浄する。ＰＢＳ１０ｍＬをもう一度細胞に加え、室温で２０分間インキュベートする。ピペッティングによりヒトＥＰ４細胞をハーベストし、３００×ｇで４分間遠心分離する。ＰＣＲチューブ中のＩＢＭＸ０．２ｍＭ（ＰＤＥ阻害薬）、ＰＧＥ２ １ｎＭおよび被験化合物を含んだニュートラルレッドを添加していないＤＭＥＭに、密度７×１０５個／ｍＬで細胞を再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベーションした。サーマルサイクラーを用いて１００℃で１０分間加熱して反応を停止した。反応混合物中のｃＡＭＰの濃度は、ＳＰＡ ｃＡＭＰキット（アマーシャム）またはｃＡＭＰスクリーン（登録商標）（アプライドバイオシステムズ）により、メーカーの指示に従って測定する。
参照文献：Eur.J.Pharmacol. 340 (1997) 227-241
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Ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ラットにおけるカラゲナン誘発性機械的痛覚過敏
４週齢の雄性ＳＤラットを一晩絶食させた。λ―カラゲナン（１％ｗ／ｖ生理食塩水懸濁液０．１ｍＬ、逗子化学）を足底内注射して痛覚過敏を誘発した。カラゲナン注射より５．５時間後に被験物質（０．１％メチルセルロース１ｍＬ／１００ｇ体重）を経口投与する。カラゲナン注射より４、５、６．５および７．５時間後にアナルゲシーメーター（ウーゴ・バシレ）により機械的疼痛閾値を測定し、痛覚域値の変化を算出した。
参照文献：Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111,
409-419, 1957
ラットにおけるプロスタグランジンＥ ２ （ＰＧＥ ２ ）誘発性温度痛覚過敏
４週齢の雄性ＳＤラットを一晩絶食させた。ラットの右後足にＰＧＥ２ １００ｎｇの０．０５％エタノール／生理食塩水（１００ｕＬ）溶液を足底内注射することにより、痛覚過敏を誘発した。ＰＧＥ２注射の前に、動物に担体（経口：０．１％メチルセルロース、静脈内：１０％ＤＭＳＯ／生理食塩水）または被験化合物をそれぞれ経口または静脈内投与した。ラットを足底試験器具のプラスチックケージ（ウーゴ・バシレ）に入れ、可動放射熱源の焦点をラットの右後ろ足に合わせた。ＰＧＥ２注射より１５分後に温度足後退潜時（秒）を測定した。
参照文献：Hargreaves K.ら, Pain 32, 77-88, 1988.
原薬
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基性塩を含む。
適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸より形成される。例は酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸／炭酸、重硫酸／硫酸、ホウ酸、カンシラート、クエン酸、エジシル酸、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプテート、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズネート、塩酸／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチルスルホン酸、ナフチル酸、２−ナフシレート、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、トシル酸、およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩より形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。
適切な塩についての総説は、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by
Stahl and Wermuth（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）」を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基を必要に応じて共に混合することにより、容易に調製される。塩は溶液より沈殿して濾過によって捕集されることも、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化度は完全にイオン化するものからほとんどイオン化しないものまで幅があることがある。
本発明の化合物は、溶媒和しない形態でもまたは溶媒和した形態でも存在することができる。本明細書においては、用語「溶媒和する」は本発明の化合物と、例えばエタノールなどの薬学的に許容できる溶媒の１個またはそれ以上の分子を含む分子複合体を記述するために用いられる。用語「水和する」は、前記溶媒が水であるときに使用される。
本発明の範囲には、前述の溶媒和とは対照的に、薬物とホストが化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物ホスト包接複合体である包接体などの複合体が含まれる。化学量論的または非化学量論的量の２つまたはそれ以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。生成する複合体はイオン化されることもあれば、部分的にイオン化、またはイオン化されないこともある。このような複合体の総説については、HaleblianのJ Pharm Sci, 64（8），1269-1288（August 1975）を参照されたい。
これ以降、式（Ｉ）の化合物に対する全ての言及は、その塩、溶媒和物および複合体についての、およびその塩の溶媒和物および複合体についての言及を含む。
本発明の化合物は、本明細書で先に定義した式（Ｉ）の化合物、その多型、プロドラッグおよびこれ以降定義する異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性異性体を含む）および同位体標識した式（Ｉ）の化合物を含む。
明言したように、本発明はこれ先に定義した式（Ｉ）の化合物の全ての多型を含む。
また本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」がある。従って、それ自体は薬学的活性をほとんどまたは全く有さない式（Ｉ）の化合物の一定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば加水分解的開裂などにより、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T
HiguchiおよびW Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design」 Pergamon Press,
1987（E B Roche、アメリカ薬学会編）で確認できる。
本発明によるプロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、たとえばH Bundgaard（Elsevier, 1985）の「Design of Prodrugs」などの当業者に「プロ−基」として知られた基で置換することにより生成することができる。
本発明に従ったプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、例えば水素が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されたそのエステルを含み；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）、例えば水素が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換されたそのアミドを含み；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が１級または２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲただしＲ≠Ｈ）、例えば一方または両方の水素が（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルで置換されたそのアミドを含む。
前述の例に従った置換基のさらなる例および他種のプロドラッグの例は、前述の参照文献に確認することができる。
最後に、式（Ｉ）の化合物の中には、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用するものもいくつかある。
１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルキレン基を含む場合、幾何学的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えばケトまたはオキシム基またはテトラゾリル基などの芳香基を有する場合、互変異性体（「互変異」）を生じることがある。従って単一の化合物が１種類以上の異性体を示すことがある。
本発明の範囲には、１種類以上の異性体を示す化合物およびその１つまたはそれ以上の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体型が含まれる。対イオンが例えばＤ−乳酸またはＬ−リジンなどの光学的に活性、または例えばＤＬ−酒石酸またはＤＬ−アルギニンなどのラセミ体である酸付加または塩基性塩も含まれる。
シス／トランス異性体は、例えばクロマトグラフィおよび分別結晶などの当業者に周知である従来法によって分離することができる。
各エナンチオーマーを個別に調製／分離するための従来法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）などを用いたラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分解を含む。
別法としては、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性基を含む場合は酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基などの、適切な光学活性がある化合物と反応させることもできる。生成するジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶によって分離し、かつジアステレオマーの一方または両者が当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオーマーに転換されることができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィ、通常は炭化水素、通常はイソプロパノールを０から５０％、通常は２から２０％およびアルキルアミンを０から５％、通常はジエチルアミンを０．１％含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に不斉樹脂を用いるＨＰＬＣを用いて、エナンチオーマーが濃縮された形態で得ることができる。溶離液の濃縮により濃縮された混合物が得られる。
立体異性体の集合は、当業者に既知である従来の方法によって分離することができる―例えばE L Elielの「Stereochemistry of Organic Compounds”（Wiley, New York,
1994）」を参照されたい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる全ての同位体標識化合物であって、同じ原子番号を有するが通常自然界にある原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１個またはそれ以上の原子が置換される化合物を含む。
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンおよび３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。
例えば放射性同位体を組み入れたものなど、ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４すなわち１４Ｃは、その組み入れやすさおよび検出手段の容易さという観点より、この目的に特に有用である。
重水素すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することにより、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の減少などの、代謝安定性の上昇による一定の治療的利益がえられるので、ある状況においては好まれることがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検討するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）検査において有用となりうる。
全般的に、同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な同位体標識試薬をこれまで使用されていた非標識試薬の代わりに用いて、当業者に既知である従来法、または付属の実施例および調製法に記載された方法と類似した方法で調製することができる。
本発明に従った薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化溶媒が例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどのように同位体置換されたものを含む。
製剤
薬学的使用を目的とした本発明の化合物は、結晶または非晶質製剤として投与することができる。例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、散剤、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的に用いることができる。
本発明の化合物を単独で、または１つまたはそれ以上と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の薬物と組み合わせて（またはそのいずれかの組合せとして）投与することができる。一般的に、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与することができる。用語「添加剤」は、本明細書においては本発明の化合物以外のあらゆる成分を記述するために用いられる。添加剤の選択は、具体的な投与形態、添加物が溶解度および安定性に及ぼす影響、および剤型の性質などの因子に大きく依存する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製法は、当業者に容易に明らかになるであろう。このような化合物およびその調製法は、例えば「Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing
Company, 1995)」に確認することができる。
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。化合物が消化管に入るよう経口投与に嚥下を含むこともあれば、化合物が口から直接血流に入る口腔内または舌下投与が採用されることもある。
経口投与に適した剤型は、錠剤、微粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体を充填したものを含む）、チュワブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固体溶液、リポソーム、フィルム（粘膜接着性を含む）、オビュール（Ovules）、スプレーなどの固形製剤および液体製剤を含む。
液体製剤は懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、ソフトまたはハードカプセルの添加剤として用いることができ、かつ通常は、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などの担体および１つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば分包などからの固形物を溶解して調製することもできる。
本発明の化合物は、LiangおよびChenによる「Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6),
981-986（2001）」に記載されているような急速溶解、急速崩壊剤型で使用することもできる。
錠剤剤型については、薬物は用量に応じて剤型の１重量％から８０重量％、より通常は剤型の５重量％から６０重量％を占める。錠剤は、一般的に薬物の他に崩壊剤も含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は剤型の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を含む。
結合剤は、一般的に錠剤に凝集性を付与するために用いられる。適切な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二燐酸カルシウム二水和物などの賦形剤を含む。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤および二酸化ケイ素およびタルクなどの流動化剤も含んでよい。界面活性剤が存在する場合は錠剤の０．２重量％から５重量％を含むことができ、かつ流動化剤は錠剤の０．２重量％から１重量％を含むことができる。
錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含む。一般的に、滑沢剤は錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を含む。
その他に可能な成分は、抗酸化剤、着色料、着香料、防腐剤および矯味剤を含む。
通常の錠剤は最大で約８０％の薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の賦形剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の滑沢剤を含む。
錠剤混合物は直接またはローラーによって圧縮されて錠剤を形成する。錠剤混合物または混合物の一部は、代替的に湿式、乾式または溶融顆粒化、溶融凝固、または打錠前に押し出すこともできる。最終製剤は１つまたはそれ以上の層を含んでもよく、かつコーティングされることもされないこともあり、カプセル化されることもある。
錠剤の製剤はH. LiebermanおよびL. Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,
Vol. 1”Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980（ISBN 0-8247-6918-X）」に論じられている。
経口投与用の固形剤型は、即時および／または調節放出されるよう製剤化することができる。調節放出製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム放出を含む。
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧などの他の適切な放出技術およびコーティング粒子は、VermaらのPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 （2001）で確認できる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は国際公開番号第ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内部臓器中に直接投与することもできる。非経口投与の適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に適した機器は有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器、および注入法を含む。
非経口製剤は、通常は塩、炭水化物および緩衝化剤（好ましくはｐＨ３から９まで）などの添加剤を含有する水性溶液であることもあるが、一部の用途については、無菌非水性溶液または無菌パイロジェンフリー注射用蒸留水などの適切な担体と共に使用する乾燥形態として製剤化する方が適していることもある。
例えば凍結乾燥などの無菌条件下における非経口製剤の調製は、当業者に周知である標準的な薬学的技術を用いて容易に実施することができる。
非経口的溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解促進剤の混合などの適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。
非経口投与用製剤は即時および／または調節放出されるよう製剤化することができる。調節放出製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム放出を含む。従って、本発明の化合物は有効成分の調節放出をもたらす移植デポとしての投与のために固形、半固形またはチクソトロピー流体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬物被覆ステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアを含む。
局所投与
本発明の化合物は局所的に皮膚または粘膜に、すなわち経皮または経粘膜投与することができる。この目的のための通常の剤型は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレシング剤、泡製剤、フィルム剤、スキンパッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージ、およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームを用いることもできる。通常の担体は、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。透過促進剤を混合することもできる―例えばFinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10),955-958(October 1999)を参照されたい。
その他の局所投与手段は、電気穿孔法、イオン浸透法、音波浸透法、ソノフォレシス、および顕微針または無針（パウダージェクト（登録商標）、バイオジェクト（登録商標）など）注射器を含む。
局所投与用製剤は即時および／または調節放出されるよう製剤化することができる。調節放出製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム放出を含む。
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内または吸入投与、通常はドライパウダーインヘラーより乾燥粉末の形態で（単独で、例えば乳糖との乾燥混合物などの混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合するなど混合成分粒子として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて細かな霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーよりエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに投与することもできる。鼻腔内で使用するために、粉末は例えばキトサンまたはシクロデキストリンなどの生体接着剤を含んでもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノールまたは分散、可溶化または有効成分の放出の延長に適した代替物質、溶媒としての噴霧剤および必要に応じてトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ酪酸などの界面活性剤などを含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁製剤として使用する前に、製剤を吸入による送達に適したサイズに微粉化（通常は５ミクロン未満）する。これは、スパイラルジェットミル、フルイドベッドジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジネーション、または噴霧乾燥などの何らかの適切な微粉砕法によって実施できる。
インヘラーまたは注入器に使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含むよう製剤化することができる。乳糖は無水物でも、または一水和物の形態でもよいが、好ましくは後者である。他の適切な添加剤はデキストラン、ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖およびトレハロースを含む。
細かな霧を生成するための電気流体力学を用いたアトマイザーに使用するのに適した溶液製剤は、１操作毎に本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含み、かつ操作容量は１μＬから１００μＬ変動してもよい。通常の製剤は式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌蒸留水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代わりに使用される代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールである。
吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適切な着香料、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味料を加えることができる。
吸入／鼻腔内投与用製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ）などを用いて即時および／または調節放出されるよう製剤化することができる。調節放出製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム放出を含む。
ドライパウダーインヘラーおよびエアロゾルの場合は、用量単位は定量的な量を送達するバルブによって決定する。本発明に従った単位は、通常は定量的な量または式（Ｉ）の化合物を１μｇから１０ｍｇ含む「パフ」を投与するよう調節される。全体的な１日用量は、通常は１回用量、またはより多くは１日分の分割用量で投与される１μｇから１０ｍｇの範囲内である。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態などで直腸または膣に投与することができる。従来の坐剤基剤はカカオ脂であるが、必要に応じて多様な代替物を使用することができる。
直腸／膣投与用製剤は即時および／または調節放出されるよう製剤化することができる。調節放出製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム放出を含む。
眼／耳投与
本発明の化合物は、通常は等張、ｐＨ調節、無菌生理食塩水の微粉末懸濁液または溶液の点眼剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の剤型は、軟膏、生体分解性（例：吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生体分解性（例：シリコン）インプラント、オブラート、レンズおよびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースなどのセルロースポリマー、または例えばゲランガムなどの複合多糖類などのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に混合することができる。このような製剤はイオン浸透法によっても送達することができる。
眼／耳投与用製剤は即時および／または調節放出されるよう製剤化することができる。調節放出製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化またはプログラム放出を含む。
その他の技術
本発明の化合物は、前述の投与形態のいずれかにおいて使用するために、その溶解度、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子単位と混合することができる。
たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体などは、一般的に大半の剤型および投与経路に有用であることが確認されている。包接および非包接複合体のいずれも使用することができる。薬物との直接の複合体化の別法として、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち担体、賦形剤または可溶化剤として用いることもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は国際公開特許番号第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号で確認できる。
部品のキット
例えば特定の疾患または状態の治療の目的のために活性化合物の組合せを投与することが望ましいとこともあるので、少なくともその一方が本発明による化合物を含む２つまたはそれ以上の医薬組成物が、便宜的に組成物の同時投与に適したキットの形態で組み合わされていることは、本発明の範囲内である。
従って本発明のキットは、少なくとのその一方が本発明による式Ｉの化合物を含む２つまたはそれ以上の別個の医薬組成物、および容器、分割瓶または分割ホイル小包装などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される周知のブリスターパックである。
本発明のキットは、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物の用量を互いに調節するために、例えば経口および非経口などの多様な剤型を投与するのに特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは通常は投与のための指示を含み、いわゆる記憶補助と共に提供されることもある。
用量
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の総１日用量は、当然ながら投与形態に応じて通常は０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇである。例えば、経口投与では０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの総１日用量が必要とされる一方、静脈内投与では０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇのみを必要とする。総１日用量は１回または分割用量で投与される。
これらの用量は、約６５から７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト患者に基づいている。医師は、乳児または高齢者など体重がこの範囲外に低下している患者のために容易に用量を決定することができるであろう。
疑問を避けるために、本明細書における「治療」に対する言及は治癒的、待期的または予防的治療への言及を含む。
本発明は、特に言及しない限り全ての操作は室温または環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施され、溶媒の蒸発はロータリーエバポレータを用いて減圧下において最高６０℃までの水浴で実施され、反応は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニタリングされ、かつ反応時間は例示の目的のみにより提示され、提示された融点（ｍｐ）は補正されず（多形により融点が変化することがある）、全ての分離された化合物の構造および純度はＴＬＣ（メルクシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）または微小分析の方法のうち少なくとも１つによって確認される、以下に示す非限定的実施例に例示される。収率は例示的目的のためにのみ提示される。フラッシュカラムクロマトグラフィはメルクシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を用いて実施される。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）はインテグリティ（ウォーターズ）質量分析計により取得した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）はＺＭＤ（マイクロマス）質量分析計により取得した。ＮＭＲデータは、特に示さない限り２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトルメータ）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトルメータ）により、重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として用い、内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対してパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）単位で測定し、従来の略号ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂr．＝ブロードなどを用いた。ＩＲスペクトルは島津赤外線分光器（ＩＲ−４７０）によって測定した。化学記号はその通常の意味を有する。ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）．
（実施例１）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（２．６１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２．０２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、銅粉（２１１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）混合物を油浴上で還流しながら６時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）および２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残余の油状物質をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。溶液に濃塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を還流しながら４時間加熱した。減圧下で揮発性成分を除去し、残渣をシリカゲル（１５０ｇ）によりヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物２．６３ｇ（６７％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．１Ｈｚ），７．１１−７．０７（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
撹拌した５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（ステップ１，２．６３g、９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。冷却後、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ値を４．０に調節した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し，ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、白色固形物として標題化合物２．２６ｇ（９１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．１６−７．１３（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
撹拌した５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ステップ２、３００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチル（２８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（６７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（３６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を順に加えた。一晩撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発した。残渣をシリカゲル（５０ｇ）によりヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物４０７ｍｇ（８５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．０５（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋，３９７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
撹拌した４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ３、４０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残余の固形物を酢酸エチルより再結晶し、白色固形物として標題化合物２４８ｍｇ（６４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ），８．３０ （１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０９−８．０４（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．０６（４Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋），（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋，３８３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２）
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸アミド
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ２）および［１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミンより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１，０．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ），７．２５−７．０９（６Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸アミド（ステップ１、３９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下において８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（６０ｍＬ×３）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物２９６ｍｇ（７８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０４−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７−７．１３（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１，１．３Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０−７．２４（４Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋，３９７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例３）
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（１−アミノプロピル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．０５−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．１５（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，４２５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．２１（４Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．２Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４）
４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（１−アミノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ），８．０４−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ），７．１８−７．１６（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．８０（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，４２５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチルエチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９−７．２７（４Ｈ，ｍ），１．６５（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン（１０．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．６６ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を冷ヘキサンで洗浄し、白色固形物として標題化合物１４．７３ｇ（９８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．４１（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ステップ２． ４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１４．７３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２．０３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．５ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）およびメタノール（１８０ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下において８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５００ｍＬ×３）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物１２．８３ｇ（９４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．４６−１．４２（１２Ｈ，ｍ）。
ステップ３． 塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル
４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（１２．８３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）により１６時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を１０％塩酸メタノール溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、白色固形物として標題化合物９．４０ｇ（９５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）データは、ラセミ体のデータ（実施例２のステップ２）と同一であった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル）（ステップ４）より調製された：標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）データは、ラセミ体のデータ（実施例２のステップ３）と同一であった；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋，３９７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
標題化合物は、実施例１のステップ１および２に記載された手順に従って、２−ヒドロキシ−５−フルオロニコチン酸および３−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．１５（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１０−６．９０（３Ｈ，ｍ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ステップ１）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ），８．１２−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．０５−６．８９（３Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル）（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ），８．１４−８．０２（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．２７−６．８９（３Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋，３９７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（アミノメチル）−３−メチル安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ），８．２５−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８５−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５−７．０７（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−メチル安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１−７．２５（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋，３９７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８）
３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（アミノメチル）−３−フルオロ安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７−７．１２（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋，４１５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、３−フルオロ−４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ），７．７２−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋，４０１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ３）および４−（アミノメチル）−２−メチル安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ），８．３０−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．０８（６Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−２−メチル安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７−７．２５（６Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋，３９７（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１０〜実施例４２までの合成法
以降に開示する化合物は、以下の手順に従って調製された。
Figure 0004116058
ステップ１． ４−（｛［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を連続的に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水に注いだ（１００ｍＬ）。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をシリカゲル（２００ｇ）によりジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物２．３９ｇ（８２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（置換−フェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
置換フェノール（０．１５ｍｍｏｌ）溶液に４−（｛［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６ｍＬ）およびポリスチレン担持２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−パーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を１１０℃で一晩振盪した。生成した混合液にＡｃＯＥｔ（０．５ｍＬ）および０．５ＮＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。有機層を抽出し、減圧濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液（９０／５／５から１０／８５／５）で溶離する分取ＬＣＭＳ（ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃ１８，２０×５０ｍｍ）で精製した。ＴＦＡ−ＤＣＥ溶液（１−１，０．６ｍＬ）を精製した材料に加えた後、混合物を室温で１．５時間静置した。その後混合物を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
（実施例１０）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５の質量の理論値：ｍ／ｚ ４１０．１３
（実施例１１）
４−［（｛［２−（２−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４００．０６
（実施例１２）
４−［（｛［２−（３−クロロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４００．０６
（実施例１３）
４−［（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４０６．１３
（実施例１４）
４−［（｛［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４４２．１３
（実施例１５）
４−［（｛［２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４１４．０８
（実施例１６）
４−［（｛［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４０２．０８
（実施例１７）
４−［（｛［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４３４．１６
（実施例１８）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５の質量の理論値：ｍ／ｚ ３９６．１１
（実施例１９）
４−（｛［（５−フルオロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３６６．１
（実施例２０）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３８４．０９
（実施例２１）
４−｛［（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５の質量の理論値：ｍ／ｚ ４７２．１４
（実施例２２）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３８４．０９
（実施例２３）
４−［（｛［２−（３−エチニルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３９０．１
（実施例２４）
４−［（｛［２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４１４．０８
（実施例２５）
４−［（｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４１８．０５
（実施例２６）
４−［（｛［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４０２．０８
（実施例２７）
４−［（｛［２−（３−エチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３９４．１３
（実施例２８）
４−［（｛［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４０２．０８
（実施例２９）
４−｛［（｛５−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ５の質量の理論値：ｍ／ｚ ４５０．０８
（実施例３０）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３９８．１１
（実施例３１）
４−［（｛［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４４２．１３
（実施例３２）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３８０．１２
（実施例３３）
４−［（｛［２−（３−アセチルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５の質量の理論値：ｍ／ｚ ４０８．１１
（実施例３４）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（２−ナフチルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４１６．１２
（実施例３５）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（１−ナフチルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４１６．１２
（実施例３６）
４−｛［（｛２−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４５０．０８
（実施例３７）
４−［（｛［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５の質量の理論値：ｍ／ｚ ４７０．１３
（実施例３８）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ３８０．１２
（実施例３９）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（キノリン−８−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４１７．１１
（実施例４０）
４−｛［（｛５−フルオロ−２−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓの質量の理論値：ｍ／ｚ ４６３．１０
（実施例４１）
４−｛［（｛５−フルオロ−２−［（５−フルオロキノリン−８−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４３５．１
（実施例４２）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ＭＳ実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．００（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４の質量の理論値：ｍ／ｚ ４４３．１３
（実施例４３）
４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
撹拌した５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチル（１３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８ｍＬ）に、０℃でテトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物１５５ｍｇ（６７％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ），８．２６−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．９Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．０７（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋，４１３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
４−［（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ１、１５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をＴＬＣ［ジクロロメタン／酢酸エチル（１：２）］で精製し、白色固形物として標題化合物９８ｍｇ（６６％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．２６（４Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，３９９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸（Chem. Eur. J. 1999, 5, 1095、１６．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の冷混合物（０℃）にクロロギ酸ベンジル（２０．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり１滴ずつ加えた後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した後、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。生成した沈殿を濾取し、水（１００ｍＬ）で洗浄した後減圧乾燥し、白色固形物として標題化合物２６ｇ（８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．１５（７Ｈ，ｍ），５．１２−４．９４（３Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋，２９８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸（ステップ１、３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（４７ｇ、３４０ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ−２−メチルプロパン（８９ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎながら撹拌した（５００ｍＬ）。生成した溶液を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ）。有機相を水（３００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）によりヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物３．４８ｇ（７９％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４−７．２４（７Ｈ，ｍ），５．１５−４．９９（３Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した４−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２、３．４８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）混合液溶液に、１０％パラジウム担持炭素（４００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒を濾取して除去し、エタノールで洗浄した（１００ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、白色固形物として標題化合物２．０２ｇ（９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２２−４．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７−７．１１（４Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ４、２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した（４時間）。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸の大半を取り除いた。残渣をシリカゲル（５０ｇ）によりジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィおよび再結晶化（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）により、白色結晶として標題化合物１．２４ｇ（８６％）を得た：沸点１９８．２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９−７．１２（４Ｈ，ｍ），５．４６−５．３０（１Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋，４１３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４５）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌した２，５−ジクロロニコチン酸（Syn. Commun. 1989, 19, 553-9、１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４のステップ３、２．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（２．５９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（２．０７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）を連続して加えた。一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチングした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発した。残った残渣をシリカゲル（１００ｇ）によりジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物２．５１ｇ（７０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（２ｍＬ）中の４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノール（１６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ、２１７μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を短いシリカゲルカラムで溶離し（ヘキサン／酢酸エチル（４／１））、白色非晶質として標題化合物２５９ｍｇ（定量的）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．８３（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．２０（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．３２（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５７（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋，５３４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１６−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．０４（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２９−７．２１（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋，４７８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４６）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ニコチン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の２，５−ジクロロニコチン酸（Syn. Commun. 1989, 19, 553-9、５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（４０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、銅粉（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７９２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を還流しながら３時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化した。沈殿した固形物を濾取し、４０℃で減圧乾燥して標題化合物３４９ｍｇを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５５−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９９−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４２−７．３９（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．３１（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，４８６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８９−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５０（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．１６（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），ＣＯＯＨのピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ニコチン酸
標題化合物は、実施例４６のステップ１に記載された手順に従って、２，５−ジクロロニコチン酸（Syn. Commun. 1989, 19, 553-9）および３−ヒドロキシベンゾニトリルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３３（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．５２（４Ｈ，ｍ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２９（Ｍ−ＣＯＯＨ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ニコチン酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．３８（６Ｈ，ｍ），５．４２−５．３１（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル）（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０９−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６４−７．３９（６Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋，４２０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ１に記載された手順に従って、２，５−ジクロロニコチン酸および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４０−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋，３５１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
１−メチルピロリジン−２−オン（２ｍＬ）中の４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１、１７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配し、有機相を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０ｇ）によりヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物１８０ｍｇ（８４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０７−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．０７−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．８８（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．３１（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，４２７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
撹拌した４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２、１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、２N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を６５℃で５時間撹拌した。冷却後、反応混合液に２N塩酸（２ｍＬ）を加えて酸性化した。反応混合物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配し、有機相を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残余の固形物を酢酸エチルより再結晶し、白色固形物として標題化合物１０３ｍｇ（６０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０８−８．０５（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．０７−６．９１（３Ｈ，ｍ），５．４３−５．３３（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋，４１３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例４９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４８のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８ステップ１）および３−クロロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０５−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０３（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．３１（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４８のステップ３に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０８−８．０３（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０５（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋，４２９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１．４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従い、３−フルオロフェノールを３−メトキシフェノールに替えて調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１８−８．１５（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３４（３Ｈ，ｍ），６．８８−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．７０（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．３１（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．５７（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋，４８１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２０−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．７０（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，４２５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４８のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２，４−ジフルオロフェノールより調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０５−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．９３（２Ｈ，ｍ），５．４４２−５．３２（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋，４４５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４８のステップ３に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．９４（２Ｈ，ｍ），５．４５−５．３４（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従い、３−フルオロフェノールを４−クロロ−３−フルオロフェノールに替えて調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９８−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８９（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．３０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，５０３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０９−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７，１．４Ｈｚ），５．４３−５．３５（１Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４８のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２−クロロ−４−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８，１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０４−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．０７（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋，４６１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４８のステップ３に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３−８．０５（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．０８（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４８のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２，６−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０５−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．０２（２Ｈ，ｍ），５．４５−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋，４４５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４８のステップ３に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．００−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．０５（２Ｈ，ｍ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従い、３−フルオロフェノールを３，４−ジフルオロフェノールに替えて調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８６（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６１−１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋，４８７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０９−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．９９−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８８（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５６）
４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ヨードニコチン酸メチル
４−フルオロフェノール（２２４mg、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分撹拌した後、反応混合物に２−クロロ−５−ヨードニコチン酸メチル（J.
Org. Chem. 1989, 54, 3618, ５９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機抽出物を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去後、残渣をシリカゲル（５０ｇ）によりヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物６４４ｍｇ（８６％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． ２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル
１−メチルピロリジン（８．０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ヨードニコチン酸メチル（ステップ１、３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において１６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ，ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機抽出物を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で展開するＴＬＣプレートで精製し、標題化合物３２ｍｇ（１０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３． ２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合液中の２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（ステップ２、３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。２N塩酸を加えてｐＨ値を４．０に調節した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し，ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機抽出物を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標題化合物２９ｍｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ−４５）−。
ステップ４． ４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ステップ３）および塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５． ４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
標題化合物は、実施例５６のステップ２に記載された手順に従って、４−［（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２３−７．１０（４Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，４３３（Ｍ−Ｈ）＋。
（実施例５７）
４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
標題化合物は、実施例５６のステップ１に記載された手順に従って、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸メチル（J. Org. Chem. 1989, 54, 3618-3624）および４−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． ５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル
プロピオニトリル（４．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（ステップ１、１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で撹拌しながら４．５時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３／１）で展開するＴＬＣプレートで精製し、標題化合物９７ｍｇ（７１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋）。
ステップ３． ５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
標題化合物は、実施例５６のステップ２に記載された手順に従って、５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋，２５７（Ｍ−Ｈ）＋。
ステップ４． ４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ステップ３）および塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．１２（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋，４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５． ４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
標題化合物は、実施例５６のステップ２に記載された手順に従って、４−［（｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．１０（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋，３９０（Ｍ−Ｈ）＋。
（実施例５８）
４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で（トリメチルシリル）ジアオゾメタンの２Ｍヘキサン溶液（５．７０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１４ｍＬ）により１時間処理した。混合物を酢酸でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物０．７８ｇ（７２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．１Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
撹拌した２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（ステップ１、３５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス［トリフェニルホスフィン］ニッケル（ＩＩ）（３６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下において０℃で４−フルオロベンジル亜鉛クロリドの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（５．５４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物４３９ｍｇ（９０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ），７．２６−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９２（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３． ５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ２）より調製された：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（ステップ３）および塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０１−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．０Ｈｚ），７．１４−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋，３９５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５． ４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（ステップ４）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋，３８１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（実施例５８のステップ３）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．９６（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４０９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−６．９６（４Ｈ，ｍ），５．２０−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋，３９５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
撹拌した２，５−ジクロロニコチン酸メチル（Journal of Chemical and Engineering Data 1981, 26, 332、３５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、０℃で窒素下において４−フルオロベンジル亜鉛クロリドの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（６／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物４１６ｍｇ（８８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２４−７．０４（４Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９６−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−６．９６（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，４２５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル）（ステップ３）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９５−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−６．９６（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル
標題化合物は、実施例５８のステップ２に記載された手順に従って、２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび３−フルオロベンジル亜鉛クロリドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２６−６．８４（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．９８（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．８９（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，４２５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．９１（３Ｈ，ｍ），５．１８−８．０８（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸メチル
標題化合物は、実施例５８のステップ２に記載された手順に従って、２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび３−クロロベンジル亜鉛クロリドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２６−７．１２（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２−７．１３（４Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．０６（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋，４４１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル）（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９８−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．０６（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，４２７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸メチル
標題化合物は、実施例５８のステップ２に記載された手順に従って、２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび３−メチルベンジル亜鉛クロリドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８３−６．７０（３Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７１（３Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９４−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４−６．６３（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋，４３７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９４−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７４−６．６４（３Ｈ，ｍ），５．１９−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，４２３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸メチル
標題化合物は、実施例５８のステップ２に記載された手順に従って、２，５−ジクロロニコチン酸メチルおよび臭化３−シアノベンジル亜鉛より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５８−７．３４（４Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６８−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４６（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ニコチン酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０−７．２７（６Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３２−５．２３（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ）．３．９３（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノベンジル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６−７．４０（６Ｈ，ｍ），５．１８−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，４１８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６５）
４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（Anales de la Asociacion Quimica Argentina 1985, 73, 509）および塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４−７．０３（３Ｈ，ｍ），６．９６−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋，３９６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（｛［５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ），７．３７−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．０８−６．９９（３Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋，３８２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６６）
４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、銅（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．４０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の水中（６．０ｍＬ）混合物を還流下で撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、セライト(登録商標）のパッドで濾過した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を添加して濾液のｐＨ値を９．０に調節した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標題化合物２９ｍｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋）。
ステップ２． ４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ１）および塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．００（４Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋，３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３． ４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（｛［４−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７−７．０３（４Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋，３８２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６７）
４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル
撹拌した４−フルオロフェノール（１．６０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．３４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、０℃で５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル（２．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物を１２０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色油状物質として標題化合物２．６０ｇ（６５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．０６−６．８５（５Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル（ステップ１、２．６０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、白色固形物として標題化合物２．４１ｇ（９８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），７．１４−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）および塩酸４−（アミノメチル）安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９７−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１１−６．９６（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋，４１２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．３６−７．０８（６Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋，３９８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６８）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２３−６．９６（４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋，４２６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１４−６．９８（４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋，４１２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６９）
４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および４−（アミノメチル）−２−フルオロ安息香酸メチルより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０６−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．１３−６．９８（６Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−６．９７（８Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，４１６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７０）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３−クロロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．２５−６．８０（５Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），７．１４−６．８０（５Ｈ，ｍ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２−７．１９（５Ｈ，ｍ），６．９７−６．８１（３Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．１９−６．９１（４Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，４２８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７１）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．３１−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３−６．６１（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），７．４２−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．９８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．７１（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２−７．２６（４Ｈ，ｍ），６．９４−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．７４−６．６５（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４３−７．２９（４Ｈ，ｍ），６．９５−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．６７（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋，４１２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７２）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３−メトキシフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．４９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
メタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１、２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）の混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、対応するカルボン酸１６８ｍｇ（８０％）を得た。この酸はさらに精製することなく次の反応に用いた。撹拌したこの酸（１６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノメチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３、１４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１３７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１ｕＬ）を連続して加えた。一晩撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残渣をシリカゲル（５０ｇ）によりヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物２４５ｍｇ（９３％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．２５（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７７−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．５２（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．１Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７４−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．５２（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，４２４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７３）
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
Figure 0004116058
 ステップ１． Ｎ−（４−シアノベンジル−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）コチンアミド
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１のステップ２）および臭化水素酸４−シアノベンジルヘキサミン（Synthesis 1979, 161）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．０６（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋，３６４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
Ｎ−（４−シアノベンジル）−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（ステップ１、２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピロリジン−２−オン（５ｍＬ）溶液に、室温でアジ化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および塩酸トリエチルアミン（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し，溶液を飽和リン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄した（５０ｍＬ）。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０ｇ）によりジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル（１００／５／０．５）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物を得た：固形物を酢酸エチルで粉砕し、白色固形物として標題化合物１２５ｍｇ（５０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２−７．１５（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，４０７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７４）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸および臭化水素酸４−シアノベンジルヘキサミン（Synthesis 1979, 161）より調製された：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋，３８０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２．５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
標題化合物は、実施例７３のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（ステップ１）より調製された：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、４２３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７５）
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ベンズアミド
Figure 0004116058
 ジクロロメタン（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、塩酸１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（１２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール一水和物（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し，５％リン酸二水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル／酢酸（３０：６０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物１４３ｍｇ（７３％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３−６．９９（８Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋，４０６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７６）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ベンズアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例７５に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および塩酸１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタンアミンより調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．１０（４Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋，４２２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７７）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド
Figure 0004116058
 ステップ１． ［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ１、１．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬ×３）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色シロップ状物質として標題化合物１．１１ｇ（９０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．４４−１．４２（１２Ｈ，ｍ）。
ステップ２． ｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、１．１１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．７５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで再結晶化し、白色固形物として標題化合物１．１９ｇ（９１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７４−４．６３（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．３２（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋，２８８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． 塩酸｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝アミン
｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２、１．１９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で１時間処理した。溶媒を除去した後、残渣を４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、白色固形物として標題化合物０．７７ｇ（８３％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５８−４．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ベンズアミド
標題化合物は、実施例７５に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（実施例６７のステップ２）および塩酸｛（１Ｓ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝アミン（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１５−５．０５（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋，４３６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７８）
５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例７５に記載された手順に従って、５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）ニコチン酸（実施例５８のステップ３）および塩酸１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタンアミンより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，４０５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例７９）
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
Figure 0004116058
 撹拌した４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で３−クロロベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）そして最後に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離して食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣をシリカゲル（３０ｇ）によりジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の生成物を得た。生成物を酢酸エチルより再結晶化し、無色針状結晶として標題化合物６８ｍｇ（２４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９７−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．１９（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
（実施例８０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および３，５−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８３−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．４０−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３９−５．３０（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５９（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．００（３Ｈ，ｍ），５．２２−５．１１（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および３−メトキシ−５−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５５−６．５１（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５８（９Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４−６．５７（３Ｈ，ｍ），５．２２−５．１１（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８２）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−（アミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ３−ブロモ−４−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルおよび３−フルオロフェノールより調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．３８−７．２９（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．７２（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ３−ブロモ−４−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、３−ブロモ−４−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．４０−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．７６（４Ｈ，ｍ）。
ステップ３． ３−ブロモ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２、５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を６０℃で１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物に２５％アンモニア溶液を少しずつ加えた。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、全量を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物４４１ｍｇ（８０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３６−７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．５９（６Ｈ，ｍ）。
ステップ４． ５−（アミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例２のステップ２に記載された手順に従って、３−ブロモ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．３６−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０−６．７０（３Ｈ，ｍ），６．３１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５． ５−アミノカルボニル−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−アミノカルボニル−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ４）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１２−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１−６．７６（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ６． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−（アミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−（アミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ５）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．００−６．７７（５Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３２−５．２２（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，４３５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ７． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−（アミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−（アミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ６）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．１０−６．８４（４Ｈ，ｍ），５．１３−５．０４（１Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，４２１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８ステップ１）および３−クロロ−２−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ），８．１８−７．９９（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
４−［（１Ｓ）−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２、２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を２Ｍ塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによりジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物１９１ｍｇ（８６％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６−７．１５（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．１４（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３−ピリジン−２−イルフェノールより調製された（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1009）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．２０（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，４８６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００−７．８５（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．２７（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．１５（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，４７２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８ステップ１）および３−ピリジン−３−イルフェノールより調製された（J. Med. Chem. 1981, 24, 1475）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．２２−７．１８（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，４８６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３０−８．０６（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５−５．１５（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，４７２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８ステップ１）および３−ピリジン−４−イルフェノールより調製された（J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 933）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ），７．６１−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，４８６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４−７．５３（７Ｈ，ｍ），７．３４−７．３１（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．１４（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，４７２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８７）
４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８ステップ１）およびフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．５０−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１５（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４０９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１８（３Ｈ，ｍ），５．２２−５．１３（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋，３９５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２，４−ジメチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４５−５．３６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋，４３７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９−６．９５（３Ｈ，ｍ），５．２４−５．１４（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，４２３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例８９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２，３−ジメチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．４６−５．３６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２４−５．１５（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，４２３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３，５−ジメチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ），５．４２−５．３２（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ），５．２１−５．１２（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，４２３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３，４−ジメチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９７−６．８７（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．３２（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．２９（６Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９７−６．８９（２Ｈ，ｍ），５．２２−５．１２（１Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，４２３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９２）
塩酸４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．０６（２Ｈ，ｍ），５．３９−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２． 塩酸４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された後、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液で塩酸塩に転換した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２２−５．１２（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８０（６Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋，４６６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２，３−ジクロロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１０−７．９９（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．４５−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０−７．４１（５Ｈ，ｍ），５．２４−５．１５（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４６３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２，４−ジクロロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９−７．９９（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５−７．４４（４Ｈ，ｍ），５．２４−５．１４（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４６３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２，５−ジクロロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２７−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），５．２５−５．１５（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４６３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３，４−ジクロロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），５．４２−５．３１（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），５．２２−５．１３（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４６３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３，５−ジクロロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．４１−５．３１（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．２２−５．１２（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４６３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９８）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例４５のステップ２および３に記載された手順に従って調製された。まず、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）を４−クロロフェノールと反応させた。次に、粗生成物を対応するカルボン酸に変換した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１１−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．４４−５．３１（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋，４２９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例９９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび５−フルオロピリジン−３−オールより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． ５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］安息香酸
５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］安息香酸メチル（８０ｍg、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）で酸性化した。沈殿を濾取して標題化合物６１ｍｇ（８０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］安息香酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．３８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３８−５．２５（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例９９のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．３６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８−６．９０（２Ｈ，ｍ），５．３６−５．２０（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋，４１３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１００）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ１および実施例９９のステップ２に記載された２ステップの手順に従って調製された。まず、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルを５−クロロピリジン−３−オールと反応させた。次に、粗生成物を加水分解して対応するカルボン酸とした：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］安息香酸（ステップ１）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．３７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３７−５．２２（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例９９のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．３７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，２．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３７−５．２３（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋，４２９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．３５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルとトルエンの混合液（３／１）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物３．７９ｇ（９７％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ２−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−５−クロロ安息香酸メチル
酢酸エチル（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸メチル（ステップ１、１．５９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム担持活性炭（１４９ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルによりジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物３０１ｍｇ（２１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ステップ３． ５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸メチル
亜硝酸ナトリウム（２２４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）に、０℃で２−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−５−クロロ安息香酸メチル（９０７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および４８％テトラフルオロホウ酸水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌した。生成した沈殿を濾取し、室温で減圧乾燥した。テトラフルオロホウ酸エステル固形物にクロロベンゼン（５ｍＬ）を加え、混合物を１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（８／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物３８２ｍｇ（４２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．５９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．５Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ）。
ステップ４． ５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸
５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸メチル（２０４ｍg、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸（２ｍＬ）で酸性化した。沈殿を濾取し、減圧乾燥して標題化合物１８４ｍｇ（９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８５−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ）。
ステップ５．４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸（ステップ５）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２１（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．３Ｈｚ），５．３１−５．１７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，４２７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ６． ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例９９のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ５）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９３（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．５Ｈｚ），５．３４−５．１９（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋，４１３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸メチル
２−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−５−クロロ安息香酸メチル（実施例１０１のステップ２、１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０．６６Ｍ塩酸溶液（１１ｍＬ）に、０℃で亜硝酸ナトリウム（２５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。塩化銅（ＩＩ）（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１８ｍＬ）および水（５．４ｍＬ）懸濁液を撹拌し、これに反応混合物を１滴ずつ加えた。全量を５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、アンモニア溶液を加えた。水性混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（２０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物３４７ｍｇ（３２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸
標題化合物は、実施例９９のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２８−５．１６（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ４． ４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例９９のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０４−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．３３−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３０−５．１５（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋，４２９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０３）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］ニコチンアミド
Figure 0004116058
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジエン（７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。溶液を１Ｍ塩酸、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによりジクロロメタン／メタノール（４０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物２９２ｍｇ（９８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．１０（４Ｈ，ｍ），５．４４−５．２８（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋，４９０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０４）
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例１０３のステップ１に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５）および２−クロロベンゼンスルホンアミドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２３−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．１５−７．０１（５Ｈ，ｍ），５．４５−５．２５（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋，５８６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０５）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１、実施例４３のステップ２および実施例１のステップ３に記載された３段階の手順に従って調製された。まず、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルを３−クロロ−５−フルオロフェノールと反応させた。次に、粗生成物を加水分解して対応するカルボン酸とした。最後に、カルボン酸を塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）と縮合した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ），５．３６−５．１９（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例４３のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ），５．３４−５．２３（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，４４６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０６）
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例１０３のステップ１に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５）および４−クロロベンゼンスルホンアミドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１−７．０８（４Ｈ，ｍ），５．３９−５．２４（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋，５８６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０７）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（５−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例１０３のステップ１に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５）および５−メチルピリジン−２−スルホンアミドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９２−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．２３（４Ｈ，ｍ），５．２２−５．０８（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋，５６７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０８）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例１０３のステップ１に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５）および３−フルオロベンゼンスルホンアミドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．９８−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．０８（４Ｈ，ｍ），５．３７−５．２４（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋，５７０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１０９）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例１０３のステップ１に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５）および３−メチルベンゼンスルホンアミドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９７−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．０５（４Ｈ，ｍ），５．３７−５．２４（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋，５６６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１０）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例１０３のステップ１に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５）および３−メトキシベンゼンスルホンアミドより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．０８（５Ｈ，ｍ），５．３７−５．２５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋，５８２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１１）
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（シクロヘキシルスルホニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチル］−２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
Figure 0004116058
 標題化合物は、実施例１０３のステップ１に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例４４のステップ５）およびシクロヘキサンスルホンアミド（Helv. Chim. Acta 1975, 58, 2321）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．１０（４Ｈ，ｍ），５．４２−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３−１．１５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋，５５８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１２）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ２−（４−ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル
５−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（３．１３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（３．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ベンゾイルパーオキシド（０．４１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（８０ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（６０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、無色油状物質として標題化合物１．１３ｇ（２５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４６−７．４０（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）安息香酸メチル
１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（ステップ１、３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において５０℃で３０分間撹拌した。次に、３−フルオロフェニルボロン酸（１９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．２８ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を窒素雰囲気下において９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＴＬＣ［ヘキサン／酢酸エチル（８：１）］で精製し、無色油状物質として標題化合物１０７ｍｇ（３４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．２６−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．７９（３Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．２７−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．８０（３Ｈ，ｍ），４．４０（３Ｈ，ｓ）。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）安息香酸（ステップ３）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．１４（６Ｈ，ｍ），６．９０−６．７４（３Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，４２４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ５． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例４８のステップ３に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ４）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．００−６．９２（３Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋，４１０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）およびｍ−クレゾールより調製された：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋，４６５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−６．９０（３Ｈ，ｍ），５．３０−５．０５（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４０９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１４）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび２，３−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．０５−６．８６（３Ｈ，ｍ），６．７２−６．６０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．２０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．７０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）および５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１−６．６８（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．０６（３Ｈ，ｍ），６．８５−６．７２（１Ｈ，ｍ），５．１２−４．９４（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１５）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび２，４−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．０５−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），７．１８−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）および５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．１４−６．８７（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４５−５．２７（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１７−５．００（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１６）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３，４−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．５９（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ）．
ステップ２． ５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，２．８，０．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９７−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７０（１Ｈ，ｍ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）および５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９８−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．３５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８８−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．６６（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），７．４８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．７５（１Ｈ，ｍ），５．１３−４．９３（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および３−クロロ−５−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．００−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．８０（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．２７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．５５（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，５０３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１１（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．０６（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１８）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３，５−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．００（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．３５（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５−６．４０（３Ｈ，ｍ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）および５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５８−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．３８（２Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．５８（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．９Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１１９）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよびｍ−クレゾールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）および５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）安息香酸（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．０７−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．７４（３Ｈ，ｍ），５．３８−５．２０（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋，４２２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．７２（２Ｈ，ｍ），５．１１−４．９６（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋，４０８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２０）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（J. Org. Chem. 1990, 55, 2034.）および２，６−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），７．３２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． ５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル
２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸メチル（ステップ１、３６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。セライト（登録商標）のパッドで濾過したのち濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（５／１から１／２）で溶離するカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物３２５ｍｇを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１２−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），６．６４−６．５８（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．１２（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ステップ４． ５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ３、２３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸溶液（２．６ｍＬ）に、０℃で亜硝酸ナトリウム（７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を１５分にわたって加えた。塩化銅（１２０ｍｇ）の濃塩酸（１．２ｍＬ）スラリー中に混合物を加えた。反応混合物を室温で１日撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をシリカゲルによりジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物２１０ｍｇ（８４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．４０−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
ステップ５． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）および５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ４）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．６７−６．６１（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．３３（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ））；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ５）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），７．４２−７．２５（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２３−５．０５（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および２，３−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９８−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．０７（３Ｈ，ｍ），５．４３−５．３２（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５６（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋，４８７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．９９−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．０９（３Ｈ，ｍ），５．４４−５．３４（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および２，５−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０５−６．９６（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．３２（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋，４８７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル）（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．００−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２９−６．９７（３Ｈ，ｍ），５．４３−５．３４（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および４−クロロ−２−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９７−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２１（３Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６１−１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，５０３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０８−９．０６（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８８−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ），７．５３−７．３４（４Ｈ，ｍ），５．２１−５．１１（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および２−クロロ−５−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０６−８．０４（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．００（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．３２（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５８（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋，５０３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８７−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．５３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ），７．２４−７．１７（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．１３（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２５）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および３−（メチルチオ）フェノール（J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 717）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１３−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８９（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．３１（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．５７（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋，４９７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（メチルチオ）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１６−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８９（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．３３（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋，４４１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２６）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３−クロロ−２−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０３−８．００（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．１５（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．３５（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋，４６１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０９−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．００−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．１５（２Ｈ，ｍ），５．４５−５．３４（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２７）
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ヨードアニソール（０．６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 677、２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラドイム（ＩＩ）（４２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下において６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×６）。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルによりジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するカラムクロマトグラフィで精製し、淡橙色油状物質として標題化合物７２４ｍｇ（７７％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９４（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール
撹拌した２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ステップ１，７２４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３時間、さらに室温で４０時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固形物を濾取し、減圧乾燥し、淡褐色固形物として標題化合物２０５ｍｇ（３１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．８３−６．７８（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋，１７３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（ステップ２）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１４−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．０１−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．００−６．９９（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．３２（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，４８９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８７−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．２４−５．１３（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，４７５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２８）
４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸
撹拌した２，５−ジクロロニコチン酸メチル（J. Med. Chem. 1993, 36, 2676、３５３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェノール（２９１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成した混合物を、ディーン・スターク装置を用いて共沸させながら還流温度で１６時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して粗５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルをえた。撹拌した粗エステルのメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合液をエーテル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水相を２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で酸性化した。酸性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、灰白色固形物として標題化合物４４８ｍｇ（９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４６−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．０７−６．８９（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２． Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（ステップ１）および［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミン（Org. Lett. 2003, 5, 753）より調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０８−６．９０（３Ｈ，ｍ），１．３６（４Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋，４５９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例２のステップ２に記載された手順に従って、Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０７−６．９２（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４７−１．４５（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．０７（３Ｈ，ｍ），１．３６（４Ｈ，ｓ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，４２５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１２９）
４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロブチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸アミド
トルエン（３ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２０２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物に濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。生成した混合物を還流下で３時間過熱した。次に、反応混合物に水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加え、全量を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。有機相を合わせ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、黒色油状物質として［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミンを得た。実施例１のステップ３に記載された手順に従って、粗アミンを５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（実施例１２８のステップ１）と反応させ、標題化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５１−６．９２（８Ｈ，ｍ），２．７４−１．４３（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，４７３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロブチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例２のステップ２に記載された手順に従って、Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチンアミド（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０４−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．０８−６．９５（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．９３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋，４５３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロブチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）シクロブチル］安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０８−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．１２−６．８７（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．２７−１．９４（２Ｈ，ｍ），ＣＯＯＨピークは確認されず；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および４−フルオロ−３−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２３−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−６．９０（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．３０（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，４８３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７−７．０２（３Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．８，６．９Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，４２７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および４−フルオロ−２−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３−６．９３（３Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，４８３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．０２（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，４２７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および４−クロロ−３−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，４９９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および４−クロロ−２−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，７．２Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および２−クロロ−４−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１７（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．１８（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．９Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３−クロロ−４−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，４５７（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．９，７．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３６）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例６７のステップ１に記載された手順に従って、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび２，５−ジフルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．２０−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．５６（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．５２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．８６（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．８，６．９Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，４３０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−｛［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ１に記載された手順に従って、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ１）および２−クロロ−４−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０２−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ３． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，４３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３８）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−シアノ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６７のステップ１および２に記載された手順に従って、５−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチルおよび３−フルオロフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．００−６．７８（４Ｈ，ｍ）。
ステップ２． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−シアノ−２−（３−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ１）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．０４−６．８０（４Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
撹拌した４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ２、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。生成した混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、全量を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによりヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として標題化合物６２ｍｇ（３３％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．１２−６．９０（４Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，４０３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１３９）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および４−ピリジン−２−イルフェノール（Tetrahedron, 1998, 54, 1289）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１９−７．７１（８Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２９−７．２５（３Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（３Ｈ，ｍ），８．１４−７．８５（４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．３０（３Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，４７２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４０）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および４−ピリジン−３−イルフェノール（J. Med. Chem. 1986, 29, 1461）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８８（１Ｈ，ｍ），８．６４−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，４７２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４１）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５のステップ１）および４−ピリジン−４−イルフェノール（J. Med. Chem. 2003, 46, 3709）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例４４のステップ５に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（４Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，４７２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４２）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３−クロロ−５−メチルフェノール（J. Org. Chem. 1996, 61, 6814）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋，４４２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４３）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３−フルオロ−２−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１０−６．９９（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４４）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）およびイソキノリン−７−オールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２７（１Ｈ，ｓ），８．５９（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，４２６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４５）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（キノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（キノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）およびキノリン−７−オールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９６（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２４−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．００−７．８８（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．２６（４Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（キノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（キノリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４８（４Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，４２６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４６）
４−（（１Ｓ）−１−｛［４，５−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４，５−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸
標題化合物は、実施例６６のステップ１に記載された手順に従って、２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸および４−フルオロフェノールより調製された：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−（（１Ｓ）−１−｛［４，５−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、４，５−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（ステップ１）および４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例５のステップ３）より調製された：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，４２８（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［４，５−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［４，５−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ２）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．６９（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋，４１４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４７）
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
標題化合物は、実施例４５のステップ２に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（実施例４８のステップ１）および３−フルオロ−４−メチルフェノールより調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），６．２５（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋，４４１（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２． ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸
標題化合物は、実施例８３のステップ２に記載された手順に従って、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，４２７（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例１４８）
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
Figure 0004116058
 ステップ１． ５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１１２のステップ２に記載された手順に従って、２−（ブロモメチル）−５−クロロ安息香酸メチル（実施例１１２のステップ１）および３−クロロフェニルブロン酸より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．２２−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．０２−６．９９（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２． ５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）安息香酸
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）安息香酸メチル（ステップ１）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．２５−７．００（５Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ）。
ステップ３． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された手順に従って、５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）安息香酸（ステップ２）および塩酸４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］安息香酸メチル（実施例８のステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．７Ｈｚ），７．３６−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９７−６．９４（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋，４４０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ４． ４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸
標題化合物は、実施例４８のステップ３に記載された手順に従って、４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロベンジル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸メチル（ステップ３）より調製された：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．０５（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋，４２６（Ｍ−Ｈ）−。

Claims (9)

  1. ４−［１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸または薬学的に許容できるその塩。
  2. ４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸または薬学的に許容できるその塩。
  3. 請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および適切な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  4. 哺乳類対象におけるプロスタグランジンに媒介される疾患状態の治療のための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および適切な薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  5. 請求項４に記載の医薬組成物であって、前記疾患が疼痛、炎症、変形性関節炎、または関節リウマチである組成物。
  6. 医薬として使用するための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  7. 哺乳類対象におけるプロスタグランジンに媒介される疾患状態の治療のための医薬の製造における、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
  8. 請求項７に記載の使用であって、前記疾患が疼痛、炎症、変形性関節炎、または関節リウマチである使用。
  9. 請求項１または請求項２において定義された化合物と、もう１つの薬学的に活性な薬物の組合せを含有する医薬組成物。
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