TW202241846A

TW202241846A - 具有ｅｐ拮抗活性之化合物的鹽、溶劑合物及結晶

Info

Publication number: TW202241846A
Application number: TW110148402A
Authority: TW
Inventors: 大谷修平; 藤戸貴之; 西馬直希
Original assignee: 日商小野藥品工業股份有限公司
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2022-11-01
Also published as: WO2022138792A1; JPWO2022138792A1

Abstract

本揭示之課題在於提供一種在起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療中，對於EP ₂受體具有拮抗活性之化合物及適於其醫藥品原藥之型態。用於解決本課題之手段為提供對於EP ₂受體具有拮抗活性的化合物I。此外，亦將本說明書中所揭示之化合物I之結晶、化合物I的鹽、溶劑合物及此等之結晶提供作為醫藥品原藥。

Description

具有EP2拮抗活性之化合物的鹽、溶劑合物及結晶

本揭示係關於(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸(以下，亦有簡稱為化合物I之情形)之結晶、化合物I的鹽、溶劑合物及此等之結晶等。

前列腺素E ₂(PGE ₂)已知為花生四烯酸級聯反應(Arachidonic Acid CascadE)中的代謝產物，且已知具有細胞保護作用、子宮收縮作用、疼痛閾值的降低作用、消化道的蠕動運動促進作用、覺醒作用、胃酸分泌抑制作用、血壓降低作用、利尿作用等。

PGE ₂受體中分別存在有作用不同的次類型，稱為EP ₁受體、EP ₂受體、EP ₃受體、EP ₄受體(非專利文獻1)。

該等次類型之中，已知由於EP ₂受體有關cAMP的訊號，故與氣管或迴腸的輪狀肌的鬆弛或各種血管的擴張相關聯。又，已知PI3K、Akt、或GSK-3β的表現或與IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、IL-27有關聯。此外，咸認EP ₂受體與來自巨噬細胞的MCP-1產生抑制，來自淋巴球的TNF-α、IL-2、及IFN-γ產生抑制，以及因IL-10產生增強導致的抗炎症、血管擴張、血管新生、彈性纖維的形成抑制，MMP-9表現調節相關聯。除此之外，EP ₂受體亦與源自骨髓(Myeloid)的免疫抑制細胞(Myeoid Derived Suppressor Cells)、透過調節性T細胞及自然殺手細胞對癌症免疫調節相關聯。

由此來看，已知EP ₂受體與抗炎症作用、神經保護作用、抗腫瘤效果有關聯，且咸認與EP ₂受體強力結合且具有拮抗作用的化合物可用於起因於EP ₂受體的活化之疾病，例如子宮內膜症、子宮肌瘤、月經過多、肌腺症、月經困難症、慢性骨盆痛症候群、癌症、炎症性疼痛、神經因性疼痛、頭痛、偏頭痛、術後疼痛、間質性膀胱炎、平滑肌瘤、過敏性大腸症候群、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、多發性硬化症、風濕病、骨關節炎、痛風、過敏性疾病、高血壓、腦機能障礙、缺血、腦溢血、腎疾病、移植排斥反應、粥狀動脈硬化症、缺血性心臟病、尋常性痤瘡、氣喘、前列腺炎、腎絲球性腎炎、類肉瘤病(sarcoidosis)、血管炎、及自體免疫疾病等的預防及/或治療(非專利文獻2至4)。

另一方面，專利文獻1所記載的下述通式(A)所示之化合物係記載使用於與SRS-A關聯的疾病，例如過敏性疾病、缺血性心臟病、或炎症等的治療。

通式(A)為

(式中，A _A表示氫原子、苯基、或苯氧基； n _A表示3至10的整數； R _1A表示氫原子或低級烷氧基； X _1A表示-CO-Y _2A-(Y _2A為-NH-等)等；

表示

等， R _2A表示氫原子、鹵素、低級鹵烷基等， X _2A表示-Y _3A-Y _4A-，Y _3A表示單鍵等，Y _4A表示由1至6個碳原子所構成之伸烷基等； D _A表示羧基、低級烷氧基羰基等(摘錄一部分之基的定義))。

又，EP ₂拮抗藥已知有例如專利文獻2中的下述通式(B)所示之化合物或、專利文獻3中的下述通式(C)所示之化合物等。

通式(B)為

(式中，A ^B表示NR ^5B等； U ^B表示CX ^5B或N； W ^B表示CX ^6B或N； n ^B表示1、2、3、或4； R ^1B表示碳環、芳基、雜環等； X ^1B、X ^2B、X ^3B、X ^4B分別可為相同或不同，且表示氫原子、烷基、鹵素等； R ^5B表示氫原子或烷基等； X ^5B、X ^6B分別可為相同或不同，且表示氫原子或烷基等(摘錄一部分之基的定義))。

通式(C)為

(式中，A ^c表示可經取代之C5至12的雜芳基； R ^’c表示‐S(O) _p-C1至C6烷基等，p為0至2； R ^1c表示氫原子或C1至C6烷基等； R ^2c、R ^3c、R ^4c分別表示氫原子或鹵素等； X ^c表示-C=C-等； Y ^c表示-(CH ₂) _n-，n為2或3(摘錄一部分之基的定義))。

此外，專利文獻4中，記載了(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸係具有EP ₂拮抗活性的化合物。

然而，任何先前技術文獻均未記載本說明書中揭示之化合物I之鹽、溶劑合物及此等之結晶。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] 國際公開第1986/005779號冊子 [專利文獻2] 國際公開第2012/177618號冊子 [專利文獻3] 國際公開第2008/152097號冊子 [專利文獻4] 國際申請第2020/262603號冊子 [非專利文獻]

[非專利文獻1] Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling、第12卷、379-391頁、1995年 [非專利文獻2] Journal of the Medicinal Chemistry、第57卷、4454-4465頁、2014年 [非專利文獻3] Trends in Pharmacological Science、第34卷、413-423頁、2013年 [非專利文獻4] International Journal of molecular medicine、第42卷 1203-1214頁、2018年

(發明欲解決之課題)

本揭示之課題提供一種對於EP ₂受體具有強力的拮抗活性，且有用作為起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療藥的化合物及適用於其醫藥品原藥的型態。 (解決課題之手段)

本發明人等為了解決前述課題而深入研究，結果發現：化合物I對於EP ₂受體具有強力的拮抗活性，且有用作為起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療藥，以及適用在化合物I之醫藥品原藥的型態(例如化合物I之結晶，以及化合物I之鹽、溶劑合物及此等之結晶)。

本揭示提供例如下述之實施態樣。

[1]一種化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸的溶劑合物；

[2]一種化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸的鹽、或其溶劑合物；

[3]如前述[1]或[2]記載之化合物，其係結晶型態；

[3’]一種如前述[1]或[2]記載之化合物的結晶，以及

[4]一種屬於結晶型態之(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸；

[4’]一種(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶等。 (發明之效果)

由於化合物I對於EP ₂受體具有強力的拮抗活性，故有用作為起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療藥。此外，本說明書中所揭示之化合物I之結晶、化合物I的鹽、溶劑合物及此等之結晶(以下，亦有簡稱為本發明之型態之情形)由於化學穩定性優異，因此有用作為醫藥品原藥。

本揭示中，(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸(化合物I)係意指以下之結構式所示之化合物。

(式中，符號

表示與紙面的另一側(亦即α-配置)鍵結)

本揭示中，作為本發明之型態，較佳係： (1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之水合物、屬於結晶型態之(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之水合物、屬於結晶型態之(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸、鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]、屬於結晶型態之鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]、鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]之水合物、屬於結晶型態之鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]之水合物、 (1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　二環己胺鹽、屬於結晶型態之(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　二環己胺鹽、鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]、屬於結晶型態之鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]、鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]之水合物、或屬於結晶型態之鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]之水合物。

本揭示中，作為本發明之型態，更佳係：屬於結晶型態之(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之水合物、屬於結晶型態之(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸、屬於結晶型態之鎂雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]之水合物、屬於結晶型態之(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸二環己胺鹽、屬於結晶型態之鈣雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]之水合物。

本揭示中，作為本發明之型態，再較佳係： (1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物之結晶(C晶)、 (1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(D晶)、鎂雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]十水合物之結晶(A晶)、或 (1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸二環己胺鹽之結晶(E晶)。

本揭示中，作為本發明之型態，特佳係：(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物之結晶(A晶)。

本揭示中，作為本發明之型態，亦以(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物為較佳。

本揭示中，作為本發明之型態，較佳係化學穩定性優異者。更佳係以化學穩定性試驗中記載之方法所測量的條件1中之殘存率(%)為95%以上、再較佳係以化學穩定性試驗中記載之方法所測量的條件1中之殘存率(%)為99%以上。

本揭示中，結晶形之差異係藉由粉末X射線繞射譜、微差掃描熱量測量(DSC)、結晶學的數據及/或位置參數(部分原子座標)而區別。

鎂雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]十水合物之結晶(A晶)係具以下(a)及(b)之至少一個物理化學數據的特徵。較佳係具(a)及(b)之兩者的物理化學數據的特徵。

(a)(i)圖1所示之粉末X射線繞射譜、(ii)與顯示圖1所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同之粉末X射線繞射譜、(iii)在表1所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表1所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在約6.8、約10.2、約13.6、約17.0、約18.6、約20.1、約23.9、及約26.3度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜。

(b)圖2所示之DSC圖表、或DSC中之約25℃至約85℃之範圍內的吸熱峰(例如，寬吸熱峰)。

鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]m水合物(m表示4至8)之結晶(L晶)係具以下(c)之物理化學數據的特徵。

(c)(i)圖4所示之粉末X射線繞射譜、(ii)與顯示圖4所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)在表2所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表2所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在由約6.8、約10.2、約13.7、約16.1、約21.7、約24.3、及約25.5度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜。

鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　n水合物(n表示4至8)之結晶(H晶)係具以下(d)之物理化學數據的特徵。

(d)(i)圖5所示之粉末X射線繞射譜、(ii)與顯示圖5所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)在表3所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表3所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在由約6.9、約10.4、約13.9、約16.5、約18.4、約19.1、及約25.6度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜。

鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]p水合物(p表示超過0且8以下)之結晶(M晶)係具以下(e)之物理化學數據的特徵。

(e)(i)圖6所示之粉末X射線繞射譜、(ii)與顯示圖6所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)具有表4所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)的粉末X射線繞射譜、(iv)在從表4所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在由約7.2、約10.8、約14.4、約16.3、約21.6、約22.8、及約23.7度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜。

(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　一水合物之結晶(C晶)係具以下(f)及(g)之至少一個之物理化學數據的特徵。較佳係具(f)及(g)之兩者的物理化學數據的特徵。

(f)(i)圖7所示之粉末X射線繞射譜、(ii)與顯示圖7所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)在表5所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表5所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在由約7.0、約10.7、約14.0、約16.3、約21.5、約24.9、約25.9、及約27.8度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜。

(g)圖8所示之DSC圖、或DSC中之(i)起始溫度為約30℃或峰溫度為約50℃的吸熱峰及/或(ii)起始溫度為約70℃或峰溫度為約77℃的吸熱峰。

(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(B晶)係具以下(h)之物理化學數據的特徵。

(h)(i)圖10所示之粉末X射線繞射譜、(ii)與顯示圖10所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)在表6所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表6所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在約7.6、約8.7、約11.4、約15.3、約17.6、約19.3、約22.6、及約26.5度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜。

(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(D晶)係具以下(j)及(k)之至少一個之物理化學數據的特徵。較佳係具(j)及(k)之兩者的物理化學數據的特徵。

(j)(i)圖11所示之粉末X射線繞射譜、(ii)與顯示圖11所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)在表7所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表7所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在約7.7、約10.3、約13.4、約15.5、約16.9、約19.7、約21.3、及約22.9度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜。

(k)圖12所示之DSC圖、或DSC中之起始溫度為約69℃或峰溫度為約76℃的吸熱峰。

(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　二環己胺鹽之結晶(E晶)係具以下(l)及(m)之至少一個之物理化學數據的特徵。較佳係具(l)及(m)之兩者的物理化學數據的特徵。

(l)(i)圖13所示之粉末X射線繞射譜、(ii)顯示圖13所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)在表8所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表8所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)在由約5.9、約7.9、約11.4、約18.8、約21.2、約22.7、及約25.3度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個或者7個)之峰的粉末X射線繞射譜。

(m)圖14所示之DSC圖、或DSC中之起始溫度為約153℃或峰溫度為約155℃的吸熱峰。

鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　q水合物(q表示4至8)之結晶(F晶)係具以下(n)、及(o)之至少一個之物理化學數據的特徵。較佳係具(n)及(o)之兩者的物理化學數據的特徵。

(n)(i)圖16所示之粉末X射線繞射譜、(ii)顯示圖16所示之粉末X射線繞射譜之主要的峰(例如，以強度順序最高1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個之峰)或全部的峰之繞射角(2θ)屬於相同或實質上相同的粉末X射線繞射譜、(iii)在表9所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)具有峰的粉末X射線繞射譜、(iv)從表9所示之繞射角(2θ)或與其實質上相同的繞射角(2θ)選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜，或者(v)由約7.1、約10.4、約12.3、約14.2、約16.8、約18.6、約23.3、及約25.7度選擇1個以上之繞射角(2θ)具有1個以上(例如，至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或者8個)之峰的粉末X射線繞射譜。

(o)圖17所示之DSC圖、或DSC中之(i)起始溫度為約46℃或峰溫度為約62℃的吸熱峰及/或(ii)起始溫度為約74℃或峰溫度為約91℃的吸熱峰。

上述粉末X射線繞射譜較佳係由實施例中記載之條件1至3之任一者所測量者。上述DSC較佳係由實施例中記載之條件1至5之任一者所測量者。

本揭示中，化合物I、其鹽、其溶劑合物之各結晶雖依據本說明書所記載的物理化學數據而特定者，惟由於各光譜數據，其性質上多少會有變化者，故不應嚴格解釋。

例如，粉末X射線繞射譜數據，因其性質上認定結晶之同一性，故繞射角(2θ)與整體的模式乃為重要，而相對強度則藉由結晶成長之方向、粒子之大小、測量條件而多少會有變化。

此外，DSC數據中，亦因認定結晶之同一性，故整體的模式乃為重要，而藉由測量條件亦多少會有變化。

據此，本發明之型態中之各結晶中，與粉末X射線繞射譜或DSC模式各別整體類似者係包含於該結晶者。

本說明書中、粉末X線繞射模式中之繞射角(2θ(度))及DSC分析中之吸熱峰的起始溫度(℃)及峰溫度(℃)之記載意指，包含該數據測量法中之通常可接受的誤差範圍，這意味著其大約係繞射角及吸熱峰之起始溫度及峰溫度。例如，粉末X線繞射中之繞射角(2θ(度))之「約」，作為某一態樣係±0.2度，作為又一其他態樣係±0.1度。DSC分析中之吸熱峰的起始溫度(℃)或峰溫度(℃)之「約」，作為某一態樣係±2℃，作為又一其他態樣係±1℃。

本揭示之一實施型態中，化合物I、其鹽、其溶劑合物之各結晶實質上為純者。言及「實質上為純者」係意指，特定之結晶形(特定之型態之結晶)佔有存在之化合物I之中之至少50%。此外，另一實施型態中，特定之結晶形(特定之型態之結晶)佔有存在之化合物I之中之至少75%、至少85%、至少90%、至少95%或約94%至98%。

本揭示之一實施型態中，化合物I之結晶(例如，B晶、D晶)係化合物I之自由體之結晶。

本揭示中，自由體之結晶係意指由單一成分所構成之結晶。

本揭示中，作為化合物I之溶劑合物，只要係使用藥學上可接受的溶劑之溶劑合物則無特別限定。作為溶劑，係列舉例如，水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇，乙酸等羧酸，乙酸乙酯等酯，乙醇胺等烷醇胺，二甲亞碸等亞碸等。較佳的溶劑係包含水。作為化合物I之水合物，係列舉0.5水合物至10水合物。本揭示之一實施型態中，水合物係0.5水合物、1水合物、1.5水合物、2水合物、2.5水合物、或3水合物。本揭示之一實施型態中，水合物係0.5水合物至1水合物，特定之實施型態中，係0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、或1水合物。本揭示之其他實施型態中，水合物係p水合物(p表示超過0且8以下)。本揭示之另一其他實施型態中，水合物係m水合物或n水合物(m及n各別表示4至8)。水合莫耳數可藉由熱重量分析而測量。該熱重量分析較佳係由實施例中記載之條件1至5之任一者所測量者。

本揭示中，作為水合物，在通常保存-使用醫藥品之環境下(溫度、相對濕度等)，只要係可穩定且保持相當量之水的結晶則無特別限定。例如，於此，1水合物意指，在通常保存-使用醫藥品之環境下(溫度、相對濕度等)，穩定且保持1當量之水的結晶。

本揭示中，作為鹽，只要係藥學上可接受的鹽則無特別限定。作為鹽，係列舉例如，鹼土金屬鹽等無機鹽、胺鹽等有機鹽。作為鹼土金屬鹽，係列舉例如，鈣鹽及鎂鹽等。作為胺鹽，係列舉例如，三乙胺鹽、甲胺鹽、二甲基胺鹽、環戊胺鹽、二環己胺鹽、芐胺鹽、苯乙胺鹽、哌啶鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、及N-甲基-D-還原葡糖胺鹽等。例如，在化合物I與2價陽離子形成鹽之情況，2分子之化合物I與1分子之陽離子形成鹽。作為2價之陽離子，係列舉例如，鎂離子、鈣離子等。例如，在2分子之化合物I與1分子之鎂離子形成鹽之情況，可標記為「鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]」、亦可標記為「(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　半鎂鹽」。

本揭示中，本揭示化合物(化合物I及本發明之型態)可依據實施例及與此類似之方法而製造。又，進行再結晶之際，可使用或不使用種晶。

例如，化合物I之鎂鹽之水合物之結晶(例如，A晶、L晶、H晶、M晶)，可藉由包含將非晶質之化合物I經溶解於甲醇及氫氧化鉀水溶液之溶液與氯化鎂六水合物之水溶液混合的步驟的方法而製造。前述混合，例如，於室溫實施1至24小時、較佳係實施2至18小時、更佳係實施3至12小時。前述方法亦可更包含在氮氣流下加熱藉由前述混合之晶析物的步驟。前述加熱溫度可為例如，約40至70℃。

例如，化合物I之水合物之結晶(例如，C晶)，可藉由包含將非晶質之化合物I經溶解於乙酸及水之溶液，在攪拌下重複從20℃加熱至60℃為止、再從60℃冷卻至20℃為止所成之循環的方法而製造。前述循環，例如，可實施1次以上、較佳係實施2次至20次、更佳係實施5次至15次。

例如，化合物I之結晶(例如，B晶、D晶)，可藉由包含將化合物I之水合物之結晶在室溫、濕度0%之氛圍放置的步驟，或者，在氮氣流下進行加熱的步驟的方法而製造。前者之步驟中，在該氛圍放置例如，5分鐘至60分鐘、較佳係10分鐘至30分鐘。後者之步驟中，加熱溫度可為例如，約40至50℃。

例如，化合物I之二環己胺鹽之結晶(例如，E晶)，可藉由包含將非晶質之化合物I經溶解於甲基三級丁基醚之溶液與二環己胺混合的步驟的方法而製造。前述混合，例如，在室溫實施6至84小時、較佳係實施12至78小時、更佳係實施24至72小時。

例如，化合物I之鈣鹽之水合物之結晶(例如，F晶)，可藉由包含將非晶質之化合物I與氫氧化鈣、異丙醇、及水混合的步驟的方法而製造。前述混合，其混合順序等並無特別限定，例如，在室溫實施6至84小時、較佳係實施12至78小時、更佳係實施24至72小時。前述方法，亦可更包含乾燥藉由前述混合的晶析物之步驟，亦可更包含將前述乾燥物與水混合之步驟。

本揭示中，作為鹽而記載者亦可為共結晶。 [毒性]

由於本揭示化合物的毒性低，故可安全地作為醫藥品使用。 [對醫藥品之適用]

本揭示之課題係發現創製對於EP ₂受體具有強力的拮抗活性的化合物，且屬於有用於作為起因於EP ₂受體的活性化之疾病的預防及/或治療藥的化合物，以及適用於其醫藥品原藥的型態。

本揭示化合物由於對於EP ₂受體顯示強力的拮抗活性，故可有用於作為起因於EP ₂受體的活化之疾病，例如子宮內膜症、子宮肌瘤、月經過多、腺肌症、月經困難症、慢性骨盆痛症候群、癌、炎症性疼痛、神經因性疼痛、頭痛、術後疼痛、間質性膀胱炎、平滑肌瘤、過敏性大腸症候群、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、風濕病、骨關節炎、痛風、過敏性疾病、高血壓、腦機能障礙、缺血、腦溢血、腎疾病、移植排斥反應、粥狀動脈硬化症、缺血性心疾病、尋常性痤瘡、氣喘、前列腺炎、腎絲球性腎炎、類肉瘤病、血管炎、自體免疫疾病等之預防及/或治療劑。

更具體而言，癌例如可列舉乳癌、卵巢癌、大腸癌(例如結腸癌等)、肺癌(例如非小細胞肺癌等)、前列腺癌、頭頸部癌(例如口腔扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲狀腺癌、聽神經鞘瘤等)、淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤等)、葡萄膜黑色素瘤、胸腺瘤、間皮瘤、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、胰臟癌、腎細胞癌、腎盂/尿道癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌(例如惡性黑色素瘤等)、惡性骨腫瘤、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等)、骨髓發育不良症候群、神經膠質母細胞瘤或多發性骨髓瘤等。自體免疫疾病例如可列舉肌萎縮性側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑性狼瘡、AIDS等。過敏性疾病例如可列舉過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、接觸性皮膚炎、乾癬等。頭痛例如可列舉偏頭痛、緊張型頭痛或該等的混合型頭痛、或叢發性頭痛等。

本揭示化合物係可以為了下述情形而與其他的藥物組合而作為併用藥投予。 1)其化合物之預防及/或治療效果的補充及/或增強、 2)其化合物之動態/吸收改善、投予量的減低、及/或 3)其化合物之副作用的減輕。

本揭示化合物與其他藥物的併用藥係可為1種製劑中調配有兩種成分之調配劑的形態，亦可為形成各個製劑而投予之形態。該形成各個製劑而投予之情況，包含同時投予及間隔時間差投予。此外、以間隔時間差投予，係可為先投予本揭示化合物，然後投予其他藥劑，亦可為先投予其他藥劑，然後投予本揭示化合物。各個投予方法可為相同或不同。

藉由上述併用藥，展現預防及/或治療效果的疾病並無特別限定，只要是本揭示化合物之預防及/或治療效果補充及/或增強之疾病即可。

就本揭示化合物對於癌的預防及/或治療效果的補足及/或增強用的其他藥劑而言，例如可列舉烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、免疫檢查點抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、激酶抑制劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白質體抑制劑、HDAC抑制劑、及免疫調整藥等。

烷基化劑例如可列舉環磷醯胺、依弗醯胺、達卡巴仁(Dacarbazine)、替莫唑胺(Temozolomide)、鹽酸尼莫司汀(nimustine hydrochloride)、拉尼莫司汀( (Ranimustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、噻替哌(Thiotepa)、及卡波醌(carboquone)等。

代謝拮抗劑例如可列舉氨甲蝶呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、5-氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加弗(Tegafur)、替加弗-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替加弗-吉美斯特-奧特斯特鉀(tegafur-gimestat-otastat potassium)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、卡培他濱(Capecitabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、鹽酸吉西他濱(Gemcitabine hydrochloride)、氟達拉濱(Fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)、卡莫氟(Carmofur)、及鹽酸甲基苄肼(Procarbazine Hydrochloride)等。

抗癌性抗生物質例如可列舉絲裂黴素C、鹽酸多柔比星 (Doxorubicin Hydrochloride)、鹽酸阿柔比星(Aclarubicin hydrochloride)、鹽酸畢拉魯比辛(Pirarubicin Hydrochloride)、泛艾黴素(Epirubicin)、色黴素A3 (Chromomycin A3)、博來黴素(bleomycin)、硫酸培洛黴素(Peplomycin sulfate)、及畢拉魯比辛(Pirarubicin)等。

植物性製劑例如可列舉鹽酸愛萊諾迪肯(irinotecan)、依託泊苷(Etoposide)、硫酸長春新鹼(Vincristine Sulfate)、硫酸長春鹼(Vinblastine sulfate)、硫酸長春地辛(Vindesine Sulfate)、酒石酸必諾賓(Vinorelbine ditartrate)、多西紫杉醇水合物(Docetaxel Hydrate)、艾日布林甲磺酸鹽(Eribulin Mesilate)、及紫杉醇(Paclitaxel)等。

荷爾蒙劑例如可列舉雌莫司汀磷酸鈉(Estramustine phosphate sodium)、氟他胺(Flutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)、乙酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)、乙酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)、檸檬酸泰模西芬(Tamoxifen Citrate)、檸檬酸托瑞米芬(Toremifene citrate)、阿那曲唑(Anastrozole)、來曲唑(Letrozole)、依西美坦(Exemestane)、美雄烷(Mepitiostane)、乙酸甲羥黃體酮(Medroxyprogesterone Acetate)、環硫雄醇(Epitiostanol)、雌磷酚(Fosfestrol)、鹽酸法倔唑水合物(Fadrozole hydrochloride hydrate)、阿比特龍(Abiraterone)、氟維司群(Fulvestrant)、及氨魯米特(Aminoglutethimide)等。

鉑化合物例如可列舉卡鉑(Carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、及奧沙利鉑(oxaliplatin)等。

作為免疫檢查點抑制劑，係例如，抗CTLA-4抗體(例如，易普利姆單抗(Ipilimumab) (YERVOY(註冊商標))、曲美單抗(Tremerimumab)、AGEN-1884、抗PD-1抗體(例如，納武利尤單抗(nivolumab)(註冊商標))、REGN-2810、派姆單抗(Pembrolizumab) (KEYTRUDA(註冊商標))、PDR-001BGB-A317、AMP-514 (MEDI0680)、BCD-100、IBI-308、JS-001、PF-60801591、TSR-042、抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(Atezolizumab) (RG7446、 MPDL3280A)、阿維魯單抗(Avelumab) (PF-06834635、MSB0010718C) 、杜瓦魯單抗(Durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559、CA0170、LY-3300054、抗PD-L2抗體(例如，rHIgM12B7)、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224)、抗Tim-3抗體(例如，MBG453)、抗LAG-3抗體(例如，BMS-986016、LAG525)、抗KIR抗體(例如，利魯單抗(Lirilumab))等。

拓樸異構酶抑制劑之例例如可列舉托普樂肯(topotecan)及索布佐生(sobuzoxane)等。

激酶抑制劑例如可列舉屬於EGFR抑制劑之厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)，屬於HER2抑制劑之拉帕替尼(Lapatinib)，屬於BCR-ABL抑制劑之伊馬替尼(imatinib)，屬於ALK抑制劑之克唑替尼(Crizotinib)，屬於多重激酶抑制劑之瑞格非尼(Regorafenib)、及達沙替尼(dasatinib)等。

抗CD20抗體例如可列舉利妥昔單抗(Rituximab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、替伊莫單抗替坦(Ibritumomab tiuxetan)、及奧美珠單抗(Ocrelizumab)等。

抗HER2抗體例如可列舉曲妥珠單抗(Trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦辛(Trastuzumab-emtansine)、及帕妥珠單抗(Pertuzumab)等。

抗EGFR抗體例如可列舉西妥昔單抗(Cetuximab)及帕尼單抗(Panitumumab)等。

抗VEGF抗體例如可列舉貝伐單抗(Bevacizumab)等。

蛋白質體抑制劑例如可列舉硼替佐米(Bortezomib)等。

HDAC抑制劑例如可列舉伏立諾他(Vorinostat)等。

免疫調整藥例如可列舉沙利竇邁(thalidomide)、來那度胺(Lenalidomide)及泊馬度胺(Pomalidomide)等。

其他藥劑可組合任意2種以上而投予。

此外，對本揭示化合物之預防及/或治療效果補充及/或增強之其他藥劑中，根據上述機制，不只包含目前為止所發現者，尚包含今後發現者。

本揭示化合物通常係與藥學上可接受之載體作為適當的醫藥組成物一起製劑化後，以口服或非口服的形式全身性或局部性地投予。作為口服劑，係列舉例如，內服用液劑(例如，酏劑、糖漿、藥學上可接受的水劑、混懸劑、乳劑)、內服用固體劑(例如，錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解錠)、丸劑、膠囊劑(包含硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、口含錠劑)等。作為非口服劑，係列舉例如，液劑(例如，注射劑(皮下注射劑、靜脈內注射劑、筋肉內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、點眼劑(例如，水性點眼劑(水性點眼液、水性懸浮點眼液、黏性點眼液、可溶化點眼液等)、非水性點眼劑(非水性點眼液、非水性懸浮點眼液等))等)、外用劑(例如，軟膏(眼軟膏等))、點耳劑等。此等之製劑可為速崩性製劑、緩釋性製劑等之釋放調節製劑。此等之製劑，可藉由習知方法，例如，日本藥典中記載之方法等而製造。

作為口服劑之內服用液劑，係藉由例如，將本揭示化合物溶解於通常使用之稀釋劑(例如，純化水、乙醇或此等之混液等)，使其懸浮或乳化而製造。更且，該液劑可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。

作為口服劑之內服用固體劑，係例如，將本揭示化合物與賦形劑(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(例如，羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁鎂等)、崩解劑(例如，乙醇酸纖維素酸鈣等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)、穩定劑、溶解輔助劑(谷胺酸、天冬胺酸等)等混合，並依據常規方法而製劑化。此外，因應需要，可以包衣劑(例如，白糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)進行包覆，亦可以2以上之層進行被覆。

作為非口服劑之外用劑，可藉由習知方法或通常使用的處方而製造。例如，軟膏劑係將本揭示化合物在基劑使其研磨、或溶融而製造。軟膏基劑係選自習知或通常使用者。選擇例如，高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如，己二酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉荳蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如，蜂蠟、鯨蠟、地蠟等)、界面活性劑(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如，鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、矽油(例如，二甲基聚矽氧烷等)、烴類類(例如，親水性凡士林、白凡士林、純化羊毛脂、液體石蠟等)、二醇類(例如，乙二醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯二醇等)、植物油(例如，蓖麻油、橄欖油、芝麻油、萜烯油等)、動物油(例如，貂油、蛋黃油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、抗皮疹劑者單獨或2種以上混合使用。更且，亦可包含保濕劑、保存劑、穩定化劑、抗氧化劑、著香劑等。

作為非口服劑之注射劑中，包含溶解或懸浮於溶液、懸浮液、乳濁液及使用時的溶劑，使用的固體注射劑。注射劑，例如將本揭示化合物溶解於溶劑，使其懸浮或乳化而使用。作為溶劑，係使用例如，注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等及此等之組合。更且，該注射劑亦可包含穩定劑、溶解輔助劑(例如，谷胺酸、天冬胺酸、聚山梨醇酯80(註冊商標)等)、懸浮化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。此等在最終步驟中，藉由進行滅菌或無菌操作法而製造。此外，亦可製造無菌之固體劑，例如凍結乾燥品，在其使用前將其無菌化或溶解於無菌之注射用蒸餾水或其他溶劑而使用。

本揭示化合物之投予量係依據症狀、年齡、劑型等而可適宜選擇，惟只要係口服劑，則以較佳係1至100mg、更佳係5至30mg在1天1至數次(例如，1至3次)投予即可。或者，每一次以50μg至500mg之範圍在一天1至數次非口服投予、或一天以1小時至24小時之範圍靜脈內持續投予。

當然，如前所述，投予量會因各種條件而變動，故有時以上述投予量的更少量則足夠，也有時需要超過範圍。

本揭示提供例如下述之實施態樣。 [1]　一種化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之溶劑合物； [2]　如前述[1]記載之化合物，其中，溶劑合物為水合物； [3]　如前述[1]或[2]記載之化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物； [4]　如前述[1]至[3]中任一項記載之化合物，其係結晶型態； [4’]　一種前述[1]至[3]中任一項記載之化合物之結晶； [5]　一種化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物； [6]　如前述[5]記載之化合物，其係結晶型態； [6’]　一種前述[5]記載之化合物之結晶； [7]　一種(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸、或其溶劑合物，其係結晶型態； [7’]　一種(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸、或其溶劑合物之結晶； [8]　如前述[7]或[7’]記載之結晶，其中，溶劑合物係水合物； [9]　如前述[7]、[7’]或[8]記載之結晶，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物； [10]　如前述[4]、[4’]、[6]、[6’]、[7]、[7’]、[8]及[9]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.0、約10.7、約14.0、約16.3、約21.5、約24.9、約25.9、及約27.8度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [11]　如前述[4]、[4’]、[6]、[6’]、[7]、[7’]及[8]至[10]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.0、約10.7、約14.0、約16.3、約21.5、約24.9、約25.9、及約27.8度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [12]　如前述[4]、[4’]、[6]、[6’]、[7]、[7’]及[8]至[11]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.0、約9.4、約9.7、約9.9、約10.6、約10.7、約12.5、約12.8、約13.4、約14.0、約14.2、約14.8、約15.2、約15.4、約16.3、約16.9、約17.4、約17.8、約18.4、約18.6、約18.7、約18.9、約19.2、約19.6、約20.1、約20.3、約20.5、約20.8、約21.0、約21.5、約22.3、約23.0、約23.4、約23.8、約24.6、約24.9、約25.2、約25.9、約26.4、約26.9、約27.1、約27.8、約28.3、約28.5、約29.0、約29.2、約29.4、約30.7、約31.3、約31.9、約32.3、約33.1、約33.5、及約34.4度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [13]　如前述[4]、[4’]、[6]、[6’]、[7]、[7’]及[8]至[12]中任一項記載之結晶，其特徵為圖7所示之粉末X射線繞射譜圖； [14]　如前述[4]、[4’]、[6]、[6’]、[7]、[7’]及[8]至[13]中任一項記載之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約30℃或吸熱峰溫度為約50℃； [15]　如前述[4]、[4’]、[6]、[6’]、[7]、[7’]及[8]至[14]中任一項記載之結晶，其特徵為圖8所示之微差掃描熱量測量圖； [16]　一種(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸，其係結晶型態； [16’]　一種(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶； [17]　如前述[7]、[7’]、[16]或[16’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.7、約10.3、約13.4、約15.5、約16.9、約19.7、約21.3、及約22.9度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [18]　如前述[7]、[16]或[17]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.7、約10.3、約13.4、約15.5、約16.9、約19.7、約21.3、及約22.9度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [19]　如前述[7]、[7’]、[16]、[16’]、[17]及[18]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.0、約7.7、約10.3、約10.5、約12.2、約12.6、約13.4、約14.2、約15.5、約16.2、約16.7、約16.9、約17.3、約17.9、約18.2、約18.6、約19.4、約19.7、約20.6、約21.3、約21.7、約22.1、約22.4、約22.9、約23.4、約24.2、約24.6、約24.8、約25.1、約25.9、約27.9、約28.2、約30.2、及約31.3度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [20]　如前述[7]、[7’]、[16]、[16’]及[17]至[19]中任一項記載之結晶，其特徵為圖11所示之粉末X射線繞射譜圖； [21]　如前述[7]、[7’]、[16]、[16’]及[17]至[20]中任一項記載之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約69℃或吸熱峰溫度為約76℃； [22]　如前述[7]、[7’]、[16]、[16’]及[17]至[21]中任一項記載之結晶，其特徵為圖12所示之微差掃描熱量測量圖； [23]　如前述[7]、[7’]、[16]或[16’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.6、約8.7、約11.4、約15.3、約17.6、約19.3、約22.6、及約26.5度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [24]　如前述[7]、[7’]、[16]、[16’]或[23]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.6、約8.7、約11.4、約15.3、約17.6、約19.3、約22.6、及約26.5度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [25]　如前述[7]、[7’]、[16]、[16’]、[23]或[24]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.6、約8.1、約8.7、約9.1、約9.7、約10.6、約11.0、約11.4、約12.1、約12.5、約12.9、約13.0、約13.7、約13.9、約14.6、約15.3、約15.9、約16.0、約16.3、約17.0、約17.3、約17.6、約18.1、約18.6、約19.3、約19.8、約20.1、約20.4、約20.7、約21.1、約21.4、約21.7、約22.2、約22.6、約23.0、約23.5、約23.8、約24.0、約24.3、約24.7、約25.1、約26.5、約26.8、約27.3、約27.7、約28.1、約28.6、約28.8、約29.1、約29.5、約30.2、約30.6、約31.0、約32.2、約33.0、約33.6、及約34.5度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [26]　如前述[7]、[7’]、[16]、[16’]及[23]至[25]中任一項記載之結晶，其特徵為圖10所示之粉末X射線繞射譜圖； [27]　一種化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸的鹽、或其溶劑合物； [28]　如前述[27]記載之化合物，其中，鹽係鎂鹽； [29]　如前述[27]或[28]記載之化合物，其係鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]十水合物； [30]　如前述[27]至[29]中任一項記載之化合物，其係結晶型態； [30’]　一種前述[27]至[29]中任一項記載之化合物之結晶、 [31]　如前述[30]或[30’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約10.2、約13.6、約17.0、約18.6、約20.1、約23.9、及約26.3度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [32]　如前述[30]、[30’]或[31]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約10.2、約13.6、約17.0、約18.6、約20.1、約23.9、及約26.3度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [33]　如前述[30]、[30’]、[31]及[32]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約8.3、約10.2、約12.1、約12.5、約12.7、約13.6、約14.0、約15.1、約15.6、約16.1、約16.6、約17.0、約17.5、約17.7、約18.1、約18.6、約19.2、約20.1、約21.3、約21.5、約21.8、約22.8、約23.0、約23.9、約24.7、約25.1、約25.6、約26.3、約28.1、約28.4、及約28.9度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [34]　如前述[30]、[30’]及[31]至[33]中任一項記載之結晶，其特徵為圖1所示之粉末X射線繞射譜圖； [35]　如前述[30]、[30’]及[31]至[34]中任一項記載之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，在約25℃至約85℃之範圍內具有吸熱峰； [36]　如前述[30]、[30’]及[31]至[35]中任一項記載之結晶，其特徵為圖2所示之微差掃描熱量測量圖； [37]　如前述[27]或[28]記載之化合物，其係鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]m水合物(m表示4至8)； [38]　如前述[37]記載之化合物，其係結晶型態； [38’]　一種前述[37]記載之化合物之結晶； [39]　如前述[38]或[38’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約10.2、約13.7、約16.1、約21.7、約24.3、及約25.5度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [40]　如前述[38]、[38’]或[39]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約10.2、約13.7、約16.1、約21.7、約24.3、及約25.5度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [41]　如前述[38]、[38’]、[39]及[40]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約8.3、約10.2、約12.1、約12.5、約12.8、約13.4、約13.7、約15.7、約16.1、約16.7、約17.2、約17.7、約18.3、約18.8、約19.2、約20.3、約21.4、約21.7、約22.0、約22.7、約23.3、約24.3、約25.5、約26.7、約28.7、及約29.4度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [42]　如前述[38]、[38’]及[39]至[41]中任一項記載之結晶，其特徵為圖4所示之粉末X射線繞射譜圖； [43]　如前述[27]或[28]記載之化合物，其係鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]n水合物(n表示4至8)； [44]　如前述[43]記載之化合物，其係結晶型態； [44’]　一種前述[43]記載之化合物之結晶； [45]　如前述[44]或[44’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.9、約10.4、約13.9、約16.5、約18.4、約19.1、及約25.6度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [46]　如前述[44]、[44’]或[45]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.9、約10.4、約13.9、約16.5、約18.4、約19.1、及約25.6度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [47]　如前述[44]、[44’]、[45]及[46]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.9、約10.2、約10.4、約12.5、約12.9、約13.9、約16.0、約16.5、約17.5、約17.7、約18.0、約18.4、約19.1、約20.5、約21.3、約22.7、約23.3、約24.3、約25.6、約26.7、約28.2、及約29.2度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [48]　如前述[44][44’]及[45]至[47]中任一項記載之結晶，其特徵為圖5所示之粉末X射線繞射譜圖； [49]　如前述[27]或[28]記載之化合物，其係鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]p水合物(p表示超過0且8以下)； [50]　如前述[49]記載之化合物，其係結晶型態； [50’]　一種前述[49]記載之化合物之結晶； [51]　如前述[50]或[50’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.2、約10.8、約14.4、約16.3、約21.6、約22.8、及約23.7度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [52]　如前述[50]、[50’]或[51]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.2、約10.8、約14.4、約16.3、約21.6、約22.8、及約23.7度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [53]　如前述[50]、[50’]、[51]及[52]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.2、約8.4、約10.0、約10.4、約10.8、約11.8、約12.3、約13.5、約13.8、約13.9、約14.4、約15.5、約16.0、約16.3、約16.6、約17.6、約18.8、約19.0、約20.8、約21.3、約21.6、約22.8、約23.7、約26.1、約27.3、及約28.9度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [54]　如前述[50]、[50’]及[51]至[53]中任一項記載之結晶，其特徵為圖6所示之粉末X射線繞射譜圖； [55]　如前述[27]記載之化合物，其中，鹽係二環己胺鹽； [56]　如前述[27]或[55]記載之化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　二環己胺鹽； [57]　如前述[56]記載之化合物，其係結晶型態； [57’]　一種前述[56]記載之化合物之結晶； [58]　如前述[57]或[57’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約5.9、約7.9、約11.4、約18.8、約21.2、約22.7、及約25.3度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [59]　如前述[57]、[57’]或[58]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約5.9、約7.9、約11.4、約18.8、約21.2、約22.7、及約25.3度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [60]　如前述[57]、[57’]、[58]及[59]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約5.9、約6.8、約7.9、約8.2、約11.4、約11.9、約13.7、約15.0、約15.9、約17.0、約17.3、約17.9、約18.3、約18.8、約19.6、約19.9、約20.4、約20.7、約21.2、約21.5、約21.9、約22.7、約23.9、約24.3、約24.7、約25.3、約26.8、及約28.9度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [61]　如前述[57]、[57’]及[58]至[60]中任一項記載之結晶，其特徵為圖13所示之粉末X射線繞射譜圖； [62]　如前述[57]、[57’]及[58]至[61]中任一項記載之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約153℃或吸熱峰溫度為約155℃； [63]　如前述[57]、[57’]及[58]至[62]中任一項記載之結晶，其特徵為圖14所示之微差掃描熱量測量圖； [64]　如前述[27]記載之化合物，其中，鹽係鈣鹽； [65]　如前述[27]或[64]記載之化合物，其係鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]q水合物(q表示4至8)； [66]　如前述[65]記載之化合物，其係結晶型態； [66’]　一種前述[65]記載之化合物之結晶； [67]　如前述[66]或[66’]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.1、約10.4、約12.3、約14.2、約16.8、約18.6、約23.3、及約25.7度之繞射角(2θ)，具有至少2個以上的繞射峰； [68]　如前述[66]、[66’]或[67]記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.1、約10.4、約12.3、約14.2、約16.8、約18.6、約23.3、及約25.7度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [69]　如前述[66]、[66’]、[67]及[68]中任一項記載之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.1、約8.4、約10.4、約10.6、約11.8、約12.3、約13.1、約13.7、約13.9、約14.2、約15.3、約15.7、約15.8、約16.1、約16.8、約17.8、約18.1、約18.6、約19.1、約19.3、約19.8、約20.1、約20.8、約21.1、約21.3、約22.6、約22.9、約23.3、約23.5、約24.1、約24.6、約24.8、約25.0、約25.7、約26.3、約27.0、約27.7、約28.0、約28.6、約29.4、約29.7、約30.9、約31.2、約31.7、約32.2、約32.4、約33.1、約33.3、約33.5、約34.0、及約34.6度之繞射角(2θ)，具有繞射峰； [70]　如前述[66]、[66’]及[67]至[69]中任一項記載之結晶，其特徵為圖16所示之粉末X射線繞射譜圖； [71]　如前述[66]、[66’]及[67]至[70]中任一項記載之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約46℃或吸熱峰溫度為約62℃； [72]　如前述[66]、[66’]及[67]至[71]中任一項記載之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約74℃或吸熱峰溫度為約91℃； [73]　如前述[66]、[66’]及[67]至[72]中任一項記載之結晶，其特徵為圖17所示之微差掃描熱量測量圖； [74]　一種醫藥組成物，其係含有前述[1]至[73]、[4’]、[6’]、[7’]、[16’]、[30’]、[38’]、[44’]、[50’]、[57’]及[66’]中任一項記載之化合物或結晶與藥學上可接受之載體； [75]　如前述[74]記載之醫藥組成物，其係EP ₂受體拮抗劑； [76]　如前述[74]或[75]記載之醫藥組成物，其係起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療劑； [77]　如前述[76]記載之醫藥組成物，其中，起因於EP ₂受體之活性化之疾病為子宮內膜症、子宮肌瘤、月經過多、腺肌症、月經困難症、慢性骨盆痛症候群、癌症、炎症性疼痛、神經因性疼痛、頭痛、偏頭痛、術後疼痛、間質性膀胱炎、平滑肌瘤、過敏性大腸症候群、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、風濕病、骨關節炎、痛風、過敏性疾病、高血壓、腦機能障礙、缺血、腦溢血、腎疾病、移植排斥反應、粥狀動脈硬化症、缺血性心疾病、尋常性痤瘡、氣喘、前列腺炎、腎絲球性腎炎、類肉瘤病、血管炎、或自體免疫疾病； [78]　如前述[76]記載之醫藥組成物，其中，起因於EP ₂受體之活性化之疾病為癌症，癌症為乳癌、卵巢癌、大腸癌、肺癌、前列腺癌、頭頸部癌、淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、胸腺瘤、間皮瘤、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、胰臟癌、腎細胞癌、腎盂/尿道癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌(例如，惡性黑色素瘤等)、惡性骨腫瘤、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、白血病、骨髓發育不良症候群、神經膠質母細胞瘤或多發性骨髓瘤； [79]　如前述[74]至[78]中任一項記載之醫藥組成物，其係與由烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓樸異構酶抑制劑、激酶抑制劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白質體抑制劑、HDAC抑制劑、及免疫調整藥選擇之至少1種以上組合投予； [80]　一種起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療方法，其係包含向需要起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療的患者投予有效量的前述[1]至[73]、[4’]、[6’]、[7’]、[16’]、[30’]、[38’]、[44’]、[50’]、[57’]及[66’]中任一項記載之化合物或結晶； [81]　如前述[1]至[73]、[4’]、[6’]、[7’]、[16’]、[30’]、[38’]、[44’]、[50’]、[57’]及[66’]中任一項記載之化合物或結晶，其係使用於起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療； [82]　一種前述[1]至[73]、[4’]、[6’]、[7’]、[16’]、[30’]、[38’]、[44’]、[50’]、[57’]及[66’]中任一項記載之化合物或結晶的用途，其係用於製造起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療劑； [83]　一種起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療劑，其係含有前述[1]至[73]、[4’]、[6’]、[7’]、[16’]、[30’]、[38’]、[44’]、[50’]、[57’]及[66’]中任一項記載之化合物或結晶。 [實施例]

以下，藉由實施例詳述本揭示，惟本揭示並非限定於此等者。

藉由層析所進行之分離的位置所示之括弧內的溶劑係表示已使用的溶出溶劑或展開溶劑，比率係表示體積比。

NMR的位置所示之括弧內的溶劑係表示測量時使用之溶劑。

本說明書中使用的化合物名一般係使用依據IUPAC的規則進行命名之電腦程式、Advanced Chemistry Development公司之ACD/Name(註冊商標)、Openeye Scientific Software公司之Lexichem Toolkit 1.4.2或Perkin Elmer公司之Chemdraw(註冊商標) Ultra、或依據IUPAC命名法所命名者。

LC-MS/ELSD係以下述條件進行。管柱：Waters Triart C ₁₈(粒徑：1.9 x 10 ^-6m；管柱長：30 x 2.0 mm I.D.)；流速：1.0mL/min；管柱溫度：30℃；移動相(A)：0.1%三氟乙酸水溶液(以下簡稱為TFA)；移動相(B)：0.1%TFA-乙腈溶液；梯度(移動相(A)：記載移動相(B)的比率)：[0分]95：5；[0.1分]95：5；[1.2分]5：95；[1.4分]5：95；[1.41分]95：5；[1.5分]95：5；偵測器：UV(PDA)、ELSD、MS。

HPLC保持時間表示前述LC-MS/ELSD所記載的條件中的保持時間。

粉末X射線繞射譜係藉由以下任一條件而測量。條件1 裝置：Rigaku製　SmartLab 目標：Cu 電壓：45kV 電流：200mA 掃描速度：30度/min 條件2 裝置：Rigaku製　SmartLab 目標：Cu 電壓：45kV 電流：200mA 掃描速度：2度/min 條件3 裝置：PANalytical製　ENPYREAN 目標：Cu 電壓：45kV 電流：40mA 掃描速度：0.164度/sec

微差掃描熱量測量(DSC)及熱重量測量(TG)係藉由以下任一條件所測量。條件1 裝置：TA Instruments製　Discovery　DSC 試樣槽：鋁盤氮氣流量：40mL/min 條件2 裝置：Mettler Toledo製　TGA/DSC　3+ 試樣槽：鋁盤氮氣流量：40mL/min 條件3 裝置：Mettler Toledo製　DSC822E 試樣槽：鋁盤氮氣流量：40mL/min 條件4 裝置：Mettler Toledo製　TGA/DSC　3+ 試樣槽：鋁盤氮氣流量：20mL/min 條件5 裝置：Mettler Toledo製　DSC　3+ 試樣槽：鋁盤氮氣流量：40mL/min

實施例1：2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)安息香酸甲酯在4-羥基-2,6-二甲基安息香酸甲酯(CAS編號：83194-70-1、2.5g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加碳酸鉀(5.8g)及2-溴乙苯(CAS編號：103-63-9、7.7g)，在80℃攪拌15小時。更且，追加2-溴乙苯(1.4g)及碳酸鉀(1g)並終止攪拌。將反應液以乙酸乙酯與己烷稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將反應液減壓濃縮，將所得之殘渣藉由氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯＝9：1→7：3)進行純化，藉此得到具有以下的物性值之標的化合物(3.3g)。 HPLC保持時間(分鐘)：1.15； MS(ESI, Pos.)：285(M+H) ⁺； 1H-NMR(CDCl3)：δ 2.29, 3.08, 3.88, 4.16, 6.56, 7.11-7.46。

實施例2：2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)安息香酸在實施例1所製造的化合物(2g)之N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液，添加50%氫氧化鉀水溶液(4mL)在120℃攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯與己烷洗滌，以鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將獲得的殘渣以己烷進行漿液洗滌，藉此得到具有以下的物性值之標的化合物(0.83g)。 HPLC保持時間(分鐘)：0.98； MS(ESI, Pos.)：271(M+H) ⁺。

實施例3：N-[5-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺在實施例2所製造的化合物(1g)及5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(CAS編號：703-91-3、1.1g)之乙腈溶液(10mL)，添加N,N-二異丙基乙胺(0.72g)及磷醯氯(0.62g)，在50℃攪拌12小時。在反應液追加磷醯氯(0.12g)並攪拌6小時。將反應液返回室溫後，添加1N氫氧化鈉水溶液(10mL)並攪拌10分鐘。過濾析出的沉澱，以己烷洗滌，藉此獲得具有下述物性值的標的化合物(1.5g)。 HPLC保持時間(分鐘)：1.26； MS(ESI, Pos.)：492(M+H) ⁺。

實施例4：N-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁唑啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺在實施例3所製造的化合物(500mg)之1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液，添加雙(新戊基乙醇酸酯)二硼(CAS編號：201733-56-4、459mg)及乙酸鉀(300mg)並脫氣，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (II)-二氯甲烷加成物(CAS編號：95464-05-4、83mg)，並在88℃攪拌1.5小時。將反應液以甲基三級丁基醚稀釋，以Cerite(商品名)過濾。將濾液以水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將反應液減壓濃縮，將所得之殘渣藉由氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯＝95：5→1：4)進行純化，藉此得到具有以下的物性值之標的化合物(508mg)。 HPLC保持時間(分鐘)：1.03。

實施例5：(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸乙酯在實施例4所製造的化合物(488mg)之1,4-二噁烷(5.4mL)溶液，添加(1S,2S)-2-碘環丙烷羧酸乙酯(CAS編號：1629125-76-3、185mg)及2M碳酸銫水溶液(1.2mL)並脫氣，添加氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基)(2’-胺基聯苯-2-基)鈀(II)(CAS編號：1310584-14-5、122mg)並在100℃攪拌1.5小時。將反應液以甲基三級丁基醚稀釋，以水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將反應液減壓濃縮，將所得之殘渣藉由氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯＝95：5→0：1)進行純化，藉此得到具有以下的物性值之標的化合物(316mg)。 HPLC保持時間(分鐘)：1.20； MS(ESI, Pos.)：526(M+H) ⁺。

實施例6：(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸

在實施例5所製造的化合物(500mg)之四氫呋喃(1.5mL)及甲醇(1.5mL)溶液，於冰冷下添加5N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，在50℃攪拌1小時。在反應液添加水並以己烷洗滌。在水層添加5N鹽酸中和，並以甲基三級丁基醚萃取。將獲得的有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將反應液減壓濃縮，將所得之殘渣藉由氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯＝95：5→1：1)進行純化，藉此得到具有以下的物性值之標的化合物(395mg)。型態：非晶質 HPLC保持時間(分鐘)：1.06； MS(ESI, Pos.)：498(M+H) ⁺； 1H-NMR(CDCl3)：δ1.39-1.51, 1.64-1.75, 2.09-2.21, 2.34, 2.62-2.73, 3.10, 4.15-4.21, 6.59, 7.11-7.18, 7.22-7.37, 7.45-7.53, 8.24。

又，本揭示之實施例6係與專利文獻4之實施例18相同的化合物，藉由專利文獻4中記載之方法或本揭示之實施例1至6中記載之方法而獲得的本揭示之實施例6的化合物為非晶質。

實施例7：鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　十水合物之結晶(A晶) 在實施例6所製造的化合物(1g)以室溫添加甲醇(1mL)、1mol/L氫氧化鉀水溶液(2.11mL)並使其溶解。其後，將氯化鎂六水合物(225mg)添加於使其溶解於2mL之蒸餾水的溶液，並攪拌6小時間。過濾析出的結晶，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

各別將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖1、DSC圖示於圖2、TG圖示於圖3。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件1 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表1。

[表1]

(2)微差掃描熱量測量(DSC) 測量條件：條件1 試料量：1.5mg 升溫速度：10℃/min(25至200℃) 吸熱峰：約25℃至約85℃之範圍

(3)熱重量測量(TG) 測量條件：條件2 試料量：1.7mg 升溫速度：10℃/min(25至200℃) 顯示約40℃至140℃為止重量損失約15%。

實施例8：鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　m水合物(m表示4至8)之結晶(L晶) 將實施例7所製造的化合物(A晶、1mg)在氮氣流下加熱約42℃，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖4。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件1 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表2。

[表2]

實施例9：鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　n水合物(n表示4至8)之結晶(H晶) 將實施例7所製造的化合物(A晶、1mg)在氮氣流下加熱約48℃，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖5。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件1 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表3。

[表3]

實施例10：鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　p水合物(p表示超過0且8以下)之結晶(M晶) 將實施例7所製造的化合物(A晶、1mg)在氮氣流下加熱約67℃，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖6。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件1 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表4。

[表4]

實施例11：(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　一水合物之結晶(C晶) 在實施例6所製造的化合物(50mg)，在室溫添加乙酸(750μL)及蒸餾水(250μL)，使其溶解。於此添加蒸餾水(500μL)。攪拌的同時，進行20℃至60℃之加熱及冷卻至20℃，並以每分0.1℃之速度重複10次。其後，少量添加實施例7所製造的化合物，在室溫放置10天。過濾析出的結晶，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

各別將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖7、DSC圖示於圖8、TG圖示於圖9。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件1 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表5。

[表5]

(2)微差掃描熱量測量(DSC) 測量條件：條件1 試料量：2.3mg 升溫速度：10℃/min(0至250℃) 第一吸熱峰：起始溫度約30℃、峰溫度約50℃ 第二吸熱峰：起始溫度約70℃、峰溫度約77℃

(3)熱重量測量(TG) 測量條件：條件2 試料量：3.6mg 升溫速度：10℃/min(25至250℃) 顯示60℃至120℃為止之重量損失約2.9%。

實施例12：(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(B晶) 將實施例11所製造的化合物(C晶、1mg)在室溫、濕度0%之氛圍下，放置10分鐘以上，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖10。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件2 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表6。

[表6]

實施例13：(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(D晶) 將實施例11所製造的化合物(C晶、1mg)在氮氣流下於約45℃加熱，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

各別將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖11、DSC圖示於圖12。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件1 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表7。

[表7]

(2)微差掃描熱量測量(DSC) 測量條件：條件1 試料量：1.0mg 升溫速度：10℃/min(25至250℃) 第一吸熱峰：起始溫度約39℃、峰溫度約42℃(認為源自實施例11所製造的化合物的峰) 第二吸熱峰：起始溫度約69℃、峰溫度約76℃

實施例14：(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　二環己胺鹽之結晶(E晶) 在實施例6所製造的化合物(100mg)，在室溫添加甲基三級丁基醚(1mL)，使其溶解。於此添加二環己胺(44μL)。在室溫下攪拌3天，過濾析出的結晶，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。屬於本實施例化合物之二環己胺鹽，與其他鹽相比，可作為純度高之結晶而被析出，故有用於作為製造中間體。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.94, 7.56-7.54, 7.45, 7.34-7.30, 7.25-7.21, 6.68, 4.22-4.18, 3.05-3.02, 2.74-2.66, 2.42-2.36, 2.31, 1.96-1.90, 1.81-1.78, 1.66-1.62, 1.55-1.52, 1.42-1.38, 1.22-1.00。

各別將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖13、DSC圖示於圖14、TG圖示於圖15。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件3 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表8。

[表8]

(2)微差掃描熱量測量(DSC) 測量條件：條件5 試料量：4.88mg 升溫速度：10℃/min(25至300℃) 吸熱峰：起始溫度約153℃、峰溫度約155℃

(3)熱重量測量(TG) 測量條件：條件4 試料量：7.17mg 升溫速度：10℃/min(25至300℃) 顯示155℃至300℃為止之重量損失約21%。

實施例15：鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　q水合物(q表示4至8)之結晶(F晶) 在實施例6所製造的化合物(300mg)，添加氫氧化鈣(22.3mg)、異丙醇(1.2mL)及蒸餾水(300mL)，在室溫攪拌3天。過濾析出的粉末，在室溫減壓乾燥。在該粉末(10mg)中添加蒸餾水(40μL)。在25℃攪拌7天。過濾析出的結晶，藉此得到具有以下的物性值之結晶性固體。

各別將以下述條件所測量之該結晶的粉末X射線繞射譜圖示於圖16、DSC圖示於圖17、TG圖示於圖18。

(1)粉末X射線繞射譜測量條件：條件1 將藉由使用了Cu-Kα線之粉末X射線繞射譜法而得的繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果示於表9。

[表9]

(2)微差掃描熱量測量(DSC) 測量條件：條件2 試料量：3.6mg 升溫速度：10℃/min(25至250℃) 第一吸熱峰：起始溫度約46℃、峰溫度約62℃ 第二吸熱峰：起始溫度約74℃、峰溫度約91℃

(3)熱重量測量(TG) 測量條件：條件2 試料量：3.6mg 升溫速度：10℃/min(25至250℃) 顯示25℃至120℃為止之重量損失約10.6%。

物理化學的實施例1：吸濕性評估在以下條件實施等溫吸附曲線測量(DVS)。將實施例7、實施例11及實施例15記載之化合物以下述條件進行測量。

(條件) 裝置：DVS Intrinsic 測量溫度：25℃ 測量範圍：相對濕度0至95%或5至95% 測量間隔：相對濕度5%

本評估之結果如圖19所示，確認出與實施例15記載之化合物比較，實施例7記載之化合物及實施例11記載之化合物吸濕性低。

物理化學的實施例2：化學穩定性試驗在條件1之保管條件下，針對實施例7及實施例11中記載之化合物的化學穩定性進行探討。保存後，藉由HPLC算出各條件下保存樣品之殘存率(%)相對於-20℃保存樣品之面積百分率。

＜保存條件及期間＞條件1　60℃：1個月：粉碎各樣品之比較對象係保存於-20℃。

[結果] 以條件1保存後之實施例7及實施例11所記載之化合物樣品中，化合物殘存率(%)係100%。

藥理實驗例1：使用前列腺素受體(prostanoid receptor)表現細胞的EP ₂拮抗活性測量實驗

依照Nishigaki等人的方法(FEBS Letters，第364卷，第339-341頁，1995年)，調製表現人EP ₂受體的CHO細胞，將在CELLBANKER2(日本全藥工業股份有限公司製)中涷結保存成1.5x10 ⁷cells/mL/vial者供予實驗將細胞解涷，使其以成為5x10 ⁵cells/mL的方式懸浮於檢測培養基(assay medium)(D-PBS containing 1mmol/L IBMX，2μmol/L Diclofenac)。對細胞懸浮液(10μL)單獨添加最終濃度10nmol/L的PGE ₂，或添加同時含有此與實施例6記載之化合物的溶液(10μL)而使反應開始，在室溫反應1小時後，依照cAMP Gs Dynamic kit(CISBIO公司製)所記載之方法，定量細胞內的cAMP量。

又，實施例6記載之化合物的拮抗劑作用(IC ₅₀值)係以相對於PGE ₂單獨會顯示次最大(submaximal)的cAMP產生作用的濃度亦即10nM的反應之抑制率的方式算出，而求出IC ₅₀值。

由上述藥理實驗可知，實施例6記載之化合物具有強力的EP ₂受體拮抗活性。

[表10]

實施例No.	EP2_IC50(μm)
6	0.0009

藥理實驗例2：小鼠大腸癌細胞株CT26的同種移植模型中之抗腫瘤效果以屬於小鼠大腸癌細胞株之CT26的同種移植模型來評估實施例6記載之化合物的抗腫瘤效果。CT26係使用含有10vol%的已不活化的胎牛血清(Fetal Bovine Serum；FBS)、100units/mL的青黴素(Penicillin)及100μg/mL的鏈黴素(Streptomycin)之RPMI-1640培養基在CO ₂培養箱內進行培養。在移植當天，將培養上清液移除，將CT26以磷酸緩衝液(以下簡稱為PBS)洗後，予以回收。將回收的CT26懸浮於PBS，作為移植用細胞。在麻醉情況下，對雌性Balb/C小鼠(日本Charles River股份有限公司)的右側背部皮下移植30萬個移植用細胞。移植4天後，將該小鼠依介質群及實施例6記載之化合物群這2群各平分10例。就介質及化合物A而言，係將10mg/kg之實施例6記載的化合物以移植第4天為1次、移植第5天至移植第25天期間內為1天2次的方式對小鼠重複投予。腫瘤體積(mm ³)係使用電子卡尺來測量腫瘤的短徑及長徑，並以下述的數學式1算出腫瘤體積。此外，投予期間中，於腫瘤形成有潰瘍的小鼠係從該時點後續的評估中排除。 [數學式1] 腫瘤體積=[(短徑) ²×長徑]/2

其結果，實施例6記載之化合物具有腫瘤增殖的抑制作用。實施例6記載之化合物投予群在移植第25天之腫瘤體積如圖20所示，相對介質投予群的有利的變小。

[製劑例]

製劑例1 藉由常規方法將以下各成分混合後製錠，而獲得在一錠中含有10mg之活性成分的錠劑1萬錠。・(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　一水合物之結晶(A晶)　　　　　 …100g ・羧甲纖維素鈣(崩壊劑)　　 …20g ・硬脂酸鎂(潤滑劑)　　　　　　　　 …10g ・微結晶纖維素　　　　　　　　　　　　　 …870g

製劑例2 藉由常規方法將以下各成分混合後，以濾塵器過濾，在安瓿中各填充5ml，在高壓釜中加熱滅菌，而獲得1安瓿中含有20mg活性成分之安瓿1萬根。・(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　一水合物之結晶(A晶)　　 …200g ・甘露醇　　　　　　　　　　　　　　 …20g ・蒸餾水　　　　　　　　　　　　　　　 …50L (產業上之可利用性)

化合物I對於EP ₂受體具有拮抗活性，故有效於起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療。此外，本揭示之鹽、溶劑合物、及/或結晶有用作為醫藥品原藥。

無

圖1表示鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2，6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]十水合物之結晶(A晶)之粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖2表示鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]十水合物之結晶(A晶)之微差掃描熱量測量(DSC)圖(縱軸表示熱通量(W/g)、橫軸表示溫度(℃))。圖3表示鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]十水合物之結晶(A晶)之熱重量測量(TG)圖(縱軸表示重量(%)、橫軸表示溫度(℃))。圖4表示鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]m水合物(m表示4至8)之結晶(L晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖5表示鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]n水合物(n表示4至8)之結晶(H晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖6表示鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]p水合物(p表示超過0且8以下)之結晶(M晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖7表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物之結晶(C晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖8表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物之結晶(C晶)之微差掃描熱量測量(DSC)圖(縱軸表示熱通量(W/g)、橫軸表示溫度(℃))。圖9表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物之結晶(C晶)的熱重量測量(TG)圖(縱軸表示重量(%)、橫軸表示溫度(℃))。圖10表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(B晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖11表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(D晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖12表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶(D晶)的微差掃描熱量測量(DSC)圖(縱軸表示熱通量(W/g)、橫軸表示溫度(℃))。圖13表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸二環己胺鹽之結晶(E晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖14表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸二環己胺鹽之結晶(E晶)的微差掃描熱量測量(DSC)圖(縱軸表示熱通量(W/g)、橫軸表示溫度(℃))。圖15表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸二環己胺鹽之結晶(E晶)的熱重量測量(TG)圖(縱軸表示重量(%)、橫軸表示溫度(℃))。圖16表示鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]q水合物(q表示4至8)之結晶(F晶)的粉末X射線繞射譜圖(縱軸表示強度(counts)、橫軸表示2θ(度))。圖17表示鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]q水合物(q表示4至8)之結晶(F晶)的微差掃描熱量測量(DSC)圖(縱軸表示熱通量(W/g)、橫軸表示溫度(℃))。圖18表示鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]q水合物(q表示4至8)之結晶(F晶)的熱重量測量(TG)圖(縱軸表示重量(%)、橫軸表示溫度(℃))。圖19表示(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物之結晶(C晶)、鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]　十水合物之結晶(A晶)、及鈣　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]q水合物(q表示4至8)之結晶(F晶)的等溫吸附曲線(縱軸表示重量變化率(%)、橫軸表示相對濕度(RH)(%))。圖20係顯示小鼠大腸癌細胞株CT26的同種移植模型中之化合物I之抗腫瘤效果的圖。

Claims

一種化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之溶劑合物。
如請求項1所述之化合物，其中，該溶劑合物係水合物。
如請求項1或2所述之化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸一水合物。
一種如請求項1至3中任一項所述之化合物的結晶。
如請求項4所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.0、約10.7、約14.0、約16.3、約21.5、約24.9、約25.9、及約27.8度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項4或5所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.0、約9.4、約9.7、約9.9、約10.6、約10.7、約12.5、約12.8、約13.4、約14.0、約14.2、約14.8、約15.2、約15.4、約16.3、約16.9、約17.4、約17.8、約18.4、約18.6、約18.7、約18.9、約19.2、約19.6、約20.1、約20.3、約20.5、約20.8、約21.0、約21.5、約22.3、約23.0、約23.4、約23.8、約24.6、約24.9、約25.2、約25.9、約26.4、約26.9、約27.1、約27.8、約28.3、約28.5、約29.0、約29.2、約29.4、約30.7、約31.3、約31.9、約32.3、約33.1、約33.5、及約34.4度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項4至6中任一項所述之結晶，其特徵為圖7所示之粉末X射線繞射譜圖。
如請求項4至7中任一項所述之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約30℃或吸熱峰溫度為約50℃。
如請求項4至8中任一項所述之結晶，其特徵為圖8所示之微差掃描熱量測量圖。
一種(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸之結晶。
如請求項10所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.7、約10.3、約13.4、約15.5、約16.9、約19.7、約21.3、及約22.9度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項10或11所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約7.0、約7.7、約10.3、約10.5、約12.2、約12.6、約13.4、約14.2、約15.5、約16.2、約16.7、約16.9、約17.3、約17.9、約18.2、約18.6、約19.4、約19.7、約20.6、約21.3、約21.7、約22.1、約22.4、約22.9、約23.4、約24.2、約24.6、約24.8、約25.1、約25.9、約27.9、約28.2、約30.2、及約31.3度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項10至12中任一項所述之結晶，其特徵為圖11所示之粉末X射線繞射譜圖。
如請求項10至13中任一項所述之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約69℃或吸熱峰溫度為約76℃。
如請求項10至14中任一項所述之結晶，其特徵為圖12所示之微差掃描熱量測量圖。
一種化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸的鹽、或其溶劑合物。
如請求項16所述之化合物，其中，鹽係鎂鹽。
如請求項16或17所述之化合物，其係鎂　雙[(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸鹽]十水合物。
一種請求項16至18中任一項所述之化合物的結晶。
如請求項19所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約10.2、約13.6、約17.0、約18.6、約20.1、約23.9、及約26.3度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項19或20所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約6.8、約8.3、約10.2、約12.1、約12.5、約12.7、約13.6、約14.0、約15.1、約15.6、約16.1、約16.6、約17.0、約17.5、約17.7、約18.1、約18.6、約19.2、約20.1、約21.3、約21.5、約21.8、約22.8、約23.0、約23.9、約24.7、約25.1、約25.6、約26.3、約28.1、約28.4、及約28.9度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項19至21中任一項所述之結晶，其特徵為圖1所示之粉末X射線繞射譜圖。
如請求項19至22中任一項所述之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，在約25℃至約85℃之範圍內，具有吸熱峰。
如請求項19至23中任一項所述之結晶，其特徵為圖2所示之微差掃描熱量測量圖。
如請求項16所述之化合物，其係(1R,2S)-2-{3-[2,6-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)苯甲醯胺]-4-(三氟甲基)苯基}環丙烷-1-羧酸　二環己胺鹽。
一種請求項25所述之化合物的結晶。
如請求項26所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約5.9、約7.9、約11.4、約18.8、約21.2、約22.7、及約25.3度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項26或27所述之結晶，其中，粉末X射線繞射譜中，在約5.9、約6.8、約7.9、約8.2、約11.4、約11.9、約13.7、約15.0、約15.9、約17.0、約17.3、約17.9、約18.3、約18.8、約19.6、約19.9、約20.4、約20.7、約21.2、約21.5、約21.9、約22.7、約23.9、約24.3、約24.7、約25.3、約26.8、及約28.9度之繞射角(2θ)，具有繞射峰。
如請求項26至28中任一項所述之結晶，其特徵為圖13所示之粉末X射線繞射譜圖。
如請求項26至29中任一項所述之結晶，其中，微差掃描熱量測量中，起始溫度為約153℃或吸熱峰溫度為約155℃。
如請求項26至30中任一項所述之結晶，其特徵為圖14所示之微差掃描熱量測量圖。
一種醫藥組成物，其係含有請求項1至31中任一項所述之化合物或結晶與藥學上可接受之載體。
如請求項32所述之醫藥組成物，其係EP ₂受體拮抗劑。
如請求項32或33所述之醫藥組成物，其係起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療劑。
如請求項34所述之醫藥組成物，其中，起因於EP ₂受體之活性化之疾病為子宮內膜症、子宮肌瘤、月經過多、腺肌症、月經困難症、慢性骨盆痛症候群、癌症、炎症性疼痛、神經因性疼痛、頭痛、偏頭痛、術後疼痛、間質性膀胱炎、平滑肌瘤、過敏性大腸症候群、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、風濕病、骨關節炎、痛風、過敏性疾病、高血壓、腦機能障礙、缺血、腦溢血、腎疾病、移植排斥反應、粥狀動脈硬化症、缺血性心疾病、尋常性痤瘡、氣喘、前列腺炎、腎絲球性腎炎、類肉瘤病、血管炎、或自體免疫疾病。
如請求項34所述之醫藥組成物，其中，起因於EP ₂受體之活性化之疾病為癌症，癌症為乳癌、卵巢癌、大腸癌、肺癌、前列腺癌、頭頸部癌、淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、胸腺瘤、間皮瘤、食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、胰臟癌、腎細胞癌、腎盂/尿道癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌(例如，惡性黑色素瘤等)、惡性骨腫瘤、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、白血病、骨髓發育不良症候群、神經膠質母細胞瘤或多發性骨髓瘤。
如請求項32至36中任一項所述之醫藥組成物，其係與由烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、植物性製劑、荷爾蒙劑、鉑化合物、拓樸異構酶抑制劑、激酶抑制劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白質體抑制劑、HDAC抑制劑、及免疫調整藥選擇之至少1種以上組合投予。
一種起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療方法，其係包含向需要起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療的患者投予有效量的請求項1至31中任一項所述之化合物或結晶。
如請求項1至31中任一項所述之化合物或結晶，其係使用於起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療。
一種請求項1至31中任一項所述之化合物或結晶的用途，其係用於製造起因於EP ₂受體之活性化之疾病的預防及/或治療劑。