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JP4084836B2 - ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体 - Google Patents

ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、トリアゾロピリジニルスルファニル誘導体に関する。より具体的には、本発明はピラゾリル-[(トリアゾロピリジニルスルファニル)-ベンジル]-尿素誘導体、ならびにそれらの誘導体の製造方法、それらの誘導体の製造に使用する中間体、それらの誘導体を含む組成物、およびそれらの誘導体の使用に関する。
本発明のトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(”p38 MAPK”、”p38キナーゼ”または”p38”)、特にp38αキナーゼのインヒビターであり、かつ腫瘍壊死因子（”TNF”）、特にTNFαの産生のインヒビターである。それらは、特にアレルギー性および非アレルギー性気道疾患、殊に閉塞性または炎症性の気道疾患、たとえば慢性閉塞性肺疾患（”COPD”）の処置において、多数の療法用途をもつ。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAP）は、二重リン酸化によりそれらの基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーを構成する。これらのキナーゼは、栄養ストレスおよび浸透ストレス、紫外線、成長因子、内毒素、ならびに炎症性サイトカインを含めた、多様なシグナルにより活性化される。p38 MAPキナーゼ群は多様なイソ形のMAPファミリーであり、これにはp38α、p38β、およびp38γが含まれる。これらのキナーゼは、転写因子（たとえばATF2、CHOP、およびMEF2C）ならびに他のキナーゼ（たとえばMAPKAP-2およびMAPKAP-3）のリン酸化および活性化に関与する。これらのp38イソ形(isoform)は、細菌性リポ多糖類、物理的および化学的ストレス、ならびに腫瘍壊死因子（”TNF”）およびインターロイキン-1（”IL-1”）を含めた前炎症性サイトカインにより活性化される。p38によるリン酸化の生成物は、TNFを含めた炎症性サイトカインの産生を仲介する。
TNFは、主に活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。TNF（主にTNF-α）産生の過剰または調節不適正は多数の疾患を仲介することが示唆されており、TNFは炎症全般の作用の原因となり、またはそれに関与する可能性があると考えられている。
IL-8は他の前炎症性サイトカインであり、これは単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、および角化細胞により産生される。このサイトカインは炎症を含めた状態に関連する。IL-1は活性化された単球およびマクロファージにより産生され、炎症反応に関与する。IL-1は、慢性関節リウマチ、発熱、および骨再吸収低下を含めた多くの病態生理学的応答において役割をもつ。
TNF、IL-1およびIL-8は多様な細胞および組織に作用し、多様な状態の重要な炎症仲介物質である。p38キナーゼを阻害する化合物は、ヒト単球においてIL-1、IL-8およびTNFの合成を阻害するであろう。
p38キナーゼインヒビターは当業者に周知である。J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008には、p38キナーゼインヒビターとしての特定のピラゾール尿素化合物が示されている。国際特許出願PCT/IB02/00424 (WO 02/072579)には、MAPキナーゼ、好ましくはp38キナーゼのインヒビターとしてのトリアゾロピリジン類が開示されている。
国際特許出願PCT IB2004/000363 (WO 2004/072072)（2004年8月26日公開）には、特定の疾患を処置するための抗炎症性化合物として有用なトリアゾロ-ピリジン類が開示されている。これの全体を援用する。
本発明の化合物は、広範な障害の処置に有用な可能性をもつ。閉塞性または炎症性気道疾患の処置のほかに、本発明の化合物はたとえば下記のTNF／p38仲介障害の処置に使用できると考えられる：喘息、慢性または急性気管支収縮、気管支炎、急性肺傷害および気管支拡張症、炎症全般（たとえば炎症性腸疾患）、関節炎、神経炎、痛み、発熱、線維性疾患、肺障害および肺疾患（たとえば酸素過剰性肺胞傷害）、心血管疾患、虚血後再潅流傷害およびうっ血性心不全、心筋障害、卒中、虚血、再潅流傷害、腎再潅流傷害、脳水腫、神経外傷および脳外傷、神経変性性障害、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、消化器症状、潰瘍性疾患、眼疾患、眼科症状、緑内障、眼組織に対する急性傷害および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎障害、皮膚関連症状、感染症による筋痛、インフルエンザ、内毒素ショック、中毒性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、骨再吸収疾患、多発硬化症、乾癬、雌性生殖系の障害、病的（ただし悪性ではない）症状、たとえば血管腫、鼻咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死、良性および悪性腫瘍／新生物、たとえば癌、白血病、リンパ腫、全身性エリテマトーデス（SLE）、血管新生、たとえば新生物、出血、凝固、放射線障害、および／または転移。活性TNFの慢性的放出はカヘキシーおよび食欲不振症の原因となる可能性があり、TNFは致命的となる可能性がある。
TNFは感染性疾患にも関与することが示唆されている。これらには、たとえばマラリア、マイコバクテリウム感染症および髄膜炎が含まれる。これらには、特に下記のウイルスの感染症も含まれる：たとえばHIV、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス、たとえば単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘-帯状疱疹ウイルス（VZV）、エプスタイン-バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス-6（HHV-6）、ヒトヘルペスウイルス-7（HHV-7）、ヒトヘルペスウイルス-8（HHV-8）、偽性狂犬病、ならびに鼻気管炎。
閉塞性または炎症性気道疾患の処置が好ましい用途である。あらゆる形態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患を本発明の化合物により処置する効力がある：慢性好酸球性肺炎、COPD、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連性または非関連性の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、他の薬物療法の結果としての気道反応亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患。
好適な薬物候補である新規なTNFインヒビター／p38キナーゼインヒビターを提供することが求められている。好ましくは、新規なTNFインヒビター／p38キナーゼインヒビターは、他の関連プロテインキナーゼより良好な力価、高度の選択性を示し、吸入経路で有効な処置を提供するのに特に適切な特性をもち、アレルギー性または非アレルギー性気道疾患（特に閉塞性または炎症性気道疾患）の処置に適切であり、無毒性であり、かつ副作用をほとんど示さず、吸入による投与に適切な物理的特性をもち、安定な非吸湿性の物理的形態で存在し、および／または容易に配合されるものである。
本発明の1つの側面によれば、式（I）の化合物：
Figure 0004084836
あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物（水和物を含む）が提供される：
式中：
R1は、CH3、S(O)pCH3、S(O)pCH2CH3、CH2CH3、HまたはCH2S(O)pCH3であり；
R1aは、CH3またはCH2CH3であり、その際、CH3およびCH2CH3はそれぞれ１個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく；
R2は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、またはカルボサイクリルであり；
R3は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリルまたはR7であり；
R7は、(C1-C6)アルキル（独立してOH、ハロ、NR5R6、(C1-C6)アルコキシ、-S(O)p(C1-C6)アルキル、CO2H、CONR5R6、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリル、アリールオキシ、カルボサイクリルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロサイクリルオキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
pは、0、1または2であり；
R5およびR6は、それぞれ独立してHおよび(C1-C4)アルキルから選択され、この(C1-C4)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはR5とR6はそれらが結合している窒素と一緒にピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル基を形成し（これらのピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルはそれぞれ、１個以上のOHで置換されていてもよい）；
各”アリール”は、独立してフェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、NR5R6、R8およびR9から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくはこれらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、R8およびR9から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく
；
各R8は、独立して(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CO2(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル、-CO(C1-C6)アルキルおよび(C3-C7)シクロアルキルから選択され；
各R8は、独立して下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく：
(C1-C6)アルコキシ（独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-S(O)p(C1-C6)アルキル（独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
OH、
ハロ、
NR5R6、
CO2H、
CONR5R6、および
R9；
各R9は、ヘテロアリール2、ヘテロサイクリル2、アリール2、カルボサイクリル2、アリール2オキシ、カルボサイクリル2オキシ、ヘテロアリール2オキシまたはヘテロサイクリル2オキシであり；
”アリール2”は、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、およびCONR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくはこれらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、およびCONR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
”カルボサイクリル”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、R8およびR9から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
”カルボサイクリル2”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OHおよびCONR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
”カルボサイクリル”および”カルボサイクリル2”の例は、インダニル、インデニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびテトラヒドロナフチルなどの基であり；
各”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル2”は、独立して3〜10員の飽和または部分不飽和、単環式または二環式基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含み、”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル2”の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ジヒドロインドリルおよびジヒドロベンゾフラニルなどの基であり；
各”ヘテロアリール”および各”ヘテロアリール2”は、独立して5〜10員の単環式または二環式芳香族基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含み（その際、環S原子の総数は１を超えず、環O原子の総数は１を超えない）、下記の基を含み：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリル、プリニル、インドリニニル、イミダゾール[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1-2,b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニル、ピリミド[4,5-d]ピリミジニル；
各”ヘテロサイクリル”および各”ヘテロアリール”基は独立して、１個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、１個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、R8およびR9から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、１個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各”ヘテロサイクリル2”および各”ヘテロアリール2”基は独立して、１個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、１個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OHおよびCONR5R6から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、１個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
”アルキル”および”アルコキシ”基（それらの部分が含まれる基を含む）は、炭素原子数が許す場合は直鎖または分枝鎖であってよい。”(C1-C4)アルキル”または”(C1-C6)アルキル”は、それぞれ1〜4または1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基を表わす。これは、それらが置換基をもつ場合、または他の基の置換基として現れる場合、たとえば(C1-C6)アルコキシ基、-CO2(C1-C6)アルキル基、-CO(C1-C6)アルキル基、または-S(O)p(C1-C6)アルキル基にも適用される。適切な(C1-C4)アルキルまたは(C1-C6)アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。適切な(C1-C6)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソ-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
”ハロゲン”または”ハロ”は、フッ素、塩素および臭素よりなる群から選択されるハロゲン原子を意味するものとする。
本明細書中で”処置”、”処置する”（treatment、treat、treating）という記載はすべて、治癒処置、待期的処置および／または予防処置を含むと認識すべきである。
本明細書中で用いる”本発明の化合物”は、式（I）の化合物（１種類以上）、あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物を意味し、後記に定めるそのすべての多形および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびにその混合物、ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む。
式（I）の化合物はp38インヒビター／TNF産生インヒビターであり、特にTNF仲介および／またはp38仲介による疾患、障害または状態の処置に有用であり、特に吸入経路での投与に適切であることが、今回見いだされた。
本発明の他の側面においては、下記の式（I）の化合物、あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物（水和物を含む）が提供される：
R1は、CH3、SCH3、SCH2CH3、CH2CH3、HまたはCH2SCH3であり；
R1aは、CH3またはCH2CH3であり；
ここで、
R2、R3、R7、p、R5、R6、”アリール”、R8、R9、”アリール2”、”カルボサイクリル”、”カルボサイクリル2”、”ヘテロサイクリル”、”ヘテロサイクリル2”、”ヘテロアリール”および”ヘテロアリール2”は、すべて前記に定めたものである。
好ましくは、R1はCH3、SCH3、SCH2CH3、またはCH2SCH3であり、より好ましくは、R1はCH3またはSCH3である。
他の態様において、好ましくは、R1はCH3、SCH3、CH2CH3またはCH2SCH3であり、より好ましくは、R1はCH3、CH2CH3またはCH2SCH3である。
好ましくは、R1aはCH3である。
好ましくは、R2はピリジル、テトラヒドロナフチルまたはアリールであり、これらのピリジル、テトラヒドロナフチルまたはアリールはそれぞれ、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル（この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-S(O)p(C1-C6)アルキル（この-S(O)p(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C1-C6)アルコキシ（この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-CO2(C1-C6)アルキル（この-CO2(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C3-C7)シクロアルキル（この(C3-C7)シクロアルキルは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
ピリジル、および
アリール2。
より好ましくは、R2は下記のものである：
3-ピリジル（独立してOH、-S(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CF3およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
または
フェニル（独立して(C1-C6)アルキル、OH、-S(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CN、CF3およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい）。
さらにより好ましくは、R2はフェニル（独立してメチル、エチル、OH、CN、CF3、Cl、F、-SCH3および-OCH3から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい）である。
いっそう好ましくは、R2は3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、フェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル、3-メチルフェニルまたは4-ヒドロキシ-3-クロロフェニルである。
他の態様において、R2は好ましくはピリジルまたはアリールであり、これらのピリジルまたはアリールはそれぞれ、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル（この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C1-C6)アルコキシ（この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、CO2H、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）。
より好ましくは、R2は下記のものである：
3-ピリジル（独立してOH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよびCF3から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
または
フェニル（独立して(C1-C6)アルキル、OH、-S(C1-C6)アルキル（この-S(C1-C6)アルキルはOHで置換されていてもよい）、(C1-C6)アルコキシ（この(C1-C6)アルコキシはOHで置換されていてもよい）、CN、CF3およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）。
いっそう好ましくは、R2はフェニル（独立して(C1-C4)アルキル、OH、-S(C1-C4)アルキル（この-S(C1-C4)アルキルはOHで置換されていてもよい）、(C1-C4)アルコキシ（この(C1-C4)アルコキシはOHで置換されていてもよい）、CN、CF3およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。
さらにより好ましくは、R2はフェニル（独立してメチル、エチル、OH、CN、CF3、Cl、Fおよび-OCH2CH2OHから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。
さらにいっそう好ましくは、R2は、独立してOH、Cl、CN、メチルおよび-OCH2CH2OHから選択される１または2個の置換基で置換されたフェニルである。
好ましくは、R2が置換フェニルである場合、置換はフェニルの3位および／または4位におけるものである。
他の好ましい態様において、R2がヒドロキシエトキシ置換基で置換されたフェニルである場合、このヒドロキシエトキシ置換基はフェニルの3（メタ）位にある。
本発明の特に好ましい態様において、R2は本明細書のいずれかの態様または好ましい態様による置換フェニルであり、その際、R2のフェニルは少なくとも１個のヒドロキシ置換基または少なくとも１個のヒドロキシエトキシ置換基、より好ましくは少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されている。
本発明の好ましい態様において、R2は、3-クロロおよび4-ヒドロキシ、3-シアノおよび4-ヒドロキシ、3-ヒドロキシ、4-ヒドロキシ、3-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシおよび4-クロロ、または3-ヒドロキシおよび4-シアノで置換されたフェニルである。
他の態様において、R2は好ましくは3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、フェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、-OCH2CH2OH、または4-ヒドロキシ-3-クロロフェニルである。
好ましくは、R3はピリジルまたはアリールであり、その際、ピリジルおよびアリールはそれぞれ、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく：
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル（この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-S(O)p(C1-C6)アルキル（この-S(O)p(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C1-C6)アルコキシ（この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-CO2(C1-C6)アルキル（この-CO2(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C3-C7)シクロアルキル（この(C3-C7)シクロアルキルは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
ピリジル、および
アリール2；
あるいは、R3は好ましくは(C1-C6)アルキルであり、独立してOH、ハロおよび(C1-C6)アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、R3はアリールであり、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく：
ハロ、
OH、
(C1-C6)アルキル（この(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C1-C6)アルコキシ（この(C1-C6)アルコキシは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
あるいは、R3は(C1-C6)アルキルである。
いっそう好ましくは、R3はフェニル（独立してCl、F、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、メトキシ、エトキシ（これらのメトキシおよびエトキシはそれぞれ、OHで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、
あるいは、R3はイソプロピルである。
他の態様において、R3は好ましくはピリジルまたはアリールであり、その際、ピリジルおよびアリールはそれぞれ、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく：
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル（この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-S(O)p(C1-C6)アルキル（この-S(O)p(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C1-C6)アルコキシ（この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-CO2(C1-C6)アルキル（この-CO2(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C3-C7)シクロアルキル（この(C3-C7)シクロアルキルは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
あるいは、R3は好ましくは(C1-C6)アルキルであり、独立してOH、ハロおよび(C1-C6)アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
より好ましくは、R3はアリールであり、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく：
ハロ、
OH、
CN、
(C1-C6)アルキル（この(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
(C1-C6)アルコキシ（この(C1-C6)アルコキシは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
-S-(C1-C6)アルキル（この-S-(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
あるいはR3は(C1-C8)アルキルである。
いっそう好ましくは、R3はフェニル（独立して、CN、Cl、F、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、-S-(C1-C4)アルキル（この-S-(C1-C4)アルキルはOHで置換されていてもよい）、メトキシ、エトキシ（このエトキシはOHで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいはR3はイソプロピルである。
さらにいっそう好ましくは、R3は、独立してCl、F、CN、OH、-S-メチル、OCH3、-SCH2CH2OHおよび-OCH2CH2OHから選択される１または2個の置換基で置換されたフェニルである。
本発明の特に好ましい態様において、R3は本明細書のいずれかの態様または好ましい態様による置換フェニルであり、その際、R3のフェニルは少なくとも１個のヒドロキシ置換基または少なくとも１個のヒドロキシエトキシ置換基、より好ましくは少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されている。
本発明の特に好ましい他の態様において、R3は、
2-ヒドロキシおよび5-クロロ、
2-ヒドロキシおよび3-クロロ、
3-ヒドロキシおよび2-クロロ、
5-ヒドロキシおよび2-クロロ、
3-シアノおよび4-ヒドロキシ、
2-ヒドロキシ、または
2-OCH2CH2OH
で置換されたフェニルである。
好ましくは、R3が置換フェニルであり、少なくとも１個の置換基が-S-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C4)アルキルまたは-SCH2CH2OHである場合、これらの-S-(C1-C6)アルキル、-S-(C1-C4)アルキルまたは-SCH2CH2OHはフェニルのオルト位（2位）に存在する。
より好ましくは、R3は、独立して-S-メチルおよび-SCH2CH2OHから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルであり、その際、-S-メチルまたは-SCH2CH2OHはフェニルのオルト位（2位）に存在する。
好ましくは、R5およびR6は、独立してH、メチルおよびエチルから選択される。
好ましくは、”アリール”および”アリール2”はフェニル（独立して、ハロ、-CN、OH、およびR8から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。
好ましくは、R8は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシまたは(C3-C7)シクロアルキルである（(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C3-C7)シクロアルキルはそれぞれ、独立して、OHおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）。
より好ましくは、R8基はCF3、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、-OCH2CH2OH、-SCH2CH2OH、S-Meおよびシクロプロピルである。
好ましくは、pは0である。
好ましくは、R9はヘテロアリール2、ヘテロサイクリル2、アリール2、アリール2オキシまたはヘテロアリール2オキシである。
より好ましくは、R9はヘテロアリール2またはアリール2である。
さらに好ましくは、R9はピリジルまたはフェニル（これらのピリジルまたはフェニルは、１個以上のOHまたはハロで置換されていてもよい）である。
さらに好ましくは、R9はフェニルである。
本発明の特に好ましい他の態様は、本明細書のいずれかの態様または好ましい態様による式（I）の化合物であり、その際、R2およびR3のうち少なくとも一方は置換フェニルであり、置換フェニルは少なくとも１個のヒドロキシ置換基または少なくとも１個のヒドロキシエトキシ置換基、より好ましくは少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されている。
好ましくは、”カルボサイクリル”および”カルボサイクリル2”は、それぞれ独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルはそれぞれ、１個以上のOHで置換されていてもよい）。
好ましくは、”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル2”は、それぞれ独立してピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニルおよびピペラジニルから選択される（ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニルおよびピペラジニルはそれぞれ、１個以上のOHで置換されていてもよい）。
好ましくは、”ヘテロアリール”および”ヘテロアリール2”は、それぞれ独立してピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニルおよびピラジニルから選択される（ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニルおよびピラジニルはそれぞれ、１個以上のOHで置換されていてもよい）。
より好ましくは、”ヘテロアリール”はピリジルまたはイソキノリニルであり、これらはそれぞれ１個以上のOHで置換されていてもよい。
他の態様によれば、下記の式（I）の化合物、あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物（水和物を含む）が好ましい：
R1は、CH3、SCH3、CH2CH3またはCH2SCH3であり；
R1aは、CH3であり；
R2は、ピリジル、イソキノリニルまたはフェニルであり、このフェニルは、独立してSCH3、Cl、F、Br、エチル、メチル、メトキシ、OH、ベンジルオキシ、CF3、CO2H、CO2Et、CN、-OCO2H、ヒドロキシエトキシ、および-C(O)NHCH3から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は、イソプロピルまたはフェニルであり、このフェニルは独立してCl、OH、F、ベンジルオキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、イソプロピル、メチル、エチル、SCH3、CO2H、ヒドロキシエチルチオおよびCNから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
さらに他の態様によれば、下記の式（I）の化合物、あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物（水和物を含む）がより好ましい：
R1は、CH3、SCH3、またはCH2SCH3であり；
R1aは、CH3であり；
R2は、フェニルであり、このフェニルは独立してSCH3、Cl、OH、CNおよびヒドロキシエトキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は、イソプロピルまたはフェニルであり、このフェニルは独立してCl、OH、ヒドロキシエトキシ、SCH3、ヒドロキシエチルチオおよびCNから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
他の態様においては、R1、R1a、R2およびR3置換基がそれぞれ、独立して本明細書のいずれかの好ましい態様または別態様（好ましい態様または別態様のいずれかの組合わせを含む）に定めた置換基から選択される式（I）の化合物が提供される。
好ましい化合物群は、各置換基が後記の実施例に具体的に示されたものである。
好ましくは、式（I）の化合物は後記の実施例に具体的に示された化合物から選択される。
好ましい化合物群は、各置換基が下記のリスト１に具体的に示されたものである。
好ましくは、式（I）の化合物は下記のリスト１から選択される：
リスト１
N-{3-t-ブチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸エチル、
3-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸エチル、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(3-t-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
3-(3-t-ブチル-5-{3-[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-ベンジル]-ウレイド}-ピラゾール-1-イル)-安息香酸、
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-エチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾー
ル-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルスルフィニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルスルフィニル)エチル]-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、および
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
ならびにその塩および／または溶媒和物。
式（I）の化合物の医薬的に許容できる塩類には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒性塩類を形成する酸から形成される。例には下記のものが含まれる：酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチラート（naphthylate）、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、アジピン酸塩、サイクラミン酸塩、タンニン酸塩、ピログルタミン酸塩、キシナホ酸塩（1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸塩）、およびトリフルオロ酢酸塩。
適切な塩基塩は、無毒性塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン（benzathine）、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン（diolamine）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン（meglumine）、オーラミン（olamine）、カリウム、ナトリウム、トロメタミン（tromethamine）および亜鉛の塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成できる。
適切な塩類に関する概説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use ，Stahl and Wermuth著(Wiley-VCH, ドイツ、ワインハイム, 2002)を参照。
式（I）の化合物の医薬的に許容できる塩類は、3種類の方法のうち１以上により調製できる：
（i）式（I）の化合物と目的の酸または塩基を反応させる；
（ii）式（I）の化合物の適切な前駆物質から酸不安定または塩基不安定保護基を除去するか、あるいは適切な環状前駆物質、たとえばラクトンまたはラクタムを目的の酸または塩基により開環する；あるいは
（iii）式（I）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、他の塩に変換する。
3種類の反応はすべて一般に溶液中で実施される。生成した塩を沈殿させて濾過により採集するか、あるいは溶媒の蒸発により回収することができる。生成した塩のイオン化度は、完全イオン化からほとんど非イオン化まで変動する可能性がある。
本発明の化合物は、非溶媒和形および溶媒和形のいずれで存在してもよい。本明細書中で用語”溶媒和物”は、本発明の化合物、および化学量論的量の１種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む、分子複合体を記述するために用いられる。用語”水和物”は、この溶媒が水である場合に用いられる。
本発明の範囲には、複合体、たとえば包接化合物、薬物-ホスト封入複合体が含まれる。これらの場合、前記の溶媒和物と対比して薬物およびホストが化学量論的量または非-化学量論的量で存在する。化学量論的量または非-化学量論的量の2種類以上の有機および／または無機成分を含有する薬物複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化または非イオン化している可能性がある。それらの複合体の概説については、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian著(1975年8月)を参照。
以下において式（I）の化合物という記載はすべて、その塩類、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩類の溶媒和物および複合体を含む。
本発明の化合物は前記に定めた式（I）の化合物を含み、これには、後記に定めるそのすべての多形および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式（I）の化合物の同位体標識化合物が含まれる。
上記のように、式（I）の化合物のいわゆる’プロドラッグ’も本発明の範囲に含まれる。たとえば、それ自体ではほとんどまたは全く薬理活性をもたない場合がある式（I）の化合物のある誘導体が、身体上または体内に投与された際に、たとえば加水分解開裂により目的活性をもつ式（I）の化合物に変換される可能性がある。そのような誘導体を’プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグに関する詳細な情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)、およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (編者 E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)にある。
本発明によるプロドラッグは、たとえば式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に’プロ部分’として知られている特定部分で置き換えることにより製造できる；たとえばDesign of Prodrugs H. Bundgaard著(Elsevier, 1985)に記載。
本発明によるプロドラッグの若干例には、下記のものが含まれる：
（i）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含む場合、そのエステル、たとえば式（I）の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)アルキルで交換された化合物；
（ii）式（I）の化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、そのエーテル、たとえば式（I）の化合物のアルコール官能基の水素が(C1-C6)アルキルで交換された化合物；
（iii）式（I）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、ここでRはHではない)を含む場合、そのアミド、たとえばその場合に応じて式（I）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1-C10)アルキルで交換された化合物。
上記の例における他の交換基の例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参考文献中にある。
さらに、ある式（I）の化合物自体が他の式（I）の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
本発明の範囲には、式（I）の化合物の代謝産物、すなわち薬物を投与した際にインビボで形成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物の若干例には、下記のものが含まれる：
（i）式（I）の化合物が(C1-C6)アルキル基を含む場合、そのヒドロキシ(C1-C6)アルキル誘導体。たとえば式（I）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（-CH3→ -CH2OH）；
（ii）式（I）の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（-OR → -OH）；
（iii）式（I）の化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体（-NR5R6→ -NHR5または-NHR6）；
（iv）式（I）の化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級アミノ誘導体（-NHR5→ -NH2）；
（v）式（I）の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体（-Ph → -PhOH）；
（vi）式（I）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（-CONH2 → -COOH）；および
（vii）式（I）の化合物がS-(C1-C6)アルキル基を含む場合、そのS(O)(C1-C6)アルキル誘導体。たとえば式（I）の化合物がS-メチル基を含む場合はそのS(O)メチル誘導体、式（I）の化合物がアルキル-S-アルキル基を含む場合はそのアルキル-S(O)-アルキル誘導体。
本発明の他の側面においては、式（I）の化合物の活性代謝産物が提供される。その際”活性”は、1000nM未満のIC50(TNFαスクリーニング)、より好ましくは100nM未満のIC50 (TNFαスクリーニング)をもつことを意味する。好ましくは、S(O)(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシ基を含む式（I）の化合物が提供される。
１個以上の不斉炭素原子を含む式（I）の化合物は、2種類以上の立体異性体として存在する可能性がある。構造異性体が低エネルギーバリヤーを介して相互変換可能な場合、互変異性（tautomeric isomerism、’tautomerism’）が起きる可能性がある。これは、たとえばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式（I）の化合物においてはプロトン互変異性の形をとり、あるいは芳香族部分を含む化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形をとることができる。したがって、単一化合物が１より多いタイプの異性を示す場合がある。
本発明の範囲には、式（I）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体の形が含まれ、これには、１より多いタイプの異性を示す化合物、およびその１種類以上の混合物が含まれる。対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩、たとえばd-乳酸塩もしくはl-リシン塩、またはラセミ体、たとえばdl-酒石酸塩もしくはdl-アルギニン塩も含まれる。
個々の鏡像異性体を製造／単離するための常法には、光学的に純粋である適切な前駆物質からのキラル合成、またはたとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によるラセミ体（または塩類もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆物質）を適切な光学活性化合物、たとえばアルコール類と反応させ、または式（I）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合は、塩基もしくは酸、たとえば1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、当業者に周知の方法により一方または両方のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）は、不斉樹脂上で、炭化水素、一般にヘプタンまたはヘキサンからなる移動層（0〜50容量％、一般に2〜20%のイソプロパノール、および0〜5容量％のアルキルアミン、一般に0.1%のジエチルアミン）によるクロマトグラフィー、一般にHPLCを用いて、鏡像異性体富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
立体異性体集合体は当業者に既知の常法により分離できる−たとえばStereochemistry of Organic Compounds 編者E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, ニューヨーク, 1994)を参照。
本発明は、医薬的に許容できるすべての同位体標識した式（I）の化合物を含む。これらにおいては、１個以上の原子が、同一原子番号をもつけれども自然界で優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されている。
本発明の化合物に含有させるのに適切な同位体の例には、下記の同位体が含まれる：水素、たとえば2Hおよび3H、炭素、たとえば11C、13Cおよび14C、塩素、たとえば36Cl、フッ素、たとえば18F、窒素、たとえば13Nおよび15N、酸素、たとえば15O、17Oおよび18O、ならびに硫黄、たとえば35S。
ある同位体標識した式（I）の化合物、たとえば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質の分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの取り込ませやすさおよび検出手段の容易さからみてこの目的に特に有用である。
より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性から生じる療法上のある利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす可能性があり、したがって状況によっては好ましいであろう。
陽電子放射同位体、たとえば11C、18F、15Oおよび13Nは、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法(PET)試験に使用できる。
同位体標識した式（I）の化合物は一般に、当業者に既知の常法により、または後記の実施例および製造例に記載するものと同様な方法により、従来用いられている同位体標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造できる。
本発明による医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されたもの、たとえばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOであるものが含まれる。
本発明の範囲には、式（I）の化合物について本明細書に定める新規中間体、そのすべての塩類、溶媒和物および複合体、ならびに本明細書に定めるその塩類の溶媒和物および複合体も含まれる。本発明には、前記の化合物種のすべての多形およびその晶癖が含まれる。
本発明による式（I）の化合物を製造する際、この目的に最適な特色の組合わせを提供する形態の中間化合物を当業者は容易にルーティンに選択できる。そのような特色には、中間形態の融点、溶解度、処理適性および収率、ならびにその結果として、単離する際の生成物の精製しやすさが含まれる。
実施例番号８０、２６、９３、７３、６３および６０の化合物の結晶構造を、粉末Ｘ線回折（”PXRD”）により分析した。
これらの化合物の具体的なPXRDパターンを、図１〜６に示す（15%のシリコンを内標準として含有）。
図１：実施例８０ 図４：実施例７３
図２：実施例２６ 図５：実施例６３
図３：実施例９３ 図６：実施例６０
Ｘ線回折データは、室温で、自動試料交換装置、θ-θ測角計、自動ビーム拡散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーション計数計を備えたBruker AXS D4粉末Ｘ線回折計（Cu Kα線）を用いて収集された。化合物を内標準としての15重量％含量のシリコン粉末と混合することにより、試料を分析用に調製した。これらの粉末を直径12mmのシリコンウェーハ製検体ホルダーに載せた。40kV/40mAで作動するＸ線管により銅Kα1 Ｘ線（波長 = 1.5406Å）で照射しながら、試料を回転させた。0.02°のステップ当たり5秒間の計数に設定した連続モードで作動する測角計により、2〜55°の2θ範囲にわたって分析を実施した。得られたピークをシリコン標準に対比して並べた（ICDD参照番号001-0791）。
当業者に自明のとおり、下記の表および図面に報告した種々のピークの相対強度は、Ｘ線ビーム中における結晶の配向効果または分析する試料の純度または試料の結晶化度など、多数の要因によって変動する可能性がある。ピーク位置も試料重量の変動に対してシフトする可能性はあるが、実質的にはピーク位置は図面に定めた状態を維持するであろう。異なる波長を用いて測定するとBragg方程式−nλ= 2d sinθに従ってシフトが変化することも、結晶学の専門家には認識されるであろう。
別の波長を用いて得られたそのような他のPXRDパターンは本発明の結晶質材料のPXRDパターンの別形態であると考えられ、したがって本発明の範囲に含まれる。
表１〜６に、シリコン標準に帰属しうるピークを除いて、対応する主回折ピークを化合物の2θ値および強度によって列記する。すべての2θ値は+/-0.1°に対するものである。
表１に、33.0%より大きい相対強度をもつ実施例８０のピークを挙げる；
表２に、36.5%より大きい相対強度をもつ実施例２６のピークを挙げる；
表３に、15.5%より大きい相対強度をもつ実施例９３のピークを挙げる；
表４に、34.0%より大きい相対強度をもつ実施例７３のピークを挙げる；
表５に、35.7%より大きい相対強度をもつ実施例６３のピークを挙げる；
表６に、36.4%より大きい相対強度をもつ実施例６０のピークを挙げる。
Figure 0004084836
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Figure 0004084836
本発明のさらなる側面においては、図面に示した、および／または本明細書の表中に定めた結晶構造をもつ、実施例番号８０、２６、９３、７３、６３または６０の化合物が提供される。本発明は決してこれらの固体形態に限定されない。
式（I）の化合物は、既知の様式で多様な方法により製造できる。以下の経路はこれらの化合物を製造するためのそのような方法を示す；他の経路も同様に適用できることは当業者に自明であろう。以下の反応経路において、別途記載しない限り、置換基は前記式（I）の化合物に関して前記に定めたものであり、
”PdCl2(dppf).CH2Cl2”は1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドの1:1ジクロロメタン錯体である；
”DBU”は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである；
”BOC”はt-ブトキシカルボニルを意味する；
”CBz”はベンジルオキシカルボニルを意味する；
”Et”はエチルを意味する；
”Me”はメチルを意味する；
”Pd”はパラジウムを意味する；
”eq”はモル当量を意味する；
”iPr”はイソプロピルを意味する。
Figure 0004084836
一般式（II）の化合物は市販されているか、あるいは反応経路２に示すように製造できる。
一般式（III）の化合物は市販されている（たとえばR1a=MeおよびR1=Me）か、あるいは反応経路３に示すように製造できる。
一般式（IV）の化合物は、式（II）および（III）の化合物から、工程ｉの方法で製造できる−化合物（II）と化合物（III）を、所望により適切な酸触媒、たとえば塩酸の存在下で、所望により適切な塩基、たとえばヒューニッヒ（Huenig）塩基、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において、高められた温度で3〜24時間、環化縮合する。一般的な条件は、1.0〜1.3当量の化合物(II)および1.0〜1.1当量の化合物(III)、塩酸の存在下にエタノール中で3〜24時間の加熱還流からなる。
さらに、一般式（IV）の化合物は、式(VII)の化合物と式(III)の化合物をEtOH/HCl中で直接縮合することにより得ることができる。
一般式（V）の化合物は、反応経路４に示すように製造できる。
一般式（I）の化合物は、式（IV）および（V）の化合物から、工程iiの方法で製造できる−化合物（IV）を、適切なカルボニル源、たとえばN,N'-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニルまたは炭酸ビス(トリクロロメチル)、および適切な塩基、たとえばヒューニッヒ塩基またはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンまたは1,4-ジオキサン中において、周囲条件下で48時間反応させ、続いて化合物（V）を添加することにより、尿素化合物の形成が達成される。一般的な条件は、下記のいずれかよりなる：
a）1.0当量の化合物(IV)および5.0〜6.0当量のN,N'-カルボニルジイミダゾール、ジクロロメタン中で周囲条件下に24時間、
b）0.25〜0.80当量の化合物(V)、0.25〜1.25当量のヒューニッヒ塩基、ジクロロメタンまたは1,4-ジオキサン中で周囲条件下に24時間、あるいは
c）１当量の化合物(IV)および１当量のクロロギ酸フェニル、THF/ピリジン中、続いて0.8当量の化合物(V)、DMSO中。
R2がアリールまたはヘテロアリールである場合、一般式（II）の化合物は反応経路２に示すように製造できる。
Figure 0004084836
R2-Brを入手できない場合、一般式（II）の化合物は対応するアニリン誘導体から、化学文献中で周知の条件を用いるジアゾ化、続いて還元により製造できる。
PGは適切な保護基、たとえばBOCまたはCBz、好ましくはBOCである。
R2がフェノール類であるか、またはフェノール類を含む場合、保護基、一般にベンジルオキシまたはメチルオキシを用いる必要がありうることは、当業者に自明であろう。
一般式（VI）の化合物は市販されている。
一般式（II）の化合物は、一般式（VI）の化合物から、工程（iii）および（iv）により一般式（VII）の化合物を経て製造できる。
工程（iii）−適切な有機金属試薬、たとえばアリールMgBr、ヘテロアリールMgBr、アリールLi、またはヘテロアリールLiを、所望によりその場で標準グリニャール条件下に形成することにより、あるいは適切なアルキルリチウム、たとえばnBuLiと、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において、-100〜25℃の温度で1〜18時間反応させることにより達成される。次いで、適切に保護されたジアゾカルボキシラート化合物、好ましくはジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルを、アリールMgBr／ヘテロアリールMgBr／アリールLi／ヘテロアリールLiで、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において、-78℃で0.5〜1.0時間、求核攻撃することにより、中間化合物（VII）が形成される。
工程（iv）−”Protecting Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene and P. Wutz著に記載の標準法を用いた化合物（VII）の脱保護。PG = BOCの場合、一般的な条件は、化合物（VII）を、適切な酸、たとえば塩酸またはトリフルオロ酢酸により、適切な溶媒、たとえばイソプロピルアルコール、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテル中において、周囲温度で2〜18時間、飽和することを伴う。
より好ましくは、一般式（II）の化合物は一般式（VI）の化合物から、工程iiiおよびivの組合わせによりワンポット合成法で製造できる。一般的な条件は、下記よりなる：
a）1.0当量の化合物(VI)、1.1当量のマグネシウム削片およびヨウ素結晶１個、テトラヒドロフラン中において室温で18時間、続いてジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルを添加して-78℃で30分間、
b）イソプロピルアルコール中で塩化水素ガスを周囲条件下に0.5〜1.0時間飽和。
R2がヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを表わす場合、一般式（II）の化合物は反応経路２.１に従って製造できる。
Figure 0004084836
工程（xvii）−式(XXVII)の化合物は、式(VI)の化合物から、適切な保護されたヒドラジン（たとえばBOC-NHNH2）と、適切なアルカリ金属塩基（たとえばK2CO3またはNa2CO3 ）の存在下に、適切な溶媒、たとえばアセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミド中において周囲温度と6℃の間の温度で最高48時間、反応させることにより製造できる。
式(II)の化合物は、式(XXVII)の化合物から、工程ivに関する前記方法を用いて製造できる。
式(III)の化合物は、反応経路３.１および３.２に従って製造できる。
R1 = -(CH2)nSRbの場合、式(III)の化合物は反応経路３.１に示すように製造できる。
Rbは、メチルまたはエチルを表わす。
nは、0または1を表わす。
Figure 0004084836
LGは適切な脱離基、たとえばOR'またはCl、好ましくはOR'である。
R'はC1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキルを表わす。
R' = EtまたはMeの場合、式(VIII)の化合物は市販されている。
n=1の場合、式(IXA)の化合物は式(VIII)の化合物から、工程v−求核置換により製造できる。この反応は、化合物(VIII)と塩化／無水メシルまたは塩化トシルを、適切な塩基、たとえばヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中において、低温で1〜2時間反応させることにより、適切な脱離基LG'、たとえばメシラートまたはトシラートを含む中間体の形成を経て進行する。真空濃縮に続いて1,4-ジオキサンまたはトルエンおよびメタンチオールナトリウム塩溶液を添加し、24時間、加熱還流する。一般的な条件は、下記よりなる：
a）1.0当量の化合物(VIII)、1.0〜1.2当量のヒューニッヒ塩基および1.1当量の塩化メタンスルホニル、ジクロロメタン中において0℃で1〜2時間、
b）1.1当量のメタンチオールナトリウム塩、1,4-ジオキサン中で24時間の加熱還流。
n=0の場合、式(IXA)の化合物は市販されている。
化合物（III）は、式（IXA）の化合物から、工程vi−アセトニトリル（X）との反応により製造できる。（X）を、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いてこの中間体アニオンを化合物（IXA）により、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中において、高められた温度で3時間クエンチすると、式（III）の化合物が得られる。一般的な条件は、1.3当量のアセトニトリル、1.3当量の水素化ナトリウム（鉱油中の60%分散液）および1.0当量の化合物（IXA）、テトラヒドロフラン中において3時間の加熱還流からなる。
R1aがH、CH3またはCH2CH3を表わす場合、式（III）の化合物は反応経路３.２に示すように製造できる。
Figure 0004084836
LGは適切な脱離基、たとえばOR'またはCl、好ましくはOR'である。
R'はC1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキルを表わす。
式（III）の化合物は、式（IXB）の化合物から、前記の工程viにより製造できる。
式（IXB）の化合物は市販されているか、あるいはJulia et. al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1996; 133(1); 15-24、またはChuit et. al. Tetrahedron 1980; 36(16), 2305-10の方法と同様にして製造できる。
式（V）の化合物は反応経路４に示すように製造できる。
Figure 0004084836
Yがハロゲン、好ましくは臭素である場合、式（XI）の化合物は市販されている。
式（XII）の化合物は、式（XI）の化合物から、工程viiにより製造できる−ヒドラジン１水和物との反応、所望により適切な溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において、高められた温度で18〜72時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XI）および過剰のヒドラジン１水和物、70℃に72時間の加熱からなる。
式（XIV）の化合物は、式（XII）の化合物から、工程viiiにより製造できる−適切なアルコイルクロリドR3C(O)Cl (XIII)との反応、適切な塩基、たとえばヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中において、低温で1〜2時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XII）、1.0当量のR3C(O)Cl (XIII)および5.0当量のヒューニッヒ塩基、ジクロロメタン中において0〜5℃の温度で1〜2時間からなる。
式（XV）の化合物は、式（XIV）の化合物から、工程ix−環化により製造できる。これは、適切な脱水試薬、たとえばオキシ塩化リンまたは酸化リン(V)を用い、硫酸中、高められた温度において18〜24時間で達成される。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XIV）、過剰のオキシ塩化リン中において75℃の温度で18〜24時間からなる。
あるいは、式（XV）の化合物は、式（XII）の化合物から直接、工程ixにより製造できる。この環化は、過剰の化合物（XIII）との反応、およびたとえば95℃に18〜24時間の加熱により達成される。
式（XVII）の化合物は、式（XV）の化合物から、工程xにより製造できる−2-メルカプトベンジルアルコール（XVI）とのPd触媒交差カップリング反応：適切な触媒、たとえばPdCl2(dppf).CH2Cl2の存在下で、適切な塩基、たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下に、適切な溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミドまたは1,4-ジオキサン中において、高められた温度で2〜48時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XV）、1.2〜1.4当量の炭酸セシウム、1.3当量の2-メルカプトベンジルアルコール（XVI）および0.1当量のPdCl2(dppf).CH2Cl2、N,N-ジメチルホルムアミド中において高められた温度で18時間からなる。
式（XVIII）の化合物は、式（XVII）の化合物から、工程xi−アジド形成により製造できる。これは、化合物（XVII）を適切な塩基、たとえばDBUまたは水素化ナトリウムと反応させ、続いて適切なアジド、たとえばジフェニルホスホリルアジドと、適切な溶媒、たとえばトルエンまたはテトラヒドロフラン中において、0〜25℃の温度で18〜24時間反応させることにより行われる。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XVII）、1.2当量のDBUおよび1.2当量のジフェニルホスホリルアジド、トルエン中において0〜25℃で24時間からなる。
式（V）の化合物は、式（XVIII）の化合物から、工程xiiにより製造できる−化合物（XVIII）を、適切な還元剤、たとえばトリフェニルホスフィン／水、塩化スズ、または接触水素化により、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはエタノール中において、周囲温度と高められた温度の間で還元する。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XVIII）、1.2当量のトリフェニルホスフィンおよび1.2当量の水、テトラヒドロフラン中において室温で40時間および50℃で5時間からなる。
あるいは、式（V）の化合物は反応経路５に示すように製造することもできる。
Figure 0004084836
式（XII）の化合物は反応経路４に示すように製造できる。
式（XIX）の化合物は市販されているか、あるいは反応経路６に示すように製造できる。
式（XX）の化合物は、式（XII）および（XIX）の化合物から、工程xiiiにより製造できる−化合物（XII）と酸無水物（XIX）の縮合、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはトルエン中において、高められた温度で0.5〜1時間。一般的な条件は、１当量の化合物（XII）および１当量の化合物（XIX）、エタノール中において0.5〜1.0時間の加熱還流からなる。
式（XV）の化合物は、式（XX）の化合物から、工程xivにより製造できる−化合物（XX）の環化、適切な酸化剤、たとえば(ジアセトキシヨード)ベンゼン、硝酸アンモニウムセリウム(IV)または2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンの存在下に、適切な溶媒、たとえば酢酸エチル、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中において、周囲温度で18〜24時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XX）および1.2当量の(ジアセトキシヨード)ベンゼン、ジクロロメタン中において室温で24時間からなる。
あるいは、式（XV）の化合物は、化合物（XII）の化合物から、工程xiiiおよびxivによりワンポット合成法で製造できる。一般的な条件は、１当量の化合物（XII）および１当量の化合物（XIX）、エタノール中において0.5〜1.0時間の加熱還流、続いて1.2当量の(ジアセトキシヨード)ベンゼンおよびジクロロメタンの添加、室温で24時間からなる。
式（XVII）の化合物は、式（XV）および（XVI）の化合物から、反応経路４に記載した工程xにより製造できる。
式（XVIII）の化合物は、式（XVII）の化合物から、反応経路４に記載した工程xiにより製造できる。
式（V）の化合物は、式（XVIII）の化合物から、反応経路４に記載した工程xiiにより製造できる。
あるいは、式（V）の化合物は、式（XVII）の化合物から、工程xviiiにより製造することもできる。この反応は、化合物（VIII）と塩化／無水メシルまたは塩化トシルを、適切な塩基、たとえばヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中において、低温で1〜4時間反応させることにより、適切な脱離基、たとえばメシラートまたはトシラートを含む中間体の形成を経て進行する。得られた中間体を、次いで適切なアンモニア源、一般にメタノール中7Mアンモニアにより、周囲条件下で18〜724時間処理する。一般的な条件は、1.0当量の化合物(XVII)、3.0〜4.0当量のヒューニッヒ塩基および2.0〜3.0当量の無水メタンスルホニル、ジクロロメタン中において25℃で1〜4時間からなる。過剰のメタノール中7Mアンモニアを添加し、反応物を周囲温度で18〜724時間撹拌する。
あるいは、式（V）の化合物は、式（XV）の化合物および式（XXVII）の化合物（PGは保護基、たとえばBOCである）から製造できる。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XV）、1.2当量の化合物（XXVII）、1.2当量の無水炭酸セシウム、3当量のフッ化セシウム、0.1当量のPdCl2(dppf).CH2Cl2、溶媒としてのジメチルホルムアミド中において80〜100℃で2〜48時間からなる。次いでこの反応の生成物に酸仲介によりBOC基を除去する処理を施して、式（V）の化合物を得る。
式（XXVII）の化合物は、式（XXVIII）の化合物から、工程xixにより製造できる（反応経路５.１）。この反応は、パラジウム触媒作用により芳香族臭素結合中へスルフィドを挿入することによって行われる。一般的な条件は、１当量の化合物（XXVIII）、１当量のカリウムトリ(イソプロピル)シリルスルフィド（１当量のカリウムt-ブトキシドおよび１当量のトリイソプロピルシランチオールからトルエン中で形成）、１当量のPdCl2(dppf).CH2Cl2、溶媒としてのトルエン中において100℃で0.5〜2時間からなる。
Figure 0004084836
R3がフェノール類であるか、またはフェノール類を含む場合、保護基、一般にベンジルオキシまたはメチルオキシを用いる必要がありうることは、当業者に自明であろう。
Figure 0004084836
式（XXIV）の化合物は市販されている。
式（XXV）の化合物は、式（XXIV）の化合物から、工程xvにより製造できる−適切な還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムによる還元、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはメタノール中において、高められた温度で6〜18時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XXIV）および1.2当量の水素化アルミニウムリチウム、テトラヒドロフラン中において6時間の還流からなる。
式（XIX）の化合物は、式（XXV）の化合物から、工程xviにより製造できる−適切な酸化剤、たとえば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムまたは塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドによる酸化、適切な溶媒、たとえばアセトン、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド中において、-80〜+80℃で3〜18時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物（XXV）および10.5当量の二酸化マンガン、アセトン中において3時間の加熱還流からなる。
あるいは、式（XIX）の化合物は、式（XXVI）の化合物から、工程xviiにより製造できる−水素化ジイソプロピルアルミニウムによるニトリルの還元、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中において低温で。一般的な条件は、下記よりなる：
a）1.0当量の化合物(XXVI)、1.0〜2.0当量の水素化ジイソプロピルアルミニウム、テトラヒドロフラン中において-78℃で１時間、
b）過剰の塩酸および水、0℃。
望ましくない副反応を阻止するために、式（I）の化合物の合成におけるいずれかの段階で分子中の１以上の感受性基を保護するのが必要または望ましいことは、当業者に自明であろう。特に、フェノール基を保護することが必要または望ましいであろう。、式（I）の化合物の製造に際して用いられる保護基は、常法により使用できる。たとえば、’Protective Groups in Organic Synthesis’ Theodora W Green and Peter G M Wuts著, 第3版 (John Wiley and Sons, 1999)、特に2章, p 17-245（”ヒドロキシル基の保護”）に記載のものを参照。あるいは、保護されたフェノール類が市販されている。そのような基の除去は、常法により達成できる。
さらに、式（I）の化合物を標準的な化学反応および化学変換により他の式（I）の化合物に変換できることも自明であろう。たとえばX（Xは、本明細書中の実施例および製造例に示す基である）がエステルである場合、式（I）の化合物を鹸化してカルボン酸誘導体を得ることができる。X＝アリールオキシの場合、式（I）の化合物を三臭化ホウ素またはHBr/酢酸により脱アルキルして、対応するフェノール類を得ることができる。さらに、X＝OHの場合、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランとの反応、続いて三臭化ホウ素またはp-トルエンスルホン酸による第一級アルコールの脱保護により、ヒドロキシアルコキシ誘導体を製造できる。
本発明の他の態様においては、下記の工程を含む式（I）の化合物（置換基は請求項１および本発明方法に関する記載において定めたものである）の製造方法が提供される：
ｉ：式（II）の化合物と（III）の化合物を環化縮合させて式（IV）の化合物を製造する：
Figure 0004084836
および／または
ii：式（IV）の化合物と式（V）の化合物を適切なカルボニル源の存在下で反応させることにより尿素化合物を形成する。
Figure 0004084836
本発明の他の態様においては、下記の工程を含む式（V）の化合物（置換基は本発明方法に関する記載において定めたものである）の製造方法が提供される：
xi：式（XVII）の化合物と適切な塩基を反応させ、続いて適切なアジドと反応させて式（XVIII）の化合物を形成することにより、アジドを形成する：
Figure 0004084836
および／または
xii：式（XVIII）の化合物を還元して式（V）の化合物を形成する。
Figure 0004084836
本発明の他の態様においては、本明細書に記載する新規方法が提供される。
本発明の他の態様においては、式（IV）、（V）、（XVII）または（XVIII）の化合物（置換基は本明細書に記載したものである）の製造方法が提供される：
本発明の他の態様においては、本明細書に記載する新規な中間化合物が提供される。
本発明の他の態様は、医薬において使用するための、本明細書に記載する式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物である。
本発明の他の態様は、下記よりなる群から選択される疾患、障害または状態を処置する際に使用するための、本明細書に記載する式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物である：
１．あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである喘息：アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により起きる内因性喘息、環境要因により起きる外因性喘息、原因未知または不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルスの感染により起きる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴性乳児症候群、および細気管支炎、
２．慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、細気道閉塞、および気腫、
３．あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患：慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連または非関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、他の薬物療法の結果としての気道反応性亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患、
４．あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支炎：急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎（arachidic bronchitis）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎、
５．急性肺傷害、
ならびに
６．あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症：円柱状（cylindric）気管支拡張症、嚢状（sacculated）気管支拡張症、紡錘状（fusiform）気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状（cystic）気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性（follicular）気管支拡張症。
本発明の更なる側面は、上記節１〜６に開示する疾患、障害または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物の使用である。
本発明の更なる側面は、p38仲介による疾患、障害もしくは状態またはTNF仲介による疾患、障害もしくは状態を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物の使用である。
本発明の他の側面は、p38仲介による疾患、障害もしくは状態またはTNF仲介による疾患、障害もしくは状態を処置する際に使用するための、本明細書に記載する式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物である。
本発明は、有効量の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物により哺乳類（ヒトを含む）を処置する方法を提供する。
より具体的には、本発明は、哺乳類（ヒトを含む）においてp38仲介による疾患、障害もしくは状態またはTNF仲介による疾患、障害もしくは状態、特に前記に挙げた疾患、障害もしくは状態を処置する方法であって、哺乳類に有効量の式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、本発明は、下記を処置する際に使用するための、式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する：あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患：慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連性または非関連性の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、他の薬物療法の結果としての気道反応亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患；あるいはあらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである喘息：アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により起きる内因性喘息、環境要因により起きる外因性喘息、原因未知または不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルスの感染により起きる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴性乳児症候群、および細気管支炎。
より好ましくは、本発明は慢性閉塞性肺疾患（COPD）を処置する際に使用するための、式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明は、下記を処置するための医薬の製造における、式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する：あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患：慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連性または非関連性の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、他の薬物療法の結果としての気道反応亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患；あるいはあらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである喘息：アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により起きる内因性喘息、環境要因により起きる外因性喘息、原因未知または不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルスの感染により起きる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴性乳児症候群、および細気管支炎。
より好ましくは、本発明は慢性閉塞性肺疾患（COPD）を処置するための医薬の製造における、式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書中で用いる用語”TNF仲介による疾患”または”TNF仲介による障害”または”TNF仲介による状態”はそれぞれ、TNF自体の制御により、またはTNFが他のモノカイン、たとえばIL-1、IL-6および／またはIL-8を放出させることにより、TNFが役割をもつ疾患、障害または状態（特に、いずれかの病的状態）を表わす。したがって、たとえばIL-1が主成分であり、その産生または作用がTNFに応答して増悪または分泌される疾患状態は、TNFにより仲介される障害とみなされる。
本明細書中で用いる用語”p38仲介による疾患”または”p38仲介による障害”または”p38仲介による状態”はそれぞれ、p38自体の制御により、またはp38が他のモノカイン、たとえばIL-1、IL-6および／またはIL-8を放出させることにより、p38が役割をもつ疾患、障害または状態（特に、いずれかの病的状態）を表わす。したがって、たとえばIL-1が主成分であり、その産生または作用がp38に応答して増悪または分泌される疾患状態は、p38により仲介される障害とみなされる。
本発明の化合物は、TNF仲介による疾患、障害もしくは状態またはp38仲介による疾患、障害もしくは状態、特に前記に開示したアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患を処置する際に使用できるが、たとえば下記のp38またはTNF仲介による状態の処置にも使用できる：
（a）炎症；
（b）関節炎、たとえば慢性関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、および痛風性関節炎；
（c）神経炎；
（d）痛み（すなわち鎮痛薬としての本発明の化合物の使用）、たとえば神経障害痛；
（e）発熱（すなわち解熱薬としての本発明の化合物の使用）；
（f）肺サルコイドーシス、および珪肺症；
（g）心血管疾患、たとえばアテローム硬化症、心筋梗塞（たとえば心筋梗塞後適応症）、血栓症、うっ血性心不全、心臓再潅流傷害、ならびに高血圧症および／または心不全関連の合併症、たとえば血管損傷；
（h）心筋障害；
（i）卒中、たとえば虚血性および出血性卒中；
（j）虚血、たとえば脳虚血、および心臓／冠動脈バイパスにより起きる虚血；
（k）再潅流傷害；
（l）腎再潅流傷害；
（m）脳水腫；
（n）神経外傷および脳外傷、たとえば非開放性頭部損傷；
（o）神経変性性障害；
（p）中枢神経系障害（これには、たとえば炎症性またはアポトーシス性要素をもつ障害が含まれる）、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害；
（q）肝疾患および腎炎；
（r）消化器症状、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性結腸炎；
（s）潰瘍性疾患、たとえば胃潰瘍；
（t）眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害（たとえば糖尿病性網膜障害）、ブドウ膜炎、まぶしがり症、非緑内障性視神経萎縮症、および加齢性黄斑変性症（ARMD）（たとえばARMD萎縮形態）；
（u）眼科症状、たとえば角膜移植片拒絶反応、眼血管新生、網膜血管新生（たとえば傷害または感染症に伴う血管新生）、および後水晶体線維形成症；
（v）緑内障、たとえば開放隅角緑内障（POAG）、若年発症型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部乏血性視神経症（AION）、高眼圧症、ライガー（Reiger）症候群、正常圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症、およびコルチコステロイド誘発性緑内障；
（w）眼組織に対する急性傷害および眼外傷、たとえば外傷後緑内障、外傷性視神経症、および網膜中心動脈閉塞症（CRAO）；
（x）糖尿病；
（y）糖尿病性腎障害；
（z）皮膚関連症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および血管形成障害；
（aa）ウイルス感染症および細菌感染症、たとえば敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染症または悪性疾患に伴うカヘキシー、後天性免疫不全症候群（エイズ）に伴うカヘキシー、エイズ、ARC（エイズ関連合併症）、肺炎、ライノウイルス感染症、およびヘルペスウイルス感染症；
（bb）感染症による筋痛；
（cc）インフルエンザ；
（dd）内毒素性ショック；
（ee）中毒性ショック症候群；
（ff）自己免疫疾患、たとえば移植片対宿主反応および同種移植片拒絶反応；
（gg）骨再吸収疾患、たとえば骨粗鬆症；
（hh）多発硬化症；
（ii）雌性生殖系の障害、たとえば子宮内膜症；
（jj）病的（ただし悪性ではない）症状、たとえば血管腫（たとえば幼児性血管腫）、鼻咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死；
（kk）良性および悪性腫瘍／新生物：癌、たとえば結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の新生物（上皮癌）、たとえば基底細胞癌、腺癌、消化器癌、たとえば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、胸部癌、皮膚癌、たとえば扁平上皮細胞癌および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の上皮細胞に罹患する他の既知の癌を含む；
（ll）白血病；
（mm）リンパ腫、たとえばB細胞性リンパ腫；
（nn）全身性エリテマトーデス（SLE）；
（oo）血管新生：新生物を含む；
（pp）転移；
（qq）線維性疾患；
（rr）出血；
（ss）凝固；
（tt）急性期反応、たとえば感染症および敗血症に伴って、ならびにショック（たとえば（uu）敗血症性ショック、血液動態性ショックなど）に際してみられるもの；
（vv）食欲不振症；
（ww）マイコバクテリウム感染症；
（xx）偽性狂犬病；
（yy）鼻気管炎；
（zz）HIV；
（aaa）インフルエンザウイルス；
（bbb）ヘルペスウイルス：単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）を含む；
（ccc）サイトメガロウイルス（CMV）；
（ddd）水痘-帯状疱疹ウイルス（VZV）；
（eee）エプスタイン-バーウイルス；
（fff）ヒトヘルペスウイルス-6（HHV-6）；
（ggg）ヒトヘルペスウイルス-7（HHV-7）、ヒトヘルペスウイルス-8（HHV-8）。
本発明の他の態様においては、上記のリスト（a）〜（ggg）から選択される疾患、障害または状態を処置する際に使用するための、式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物が提供される。
本発明のさらなる態様は、上記のリスト（a）〜（ggg）から選択される疾患、障害または状態を処置するための医薬の製造における、式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物の使用である。
本発明のさらなる態様は、哺乳類（ヒトを含む）において上記のリスト（a）〜（ggg）から選択される疾患、障害もしくは状態を処置する方法であって、哺乳類に有効量の式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を投与することを含む方法である。
本発明の化合物は、p38またはTNF仲介による疾患、たとえば喫煙誘発性気道炎症、炎症促進型の咳、筋形成の制御、ムチン過剰産生の処置、および／または粘液過剰分泌の処置にも使用できる。
TNF-βはTNF-α（カヘクチンとしてもしられる）との緊密な構造相同性をもち、それぞれ類似の生物反応を誘発し、同一の細胞性受容体に結合するので、TNF-αおよびTNF-βの合成は両方とも本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書においては別途明記しない限り”TNF”と総称する。
前記式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物は、本発明に従って医薬として動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに投与することができる。
本発明の化合物は、それ自体で、１種類以上の他の本発明の化合物との混合物中において、あるいは有効成分としての有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物ならびに医薬用として無害な慣用される賦形剤および／または添加剤を含む医薬製剤の形で、投与することができる。
医薬として使用するための本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。それらはたとえば固体プラグ、粉末またはフィルムとして、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法で得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥もこの目的に使用できる。
それらを単独で、または１種類以上の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種類以上の他の薬物と組み合わせて（またはそのいずれかの組合わせとして）、投与することができる。一般にそれらを１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に配合物として投与する。用語’賦形剤’は、本明細書において本発明の化合物（１種類以上）以外のいずれかの成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、個々の投与様式、賦形剤が溶解度および安定性に与える影響、ならびに剤形の性質などの要因に対する依存度が大きい。
本発明の化合物の送達に適切な医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に自明であろう。そのような組成物およびそれらの製造方法は、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)中にある。
本発明の化合物は経口投与できる。経口投与は嚥下を伴うので、本発明の化合物は消化管に進入する。あるいは口腔または舌下投与を採用でき、これによれば本発明の化合物は口腔から血流へ直接進入する。
経口投与に適切な配合物には、固体配合物、たとえば錠剤、粒子、液体または粉末を収容したカプセル剤、トローチ剤（液体充填形を含む）、咀嚼剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、卵形錠剤、スプレー剤ならびに液体配合物が含まれる。
液体配合物には、懸濁液剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟または硬カプセル剤の充填物として使用でき、一般にキャリヤー、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物は、固体の再構成により、たとえばサッシェから調製することもできる。
本発明の化合物は即溶性、即時崩壊性剤形、たとえばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen著(2001)に記載される剤形でも使用できる。
錠剤の剤形について、用量に応じて薬物は剤形の1〜80重量％、より一般的には剤形の5〜60重量％を構成することができる。錠剤は、薬物のほかに一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に崩壊剤は、剤形の1〜25重量％、好ましくは5〜20重量％を構成するであろう。
錠剤配合物に凝集性を与えるために、一般に結合剤を用いる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゲル化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、希釈剤、たとえば乳糖（１水和物、噴霧乾燥した１水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム2水和物を含有することもできる。
錠剤は、所望により界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに流動促進剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクを含有することもできる。存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2〜5重量％を構成することができ、流動促進剤は錠剤の0.2〜1重量％を構成することができる。
錠剤は一般に、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物をも含有する。滑沢剤は、一般に錠剤の0.25〜10重量％、好ましくは0.5〜3重量％を構成する。
可能性のある他の成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤および味覚隠蔽剤が含まれる。
錠剤は、たとえば最高で約80重量％の薬物、約10〜約90重量％の結合剤、約0〜約85重量％の希釈剤、約2〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25〜約10重量％の滑沢剤を含有する。
錠剤用ブレンドをそのままローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。あるいは錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤製造前に湿式、乾式もしくは溶融造粒し、溶融凝固させ、または押出すことができる。最終配合物は１以上の層を含んでもよく、コーティングされてもコーティングされなくてもよい；カプセル封入されてもよい。
錠剤配合物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman著(Marcel Dekker, ニューヨーク, 1980)に述べられている。
ヒトまたは動物が摂取しうる経口フィルムは、一般に積層可能な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、即溶性または粘着性であってよく、一般に本発明の化合物、フィルム形成性ポリマー、結合剤、溶剤、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶剤を含む。配合物のある成分が１より多い機能を果たしてもよい。
本発明の化合物は水溶性または不溶性の可能性がある。水溶性化合物は、一般に溶質の1〜80重量％、より一般的には20〜50重量％を構成する。溶解度の低い化合物ほど組成物のより大きい割合を構成する可能性があり、一般に溶質の最高88重量％を構成する。あるいは、本発明の化合物はマルチ粒子ビーズの形であってもよい。
フィルム形成性ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成ヒドロコロイドから選択でき、一般に0.01〜99重量％、より一般的には30〜80重量％の範囲で存在する。
可能性のある他の成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤および香味増強剤、保存剤、唾液分泌促進剤、清涼剤、補助溶剤（油を含む）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および味覚隠蔽剤が含まれる。
本発明によるフィルム剤は、一般に剥離性の裏層支持体または紙にコーティングした水性薄膜を蒸発乾燥させることにより製造される。これは、乾燥用のオーブンまたはトンネル、一般に組合わせコースタードライヤー内で、または凍結乾燥もしくは真空乾燥により実施できる。
経口投与用の固体配合物は、即時放出および／または調節放出となるように配合できる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適切な調節放出配合物は、USP No. 6,106,864に記載されている。他の適切な放出法、たとえば高エネルギー分散液ならびに浸透圧粒子およびコーティング粒子の詳細は、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al著(2001)にある。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
本発明の化合物を血流、筋肉または内臓中へ直接投与することもできる。非経口投与に適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が含まれる。非経口投与に適切な用具には、針（マイクロニードルを含む）注射、無針注射および注入法が含まれる。
本発明の化合物は皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚投与または経皮投与することもできる。
本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により投与することもできる；一般に乾燥粉末の形で（単独で、または混合物として、たとえば乳糖との乾燥ブレンド中において、または混合成分粒子として、たとえばリン脂質、たとえばホスファチジルコリンと混合して）、乾燥粉末吸入器から、またはエアゾルスプレー剤として加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（好ましくは、微細ミストを生成するために電気力学を利用したアトマイザー）、もしくはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを使用し、または使用せずに。鼻内用として、粉末は生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザーまたはネブライザーは、本発明の化合物（１種類以上）の液剤または懸濁液剤を収容し、これはたとえばエタノール、水性エタノール、または有効成分の分散、溶解もしくは放出延長に適切な他の物質、溶剤としての噴射剤（１種類以上）、および場合により界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む。
薬物を乾燥粉末または懸濁液配合物中に使用する前に、吸入による送達に適切なサイズ（一般に5ミクロン未満）に微細化する。これは、いずれか適切な粉砕法、たとえばスパイラルジェットミリング、流動床ミリング、ナノ粒子形成のための超臨界流体加工法、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成できる。
吸入器または吹入器内に使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作成）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプン、および性能調節剤、たとえばl-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを収容するように処方できる。乳糖は無水、または１水和物の形であってよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖およびトレハロースが含まれる。
微細ミストを生成するために電気力学を利用したアトマイザー内に使用するのに適切な溶液配合物は、１回作動当たり1μg〜20mgの本発明の化合物を含有することができ、作動容量は1〜100μlの範囲であってよい。一般的配合物は、本発明の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる他の溶剤には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
適切な着香剤、たとえばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、たとえばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与のためのこれらの本発明配合物に添加してもよい。
吸入／鼻内投与のための配合物は、たとえばPGLAを用いて即時放出および／または調節放出となるように配合できる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器およびエアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、一般に0.001〜10mgの本発明の化合物を含有する計量された用量、または”一吹き”を投与するように調整される。全一日量は、一般に0.001〜40mgであり、これを１回量で、またはより普通にはその日全体にわたって分割量として投与できる。
本発明の他の態様において、本発明の化合物は好ましくは吸入により投与される。より好ましくは本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または計量用量吸入器、最も好ましくは乾燥粉末吸入器を用いる吸入により投与される。
本発明の化合物を、たとえば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形で、直腸または膣に投与することができる。
本発明の化合物を、一般に等張のpH調整した無菌塩類溶液中における微細懸濁液剤または液剤の点滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。
本発明の化合物は、前記のいずれかの投与様式による使用に関してその溶解度、溶解速度、味覚隠蔽、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
たとえば薬物-シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用であることが認められた。封入型および非封入型の複合体をいずれも使用できる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわちキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用できる。これらの目的に最も一般的に用いられるものは、アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148中にある。
本発明の他の態様においては、式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物、ならびに希釈剤、キャリヤーまたはアジュバントを含む、医薬組成物が提供される。
本発明の他の側面においては、
a．式（I）の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物、
b．閉塞性または炎症性気道疾患を処置するための指示、
ならびに
c．aおよびbを収容するためのパッケージ
を含む、キットが提供される。
好ましくは、閉塞性または炎症性気道疾患はCOPDである。
他の態様において、bにおける指示は喘息を処置するためのものである。
たとえば特定の疾患または状態を処置するために有効化合物の組合わせを投与することが望ましい場合、2以上の医薬組成物（それらのうち少なくとも１つは本発明の化合物を含有する）をそれらの組合わせの共投与に適切なキットの形で組み合わせるのが好都合であり、これは本発明の範囲に含まれる。
したがって本発明の他の側面は、2以上の別個の医薬組成物（それらのうち少なくとも１つは本発明の化合物を含有する）、およびそれらの組成物を個別に収容するための手段、たとえば容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含むキットである。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に慣用されるブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば非経口剤形を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別個の組成物を相互力価判定するために、特に適切である。コンプライアンスを補助するために、キットは一般に投与のための指示を含み、いわゆるメモリーエイドを備えていてもよい。
ヒト患者への投与に関して、本発明の化合物の全一日量は一般に0.01〜10mgであり、当然、投与様式に依存する。たとえば吸入による一日量は0.01〜5mgを必要とするにすぎない。全一日量は１回量または分割量で投与でき、医師の判断で、本明細書に挙げた一般的な範囲外にあってもよい。
これらの用量は、約65〜70kgの体重をもつ平均的なヒト対象を基準とする。体重がこの範囲外にある対象、たとえば乳児および高齢者に対する用量は、医師が容易に決定できるであろう。
本発明の他の態様によれば、本発明の化合物は、ある特定の目的療法効果を得るために、たとえば病態生理学的に関連する疾患プロセスの処置のために、患者に共投与される１種類以上の追加の療法薬との組合わせとしても使用できる；この疾患には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：（i）気管支収縮、（ii）炎症、（iii）アレルギー、（iv）組織破壊、（v）息切れ、咳などの徴候および症状。第２およびそれ以上の追加療法薬は本発明の化合物であってもよく、あるいは当技術分野で既知の１種類以上のTNFインヒビターおよび／またはp38インヒビターであってもよい。より一般的には、第２およびそれ以上の追加療法薬は異なるクラスの療法薬から選択される。
本明細書中で本発明の化合物および１種類以上の他の療法薬に関して用いる用語”共投与”、”共投与した”および”と組み合わせて”は、下記を意味するものとし、実際に下記を表わし、下記を含む：
・本発明の化合物（１種類以上）と療法薬（１種類以上）のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に同時に投与する：この場合、それらの成分は一緒に単一剤形中へ配合され、これはそれらの成分を実質的に同時に患者に放出する；
・本発明の化合物（１種類以上）と療法薬（１種類以上）のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に実質的に同時に投与する：この場合、それらの成分は互いに分離して別個の剤形中へ配合され、これらは実質的に同時に患者により摂取され、その際それらの成分は実質的に同時に患者に放出される；
・本発明の化合物（１種類以上）と療法薬（１種類以上）のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に逐次投与する：この場合、それらの成分は互いに分離して別個の剤形中へ配合され、これらは各投与間に有意の時間間隔をおいて連続して患者により摂取され、その際それらの成分は実質的に異なる時点で患者に放出される；および
・本発明の化合物（１種類以上）と療法薬（１種類以上）のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に逐次投与する：この場合、それらの成分は一緒に単一剤形中へ配合され、これはそれらの成分を制御された様式で放出し、その際それらは同時に、連続して、および／またはオーバーラップして、同時および／または異なる時点で患者に投与され、その際、各部分を同一または異なる経路で投与できる。
本発明の化合物（１種類以上）またはその塩、溶媒和物もしくは組成物と組み合わせて使用できる他の療法薬の適切な例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
（a）5-リポキシゲナーゼ(5-LO)インヒビターまたは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
（b）ロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)：LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4を含む、
（c）ヒスタミン受容体アンタゴニスト：H1およびH3アンタゴニストを含む、
（d）うっ血除去薬として使用するためのα1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作動薬、
（e）ムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
（f）PDEインヒビター、たとえばPDE3、PDE4およびPDE5インヒビター、
（g）テオフィリン、
（h）クロモグリク酸ナトリウム（sodium cromoglycate）、
（i）COXインヒビター：非選択的および選択的COX-1またはCOX-2インヒビター(NSAID)、
（j）経口用および吸入用グルココルチコステロイド、たとえばDAGR(コルチコイド受容体の解離型アゴニスト)、
（k）内因性炎症性物質に対するモノクローナル抗体活性物質、
（l）β2アゴニスト：長時間作用型β2アゴニストを含む、
（m）接着分子インヒビター：VLA-4アンタゴニストを含む、
（n）キニン-B1-およびB2-受容体アンタゴニスト、
（o）免疫抑制薬、
（p）マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)のインヒビター、
（q）タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
（r）エラスターゼインヒビター、
（s）アデノシンA2a受容体アゴニスト、
（t）ウロキナーゼのインヒビター、
（u）ドーパミン受容体に作用する化合物、たとえばD2アゴニスト、
（v）NFκB経路の調節薬、たとえばIKKインヒビター、
（w）サイトカインシグナル伝達経路、たとえばsykキナーゼの調節薬、またはJAKキナーゼインヒビター、
（x）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類できる薬剤、ならびに
（y）抗生物質。
本発明によれば、本発明の化合物と下記のものとの組合わせが好ましい：
-H3アンタゴニスト、
-ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト、
-PDE4インヒビター、
-グルココルチコステロイド、
-アデノシンA2a受容体アゴニスト、
-β2アゴニスト、
-サイトカインシグナル伝達経路、たとえばsykキナーゼの調節薬、または
-ロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)：LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを含む。
本発明によれば、本発明の化合物と下記のものとの組合わせがさらに好ましい：
-グルココルチコステロイド、特に全身性副作用の少ない吸入型グルココルチコステロイド：プレドニソン（prednisone）、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド（budesonide）、プロピオン酸フルチカゾン（fluticasone propionate）、シクレソニド（ciclesonide）、ならびにフロ酸モメタゾン（mometasone furoate）およびフロ酸モメタゾン１水和物を含む、
-ムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬：特にイプラトロピウム塩、すなわちイプラトロピウムブロミド、チオトロピウム（tiotropium）塩、すなわちチオトロピウムブロミド、オキシトロピウム（oxitropium）塩、すなわちオキシトロピウムブロミド、ペレンゼピン（perenzepine）およびテレンゼピン（telenzepine）を含む、
または
-β2アゴニスト、特に長時間作用型β2アゴニスト：サルメテロール（salmeterol）、フォルモテロール、QAB-149およびCHF-4226を含む。
好ましくは、本発明の化合物はp38に対してスローオフセット（slow-offset）結合動態を示す。
他の好ましい態様において、化合物を吸入経路で投与する場合、それらは肺の外へ移動すると速やかに代謝される。
より好ましくは、本発明の化合物は代謝されて、投与した化合物より活性の低い化合物になる。
本発明の他の態様においては、実質的に本明細書に記載する化合物、使用、方法または組成物が提供される。
アッセイ：TNFαスクリーニング
本発明の化合物の抗炎症特性は、それらがヒト末梢血単核細胞からのTNFα放出を阻害する能力により証明される。健康なボランティアから静脈血を採集し、Histopaque (Ficoll)クッションを通した遠心分離によって単核細胞を精製する。これらの細胞からのTNFα産生をリポ多糖類の添加によって刺激する。リポ多糖類の存在下で18時間のインキュベーション後、細胞上清を分離し、上清中のTNFαの濃度をELISAにより測定する。本発明の化合物の添加により、TNFαの産生量は減少する。IC50を判定する。これは、リポ多糖類で刺激した対照ウェルと比較してTNFα産生を50%阻害する化合物濃度である。
実施例を前記のアッセイ法で試験して、1000nM未満のIC50 (TNFαスクリーニング)をもつことが認められ、大部分の被験化合物について100nM未満のIC50(TNFαスクリーニング)をもつことすら認められた。
試験した実施例は1000nM未満のIC50 (p38アッセイ)をもつことが認められ、大部分の被験化合物について100nM未満のIC50(p38アッセイ)をもつことすら認められた。
本発明において、用語”活性”、”有効”または”有効性”は、式（I）の化合物が本明細書に記載するTNFアッセイ法により測定して1000nM未満のTNF活性を示すことを意味する。
p38キナーゼアッセイ：
ヒトp38aのクローニング：
ヒトp38a cDNAのコード領域を、ヒト単球系列THP.1より単離したRNAからPCR増幅によって得た。第１鎖CDNAを全RNAから下記に従って合成した：2μgのRNAを100 ngのランダムヘキサマープライマーに、10μlの反応において70℃で1分間の加熱によりアニールし、続いて氷上に2分間おいた。次いで1μlのRNAsin (Promega, ウィスコンシン州マディソン)、2μlの50 mM dNTP類、4μlの5×緩衝液、2μlの100 mM DTT、および1μl (200 U)のSuperscript II（商標）AMV逆転写酵素の添加により、cDNAを合成した。ランダムプライマー、dNTP類およびSuperscript II（商標）試薬はすべて、Life-Technologies（マサチュセッツ州ガイザースバーグ）から購入された。反応物を42℃で１時間インキュベートした。5μlの逆転写酵素反応物を、下記を含有する100μlのPCR反応物に分注することにより、p38 cDNAの増幅を実施した：80μlの dH2O、2.μlの50 mM dNTP類、各1μlのフォワードおよびリバースプライマー(50 pmol/μl)、10μlの10×緩衝液、および1μlのExpand（商標）ポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)。これらのPCRプライマーは、増幅フラグメントの5'および3'末端にBam HI部位を組み込んだものであり、Genosysから購入された。フォワードおよびリバースプライマーは、それぞれ下記のものであった：
5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3'および5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'。PCR増幅は、DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer)において、94℃で１分間、60℃で１分間、および68℃で2分間を、30サイクル反復することにより実施された。増幅後、過剰のプライマーおよび取り込まれなかったdNTP類を増幅フラグメントからWizard（商標）PCR prep (Promega)により除去し、Bam HI (New England Biolabs)による消化を行った。このBam HI消化フラグメントをBamHI消化pGEX 2TプラスミドDNA (PharmaciaBiotech)内へ、T-4 DNAリガーゼ(New England Biolabs)によりT. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第2版(1989)の記載に従って連結させた。この連結反応物を、化学的コンピテント大腸菌（E. coli）DH10B細胞（Life-Technologiesから購入）に、製造業者の指示に従って形質転換した。得られた細菌コロニーから、Promega Wizard（商標）miniprep kitによりプラスミドDNAを単離した。適切なBam HIフラグメントを含むプラスミドを、Prism（商標）(Applied Biosystems Inc.)を備えたDNA Thermal Cycler (Perkin Elmer)により配列決定した。両方のヒトp38aイソ型(Lee et al. Nature 372, 739)をコードするcDNAクローンを同定した。p38a-2に対するcDNA (CSB-2)がGSTコード領域の3'側にあるPGEX 2Tのクローニング部位に挿入されたものを含む１クローンを、pMON 35802と表示した。このクローンについて得られた配列は、Leeらが報告したcDNAクローンと正確に一致する。この発現プラスミドはGST-p38a融合タンパク質を産生できる。
ヒトp38aの発現
GST/p38a融合タンパク質を、大腸菌DH10B株(Life Technologies, Gibco-BRL)においてプラスミドpMON 35802から発現させた。100 mg/mlのアンピシリンを含有するLuria Broth (LB)中で、一夜培養物を増殖させた。翌日、500 mlの新鮮なLBに10 mlの一夜培養物を接種し、2リットルのフラスコ内において37℃で定常振とうしながら、培養物が600 nmで0.8の吸光度に達するまで増殖させた。イソプロピルb-D-チオガラクトシダーゼ(IPTG)を最終濃度0.05 mMになるように添加することにより、融合タンパク質の発現を誘導した。培養物を室温で3時間振とうし、遠心分離により細胞を収穫した。細胞ペレットをタンパク質精製まで凍結保存した。
p38キナーゼ-αの精製
明記しない限りすべての化学薬品がSigma Chemical Co.からのものであった。5個の1 L振とうフラスコ発酵物から採集した大腸菌細胞ペレット20 gを、200 mlになる容量のPBS (140 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, pH 7.3)に再懸濁した。この細胞懸濁液を2 M DTTで5 mM DTTに調整し、次いで5個の50 ml Falconコニカル試験管に均等に分注した。細胞を氷上で1 cmの探針により１分間ずつ3回（パルス）、音波処理した(Ultrasonics W375型)。溶解した細胞材料を遠心分離(12,000×g, 15分間)により除去し、澄明な上清をグルタチオン-セファロース樹脂(Pharmacia)に付与した。
グルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィー
20 mlの50%グルタチオン-セファロース-PBS懸濁液を200 mlの澄明な上清に添加し、室温においてバッチ式で30分間インキュベートした。樹脂を遠心分離(600×g, 5分間)により採集し、150 mlのPBS/1% Triton X-100で2回、続いて40 mlのPBSで4回、洗浄した。p38キナーゼをGST-p38融合タンパク質から開裂させるために、250単位のトロンビンプロテアーゼ(Pharmacia, 比活性＞7500単位/mg)を含有するPBS 6 mlに、このグルタチオン-セファロース樹脂を再懸濁し、室温で4時間、穏やかに混合した。グルタチオン-セファロース樹脂を遠心分離(600×g, 5分間)により分離し、6 mlのPBSで2回洗浄した。p38キナーゼを含有するPBS洗浄画分および消化上清をプールし、0.3 mM PMSFに調整した。
Mono Qアニオン交換クロマトグラフィー
トロンビン開裂したp38キナーゼを、FPLC-アニオン交換クロマトグラフィーによりさらに精製した。トロンビン開裂試料を緩衝液A (25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM ベータ-グリセロリン酸, 2 mM DTT, 5% グリセロール)で2倍希釈し、緩衝液Aで平衡化したMono Q HR 10/10 (Pharmacia)アニオン交換カラムに注入した。カラムを160 mlの0.1 M−0.6 M NaCl/緩衝液Aの勾配(2 ml/分の流速)で溶離した。200 mMのNaClで溶出するp38キナーゼピークを採集し、Filtron 10 濃縮装置(Filtron Corp.)で3〜4 mlに濃縮した。
Sephacryl S100ゲル濾過クロマトグラフィー
濃縮したMono Q-p38キナーゼ精製試料をゲル濾過クロマトグラフィー(Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100カラム；緩衝液B (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5%グリセロール)で平衡化)により精製した。タンパク質を流速0.5 ml/分の緩衝液Bでカラムから溶離し、タンパク質を280 nmにおける吸光度により検出した。p38キナーゼ含有画分(SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により検出)をプールし、-80℃で凍結させた。5 Lの大腸菌振とうフラスコ発酵物からの一般的な精製タンパク質収量は、35 mgのp38キナーゼであった。
動態アッセイ
結合動態：
SKF-86002 (Calbiochemから; KDは約200nM)は、p38aに結合すると蛍光を増強させる(340nmでの励起および420nmでの発光によりモニター)。SKF-86002 (1〜2uM)をp38a (20〜60nM)と共に室温で5〜10分間、20mMのBis-Tris、2mMのEDTA、500mMのNaCl、0.01%のNaN3、0.15%のNOGおよび5%のDMSOからなる緩衝液中においてプレインキュベートした。次いで試料化合物(20〜100nM)を添加し、蛍光の変化をモニターした。SKFがp38a上のそれの結合部位から解離するのに伴って、SKFは試料化合物で置換され、化合物の結合速度に比例した時間尺度で蛍光の低下がみられた。SKF-86002の既知の結合動態を利用して、化合物の結合速度を測定した。
解離動態：
試料化合物(50または100nM)をp38a (37nMまたは21nMのタンパク質；活性部位力価測定により判定)と共に室温で一夜、20mMのBis-Tris、2mMのEDTA、0.01%のNaN3、0.15%のNOG、500mMのNaClおよび5%のDMSOからなる緩衝液中においてプレインキュベートした。翌日、SKF 86002を最終濃度50uMになるように添加した。SKF 86002がp38aに結合した際にみられる蛍光増強を、340nmでの励起および420nmでの発光によりモニターし、解離速度を測定した。
データ：
本明細書に開示するTNFスクリーニングにより下記のデータが得られた。
Figure 0004084836
実施例および製造例
核磁気共鳴(NMR)データは、Varian Unity Inova-400、Varian Unity Inova-300またはBruker AC300分光計を用いて得られ、テトラメチルシランからのppmで表わされる。質量スペクトル(MS)データは、Finnigan Mat. TSQ 7000またはFisons Instruments Trio 1000により得られた。示した計算イオンおよび実測イオンは、最低質量の同位体組成を表わす。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーには、明記しない限りKieselgel 60、230〜400メッシュ（E. Merckから；ダルムシュタット）を用いた。TLCにはKieselgel 60 F254プレート（E. Merckから）を用い、化合物を紫外線、5%過マンガン酸カリウム水溶液またはドラゲンドルフ試薬（亜硝酸ナトリウム水溶液を上に吹き付けた）で視覚化した。含水率は三菱CA100（比色カールフィッシャー滴定装置）で測定された。他の測定は標準装置を用いて行われた。PdCl2(dppf).CH2Cl2は、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドの1:1ジクロロメタン錯体である。DBUは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである。
製造例１
2,2-ジメチル-3-メチルスルファニル-プロピオン酸メチルエステル
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.5g, 0.12mol)を、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル(13.2g, 0.1mol)の、ジクロロメタン(150mL)中における溶液に添加し、溶液を0℃に冷却した。次いでメタンスルホニルクロリド(12.6g, 0.11mol)を滴加し、混合物を0℃で90分間撹拌した。次いで反応混合物を0.5M塩酸(100mL)で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン(2回，50mL)で抽出し、有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。メタンチオールナトリウム塩(7.7g, 0.11mol)を、ジオキサン(100mL)中の残留物溶液に添加し、混合物を24時間、加熱還流した。次いで混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上、ジクロロメタン：ペンタン50:50−100:0で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た：24%の収率、3.85g。
製造例２
4,4-ジメチル-5-メチルスルファニル-3-オキソ-ペンタンニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液, 1.20g, 30mmol)の、テトラヒドロフラン(20mL)中における懸濁液を、還流させた。製造例１の生成物(3.84g, 23.7mmol)の、アセトニトリル(1.56mL, 30mmol)中における溶液を添加し、混合物を3時間、加熱還流した。次いで冷却した反応混合物を水で希釈し、2M塩酸(30mL)で酸性にし、ジクロロメタン(3回，50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た：67%の収率、2.70g.
製造例３
4-メチル-4-メチルスルファニル-3-オキソ-ペンタンニトリル
2-メチル-2-(メチルチオ)プロピオン酸エチルおよびアセトニトリルから、製造例２の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を無色の油として製造した：81%の収率。
製造例４
(3-メチルスルファニル-フェニル)-ヒドラジン
マグネシウム削片(0.79g, 33mmol)およびヨウ素結晶１個を、3-ブロモチオアニソール(6.11g, 30mmol)の、テトラヒドロフラン(50mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を-78℃に冷却し、ジアゾカルボン酸ジ-t-ブチル(6.91g, 30mmol)を添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで1Mクエン酸(40mL)の添加により反応停止した。反応混合物を室温に上昇させ、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機溶液をブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール(200mL)に再溶解し、この溶液に塩化水素ガスを飽和した。次いで混合物を室温にまで放冷し、真空濃縮した。残留物を水に装入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン：メタノール90:10 (4回，50mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0−70:30で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を濃橙色液体として得た：36%の収率。
製造例５
1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
nブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 23.9mL, 59.75mmol)を、4-ブロモ-2-メチルアニソール(10g, 49.74mmol)の、テトラヒドロフラン(150mL)中における溶液に添加し、-78℃に冷却し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、ジアゾカルボン酸ジ-t-ブチル(13.74g, 59.68mmol)の、テトラヒドロフラン(50mL)中における溶液を滴加し、混合物を-78℃で１時間、次いで室温で2時間撹拌した。水(25mL)で反応をを停止し、真空濃縮して低容量にし、ジエチルエーテル(300mL)とブライン(300mL)の間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル(2回，100mL)で再抽出し、有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル75:25で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た：62%の収率、10.93g。
製造例６
(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩
1,4-ジオキサン中の4M塩酸(37.5mL, 150mmol)を、製造例５の生成物(10.75g, 30.50mmol)の、1,4-ジオキサン(12.5mL)中における溶液に滴加し、混合物を室温で48時間撹拌した。次いで混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル中、0℃で30分間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し、固体を40℃で6時間、真空乾燥して、表題化合物を得た：94%の収率、5.43g。
製造例７
3-t-ブチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン
濃塩酸(1mL)を、4-メチルチオフェニルヒドラジン(2g, 10.5mmol)および4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.44g, 11.5mmol)の、エタノール(30mL)中における混合物に滴加し、混合物を18時間、加熱還流した。次いで冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0−97:3で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油として得た。これを放置すると結晶化した(2.59g, 95%の収率)。
製造例８〜１９
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例７について記載したものと同様な方法で、適切なヒドラジン出発物質およびニトリル出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
製造例２０
5-t-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルアミン
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL, 7.99mmol)を、フェニルヒドラジン塩酸塩(1.5g, 10.39mmol)および4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.0g, 7.99mmol)の、エタノール(15mL)中における混合物に添加し、混合物を18時間、加熱還流した。次いで冷却した混合物を濃縮して低容量にし、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル75:25で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡橙色の油として得た。これを放置すると結晶化した(1.21g, 70%の収率)。
製造例２１〜２４
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例２０について記載したものと同様な方法で、適切なヒドラジン出発物質およびニトリル出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
Figure 0004084836
製造例２５
(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン
2-クロロ-5-ブロモピリジン(64g, 333mmol)をヒドラジン１水和物(250mL)に懸濁し、混合物を70℃に72時間加熱した。次いで反応混合物を水(750mL)で希釈し、生成した沈殿を濾別し、まずトルエン(2回)、次いでジクロロメタン(2回)と共沸させて、表題化合物を淡褐色固体として得た：83%の収率、52g。
製造例２６
4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェノール
水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1M, 25mL, 25mmol)を、2-クロロ-5-ヒドロキシ-安息香酸(4g, 23.2mmol)の、テトラヒドロフラン(200mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を6時間、加熱還流した。次いで混合物を水／テトラヒドロフラン混合物で希釈し、1M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た：定量的収量4.3g。
製造例２７
2-クロロ-5-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(11g, 125mmol)を、製造例２６の生成物(4g, 25.2mmol)の、アセトン(25mL)中における懸濁液に添加し、混合物を3時間、加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール95:5に希釈し、シリカパッドに通し、真空濃縮して、表題化合物を固体として得た：81%の収率、3.17g。
製造例２８
2-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M, 240mL, 240mmol)を、2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(15g, 97.7mmol)の、テトラヒドロフラン(200mL)中における溶液に添加し、-78℃に冷却し、混合物をこの温度で１時間、次いで室温で18時間、撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、1M塩酸(80mL)を滴加した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、濾過し、酢酸エチル(2回)で十分に洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た：84%の収率、12.92g。
製造例２９
イソ酪酸N'-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ヒドラジド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(137g, 1.06mol)を、製造例２５の生成物(40g, 213mmol)の、ジクロロメタン(100mL)中における懸濁液に添加し、溶液を0℃に冷却した。次いで塩化イソブチリル(22.7g, 213mmol)を滴加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、生成した固体を濾別し、空気中で48時間乾燥させた。次いでこの固体をメタノール／/N,N-ジイソプロピルエチルアミン25:75から再結晶して、表題化合物を白色結晶質固体として得た：85%の収率、1.16g。
製造例３０
2-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(5-ブロモピリジン-2-イル)ヒドラゾン
2-ベンジルオキシベンズアルデヒドおよび製造例２５の生成物(10g, 53.2mmol)の、エタノール(350mL)中における混合物を、80℃に15分間加熱した。生成した沈殿を濾別し、エタノールで十分に洗浄し、18時間真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た：94%の収率。
製造例３１
6-ブロモ-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例２９の生成物(16g, 62mmol)の、オキシ塩化リン(320mL)中における懸濁液を、75℃に18時間加熱した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶解し、2M水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル／メタノール98:2中で摩砕処理して、表題化合物を得た：75%の収率、11.23g。
製造例３２
3-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-クロロ-フェノール
製造例２７の生成物(3.1g, 19.7mmol)および生成物２５の生成物(3.7g, 19.7mmol)の、エタノール(75mL)中における混合物を、１時間、加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、エタノール(75mL)で希釈し、ヨードベンゼンジアセタート(6.30g, 19.7mmol)を滴加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルとメタノールの混合物で摩砕処理し、濾別した。残留物をさらにシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：15%の収率、0.95g。
製造例３３
4-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-フェノール
製造例２８および２５の生成物から、製造例３２の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：78%の収率。
製造例３４
3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例３０の生成物から、製造例３３と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。表題化合物をさらにシリカゲル上、酢酸エチル：ジクロロメタン50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテル／酢酸エチルで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た：88%の収率。
製造例３５
[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
2-メルカプトベンジルアルコール(12.8g, 91mmol)を、製造例３１の生成物(19.8g, 70mmol)、炭酸セシウム(31.9g, 98mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.7g, 7.0mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(175mL)中における混合物に添加し、反応混合物を90℃に21時間加熱した。次いで混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール98:2、およびトリエチルアミン(100mLの有機溶液当たり１滴)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た：33%の収率、7g。
製造例３６
4-クロロ-3-(6-{[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)フェノール
製造例３２の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例３５の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を淡褐色固体として製造した：62%の収率。
製造例３７
3-クロロ-4-(6-{[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)フェノール
製造例３３の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例３５の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を淡褐色泡状物として製造した：41%の収率。
製造例３８
[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)フェニル]メタノール
製造例３４の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例３５の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を褐色固体として製造した：57%の収率。
製造例３９
6-(2-アジドメチル-フェニルスルファニル)-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.4g, 42.1mmol)を、製造例３５の生成物(10.5g, 35.1mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(11.6g, 42.1mmol)の、トルエン(60mL)中における氷冷懸濁液に添加し、混合物を0℃で3時間、室温で18時間撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上、酢酸エチル：メタノール98:2、およびトリエチルアミン(100mLの有機溶液当たり１滴)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色の油として得た：79%の収率、9g。
製造例４０
3-(6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-クロロフェニル ジフェニルホスフェート
製造例３６の生成物から、製造例３９の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した：84%の収率。
製造例４１
4-(6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-3-クロロフェノール
製造例３７の生成物から、製造例３９の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を淡褐色泡状物として製造した：58%の収率。
製造例４２
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例３８の生成物から、製造例３９の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を液体として製造した：45%の収率。
製造例４３
{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミン塩酸塩
トリフェニルホスフィン(10.6g, 40.3mmol)および水(0.73mL, 40.3mmol)を、製造例３９の生成物(10.8g, 33.6 mmol)の、テトラヒドロフラン(114mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で40時間撹拌し、次いで40℃に5時間加温した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却した。ジエチルエーテル中の1M塩酸(35mL)を滴加し、混合物を室温で18時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、五酸化リンで乾燥させて、表題化合物を灰色固体として得た：65%の収率、7.24g。
製造例４４
3-(6-{[2-(アミノメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-クロロフェノール塩酸塩
製造例４０の生成物から、製造例４３の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗生成物をメタノールに再溶解し、ジエチルエーテル中の1M塩酸を飽和して、目的生成物を定量的収率で得た。
製造例４５
4-(6-{[2-(アミノメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-3-クロロフェノール塩酸塩
製造例４１の生成物から、製造例４３の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗生成物をメタノールに再溶解し、ジエチルエーテル中の1M塩酸を飽和して、目的生成物を得た：60%の収率。
製造例４６
[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン塩酸塩
製造例４２の生成物から、製造例４３の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗生成物をメタノールに再溶解し、ジエチルエーテル中の1M塩酸を飽和して、目的生成物を白色固体として得た：78%の収率。
製造例４７
4,4-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液, 3.18g, 79.4mmol)の、テトラヒドロフラン(60mL)中における懸濁液を、60℃に１時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフラン(100mL)中のアセトニトリル(4.2mL, 79.4mmol)および2,2-ジメチル-酪酸エチルエステル[(7.95g, 61mmol), J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2964]を添加し、混合物を25℃で4時間撹拌した。次いで混合物を1M塩酸(100mL)で希釈し、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をヘプタンで摩砕処理して、表題化合物を淡褐色固体として得た：27%の収率、2.3g。
製造例４８
1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-メチルベンゼン
3-ブロモ-5-メチルフェノール[(40.7g, 218mmol) J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 7792)]、臭化ベンジル(28.6mL, 239mmol)および炭酸カリウム(90.2g, 653mmol)の、アセトン(1L)中における混合物を、2時間、加熱還流した。次いで冷却した反応混合物を2M塩酸で酸性にし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブライン(3回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を赤色の油として定量的収率で得た。
製造例４９
5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ安息香酸ベンジル
2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(US 2002/0037905, p15)から、製造例４８について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を油として定量的収率で製造した。
製造例５０
4-(ベンジルオキシ)-2-クロロベンゾニトリル
炭酸カリウム(66.3g, 480mmol)を、2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(25g, 160mmol)および臭化ベンジル(19.3mL, 161mmol)の、アセトニトリル(300mL)中における混合物に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕処理して、表題化合物を灰白色固体として得た：99%の収率、38.65g。
製造例５１
4-(ベンジルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒド
製造例５０の生成物から、製造例２８について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：97%の収率。
製造例５２
4-ブロモ-1-エチル-2-メトキシベンゼン
ヨウ化メチル(3mL, 47.3mmol)を、4-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン(9.25g, 43mmol)および炭酸カリウム(6.54g, 47.3mmol)の、アセトン(20mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して低容量にし、水で希釈した。水性混合物をジクロロメタン(3回，50mL)で抽出し、有機溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を1,2-エタンジオール(10mL)に溶解し、ヒドラジン(19.47mL, 400mmol)および水酸化カリウム(7.86g, 140mmol)を添加し、反応混合物を150℃に60分間加熱した。次いで反応混合物を1M塩酸で反応停止し、酢酸エチル(3回，20mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をKugel Rohr分別蒸留(150℃/0.05 mbar)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(128mg)。
製造例５３
N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N'-(2,2-ジメチルプロパノイル)-2,2-ジメチルプロパノヒドラジド
4-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシ-ベンゼン(J. Org. Chem. 1982, 47, 5270)およびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例５の方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した：43%の収率。
製造例５４
1-[3-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
製造例４８の生成物およびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例５について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色液体として製造した：84%の収率。
製造例５５
1-(3-エチル-4-メトキシフェニル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
4-ブロモ-2-エチル-1-メトキシ-ベンゼンおよびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例５３について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：53%の収率。
製造例５６
1-(4-エチル-3-メトキシフェニル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
製造例５２の生成物およびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例５３について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡黄色の油として製造した：40%の収率。
製造例５７
(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩
製造例５３の生成物から、製造例６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を灰白色粉末として製造した：93%の収率。
製造例５８
[3-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]ヒドラジン塩酸塩
製造例５４の生成物から、製造例６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：59%の収率。
製造例５９
(3-エチル-4-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩
製造例５５の生成物から、製造例６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として定量的収率で製造した。
製造例６０
(4-エチル-3-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩
製造例５６の生成物から、製造例６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を灰白色固体として製造した：85%の収率。
製造例６１〜８６、８８および８９
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例７について記載したものと同様な方法で、適切な市販のヒドラジン出発物質および市販のニトリル出発物質を用いて製造した。出発物質が市販されていない場合、それらの合成は本明細書に開示されている。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
製造例８７
(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ヒドラジン
濃塩酸(12mL)、および水(8mL)中の水亜硝酸ナトリウム(1.7g, 24.4mmol)溶液を、4-クロロ-3-メトキシアニリン(3.86g, 24.4mmol)の、水(8mL)中における溶液に、-10℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで塩化スズ(14.89g, 66mmol)の、濃塩酸(24mL)および水(24mL)中における溶液に添加し、0℃に冷却した。反応混合物を18時間撹拌し、温度を25℃にまで上昇させた。生成した沈殿を濾別し、固体をヘキサン／酢酸エチル(33:66)から再結晶して、表題化合物を白色固体として得た：72%の収率、3g。
製造例９０
3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-アミン
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルおよび3-ピリジノヒドラジン(US 2002/ 0143176, p22)から、製造例７について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を橙色の油として製造した：50%の収率。
製造例９１
3-t-ブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-アミン
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルおよび2-ヒドラジノピリジンから、製造例７について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：99%の収率。
製造例９２
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-アミン
濃塩酸(2mL)を、[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩(3.19g, 12.74mmol)および製造例３の生成物(2g, 12.74mmol)の、エタノール(50mL)中における懸濁液に滴加し、混合物を2時間、加熱還流した。次いで水(5mL)を添加し、反応混合物を16時間、加熱還流した。冷却した混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：酢酸エチル100:0−85:15で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色の油として得た。これを放置すると結晶化した(2.79g, 62%の収率)。
製造例９３〜９７
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例２０について記載したものと同様な方法で、適切な市販のヒドラジン出発物質および市販のニトリル出発物質を用いて製造した。出発物質が市販されていない場合、それらの合成は本明細書に開示されている。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
Figure 0004084836
製造例９８
[4-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M, 1.83mL, 1.83mmol)を、4-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-安息香酸メチルエステル[(0.25g, 0.92mmol), WO 2004060306, p134]の、テトラヒドロフラン(5mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で１時間撹拌した。次いで水(0.35mL)、1M水酸化ナトリウム溶液(0.35mL)、続いてさらに水(1mL)で、反応を停止した。次いで混合物をジエチルエーテル(10mL)で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を赤色の油として得た：98%の収率、220.1mg。
製造例９９
3-t-ブチル-1-[4-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例９８の生成物(0.5g, 2.04mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(0.34g, 2.25mmol)およびイミダゾール(0.18g, 2.55mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物をメタノール(1mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。混合物をさらに炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3回，15mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル85:15、75:25で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た：30%の収率、220.5mg。
製造例１００
3-t-ブチル-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
5-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチル-フェノール塩酸塩(WO 03/005999, p81-p82)およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：86%の収率。
製造例１０１
3-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 12mL, 12mmol)を、製造例６３の生成物(1.28g, 4mmol)の、ジクロロメタン(50mL)中における氷冷溶液に滴加し、混合物を30分間撹拌し、温度を25℃に上昇させた。次いで反応混合物をメタノール(20mL)および水で希釈し、0.88アンモニアで塩基性にし、ジクロロメタン(3回，50mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：酢酸エチル100:0−80:20で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た：89%の収率、825mg。
製造例１０２
4-{5-アミノ-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-1-イル}フェノール
製造例７６の生成物から、製造例１０１について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：40%の収率。
製造例１０３
N-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}ベンズアミド
２４４の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例１１６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色の油として定量的収率で製造した。
製造例１０４
1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１０２の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した：48%の収率。
製造例１０５
1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１１０の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を赤色の油として製造した：49%の収率。
製造例１０６
3-t-ブチル-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１０１の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を無色の油として製造した：34%の収率。
製造例１０７
3-{5-アミノ-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-1-イル}フェノール
製造例７２の生成物から、製造例１０１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色固体として製造した：18%の収率。
製造例１０８
3-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノール
三臭化ホウ素(1.7mL, 17.9mmol)の、ジクロロメタン(20mL)中における溶液を、製造例７０の生成物(1.20g, 3.6mmol)の、ジクロロメタン(15mL)中における氷冷溶液に滴加し、混合物を90分間撹拌し、温度を25℃に上昇させた。次いでジメチルアミン(水中40%, 5mL)を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ヘプタン：酢酸エチル100:0−50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た：49%の収率、390mg。
製造例１０９
2-(6-{[2-(アミノメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)フェノール
製造例４６の生成物(3.43g, 7.22mmol)を臭化水素酸(氷酢酸中5.7M, 7mL, 40mmol)に懸濁し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、室温で15分間撹拌し、次いで濾別した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、生成した沈殿を濾別し、ジクロロメタン：メタノール(90:10, 400mL)に再溶解した。濾液の水層を分離し、ジクロロメタン：メタノール(90:10)で3回抽出した。次いで抽出液を溶存残留物の溶液と合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た：96%の収率、2.40g。
製造例１１０
3-{5-アミノ-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-1-イル}フェノール
製造例８７の生成物から、製造例１０９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：44%の収率。
製造例１１１
3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１０１の生成物(750mg, 3.25mmol)、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.02g, 4.88mmol)および炭酸カリウム(690mg, 5mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中における混合物を、60℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：酢酸エチル100:0−85:15で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油として得た：71%の収率。
製造例１１２
3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１１０の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例１１１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を橙色の油として製造した：94%の収率。
製造例１１３
3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１０７の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例１１１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した：71%の収率。
製造例１１４
3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１０８の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例１１１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した：71%の収率。
製造例１１５
3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例１０２の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例１１１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した：82%の収率。
製造例１１６
(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル(1.94g, 12.4mmol)を、製造例１１１の生成物(4.05g, 11.3mmol)およびピリジン(1.09mL, 13.5mmol)の、テトラヒドロフラン(50mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で5分間、室温で20分間、撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、5%クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た：86%の収率、5.22g。
製造例１１７
(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニル
製造例１１２の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例１１６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を橙色の油として定量的収率で製造した。
製造例１１８
{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}カルバミン酸フェニル
製造例６３の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例１１６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色固体として製造した：94%の収率。
製造例１１９
[3-t-ブチル-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルバミン酸フェニル
製造例１０６の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例１１６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を透明な油として定量的収率で製造した。
製造例１２０
{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}カルバミン酸フェニル
製造例１０５の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例１１６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を赤色の油として定量的収率で製造した。
製造例１２１
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例６１の生成物(117mg, 0.50mmol)を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(405mg, 2.50mmol)の、ジクロロメタン(20mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン(3回，20mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。製造例４６の生成物(142mg, 0.30mmol)を、残留物およびN-エチルジイソプロピルアミン(129mg, 1mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5M塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール100:0−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラスとして得た：90%の収率、189mg。
製造例１２２
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例１１１の生成物(180mg, 0.50mmol)を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(405mg, 2.50mmol)の、ジクロロメタン(20mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3回，20mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。製造例４６の生成物(167mg, 0.35mmol)を、残留物およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.17mL, 1mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1Nクエン酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：95%の収率、273mg。
製造例１２３〜１６６
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例１２１について記載したものと同様な方法で、適切なアミン、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なアミノピラゾール出発物質を用いて製造した。これらは本明細書に開示した合成により得られるか、または市販されている。反応をtlc分析によりモニターし、室温で20〜72時間撹拌した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
製造例１６７
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例４６および９０の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：15%の収率。
製造例１６８
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-t-ブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例４６および９１の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：63%の収率。
製造例１６９
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
ピリジン(64μL, 0.8mmol)およびクロロギ酸フェニル(110mg, 0.70mmol)を順に、製造例１１３の生成物(250mg, 0.62mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で10分間、室温で40分間、撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、製造例４６の生成物(332mg, 0.70mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(0.17mL, 1mmol)を添加し、混合物を50℃で90分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、0.1Mクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として定量的収量で得た：614mg。
製造例１７０
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例１１４および４６の生成物から、製造例１６９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン：酢酸エチル100:0−30:70で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を白色泡状物として得た：59%の収率。
製造例１７１
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例６３および２０６の生成物から、製造例１６９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。12gのISCOシリカカートリッジを用い、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗製化合物を精製して、目的生成物を得た：43%の収率。
製造例１７２
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例８５および１０９の生成物から、製造例１６９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た：33%の収率。
製造例１７３
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
実施例２６の生成物(89mg, 0.15mmol)、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(36mg, 0.17mmol)および炭酸カリウム(28mg, 0.2mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌し、60℃に12時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア100:0:0−94:6:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラスとして製造した：67%の収率。
製造例１７４
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
製造例１２３の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例１１１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題生成物を白色泡状物として製造した：75%の収率。
製造例１７５
N-(3-t-ブチル-1-{4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２５７の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例１１１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題生成物を黄色泡状物として得た：45%の収率。
製造例１７６
[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル]メタノール
製造例４９の生成物から、製造例２６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を白色固体として得た：91%の収率。
製造例１７７
5-(ベンジルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒド
製造例１７６の生成物から、製造例２７について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をイソプロピルエーテルから再結晶して、目的生成物を固体として得た：67%の収率。
製造例１７８〜１８３
Figure 0004084836
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例３０について記載したものと同様な方法で、製造例２５の生成物および適切な市販のアルデヒドを用いて製造した。製造例１８２については、出発物質4-ベンジルオキシ-2-クロロベンズアルデヒドをJ. Chem. Soc. Perkin Trans 1990, (2), 253の記載に従って製造した。
Figure 0004084836
製造例１８４
6-ブロモ-3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(6.95g, 22mmol)を、製造例１７８の生成物(5.46g, 18mmol)の、ジクロロメタン(200mL)中における溶液に添加し、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：ジクロロメタン50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として定量的収率で得た。
製造例１８５
6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例１８１の生成物から、製造例１８４について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチルで摩砕処理することによりさらに精製して、目的生成物を得た：73%の収率。
製造例１８６
6-ブロモ-3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(500mg, 1.55mmol)を、製造例１８０の生成物(500mg, 1.55mmol)の氷冷溶液に添加し、混合物を6時間撹拌し、温度を25℃に上昇させた。さらに(ジアセトキシヨード)ベンゼン(500mg, 1.55mmol)を添加し、室温で18時間、撹拌を続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た：68%の収率。
製造例１８７
6-ブロモ-3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
硝酸アンモニウムセリウム(35g, 63.76mmol)を、製造例１７９の生成物(9.25g, 31.88mmol)の、エタノール(190mL)およびジクロロメタン(60mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間で分配した。有機溶液を分離し、水(4回，100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ペンタン：酢酸エチル75:25、続いてジクロロメタン：エタノール50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：21%の収率、1.94g。
製造例１８８
6-ブロモ-3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-フルオロベンズアルデヒドおよび製造例２５の生成物から、製造例３２について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した：54%の収率。
製造例１８９
6-ブロモ-3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-メトキシベンズアルデヒド(10g, 73.4mmol)および製造例２５の生成物(13.8g, 73.4mmol)の、ジクロロメタン(10mL)およびエタノール(100mL)中における混合物を、65℃に5分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濾別した。残留物をジクロロメタン(50mL)およびエタノール(50mL)に再溶解し、ヨードベンゼンジアセテート(23.66g, 73.4mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテルで3回、摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た：64%の収率、14.2g。
製造例１９０
6-ブロモ-3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド[(10g, 58.6mmol), WO 2005/007165, p47]および製造例２５の生成物(11.13g, 58.6mmol)の、エタノール(70mL)中における混合物を、70℃に2.5時間加熱した。ヨードベンゼンジアセテート(24.5g, 76mmol)を添加し、反応混合物をエタノール(40mL)で希釈し、室温で18時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エタノールで十分に洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を固体として得た：64%の収率、12.70g。
製造例１９１
3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例１７７の生成物から、製造例１９０について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：60%の収率。
製造例１９２
3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例１８２の生成物(53.4g, 128mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(41.3g, 128mmol)の、ジクロロメタン(50mL)および酢酸エチル(50mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌した。生成した黄色沈殿を濾別すると、第１部分の表題化合物が得られた。次いで濾液をジクロロメタン(50mL)およびジエチルエーテル(100mL)で処理し、生成した黄色沈殿を濾別して、さらに表題化合物を得た：全収量は37.1g(70%)であった。
製造例１９３
3-[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例１８３の生成物(6.2g, 14.8mmol) の、ジクロロメタン(300mL)およびエタノール(100mL)中における懸濁液を、40℃に加温した。ヨードベンゼンジアセテート(6.39g, 19.24mmol)を添加し、混合物を40℃で10分間撹拌し、次いで3時間かけて室温にまで放冷した。反応混合物をジクロロメタン(400mL)で希釈し、5%硫酸水素ナトリウム溶液(300mL)および水(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た：92%の収率、5.7g。
製造例１９４〜２０３
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例３５について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質および2-メルカプトベンジルアルコールを用いて製造した。
Figure 0004084836
製造例２０４
(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
無水メタンスルホン酸(5g, 29mmol)を、製造例１９４の生成物(3.5g, 9.7mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(6.8mL, 38.8mmol)の、ジクロロメタン(100mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。次いでメタノール性7Mアンモニア(140mL)を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(2回，200mL)および2M塩酸(4回，50mL)で洗浄した。酸性の洗液を合わせて2M水酸化ナトリウムでpH 8の塩基性にし、ジクロロメタン(3回，100mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却し、次いで塩化水素ガスを飽和するまで吹き込んだ。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル、続いてジクロロメタンと共沸させて、表題化合物を橙色泡状物として得た：43%の収率、1.66g。
製造例２０５
(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
無水メタンスルホン酸(4.99g, 28.66mmol) を、製造例１９９の生成物(5.27g, 14.33mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(7.4mL, 42.99mmol)の、ジクロロメタン(150mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で10分間、室温で4時間、撹拌した。次いでメタノール性7Mアンモニア(143mL)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)および2M塩酸(3回，70mL)で洗浄した。酸性の洗液を合わせて2M水酸化ナトリウム(250mL)で塩基性にし、ジクロロメタン(4回，125mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア95:5:0.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、橙色泡状物が得られた。次いでこの泡状物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M, 3.1mL)で酸性にした。混合物をメタノールおよびジクロロメタンと共沸させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た：48%の収率、2.82g。
製造例２０６
(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン
無水メタンスルホン酸(2.7g, 15.49mmol)を、製造例１９５の生成物(1.8g, 5.18mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(3.6mL, 20.72mmol)の、ジクロロメタン(50mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでメタノール性7Mアンモニア(140mL)を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインおよび2M塩酸(3回，100mL)で洗浄した。酸性の洗液を合わせて2M水酸化ナトリウムでpH 8の塩基性にし、ジクロロメタン(5回，150mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を橙色ガムとして得た：55%の収率、982mg。
製造例２０７
[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン
製造例１９６の生成物から、製造例２０６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡橙色泡状物として製造した：49%の収率。
製造例２０８
[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン
製造例２０３の生成物から、製造例２０６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア97:3:0.2−95:5:0.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を淡褐色ガムとして得た：52%の収率。
製造例２０９
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例１９７の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例３９について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した：95%の収率。
製造例２１０
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例１９８の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例３９について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した：86%の収率。
製造例２１１
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例２００の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例３９について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジクロロメタン／ジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を得た：59%の収率。
製造例２１２
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例２０１の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例３９について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を褐色泡状物として定量的収率で製造した。
製造例２１３
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例２０２の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例３９について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を定量的収率で製造した。
製造例２１４
(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
トリフェニルホスフィン(8.53g, 32.5mmol)および水(0.58mL, 32.5mmol)を、製造例２０９の生成物(10.2g, 27.1mmol)の、テトラヒドロフラン(100mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。塩酸(ジオキサン中4M, 8mL)を滴加し、混合物を室温で72時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、ジクロロメタンで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た：35%の収率、3.7g。
製造例２１５
(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
製造例２１０の生成物から、製造例２１４について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：52%の収率。
製造例２１６
(2-{[3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
製造例２１１の生成物から、製造例２１４について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：72%の収率。
製造例２１７
[2-({3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン塩酸塩
製造例２１２の生成物から、製造例２１４について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：64%の収率。
製造例２１８
[2-({3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン
製造例２１３の生成物から、製造例２１４について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：85%の収率。
製造例２１９
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２１４の生成物(360mg, 0.93mmol)、製造例１１６の生成物(446mg, 0.93mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(0.39mL, 2.23mmol)の、ジメチルスルホキシド(4mL)中における混合物を、室温で72時間、60℃で１時間、撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99:1−93:7で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の油として得た：33%の収率、223mg。
製造例２２０
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２０５および１１６の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：45%の収率。
製造例２２１
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２３７および１１６の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：37%の収率。
製造例２２２
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２１５および１１６の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：46%の収率。
製造例２２３
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例１１８および２０５の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：59%の収率。
製造例２２４
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例１１８および４６の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：58%の収率。
製造例２２５
N-{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
製造例１２０および４３の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：69%の収率。
製造例２２６
N-{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例１２０および２１４の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を灰白色泡状物として製造した：48%の収率。
製造例２２７
N-{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例１２０および２１５の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：53%の収率。
製造例２２８
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２０４および１７の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：41%の収率。
製造例２２９
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例２０７および６３の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：52%の収率。
製造例２３０
N-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例９２および２０６の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：19%の収率。
製造例２３１
N-[2-({3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例９５および２１７の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色粉末として製造した：59%の収率。
製造例２３２
N-[2-({3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例２１８および９５の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した：40%の収率。
製造例２３４
6-ブロモ-3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例２５の生成物および2-イソプロピルベンズアルデヒドから、製造例１８９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を黄色液体として得た：35%の収率。
製造例２３５
[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]メタノール
製造例２３４の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例３５について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を濃褐色の油として得た：45%の収率。
製造例２３６
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例２３５の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例３９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色の油として製造した：66%の収率。
製造例２３７
(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
製造例２３６の生成物から、製造例２１４について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：80%の収率。
製造例２３８
N-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例１１７の生成物(399mg, 0.78mmol)、製造例２１４の生成物(307mg, 0.78mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(0.30mL, 1.70mmol)の、ジメチルスルホキシド(2mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0−95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色泡状物として得た：40%の収率、266mg。
製造例２３９
N-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例１１７および２１５の生成物から、製造例２３８の生成物について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：45%の収率。
製造例２４０
1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例４７の生成物および3-ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、製造例７について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を桃色固体として得た：91%の収率。
製造例２４１
3-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノール
製造例２４０の生成物から、実施例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色泡状物として製造した：49%の収率。
製造例２４２
1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例２４１の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：69%の収率。
製造例２４３
N-[1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例２４２および２０７の生成物から、製造例１６９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：47%の収率。
製造例２４４
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-アミン
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルおよび4-ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、製造例７について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡桃色粉末として定量的収率で製造した。
製造例２４５
4-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例２４４の生成物から、実施例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色粉末として製造した：72%の収率。
製造例２４６
3-t-ブチル-1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例２４５の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例９９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：18%の収率。
製造例２４７
[3-t-ブチル-1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルバミン酸フェニル
製造例２４６の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例１１６について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を定量的収率で製造した。
製造例２４８
N-[3-t-ブチル-1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２１４および２４７の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を無色ガラスとして製造した：93%の収率。
製造例２４９
4-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(5-ブロモピリジン-2-イル)ヒドラゾン
製造例２５の生成物および4-(メチルチオ)ベンズアルデヒドから、製造例３０について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡黄色固体として製造した：92%の収率。
製造例２５０
6-ブロモ-3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例２４９の生成物から、製造例１８４について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：72%の収率。
製造例２５１
[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)フェニル]メタノール
製造例２５０の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例３５について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：58%の収率。
製造例２５２
[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン臭化水素酸塩
臭化チオニル(235μL, 3.03mmol)を、製造例２５１の生成物(384mg, 1.01mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。この溶液を0℃に冷却し、メタノール性7Mアンモニア(15mL)を滴加し、混合物を18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、メタノール：酢酸エチル20:80−50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た：40%の収率、154mg。
製造例２５３
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例２５２および６３の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：65%の収率。
製造例２５４
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例６２および４６の生成物から、製造例１２１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を固体として得た：85%の収率。
製造例２５５
N-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例２３７および１１７の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：48%の収率。
製造例２５６
N-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例１０３および２０５の生成物から、製造例２１９について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を泡状物として製造した：74%の収率。
製造例２５７
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例２５６の生成物から、製造例１０１について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理することによりさらに精製して、目的生成物を白色固体として得た：47%の収率。
実施例１
N-{3-t-ブチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
製造例７の生成物(0.13g, 0.50mmol)を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(0.49g, 3.00mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。次いで反応混合物をブラインで希釈し、15分間激しく撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタン(3回，15mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。製造例４３の生成物(0.15g, 0.49mmol)を、残留物およびN-エチルジイソプロピルアミン(65mg, 0.50mmol)の、1,4-ジオキサン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール中7Mアンモニア100:0−97.5:2.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、Flashmaster（登録商標）シリカカラムを用い、ジクロロメタン：メタノール中7Mアンモニア100:0−97.5:2.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより残留物を2回再精製して、表題化合物を得た：
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.20(d, 6H), 1.40(s, 9H), 2.29(s, 3H), 3.15(m, 1H), 4.50(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.72(d, 1H), 6.80(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.21(m, 5H), 7.48(d, 1H), 7.65(s, 1H), 8.15(s, 1H)；LRMS: m/z API-ES 586.7 [MH]+。
実施例２〜１２
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例１について記載したものと同様な方法で、製造例４３の生成物、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なピラゾール出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で20〜48時間撹拌した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
実施例１３
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２１および４５の生成物から、実施例１の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した：54%の収率；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.30(s, 9H), 2.40(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.85(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.20-7.32(m, 10H), 7.40(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.70(d, 1H)；LRMS: m/z API-ES 638.5 [MH]+。
実施例１４
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２１および４４の生成物から、実施例１の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した：51%の収率；
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 2.30(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.20-7.40(m, 9H), 7.45(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.20(s, 1H)；LRMS: m/z API-ES 638.5 [MH]+。
実施例１５
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
製造例１５の生成物(209mg, 0.80mmol)を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(810mg, 5.00mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3回，25mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。製造例４３の生成物(215mg, 0.64mmol)を、残留物およびN-エチルジイソプロピルアミン(129mg, 1mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を0.1M塩酸(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3回，25mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール100:0−85:15で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を得た：55%の収率、206mg；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.29(s, 6H), 1.34(d, 6H), 1.97(s, 3H), 2.77(s, 2H), 3.55(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.29(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.10(d, 1H), 7.26(m, 4H), 7.38(t, 1H), 7.46(m, 4H), 7.70(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.60(s, 1H)；LRMS: m/z APCI 586 [MH]+；微量分析: C33H35N7OS2. 0.2H2O 理論値 (%): C 63.17; H 6.05; N 16.63; 実測値 (%) C 63.03; H 6.00, N 16.42。
実施例１６〜２０
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例１５について記載したものと同様な方法で、製造例４３の生成物、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なピラゾール出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で0.5〜18時間撹拌した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
実施例２１〜２３
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例１５について記載したものと同様な方法で、製造例４６の生成物、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なピラゾール出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で0.5〜18時間撹拌した。
Figure 0004084836
実施例２４
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
実施例１２の生成物(0.26g, 0.45mmol)の、ジクロロメタン(5.5mL)中における溶液を、10℃に冷却し、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 5.5mL, 5.50mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。エチレンジアミン溶液(水中15%, 25mL)を滴加し、次いで混合物を6M塩酸でpH 1の酸性にした。水層を分離し、酢酸エチル(3回，20mL)で抽出し、有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール96:4−92:8で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を得た：35%の収率、88mg。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.20(s, 9H), 1.40(d, 6H), 3.60(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.85(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.30(m, 5H), 7.72(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.70(s, 1H)；LRMS: m/z API-ES 556.8 [MH]+。
実施例２５
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
実施例１１の生成物から、実施例２４の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。Flashmaster（登録商標）シリカカラムを用い、ジクロロメタン：メタノール中7Mアンモニア100:0−95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗製化合物を精製して、目的生成物を得た：84%の収率；
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.20(s, 9H), 1.35(d, 6H), 2.14(s, 3H), 3.55(m, 1H), 4.60(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.70(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.60(bs, 1H)；LRMS: m/z API-ES 570.6 [MH]+。
実施例２６
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
実施例１８の生成物から、実施例２４の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール100:0−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を固体として得た：55%の収率；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 3.56(m, 1H), 4.41(d, 2H), 6.34(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.88(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.70(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.79(s, 1H)；LRMS: m/z APCI 588 [MH]+。
実施例２７〜２９
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例２４について記載したものと同様な方法で、適切な尿素出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で0.5〜1.0時間撹拌した。
Figure 0004084836
実施例３０
3-(3-t-ブチル-5-{3-[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-ベンジル]-ウレイド}-ピラゾール-1-イル)-安息香酸
Figure 0004084836
実施例５の生成物(68.5mg, 0.11mmol)および2M水酸化ナトリウム溶液(1mL)の、ジオキサン(2mL)中における混合物を、90℃に18時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、水性残留物を水(10mL)で希釈し、1M塩酸でpH 3の酸性にし、酢酸エチル(2回，10mL)で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：酢酸95:5:0.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連画分を真空濃縮し、残留物を50℃で真空乾燥して、表題化合物を得た：27%の収率、16.8mg；
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.31(s, 9H), 1.41(d, 6H), 3.48(m, 1H), 4.49(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.52-7.65(m, 3H), 8.02(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.27(s, 1H)；LRMS: m/z APCI 582 [MH]+；微量分析: C31H33N7O3S. 0.55 DCM 理論値 (%): C 60.11; H 5.45; N 15.55; 実測値 (%) C 59.76; H 5.57, N 15.42。
実施例３１
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸
Figure 0004084836
実施例４の生成物(130mg, 0.21mmol)および2M水酸化ナトリウム溶液(1.5mL)の、ジオキサン(3mL)中における混合物を、90℃に16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液(2回，5mL)で抽出した。この水溶液を1M塩酸でpH 5の酸性にし、酢酸エチル(2回，5mL)で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：酢酸95:5:0.5−90:10:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連画分を真空濃縮し、残留物をトルエンと共沸させ、50℃で真空乾燥して、表題化合物を得た：6%の収率、7mg；
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.31(s, 9H), 1.41(d, 6H), 3.47(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.24-7.39(m, 4H), 7.53(d, 2H), 7.59(d, 1H), 8.09(d, 2H), 8.27(s, 1H)；LRMS: m/z ES 607 [MNa]+。
実施例３２
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
実施例１０の生成物から、実施例２４について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した：46%の収率；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 1.35(d, 6H), 3.56(m, 1H), 4.41 (d, 2H), 6.22(s, 1H), 6.85(d, 2H), 7.03(m, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.19-7.34(m, 6H), 7.71(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.74(s, 1H)；LRMS: m/z API-ES 556.4 [MH]+。
実施例３３
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
製造例９４および４３の生成物から、製造例１２１について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール性7Mアンモニア100:0−97.5:2.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これに続いてさらにC18シリカゲル上、水/メタノール性7Mアンモニア(98:2)：アセトニトリル/メタノール性7Mアンモニア(98:2)75:25−25:75で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を白色固体として得た：22%の収率；
1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.47(m, 15H), 3.15(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.55(d, 2H), 6.30(s, 1H) 6.67(d, 1H), 6.81(m, 2H), 7.07(m, 1H), 7.17-7.31(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.94(m, 1H); LCMS m/z 604/606 [M+H]+。
実施例３４
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
製造例９０および４３の生成物から、製造例１２１について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。Biotage（登録商標）シリカゲルカートリッジを用い、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア100:0:0−95:5:0.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗製化合物を精製した。残留物をさらにC18シリカゲル上、酢酸エチル：メタノール90:10で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た：5%の収率；
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.32(s, 9H), 1.42(d, 6H), 3.49(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.29(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.54(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.74(s, 1H)；LRMS APCI m/z 541 [M+H]+。
実施例３５
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２１および２１６の生成物から、製造例１２１について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を固体として得た：56%の収率；
1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.29(s, 9H), 2.27(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.51(d, 2H), 5.79(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.97(m, 1H), 7.07-7.38(m, 10H), 7.41-7.49(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.70(s, 1H); LCMS m/z 652.6 [M+H]+。
実施例３６
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例３６の生成物から、実施例７２について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジクロロメタン／メタノール：ジエチルエーテルから再結晶して、目的生成物を固体として得た：23%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.29(s, 9H), 2.34(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.21(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.20-7.36(m, 11H), 7.88(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.22(m, 1H), 10.67(s, 1H); LCMS m/z 638.6 [M+H]+。
実施例３７
N-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
p-トルエンスルホン酸(20mg)を、製造例１７３の生成物(72mg, 0.1mmol)の、メタノール(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール100:0−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た：98%の収率、62mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.71(m, 2H), 4.02(m, 2H), 4.41(d, 2H), 4.88(t, 1H), 6.36(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.03(m, 2H), 7.09(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.69(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.38(s, 1H)；LRMS APCI m/z 632 [M+H]+。
実施例３８〜４２
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例３７について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質およびp-トルエンスルホン酸を用いて製造した。
Figure 0004084836
実施例４３
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２１９の生成物(215mg, 0.29mmol)を、酢酸(4mL)、テトラヒドロフラン(2mL)および水(1mL)の混合物に溶解し、得られた溶液を60℃に18時間加熱した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99:1−92:8で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色粉末として得た：26%の収率、50.2mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 3.68(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.37(m, 2H), 4.85(t, 1H), 6.22(s, 1H), 6.92(m, 1H), 7.00-7.11(m, 3H), 7.21-7.44(m, 8H), 7.65(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.87(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.35(s, 1H); LCMS m/z 652.6 [M+H]+。
実施例４４
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２２１の生成物から、実施例３７について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した：66%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.07(d, 6H), 1.24(s, 9H), 2.75(m, 1H), 3.68(m, 2H), 4.00(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.86(t, 1H), 6.21(s, 1H), 6.90(m, 1H), 7.01(m, 3H), 7.16-7.36(m, 7H), 7.47(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.86(m, 2H), 8.31(s, 1H); LCMS m/z 676.2 [M+H]+。
実施例４５
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２２２の生成物から、実施例４３について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した：45%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 2.75(m, 1H), 3.68-3.70(m, 5H), 4.01(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.86(t, 1H), 6.22(s, 1H), 6.94(m, 1H), 7.01(m, 3H), 7.13-7.34(m, 8H), 7.57(m, 2H), 7.85(m, 2H), 8.31(s, 1H); LCMS m/z 664.6 [M+H]+。
実施例４６
N-[3-t-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 1mL, 1mmol)を、製造例１２１の生成物(186mg, 0.27mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における氷冷溶液に滴加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン(25mL)および水(25mL)で希釈し、0℃でさらに10分間、撹拌を続けた。0.88アンモニア(5mL)を添加し、水層を分離し、ジクロロメタン(2回，25mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール100:0−95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を淡黄色固体として得た：48%の収率、78mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.23(s, 9H), 4.35(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.96(m, 1H), 7.00(t, 1H), 7.05(d, 1H), 7.04-7.55(m, 7H), 7.43(m, 1H), 7.48(dd, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.83(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.28(s, 1H), 10.44(s, 1H)；LRMS APCI m/z 608 [M+H]+。
実施例４７〜６９
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例４６について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質および4〜6当量の三臭化ホウ素を用いて製造した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
実施例７０
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１６７の生成物から、実施例４６について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：75%の収率；
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.32(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.24-7.37(m, 5H), 7.44(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.97(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.73(s, 1H)；LRMS APCI m/z 591 [M+H]+。
実施例７１
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１６８の生成物から、実施例４６について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を褐色固体として製造した：18%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 4.46(s, 2H), 6.49(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.83-7.86(m, 2H), 7.94-8.00(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.35(m, 1H), 10.45(s, 1H), 10.99(s, 1H)；LRMS APCI m/z 591 [M+H]+。
実施例７２
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 5.05mL, 5.05mmol)を、製造例１２４の生成物(0.18g, 0.25mmol)の、ジクロロメタン(2mL)中における溶液に滴加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を水(1.5mL)で希釈し、さらに10分間撹拌を続けた後、1,2-ジアミノエタン(1.5mL)を添加した。次いで混合物を激しく撹拌し、6M塩酸でpH 1の酸性にした。水層を分離し、ジクロロメタン(5mL)で再抽出し、有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール50:50から再結晶して、表題化合物を白色固体として得た：36%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.29(s, 9H), 2.34(s, 3H), 4.39(d, 2H), 6.25(s, 1H), 7.02-7.59(m, 14H), 7.81-7.91(m, 1H), 8.08(s, 1H), 8.28(s, 1H), 10.53(s, 1H); LCMS m/z 604.6 [M+H]+。
実施例７３〜７９
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例７２について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質および4〜6当量の三臭化ホウ素を用いて製造した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
実施例８０
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 1.6mL, 1.6mmol)を、製造例１２２の生成物(270mg, 0.33mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に滴加し、-78℃に冷却し、混合物をこの温度で90分間撹拌した。反応混合物をさらに30分間撹拌して、温度を25℃に上昇させ、次いでメタノール(10mL)および0.88アンモニア(3mL)で反応停止した。混合物を2M塩酸で酸性にし、ジクロロメタン(3回，50mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を固体として得た：56%の収率、120mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 3.70(m, 2H), 4.00(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.86(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.94(dd, 1H), 7.03(m, 5H), 7.19(m, 3H), 7.26(d, 2H), 7.36(t, 1H), 7.54(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.45(s, 1H)；LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
実施例８１
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
Figure 0004084836
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 1.3mL, 1.3mmol)を、製造例１７４の生成物(214mg, 0.26mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に、-78℃で滴加し、混合物をこの温度で5分間撹拌した。次いで反応混合物をさらに5分間撹拌して、温度を0℃に上昇させた。混合物を-78℃に再冷却し、次いでメタノール(5mL)で反応停止し、温度を25℃に上昇させた。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3回，40mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア100:0:0−93:7:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、表題化合物を固体として得た：47%の収率、79mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.23(s, 9H), 3.52(m, 2H), 4.06(t, 2H), 4.36(d, 2H). 4.72(t, 1H), 6.22(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.88(m, 2H), 7.01(t, 1H), 7.14(t, 1H), 7.17-7.28(m, 7H), 7.58(m, 2H), 7.82(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.28(s, 1H), 9.73(s, 1H)；LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
実施例８２
N-{1-(4-エチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１５７の生成物から、実施例８１について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：60%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.19(t, 3H), 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.64(q, 2H), 4.37(d, 2H), 6.34(s, 1H), 7.03(m, 3H), 7.18-7.37(m, 9H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.46(s, 1H)；LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
実施例８３
N-{1-(3-エチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１５８の生成物から、実施例８１について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチル／ジクロロメタンで摩砕処理して、目的生成物を固体として得た：52%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.17(t, 3H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.64(q, 2H), 4.37(d, 2H), 6.35(s, 1H), 7.01(m, 3H), 7.05(d, 1H), 7.19-7.29(m, 8H), 7.39(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.45(s, 1H)；LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
実施例８４
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
Figure 0004084836
製造例１５９の生成物から、実施例８１について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチルで摩砕処理して、目的生成物を固体として得た：43%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.56(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.99-7.06(m, 4H), 7.18-7.26(m, 7H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.21(s, 1H), 10.45(s, 1H)；LRMS APCI m/z 666 [M+H]+。
実施例８５
N-{1-(3-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１５４の生成物から、実施例８１について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチルで摩砕処理して、目的生成物を固体として製造した：44%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.55(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.35(s, 1H), 6.87-7.32(m, 8H), 7.34-7.62(m, 6H), 7.82(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.50(s, 1H), 10.50(s, 1H)；LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+。
実施例８６
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
Figure 0004084836
製造例１６５の生成物から、実施例８１について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をメタノールで摩砕処理して、目的生成物を固体として製造した：26%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.56(s, 6H), 1.87(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.35(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.22(m, 8H), 7.36(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.31(s, 1H), 10.75(s, 1H)；LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+。
実施例８７
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
Figure 0004084836
製造例１６６の生成物から、実施例８１について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチル／メタノールで摩砕処理して、目的生成物を固体として製造した：24%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.56(s, 6H), 1.87(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.33(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.25(m, 9H), 7.47(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.27(s, 1H), 10.75(s, 1H)；LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+。
実施例８８
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
Figure 0004084836
製造例１４９の生成物から、実施例８１について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチル／メタノールで摩砕処理して、目的生成物を固体として製造した：52%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26(s, 6H), 1.95(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.77(s, 2H), 4.36(d, 2H), 6.27(s, 1H), 6.98(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.16-7.35(m, 9H), 7.47(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.84(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.27(s, 1H), 10.78(s, 1H)；LRMS APCI m/z 684/686 [M+H]+。
実施例８９
N-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
Figure 0004084836
製造例２２８の生成物(280mg, 0.38mmol)の、ジクロロメタン(6mL)中における溶液を、-78℃に冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 1.9mL, 1.9mmol)を滴加し、混合物を20分間撹拌した。次いで反応混合物をメタノール(10mL)で希釈し、温度を25℃に上昇させた。混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、0.88アンモニア(2回，10mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99.75:0.25−95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：59%の収率、146mg；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.96(t, 3H), 1.59(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.38(q, 2H), 4.43(s, 2H), 6.42-6.45(m, 2H), 6.76(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10-7.37(m, 8H), 7.37(m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54(s, 1H), 8.28(s, 1H)；LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
実施例９０
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２３０の生成物から、実施例８９について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：10%の収率；
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.61(s, 6H), 1.90(s, 3H), 2.17(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.19-7.52(m, 11H), 7.66(s, 1H), 7.73(d, 1H)；LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
実施例９１
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１６０の生成物から、実施例８９について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：66%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.62(s, 6H), 1.91(s, 3H), 2.15(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.44(m, 1H), 6.48(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.93(m, 2H), 7.04(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.24-7.45(m, 9H), 7.58(s, 1H), 7.98(s, 1H)；LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
実施例９２
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１６４の生成物から、実施例８９について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチル／メタノールで摩砕処理して、目的生成物を固体として製造した：59%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.37(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.30(s, 6H), 4.37(d, 2H), 6.44(s, 1H), 7.02(m, 6H), 7.10(m, 5H), 7.42(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.30(s, 1H), 10.45(s, 1H)；LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
実施例９３
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
Figure 0004084836
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 0.74mL, 0.74mmol)を、製造例２２９の生成物(107mg, 0.15mmol)の、ジクロロメタン(5mL)中における溶液に-78℃で滴加し、混合物をこの温度で2時間撹拌した。次いで反応混合物をメタノール性アンモニア(7M, 5mL)で反応停止し、室温に上昇させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール100:0−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た：68%の収率、64mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22(s, 9H), 2.38(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.23-7.34(m, 7H), 7.49-7.65(m, 3H), 7.83(s, 1H), 7.88(d, 1H), 9.26(s, 1H), 9.73(s, 1H)；LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
実施例９４
N-{1-(4-フルオロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１５２の生成物から、実施例９３について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：41%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.34(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.17-7.27(m, 5H), 7.32(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.84(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.44(s, 1H)；LRMS APCI m/z 640 [M+H]+。
実施例９５
N-{1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１５６の生成物から、実施例９３について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物をて製造した。Phenomenex Luna C18系を用いてアセトニトリル：水／トリフルオロ酢酸(5.95:0.1)：アセトニトリル100:0−0:100で溶離するHPLCにより粗製化合物をさらに精製して、目的生成物を得た：3%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.65(s, 6H), 1.94(s, 3H), 4.52(d, 2H), 6.40(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.91(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.25-7.42(m, 9H), 7.61(m, 2H), 8.71(s, 1H)。
実施例９６
N-{1-(3-フルオロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 0.85mL, 0.85mmol)を、製造例１５３の生成物(150mg, 0.21mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に滴加し、-40℃に冷却し、混合物をこの温度で20分間撹拌した。次いで反応混合物をメタノール(5mL)で反応停止し、水(30mL)およびジクロロメタン(30mL)で希釈し、室温に上昇させた。混合物を0.88アンモニア(5mL)で塩基性にし、ジクロロメタン(3回，30mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0−95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た：45%の収率、61mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.58(s, 6H), 1.89(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.37(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.04(m, 2H), 7.18-7.27(m, 6H), 7.36(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.44(s, 1H), 10.44(s, 1H)；LRMS APCI m/z 640 [M+H]+。
実施例９７
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中2M, 0.63mL, 1.26mmol)を、製造例１３８の生成物(300mg, 0.42mmol)の、ジクロロメタン(2.5mL)中における溶液に滴加し、-45℃に冷却し、混合物をこの温度で45分間撹拌した。次いでさらに三臭化ホウ素(ジクロロメタン中2M, 0.63mL, 1.26mmol)を添加し、混合物を-45℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物をジメチルアミン(水中40%, 2mL)で反応停止し、室温に上昇させた。混合物を水(10mL)およびジクロロメタン(10mL)で希釈し、この二層系を4M塩酸で酸性にした。水層を分離し、ジクロロメタン(3回，10mL)で抽出し、有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール100:0−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た：29%の収率、76.9mg；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 3.77(s, 3H), 4.37(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.91-7.04(m, 5H), 7.17-7.41(m, 8H), 7.51(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.03(s, 1H), 10.60(brs, 1H); LCMS APCI m/z 620 [M+H]+。
実施例９８
N-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１３９の生成物から、実施例９７について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をさらにC18シリカゲル上、水：アセトニトリル67:33−33:6で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を得た：11%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 3.76(s, 3H), 4.37(d, 2H), 6.24(s, 1H), 6.90-7.06(m, 6H), 7.18-7.25(m, 5H), 7.32-7.45(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.82(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.40(brs, 1H); LCMS APCI m/z 620 [M+H]+。
実施例９９
N-[3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１４１の生成物(203mg, 0.29mmol)を臭化水素酸(氷酢酸中5.7M, 4mL, 22.8mmol)に懸濁し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た：81%の収率、144mg；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.73(t, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.54(q, 2H), 2.32(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.15-7.33(m, 10H), 7.45(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.24(s, 1H), 10.47(s, 1H)；LRMS ESI m/z 618 [M+H]+。
実施例１００
N-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１７０の生成物から、実施例９９について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：21%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 0.76(t, 3H), 1.20(s, 6H), 1.56(q, 2H), 3.70(s, 2H), 4.01(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.86(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.94(m, 1H), 7.05(m, 5H), 7.23(m, 5H), 7.38(m, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.82(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.43(s, 1H); LCMS m/z 665 [M+H]+。
実施例１０１
N-[3-t-ブチル-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
Figure 0004084836
実施例４７の生成物(100mg, 0.17mmol)、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(30μL, 0.20mmol)および炭酸カリウム(32mg, 0.25mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中における混合物を、60℃に18時間加熱した。さらに2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(15μL, 0.10mmol)を添加し、混合物を60℃に6時間加熱した。冷却した反応混合物を次いで酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をメタノール(3mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(20mg)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3回，10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール95:5−92:8で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をさらにシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール97.5:2.5−95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た：23%の収率、24.5mg；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.24(s, 9H), 3.70(m, 2H), 4.01(m, 2H), 4.37(d, 2H), 6.25(s, 1H), 6.68(m, 1H), 6.92(m, 2H), 7.00-7.07(m, 5H), 7.15(m, 1H), 7.20-7.39(m, 4H), 7.53(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.79(s, 1H)。
実施例１０２
N-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
Figure 0004084836
実施例８９の生成物から、実施例１０１について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を製造した：52%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.01(t, 3H), 1.63(s, 6H), 1.92(s, 3H), 2.44(q, 2H), 3.72(m, 2H), 3.86(m, 2H), 4.46(d, 2H), 6.47(s, 1H), 6.58(d, 1H), 6.90-7.36(m, 13H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.64(s, 1H), 8.03(s, 1H)；LRMS APCI m/z 695 [M+H]+。
実施例１０３
N-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
Figure 0004084836
製造例１７２の生成物から、実施例１０１について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を製造した：34%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.34(q, 2H), 3.52(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.36(d. 2H), 4.70(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.99(m, 1H), 7.10-7.34(m, 11H), 7.58(m, 2H), 7.81(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.25(s, 1H)；LRMS APCI m/z 681 [M+H]+。
実施例１０４
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２０４の生成物(360mg, 1mmol)の、ジメチルスルホキシド(5mL)中における溶液を、製造例１１６の生成物(490mg, 1mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で18時間、50℃で3時間、撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、1M塩酸(1mL)、水(10mL)、1M水酸化ナトリウム(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をメタノール(5mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(100mg)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、水(2回，10mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチル：メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た：31%の収率、208.3mg；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.07(t, 3H), 1.31(s, 9H), 2.52(q, 2H), 3.84(t, 2H), 4.01(t, 2H), 4.53(d, 2H), 6.13(brs, 1H), 6.33(s, 1H), 6.75(d, 1H), 7.01(m, 3H), 7.21(m, 3H), 7.26(m, 3H), 7.36(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.57(d, 1H), 7.71(s, 1H)；LRMS APCI m/z 662 [M+H]+。
実施例１０５
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例１１６および２０６の生成物から、実施例１０４について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した：37%の収率；
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.31(s, 9H), 2.21(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.53(d, 2H), 6.18(brs, 1H), 6.33(s, 1H), 6.72(d, 1H), 7.00(m, 3H), 7.09(brs, 1H), 7.20(m, 3H), 7.35(m, 6H), 7.45(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.71(s, 1H)；LRMS APCI m/z 648 [M+H]+。
実施例１０６
N-{3-t-ブチル-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
フッ化テトラエチルアンモニウム2水和物(60mg, 0.40mmol)を、製造例１３６の生成物(200mg, 0.29mmol)の、テトラヒドロフラン(5mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。次いでさらにフッ化テトラエチルアンモニウム(60mg, 0.32mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を1M塩酸(20mL)とジクロロメタン(20mL)の間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(5回，20mL)で抽出し、有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール99:1−92.5:7.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た：41%の収率、68.8mg；
1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 9H), 1.29(d, 6H), 3.18(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.46(d, 2H), 4.69(brs, 1H), 6.30(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.07-7.25(m, 7H), 7.36(d, 1H), 7.74(s, 1H), 8.04(s, 1H); LCMS m/z 570 [M+H]+。
実施例１０７
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２２７の生成物から、実施例１０６について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：65%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.58(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.77(dd, 1H), 6.86(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.22(m, 8H), 7.56(m, 2H), 7.84(m, 2H), 8.32(s, 1H), 9.77(s, 1H); LCMS m/z 652 [M+H]+。
実施例１０８
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
フッ化テトラエチルアンモニウム2水和物(2.78g, 15.0mmol)を、製造例１３７の生成物(951mg, 1.39mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物を1M塩酸(25mL)とジクロロメタン(25mL)の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール95:5−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジクロロメタン／メタノール：ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た：11%の収率、83.7mg；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 1.37(d, 6H), 2.15(s, 3H), 3.38(m, 1H), 4.42(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.25-7.33(m, 4H), 7.47(m, 1H), 7.88(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.80(s, 1H); LCMS m/z 570.6 [M+H]+。
実施例１０９
N-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
Figure 0004084836
製造例１６３の生成物から、実施例１０８について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：26%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.56(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.83(d, 2H), 7.00(m, 1H), 7.23(m, 7H), 7.44(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.86(d, 1H), 8.16(d, 2H), 9.72(s, 1H); LCMS m/z 640 [M+H]+。
実施例１１０
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
Figure 0004084836
製造例２２５の生成物から、実施例１０８について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：53%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 1.38(d, 6H), 3.58(m, 1H), 4.41(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.74(m, 1H), 6.87(m, 2H), 7.01-7.17(m, 2H), 7.20-7.29(m, 5H), 7.67(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.58(m, 1H), 9.72(s, 1H); LCMS m/z 632.6 [M+H]+。
実施例１１１
N-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
Figure 0004084836
製造例２２６の生成物から、実施例１０８について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：53%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.86(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.28(m, 6H), 7.44(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.87(d, 1H), 8.20(m, 1H), 8.31(s, 1H), 9.77(s, 1H); LCMS m/z 640 [M+H]+。
実施例１１２
N-[3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
Figure 0004084836
製造例２４３の生成物から、実施例１０８について記載したものと同様な方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：31%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 0.75(t, 3H), 1.19(s, 6H), 1.57(q, 2H), 2.40(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.87(m, 2H), 7.03(m, 1H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.55(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.85-7.92(m, 2H), 8.30(m, 2H), 9.77(s, 1H); LCMS m/z 650 [M+H]+。
実施例１１３
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
製造例２４８の生成物から、実施例１０８について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した：95%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.23(s, 9H), 4.37(d, 2H), 6.14(s, 1H), 6.85(d, 2H), 7.18-7.30(m, 8H), 7.39-7.49(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.76-7.87(m, 2H), 8.19(s, 1H), 8.38(s, 1H), 9.87(s, 1H); LCMS m/z 608 [M+H]+。
実施例１１４
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
Figure 0004084836
製造例２５３の生成物から、実施例９７について記載したものと同じ方法を用いて、表題化合物を淡黄色固体として製造した：78%の収率；
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.21(s, 9H), 2.53(s, 3H), 4.40(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.43(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.83(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.37(s, 1H), 9.73(s, 1H)；LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
実施例１１５
N-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
Figure 0004084836
p-トルエンスルホン酸(63mg, 3.3mmol)を、製造例２５５の生成物(262mg, 3.3mmol)の、メタノール(15mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、生成した沈殿を濾別して、表題化合物を白色固体として得た：76%の収率；
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.75(m, 1H), 3.69(s, 2H), 4.40(d, 2H), 4.34(d, 2H), 4.88(brs, 1H), 6.31(s, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 7.26(m, 8H), 7.46(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.83(d, 2H), 8.63(s, 1H); LCMS m/z 708 [M+H]+。
下記の化合物を前記の方法と同様にして製造した。
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
Figure 0004084836
下記のリスト２中の化合物は、前記の方法と同様にして製造できる。本発明の他の態様において、好ましい化合物群は、各置換基が下記のリスト２に具体的に示されたものである。
好ましくは、式（I）の化合物は下記のリスト２から選択される：
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素。
実施例８０の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 実施例２６の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 実施例９３の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 実施例７３の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 実施例６３の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 実施例６０の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004084836
     またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物（水和物を含む）
    ［式中：
    Ｒ１は、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＨまたはＣＨ２ＳＣＨ３であり；
    Ｒ１ａは、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、またはカルボサイクリルであり；
    Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリルまたはＲ７であり；
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（独立してＯＨ、ハロ、ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリル、アリールオキシ、カルボサイクリルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロサイクリルオキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、独立してＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合している窒素と一緒にピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル基を形成し（これらのピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルはそれぞれ、１個以上のＯＨで置換されていてもよい）；
    ”アリール”は、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８およびＲ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択され；
    各Ｒ８は、独立して下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく：
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（独立してＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    −Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（独立してＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ５Ｒ６およびＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    ＯＨ、
    ハロ、
    ＮＲ５Ｒ６、
    ＣＯ２Ｈ、
    ＣＯＮＲ５Ｒ６、および
    Ｒ９；
    Ｒ９は、ヘテロアリール２、ヘテロサイクリル２、アリール２、カルボサイクリル２、アリール２オキシ、カルボサイクリル２オキシ、ヘテロアリール２オキシまたはヘテロサイクリル２オキシであり；
    ”アリール２”は、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    ”カルボサイクリル”は、３〜１０個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｒ８およびＲ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    ”カルボサイクリル２”は、３〜１０個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    各”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル２”は、独立して３〜１０員の飽和または部分不飽和の、単環式または二環式基を意味し、これらは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み；
    各”ヘテロアリール”および各”ヘテロアリール２”は、独立して５〜１０員の単環式または二環式芳香族基を意味し、これらは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み（その際、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えない）；
    各”ヘテロサイクリル”および各”ヘテロアリール”基は独立して、１個以上の環炭素原子において、独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｒ８およびＲ９から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、１個以上の環窒素原子において、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    各”ヘテロサイクリル２”および各”ヘテロアリール２”基は独立して、１個以上の環炭素原子において、独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、１個以上の環窒素原子において、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
  2. Ｒ１が、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＳＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  3. Ｒ１が、ＣＨ３またはＳＣＨ３である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  4. Ｒ１ａがＣＨ３である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  5. Ｒ２が：
    ピリジル、テトラヒドロナフチルおよびアリール
    ［各ピリジル、テトラヒドロナフチルおよびアリールは、独立して、次の置換基から選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい；
    ハロ、
    ―ＣＮ
    ―ＣＯ２Ｈ、
    ＯＨ、
    ＣＯＮＲ５Ｒ６、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル（当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立して、ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６，アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    -Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（当該-Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立して、ＯＨ、アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（当該（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、独立して、ＯＨ、アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    -ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（当該-ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立して、ＯＨ、アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（当該（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、独立して、ＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    ピリジル、ならびに
    アリール２］、である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  6. Ｒ２が：
    ３−ピリジル（独立してＯＨ、―Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    または
    フェニル（独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）
    である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  7. Ｒ２が、フェニル（独立して、メチル、エチル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＳＣＨ３および−ＯＣＨ３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  8. Ｒ２が、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、３−メチルフェニルまたは４−ヒドロキシ−３−クロロフェニルである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  9. Ｒ３が、ピリジルまたはアリールであり、各ピリジルおよびアリールは、独立して、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか：
    ハロ、
    −ＣＮ、
    −ＣＯ２Ｈ、
    ＯＨ、
    ＣＯＮＲ５Ｒ６、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立してＯＨ、ＮＲ５Ｒ６
    、アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    −Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立してＯＨ、アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、独立してＯＨ、アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    −ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立してＯＨ、アリール２およびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（この（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、独立してＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    ピリジル、
    および
    アリール２；
    あるいは、
    Ｒ３が、独立して、ＯＨ、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
    請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  10. Ｒ３が、アリールであり、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか：
    ハロ、
    ＯＨ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立してＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、独立してＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
    あるいは、
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
    請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  11. Ｒ３が、フェニル（独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ（このメトキシおよびエトキシはＯＨで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）か、
    あるいはＲ３が、イソプロピルである、
    請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  12. Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、メチルおよびエチルから選択される、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  13. Ｒ３が、アリールであり、独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか：
    ハロ、
    ＯＨ、
    ＣＮ
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立してＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、独立してＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
    −Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、独立してＯＨおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
    あるいは、
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
    請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  14. Ｒ３が、独立してＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３，−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（この−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ＯＨで置換されていてもよい）、メトキシ、エトキシ（このエトキシは、ＯＨで置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  15. Ｒ３が、独立してＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、−Ｓ−メチル、メトキシ、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  16. Ｒ３が、独立して−Ｓ−メチルおよび−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルであり、これらの−Ｓ−メチルまたは−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨはフェニルのオルト位に存在する、請求項１乃至９のいずれか１項、１３、１４または１５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物。
  17. 請求項１において、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物
    Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ' −｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    エチル ４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート，
    エチル ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝−Ｎ'−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ウレア，
    Ｎ−｛１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−｛１−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    Ｎ−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝−Ｎ'−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ウレア,
    Ｎ−［２−（｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］−Ｎ'−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ウレア,
    Ｎ−［２−（｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］−Ｎ'−｛１−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ウレア,
    Ｎ−［２−（｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］−Ｎ'−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    Ｎ−｛１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア，
    Ｎ−（２−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−Ｎ'−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ウレア，
    Ｎ−｛１−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−（２−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア,
    Ｎ−（２−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−Ｎ'−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ウレア
    ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）ベンゾイックアシッド，
    ４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［（｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイックアシッド，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−［３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−（２−｛［３−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−｛１−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−（２−｛［３−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア，
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレア,
    Ｎ−｛１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ'−｛２−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア,
    および
    Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレア
  18. Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−｛２−［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレアまたはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物
  19. Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレアまたはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物
  20. Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−（２−｛［３−（２−クロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）ウレアまたはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物
  21. Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ'−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝ウレアまたはその医薬的に許容できる塩または溶媒和物
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物。
  23. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物を含む、下記よりなる群から選択される疾患、障害または状態を処置するための医薬組成物。
    ・あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、
    ・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、細気道閉塞、および気腫、
    ・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、
    ・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、
    ・急性肺傷害、ならびに
    ・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症。
  24. ・あらゆるタイプ、病因または病原の喘息が、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により起きる内因性喘息、環境要因により起きる外因性喘息、原因未知または不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルスの感染により起きる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴性乳児症候群、および細気管支炎、より選択される喘息であり：
    ・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患が、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連または非関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および他の薬物療法の結果としての気道反応性亢進の増悪、より選択される閉塞性または炎症性気道疾患であり：
    ・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎が、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎、より選択される気管支炎であり：
    ならびに
    ・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症が、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症、より選択される気管支拡張症である：請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 疾患、障害または状態が、あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患が、慢 性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連性または非関連性の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果としての気道反応亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患より選択される閉塞性または炎症性気道疾患である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 疾患、障害または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 請求項２３乃至２７のいずれか一項に定める疾患、障害または状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物の使用。
  29. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／または溶媒和物を含むＴＮＦ産生阻害剤。
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