JP4053421B2 - 血液透析濾過／血液濾過カートリッジ - Google Patents

Description

本出願は、２０００年１２月１１日付けで出願された米国特許予備出願シリアル番号第６０／２５４，７４１号の優先権を主張するものである。この文献の記載内容は、参考のため、その全体がここに組み込まれる。

本発明は、血液透析濾過／血液濾過カートリッジのためのデバイスおよび方法に関するものであり、より詳細には、改良された血液透析濾過／血液濾過カートリッジおよびその使用方法に関するものである。

末期腎臓病（End Stage Renal Disease,ＥＳＲＤ）に対する現在の治療においては、実質的に、血液透析プロセスを行う。血液透析プロセスにおいては、清浄化すべき血液を、半透性メンブランの一方サイドに流通させ、生理的溶液（例えば透析液）を、半透性メンブランの他方サイドに流通させる。これにより、血液内の毒素を一方サイドから他方サイドへと搬送する。この治療における主要駆動力は、拡散である。このプロセスは、一般に、例えば尿素やクレアチニンといったような、小さな分子量（ＭＷ）を有した毒素を除去することにおいて、効果的である。しかしながら、このプロセスは、例えば約１ｋＤａ以上という分子量を有した物質といったような中程度の分子量の物質を除去することにおいては、全く効果的ではない。それは、そのような中程度の分子量の物質では、拡散係数が小さいからである。

ほとんど使用されないものの、治療方法として、血液濾過法が使用される。血液透析法の場合と同様に、血液を、半透性メンブランの一方サイドに流通させる。しかしながら、半透性メンブランの他方サイドには、透析液を流通させない。そうではなく、メンブランを介して圧力勾配を確立することによって、血液中の血漿水の一部を、メンブランを通して濾過する。血漿水の場合には、毒素が、対流によって血液から除去される。滅菌非発熱性置換流体が、血液濾過器に対しての血液の流入前にあるいは流入後に、血液に対して加えられる。置換流体は、血漿水を置換し、血液濾過プロセス時には、半透性メンブランを挿通して濾過される。このプロセスは、一般に、透析法と比較して、小さなＭＷの毒素の除去に関してはあまり効果的ではないものの、中程度のＭＷの物質の除去に関しては効果的である。

血液透析濾過法においては、透析法と血液濾過法とを組み合わせる。透析流体を、半透性メンブランの他方サイドに流通させることによって、毒素を拡散させる。これと同時に、メンブランを介して圧力勾配を維持することによって、大きな濾過効果を得る。血液濾過法の場合と同様に、除去される。滅菌非発熱性置換流体が、血液透析濾過カートリッジに対しての血液の流入前にあるいは流入後に、血液に対して加えられる。このような組合せの結果として、血液透析濾過法は、拡散を行うことによって、例えばクレアチニンや尿素といったような小分子の除去において効果的であるとともに、対流を行うことによって、中程度の分子量の物質をずっと大量に除去することができる。

血液透析濾過器に関する従来構成は、高流量透析器の構成と実質的に同等である。そのような濾過器は、円筒形ハウジング内に、複数の中空ファイバからなる束を備えて構成されている。血液透析濾過システムの動作時には、高流量透析器の上流側（事前希釈）においてあるいは下流側（事後希釈）において、置換流体を、血液内に注入する。

事前希釈スキームまたは事後希釈スキームを使用する透析濾過デバイスは、本来的に効率に限界がある。事前希釈スキームは、比較的制限の少ない濾過を可能とする。しかしながら、濾過器に到達する前に血液が希釈されることにより、拡散による溶質の全体的質量移動が減少する。事後希釈スキームは、血液濃度を高濃度に維持できるという利点を有している。その結果、溶質の拡散と対流とをより効果的に行うことができる。しかしながら、血球濃度が増大して濾過時の血液粘度が増大することにより、濾過し得る水の量に限界がある。米国特許第５，１９４，１５７号明細書に開示されているような、現存のマルチステージとされた対をなす濾過透析システムにおいてさえも、その構成上、同じ濾過限界に直面している。
米国特許第５，１９４，１５７号明細書

本発明の目的は、従来技術による血液透析濾過デバイスと比較して、より大きな毒素除去速度が得られるとともにより大きな毒素除去効率が得られるような血液透析濾過／血液濾過カートリッジを提供することである。本発明によるカートリッジは、血液が完全にではなく部分的に透析濾過された時点で血液を希釈するというスキームを実施することによって、従来技術による血液透析濾過器における上記欠点を低減するおよび／または克服する。本発明は、事前希釈スキームにおける例えば大きな濾過速度といったような利点と、事後希釈スキームにおける例えば大きな拡散対流効率といったような利点と、を組み合わせる。本発明の一実施形態によるカートリッジは、限定するものではないが Fresenius 4008 On-Line Plus（商標名）や Gambro AK 200 Ultra（商標名） といったような従来的血液透析濾過器と組み合わせて動作し得るように構成することができる。あるいは、本発明のカートリッジは、限定するものではないが、通常の生理的食塩水やラクトリンゲル液を収容した例えばフレキシブルバッグやあるいは“Centralized on-line hemodiafiltra-tion system utilizing purified dialysate as substitution fluid, Sato & Koga,
Artif Org 22:285, 1998”という文献に記載された集中供給システムといったような外部供給源からの滅菌置換流体を使用するような、Fresenius 2008H（商標名）や Baxter SPS 1550（商標名）や Cobe Centry System 3（商標名）等といった従来的血液透析器と一緒に動作し得るように、構成することができる。さらに、標準的な装置を改良することによって、例えば“Influence of convection on small molecule clearances in on-line
hemodiafiltration, Ficheux, et al., Kid Int. 57:1755, 2000”という文献に記載されているように、置換流体源を提供することができる。その場合、例えばポンプやバルブが、主透析液流内のＴ字部分からの透析液を採取して一連の殺菌濾過器へと案内する。

本発明の例示としての一実施形態による血液透析濾過／血液濾過カートリッジは、血液導入ポートと、血液導出ポートと、透析液導入ポートと、透析液導出ポートと、を備えている。カートリッジは、例えば円筒形ハウジングといったような単一のハウジングを備えている。このハウジングは、内部隔離壁を有している。この内部隔離壁は、ハウジングを、第１濾過ステージに関連した第１隔室と、第２濾過ステージに関連した第２隔室と、に分割している。その場合、第１濾過ステージが、血液導入ポートと連通し、第２濾過ステージが、血液導出ポートと連通している。したがって、血液透析濾過／血液濾過カートリッジは、第１隔室内に第１濾過部材（複数の中空ファイバからなる第１束）を配置しかつ第２隔室内に第２濾過部材（複数の中空ファイバからなる第２束）を配置することにより、単一のハウジング内において透析濾過と血液濾過とを達成する。よって、本発明によるカートリッジは、従来の透析器と同じ外見を有してはいるものの、カートリッジの両サイドに透析ポートがそれぞれ配置されている点において相違している。血液導入ポートおよび血液導出ポートは、好ましくは、カートリッジの第１端部にあるいはその近傍に、配置される。血液導入ポートおよび血液導出ポートは、２つの個別のキャップの形態とすることができる、あるいは、２つの濾過部材を第１血液透析濾過ステージと第２血液濾過ステージとに区分する内部壁またはシール部材によって隔離された単一キャップの形態とすることができる。

例示としての一実施形態においては、血液が、カートリッジの血液導入ポートから導入され、第１隔室（第１ステージ）内に配置された第１濾過部材を通って流通し、カートリッジにおいて反対側に位置した第２端部に配置されたステージ間介在コネクタへと導かれる。ステージ間介在コネクタは、第１濾過部材から第２濾過部材へと血液を流通させることを可能とし、その後、血液は、カートリッジの血液導出ポートへと導かれる。好ましくは、透析液導出ポートも、また、カートリッジの第１端部にあるいはその近傍に配置されており、第２隔室と連通している。透析液は、透析液導入ポートを通して第１隔室内へと導入され、第１ステージの濾過部材内の血液流に対して向流的に流通する。透析液は、第１隔室と第２隔室と隔離している隔離壁に形成された制限的オリフィスを通って流通し、その後、透析液導出ポートを通して導出される。

本発明の一実施形態においては、第１ステージが、血液透析濾過ステージであり、第２ステージが、血液濾過ステージであり、双方のステージが、単一カートリッジ内に形成される。さらに他の実施形態においては、第１ステージが血液透析濾過ステージでありかつ第２ステージが血液濾過ステージであることは同じであるものの、カートリッジは、事前希釈スキームまたは事後希釈スキームにおいて、使用される。その場合、事前希釈スキームにおいては、第１ステージにおいて血液に対して血液透析濾過を行う前に、置換流体（リプレイスメントフルイッド、サブスティテューションフルイッド）が、血液に対して添加される。あるいは、事後希釈スキームにおいては、第２ステージにおいて血液に対して血液濾過を行った後に、置換流体が、血液に対して添加される。

本発明の他の特徴点や利点は、添付図面を参照しつつ以下の詳細な説明を読むことにより、明瞭に理解されるであろう。

図１には、本発明の一実施形態による中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ（１０）の概略的な断面図が示されている。カートリッジ（１０）は、カートリッジボディ（１２）を具備している。カートリッジボディ（１２）は、詳細に後述するように、第１ステージ（１３）と第２ステージ（１４）とを規定している。カートリッジボディ（１２）は、好ましくは、硬質プラスチック材料から形成されている。カートリッジボディ（１２）は、内部壁（１５）によって、第１内部隔室（１７）および第２内部隔室（１９）へと区分されている。好ましくは、内部壁（１５）は、カートリッジボディ（１２）と同じ硬質材料から形成され、内部壁（１５）は、カートリッジボディ（１２）と一体的に形成することができる（例えば、成型部材の一部として一体的に形成することができる）。詳細に後述するように、第１隔室（１７）は、一般に、第１ステージ（１３）に対応し、第２隔室（１９）は、一般に、第２ステージ（１４）に対応する。

カートリッジボディ（１２）内には、複数の半透性中空ファイバからなる長尺束が配置されている。長尺束は、第１長尺束（１６）および第２長尺束（１８）へと分割されている。より詳細には、複数の半透性中空ファイバからなる第１長尺束（１６）は、第１隔室（１７）内に配置され、複数の半透性中空ファイバからなる第２長尺束（１８）は、第２隔室（１９）内に配置されている。半透性中空ファイバ（１６，１８）は、血液から濾過された毒素を搬送するための手段として機能する。半透性中空ファイバ（１６，１８）は、この種の用途に適した任意のタイプのものとすることができ、様々な業者から市販されている。半透性中空ファイバ（１６）は、動脈ファイバと称すことができ、半透性中空ファイバ（１８）は、静脈ファイバと称すことができる。

例示としての一実施形態においては、カートリッジ（１０）は、例えば Fresenius
4008 On-Line Plus（商標名）やGambro AK 200 Ultra（商標名）といったような血液透析濾過器や、例えば Fresenius 2008H（商標名）や Cobe Centry System 3（商標名）や
Baxter SPS 1550（商標名） といったような修正された血液透析器、と一緒に動作し得るように構成される。

動作時には、血液ポンプおよび血液ライン（図示せず）を介して患者から移送された血液が、導入ポート（２０）を通して、カートリッジ（１０）の第１ステージ（１３）へと導入される。導入ポート（２０）は、好ましくは、カートリッジ（１０）の第１端部（２１）上に取り付けられたヘッダキャップ（２２）に対して一体的に形成されている。ヘッダキャップ（２２）は、内部ヘッダスペース（２４）を形成し、この内部ヘッダスペース（２４）は、実際に、第１内部ヘッダスペース（２５）と第２内部ヘッダスペース（２６）とに分割されている。第１内部ヘッダスペース（２５）は、動脈血スペースと称すことができ、第２内部ヘッダスペース（２６）は、静脈血スペースと称すことができる。詳細に後述するように、第１内部ヘッダスペース（２５）は、第１ステージ（１３）（第１隔室（１７））と関連しており、第２内部ヘッダスペース（２６）は、第２ステージ（１４）（第２隔室（１９））と関連している。

第１内部ヘッダスペース（２５）と第２内部ヘッダスペース（２６）との双方は、カートリッジ（１０）の残部から、第１ポッティング部材（３０）によって、隔離されている。第１ポッティング部材（３０）は、カートリッジボディ（１２）の第１端部（２１）のところにおいて、半透性中空ファイバ（１６，１８）の外表面の周囲においてシールを形成している。ヘッダキャップ（２２）は、着脱可能なタイプのものとすることができ、その場合、第１および第２内部ヘッダスペース（２５，２６）は、好ましくは、例えばＯ−リング（３１，３２）といったようなシール部材によって、外部環境からシールされかつ互いにシールされる。図示のように、Ｏ−リング（３２）は、第１隔室（１７）と関連しており、Ｏ−リング（３１）は、第２隔室（１９）と関連している。

血液は、導入ポート（２０）を通して第１内部ヘッダスペース（２５）へと流入し、その後、界面（３４）のところにおいて半透性中空ファイバ（１８）へと流入する。界面（３４）は、好ましくは、ポッティング部材（例えば、ポリウレタン）製界面構造を備えている。第１内部ヘッダスペース（２５）は、いくつかの手法によって、第２内部ヘッダスペース（２６）から隔離することができる。例えば、図１に示すように、第１内部ヘッダスペース（２５）は、第２内部ヘッダスペース（２６）から、内部ヘッダスペース（２４）を第１および第２内部ヘッダスペース（２５，２６）へと区画する内部壁（３５）によって、隔離することができる。好ましくは、内部壁（３５）は、ヘッダキャップ（２２）との一体部材として形成される。内部壁（３５）は、Ｏ−リング（３１，３２）に対して当接することによってシールを形成しており、これにより、２つのヘッダスペース（第１内部ヘッダスペース（２５）および第２内部ヘッダスペース（２６））の間における一切の血液連通を効果的に阻止している。図示の実施形態においては、Ｏ−リング（３１，３２）は、内部壁（３５）のうちの、基部（３９）とは反対側の先端部（３７）のところに、配置されている。先端部（３７）は、ヘッダキャップ（２２）に対して取り付けられたものとすることも、また、ヘッダキャップ（２２）から延出したものとすることも、できる。

第１隔室（１７）（第１ステージ（１３））内における複数の半透性中空ファイバ（１６）は、第１内部ヘッダスペース（２５）に対して連通しており、第２隔室（１９）（第２ステージ（１４））内における複数の半透性中空ファイバ（１８）は、第２内部ヘッダスペース（２６）に対して連通している。２つのファイバ束（１６，１８）は、内部壁（１５）によって隔離されている。内部壁（１５）の端部は、ファイバ束ポッティングプロセス時に、界面（３４）内に封入することができる。

血液が導入ポート（２０）を通して第１内部ヘッダスペース（２５）へと流入したときには、血液は、第１ステージ（１３）をなす第１隔室（１７）の濾過スペースに沿って、動脈ファイバ（１６）（第１ファイバ束）の内部を下向きに通過する。この時、各動脈ファイバ（１６）の外面は、第１内部隔室（１７）を流通しての透析液流内に含浸されている。第１内部隔室（１７）内における透析液の圧力は、動脈ファイバ（１６）の内部を通って流通する血液の圧力よりも、小さい。そのため、第１濾過ステージ（１３）においては、半透性メンブラン（複数の動脈ファイバ（１６））を挿通しての、血液側から透析液側への、血液血漿水の前方向き濾過が引き起こされる。これにより、毒素の第１ステージ血液透析濾過が達成される。すなわち、濾過と拡散との双方が達成される。これら濾過および拡散は、第１隔室（１７）内における複数の動脈ファイバ（１６）の延在長さ全体にわたって行われる。本発明の一実施形態においては、血漿水のうちの、例えば２０〜６０％といったようなかなりの部分が、好ましくは、血液が第１ステージ（１３）を流通する際に半透性メンブランを挿通して濾過される。部分的に血液透析濾過されて複数の動脈ファイバ（１６）から導出された血液は、カートリッジ（１０）の他端（２３）に関連したステージ間介在コネクタ（ステージ間介在ヘッダスペース）（４６）へと、流入する。本明細書において使用した場合には、『部分的に血液透析濾過された』という用語は、血液透析濾過プロセスを既に受けたことのために、血液内に含有されていたいくらかの毒素が血液から既に除去されたことを意味している。

ステージ間介在ヘッダスペース（４６）へと流入した血液は、血液導入ポート（２０）のところにおいてカートリッジ（１０）内へと導入された時点の血液と比較して、濃縮状態とされている。言い換えれば、ステージ間介在ヘッダスペース（４６）内へと流入した血液のヘマトクリット値は、血液導入ポート（２０）のところにおける血液のヘマトクリット値よりも、大きい。第１ステージ（１３）の第１隔室（１７）と、第２ステージ（１４）の第２隔室（１９）とは、好ましくは、ステージ間介在ヘッダスペース（４６）から、例えば第２ポッティング部材（４９）によって、隔離されている。よって、第２ポッティング部材（４９）は、第２界面（６１）を形成している。

ステージ間介在ヘッダスペース（４６）は、第１ステージ（１３）から導出されて第２ステージ（１４）へと導入される血液のための移行ステージとして機能するステージであって、第２ヘッダキャップ（５２）によって形成されている。第２ヘッダキャップ（５２）は、好ましくは硬質プラスチック材料から形成されており、カートリッジボディ（１２）の第２端部（２３）に取り付けられている。ステージ間介在ヘッダスペース（４６）は、第３Ｏ−リング（５３）によって、外部環境からシールすることができる。図１に示すように、第３Ｏ−リング（５３）は、第２ポッティング部材（４９）と第２ヘッダキャップ（５２）との間に配置されている。これにより、第２ポッティング部材（４９）と第２ヘッダキャップ（５２）との間におけるシールが形成されている。ある実施形態においては、第１および第２ヘッダキャップ（２２，５２）は、着脱可能なタイプのものとされ、それぞれ、カートリッジボディ（１２）に対して容易に着脱することができる。例えば、カートリッジボディ（１２）と、第１および第２ヘッダキャップ（２２，５２）とは、それぞれ対応したネジ山を有することができ、互いに螺着によって取り付け得るものとすることができる。

第２ステージ（１４）へと導入される前に、ステージ間介在ヘッダスペース（４６）内に存在する血液は、ヘッダ導入ポート（５１）を介してカートリッジ（１０）内に導入される生理学的滅菌溶液によって、希釈される。滅菌溶液は、当該技術分野においては公知なように、『オンライン』式に連続的に製造することも、あるいは、例えば生理的食塩水バッグといったようなリザーバから供給することも、できる。ステージ間介在ヘッダスペース（４６）内における血液は、血液導入ポート（２０）のところにおいてカートリッジ（１０）内へと導入された時点の血液と比較して、希釈状態とされている。言い換えれば、ステージ間介在ヘッダスペース（４６）内における血液のヘマトクリット値は、血液導入ポート（２０）のところにおける血液のヘマトクリット値よりも、小さいものとなっている。

希釈された血液は、その後、第２ステージ（１４）内に配置された複数の静脈ファイバ（１８）へと流入し、複数の静脈ファイバ（１８）内を通って、カートリッジ（１０）の第１端部（２１）へと導かれる。静脈ファイバ（１８）を通って流通する希釈血液の圧力は、第２隔室（１９）内において複数の静脈ファイバ（１８）の外部に存在している流体の圧力よりも、大きな圧力とされている。そのため、第２濾過ステージ（１４）においては、半透性メンブラン（複数の静脈ファイバ（１８））を挿通しての、血液側から透析液側への、血液血漿水の前方向き濾過（血液濾過）が引き起こされる。これにより、毒素の第１ステージ血液透析濾過が達成される。第２濾過ステージを通って流通する際に希釈血液から濾過される血液血漿水の量は、血液導出ポート（５５）を通してカートリッジ（１０）から導出される血液のヘマトクリット値が、患者の流体バランスを維持し得るよう正味の限外濾過を制御するための手段としてわずかの差異を必要とする点を除いては、血液導入ポート（２０）におけるヘマトクリット値と実質的に同じとなるような、ものとされる。第２ステージ（１４）を挿通して濾過される血漿水は、透析液導出ポート（５８）に向けて流通し、第１濾過ステージ（１３）から制限的オリフィス（６０）を介して流通してくる使用済み透析液と一緒に、カートリッジ（１０）から排出される。よって、血液濾過が、複数の静脈ファイバ（１８）の延在長さ全体にわたって行われる。そして、血液は、第１ヘッダキャップ（２２）の第２内部ヘッダスペース（２６）（静脈スペース）内へと導入され、第１ヘッダキャップ（２２）に形成された導出ポート（５５）を通して導出される。したがって、導出ポート（５５）は、静脈ポートと称される。静脈ポート（５５）は、導入ポート（２０）と同じタイプのポートとすることができ、例えば、標準的なツイストロックコネクタとすることができる。静脈ポート（５５）を他のタイプのコネクタから形成し得ることは、理解されるであろう。

外見的には、透析液の流通および連結は、標準的な透析プロセスにおける透析液の流通および連結と同様である。しかしながら、内部における透析液の流通は、実際に、２つのステージ間にわたっての相対的濾過速度を制御するように機能する。透析液は、例えば当業者には公知の標準的Hansenコネクタといったような透析液導入ポート（５７）を通して、カートリッジ（１０）内へと導入される。本発明における透析液は、第１ステージの複数の半透性中空ファイバ（１６）の外周回りに位置する第１内部隔室（１７）を通して流通する。透析液は、内部壁（１５）に関して透析液流入ポート（５７）とは反対側に配置されたかつ第２ステージ（１４）の第１ポッティング部材（３０）近傍に配置された透析液導出ポート（５８）を介して、カートリッジ（１０）から導出される。好ましくは、透析液導入ポート（５７）と透析液導出ポート（５８）とは、例えばHansenコネクタといったような、同じタイプのポートとされる。

本発明の一実施形態においては、透析液は、第１ステージ（１３）においては、血液に対しては向流的に流通する。カートリッジ（１０）の第１端部（２１）の近傍において、透析液は、隔壁（内部壁）（１５）内に形成された穴またはオリフィス（６０）を通して抽出される。よって、オリフィス（６０）は、第１内部隔室（１７）（第１ステージ（１３））と第２内部隔室（１９）（第２ステージ（１４））との間の流体連通をもたらす。オリフィス（６０）の寸法は、実際の用途や他のパラメータに応じて、変更することができる。その後、透析液は、第２ステージ（１４）に関連した透析液流出ポート（５８）を通して、導出される。好ましくは、オリフィス（６０）は、透析液導出ポート（５８）の近くに配置される。このため、第２（血液濾過）ステージ（１４）内においては、透析液の流通は、効果的に最小化される。より詳細には、オリフィス（６０）は、好ましくは、透析液が第２隔室（１９）内を単純に流通して透析液導出ポート（５８）から導出されるように、透析液導出ポート（５８）に対して概略的に位置合わせされる。

濾過は、複数の中空ファイバ（１６，１８）の各半透性壁を挿通して、血液から透析液に向けて行われる。全体的濾過速度は、透析液の流出速度の関数および置換流体の流入速度の関数であり、有利には、従来技術における事後希釈血液透析濾過において得られる濾過速度よりも、かなり大きなものとされる。本発明の一実施形態においては、全体的濾過速度は、血液流通速度の、約２５％〜約８５％であり、好ましくは約４０％〜約６０％、である。流通速度は、従来技術における血液透析濾過器（図示せず）内のポンプによって制御することができる。

第１ステージ（１３）と第２ステージ（１４）との間の相対的濾過速度は、各血液隔室内における例えば血液濃縮や血液粘度といったような要因に応じて、血液隔室と濾過隔室との間の膜圧差（transmembrane pressure，ＴＭＰ）の相対的バランスによって、制御することができる。血液側の圧力は、各血液隔室内における血液流速および血液粘度の関数である（ここで、血液粘度は、各血液隔室内における血液濃縮度合いおよび血液希釈度合いの関数である）。血液が、第１ステージ（１３）から第２ステージ（１４）へと直列的に流通することにより、第１ステージ（１３）内における血液圧力は、第２ステージ（１４）内における血液圧力よりも、大きい。典型的な透析機械においては、透析液隔室圧力は、透析液導出ポートよりも下流側のポンプによって制御される。この実施形態においては、第２ステージ（１４）の複数の静脈ファイバ（１８）の外部における内部隔室（１９）の圧力は、同様にして制御される。第１ステージ（１３）の複数の動脈ファイバ（１６）の外部における内部隔室（１７）（第１隔室）の圧力は、主に、透析液導出ポート（５８）の圧力と、オリフィス（６０）を通しての透析液の流速と、透析液の粘度と、両ステージ間に位置したオリフィス（６０）のサイズと、の関数である。大まかには、第１隔室（１７）内における透析液流体の圧力は、第２隔室（１９）内の透析液圧力よりも、隔室間オリフィス（６０）に関しての圧力降下すなわち圧力損失に等しい分だけ、大きい。

第１ステージ（１３）内の血液は、血液濃縮されており高圧である。一方、第２ステージ（１４）内の血液は、血液希釈されており低圧である。双方の濾過ステージ（１３，１４）における濾過合計を最大化するためには、第１ステージ（１３）内における透析液隔室（１７）の圧力が、第２ステージ（１４）内における透析液隔室（１９）内における透析液圧力よりも大きいことが望ましい。このことは、隔室間オリフィス（６０）のサイズを適切なものとすることにより、得られる。透析液が、第１隔室（１７）から第２隔室（１９）へとオリフィス（６０）を通して流通する際には、透析液は、圧力降下を受ける。したがって、第１隔室（１７）内における透析液圧力は、第２隔室（１９）内における透析液圧力よりも大きい。典型的にはおよそ５００〜１０００ｍｌ／ｍｉｎといったような、与えられた透析液流速範囲に関しては、オリフィス（６０）は、２つのステージ（１３，１４）間において所望の相対的濾過速度が得られることとなるような圧力降下をもたらすような、サイズとすることができる。例えば、２つの濾過ステージ（１３，１４）における合計濾過速度を最大化することが望ましい。これを達成するため、各ステージを、比較的大きな膜圧差で動作させる。第１濾過ステージ（１３）内における血液圧力が、血液流速に応じたいくらかの量だけ、第２濾過ステージ（１４）内における血液圧力よりも大きいことにより、オリフィス（６０）のサイズは、与えられた透析液流速に関してのオリフィス（６０）を通しての圧力降下が、各濾過ステージ間における膜圧差を同じとするような、サイズとすべきである。

カートリッジ（１０）の再処理は、血液導入ポート（２０）と静脈ポート（５５）と透析液導入ポート（５７）と透析液導出ポート（５８）とを透析器再使用機械に対して接続するという点において、標準的な透析器の場合と同様である。その場合には、置換流体導入ポート（５１）は、閉塞される。

例示の目的のために、ある実施形態におけるカートリッジ（１０）内の血液流通が、矢印（６２）によって示されている。

カートリッジボディ（１２）と両端部キャップ（２２，５２）とを、一体部材（１つのハウジング）として一体的に形成できること、および、そのようなハウジングに、血液導入ポート（２０）と、血液導出ポート（５５）と、透析液導入ポート（５７）と、透析液導出ポート（５８）と、さらには、ステージ間介在ヘッダスペース（４６）を規定するステージ間介在コネクタ領域と、を形成できることは、理解されるであろう。『端部キャップ』という用語の使用は、限定的なものではなく、カートリッジ（１０）を完成させるためにハウジングボディに対して端部キャップを取り付けるという一実施形態を例示するためのものに過ぎない。よって、『ハウジング』という用語は、カートリッジボディ（１２）と両端部キャップ（２２，５２）とが個別部材として組み立てられる場合であるかあるいは一体部材として一体形成される場合であるかにかかわらず、カートリッジボディ（１２）と両端部キャップ（２２，５２）とを備えてなる全体構造を表すために使用することができる。

図２には、中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジの第２実施形態に関する概略的な断面図が、全体的に符号（７０）によって示されている。構成は、第１実施形態と同様であるものの、主要な相違点は、血液導入ポートと血液導出ポートとへの分離が、図１に示すように１つの隔離壁によってではなく、互いに個別のものとされた第１ヘッダ（７６）および第２ヘッダ（７７）によって行われている点である。この実施形態においては、第１ヘッダ（７６）は、血液導入ヘッダ（７６）と称すことができ、第２ヘッダ（７７）は、血液導出ヘッダ（７７）と称すことができる。

カートリッジ（７０）は、カートリッジボディ（７２）を具備している。カートリッジボディ（７２）は、カートリッジボディ（７２）の長さにわたって延在する内部隔離壁（７５）を備えている。カートリッジボディ（７２）の血液導入端および血液導出端においては（すなわち、第１端部（２１）においては）あるいはその近傍においては、壁（７５）は、第１および第２ヘッダ（７６，７７）をそれぞれ取り付けるための２つの個別壁へと分割されている。言い換えれば、壁（７５）は、壁（７５）に対して第１および第２ヘッダ（７６，７７）を取り付けることができるという保持特徴物を有している。この第２実施形態の１つの利点は、製造や再利用に関して第１および第２ヘッダ（７６，７７）の着脱を容易に行い得ることである。カートリッジ（７０）は、第１実施形態をなすカートリッジ（１０）と同じ態様であるいは実質的に同様の態様で動作する。

他の実施形態においては、透析液を、第１ステージ（１３）の複数の半透性中空ファイバ（１６）に対して並流的に流通させるように構成することができることは、理解されるであろう。しかしながら、透析液が、第１ステージ（１３）の複数の半透性中空ファイバ（１６）に対して向流的に流通するという好ましい実施形態においては、毒素の除去効率が、より大きい。第１ステージ（１３）内における向流は、尿毒症毒素の濃度勾配を最大に維持し、これにより、小さな分子量（ＭＷ）の溶質の拡散クリアランスを大きなものとすることができる。第２ステージ（１４）への導入部分のところにおける小さなＭＷの溶質の濃度は、比較的小さく、拡散によるクリアランスの増加は、最小となることとなる。しかしながら、中程度のＭＷの溶質の濃度は、部分的透析濾過後においては、未だに大きなものであり得る。これら双方に関しての除去増大が、主には対流によるものであることにより、透析流は、第２ステージ（１４）においては必要とされない。透析流が必要でないことは、全体的除去効率には、あまり大きな影響はない。血液濾過器として動作する場合には、第２ステージ（１４）は、透析液導出ポート（５８）の近傍に位置しかつ第１および第２ステージ（１３，１４）の各濾過隔室（１７，１９）間に位置したオリフィス（６０）を介して、第１および第２ステージ（１３，１４）の相対的濾過速度を制御し得るという利点をもたらす。

図３には、例示としての他の実施形態が示されている。この実施形態においては、カートリッジ（１０’）は、図１における第１実施形態と実質的に同じ構成として形成されている。ただし、相違点は、カートリッジ（１０’）が、中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジではなく、事前希釈スキームあるいは事後希釈スキームにおいて使用されていることである、明瞭化のためにまた図示の容易さのために、図３においては、図１と同様の部材には、同じ符号が付されている。事前希釈スキームにおいては、血液が、置換流体等によって希釈された後に、希釈済み血液として、血液導入ポート（２０）から導入される。その後、希釈済み血液は、第１ステージ（１３）内において血液透析濾過を受け、その後、部分的に透析濾過された血液として、ステージ間介在ヘッダスペース（４６）内へと流入する。第１ステージ（１３）と第２ステージ（１４）との間の圧力差により、部分的に透析濾過された血液は、第２ステージ（１４）内へと流入する。第２ステージ（１４）においては、部分的に透析濾過された血液は、複数の第２濾過部材（１８）の内部を流通する際に、血液濾過を受ける。その後、最終的に、血液導出ポート（５５）を通して導出される。事前希釈スキームの場合に血液導出ポート（５５）から導出される血液の特徴は、好ましくは、図１または図２の中間希釈スキームの場合に血液導出ポート（５５）を通して導出される血液の特徴と、同じである。

上述したように、図３のカートリッジ（１０’）は、また、事後希釈スキームにおいても使用することができる。このタイプのスキームの場合には、血液は、血液導入ポート（２０）から導入され、第１ステージ（１３）内において血液透析濾過を受け、その後、部分的に透析濾過された血液として、ステージ間介在ヘッダスペース（４６）内へと流入し、さらに、第２ステージ（１４）内へと流入する。第２ステージ（１４）においては、部分的に透析濾過された血液は、血液濾過を受ける。第２ステージ（１４）において血液濾過を受けた後に、血液が、血液導出ポート（５５）を通して導出される。その後、導出された血液が希釈されることにより（例えば、導出された血液に対して、置換流体が混合される）、血液が、所望の状態へと戻され、その後に、患者内への戻り血液として使用される。

当業者であれば、本発明が、添付図面を参照して説明した上記複数の実施形態に限定されるものでないことは、理解されるであろう。本発明は、特許請求の範囲によってのみ、限定されるものである。

本発明の第１実施形態をなす中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジを示す断面図である。 本発明の第２実施形態をなす中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジを示す断面図である。 本発明の第３実施形態をなす事前希釈型または事後希釈型の血液透析濾過／血液濾過カートリッジを示す断面図である。

符号の説明

１０ 中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ
１０’血液透析濾過／血液濾過カートリッジ
１２ カートリッジボディ
１３ 第１ステージ（第１血液透析濾過ステージ）
１４ 第２ステージ（第２血液濾過ステージ）
１５ 内部壁（隔離壁）
１６ 第１長尺束（第１濾過部材）
１７ 第１内部隔室、第１隔室
１８ 第２長尺束（第２濾過部材）
１９ 第２内部隔室、第２隔室
２０ 血液導入ポート
２１ 第１端部
２２ ヘッダキャップ（第１ヘッダキャップ）
２３ 第２端部
２４ 内部ヘッダスペース
２５ 第１内部ヘッダスペース（第１ヘッダスペース）
２６ 第２内部ヘッダスペース（第２ヘッダスペース）
３１ Ｏ−リング
３２ Ｏ−リング
３５ 内部壁（内部壁部材）
４６ ステージ間介在コネクタ（ステージ間介在ヘッダスペースステージ間介在領域）
５１ ヘッダ導入ポート（置換流体導入ポート）
５２ 第２ヘッダキャップ（第２端部における第２ヘッダキャップ）
５５ 血液導出ポート
５７ 透析液導入ポート
５８ 透析液導出ポート
６０ 制限的オリフィス（オリフィス）
７０ 中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ
７２ カートリッジボディ
７５ 内部隔離壁（隔離壁）
７６ 第１ヘッダ（第１ヘッダキャップ）
７７ 第２ヘッダ（第１端部における第２ヘッダキャップ）

Claims (15)

1. 中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジであって、
   第１端部とこの第１端部とは反対側に位置した第２端部とを有するとともに、血液導入ポートと血液導出ポートと透析液導入ポートと透析液導出ポートとに対して連通している、カートリッジボディと；
   このカートリッジボディの前記第１端部と前記第２端部との間に配置された第１濾過部材を備えている第１血液透析濾過ステージであるとともに、前記第１濾過部材が前記第１端部において前記血液導入ポートに対して連通しておりこれにより血液が前記第１濾過部材を通った後に前記第２端部に向けて流通し得るようになっている、第１血液透析濾過ステージと；
   前記カートリッジボディの前記第１端部と前記第２端部との間に配置された第２濾過部材を備えている第２血液濾過ステージであるとともに、前記第２濾過部材が前記血液導出ポートに対して連通している、第２血液濾過ステージと；
   前記カートリッジボディ内に配置されるとともに、前記カートリッジボディを、前記第１ステージに関連した第１隔室と前記第２ステージに関連した第２隔室とに隔離する隔離壁であるとともに、オリフィスを有し、このオリフィスが、前記第１隔室から前記第２隔室へと透析液を通過させ得るものとされているような、隔離壁と；
   前記カートリッジボディの前記第２端部に配置されていて、前記第１血液透析濾過ステージから導出された血液が前記第２濾過部材を通った後に前記血液導出ポートへと向かって流通することを可能とするステージ間介在ヘッダスペースを形成するようなステージ間介在コネクタであるとともに、前記第２ステージの前記第２濾過部材内へと血液が導入されるよりも前に血液を希釈するための溶液を受領する置換流体導入ポートを備えている、ステージ間介在コネクタと；
   を具備してなり、
   透析液が、前記透析液導入ポートを通して前記第１ステージ内へと導入されるとともに、前記第１ステージ内にわたって流通し、その後、前記オリフィスを通すことによって前記第２ステージ内にわたって流通し、その後、前記透析液導出ポートから導出されることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
2. 請求項１記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   前記第１および前記第２濾過部材の各々が、複数の高流量用半透性中空ファイバを有していることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
3. 請求項１記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   前記第１および前記第２濾過部材が、それぞれの延在長さの全体にわたって前記隔離壁によって隔離されていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
4. 請求項１記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   軸方向における前記オリフィスの位置が、軸方向における前記透析液導出ポートの位置に対して、実質的に位置合わせされていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
5. 請求項１記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   前記カートリッジボディの前記第１端部が、第１ヘッダキャップによってシールされており、
   この第１ヘッダキャップには、前記血液導入ポートと前記血液導出ポートとが形成されていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
6. 請求項５記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   前記第１ヘッダキャップが、内部ヘッダスペースを第１ヘッダスペースと第２ヘッダスペースとに分割するための内部壁部材を有していることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
7. 請求項６記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   前記第１ヘッダスペースが、血液を、前記血液導入ポートから前記第１ステージの前記第１濾過部材に対する向きにのみ流通させ得るものとされ、
   前記第２ヘッダスペースが、血液を、前記第２濾過部材から前記血液導出ポートに対する向きにのみ流通させ得るものとされていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
8. 請求項６記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   前記血液導入ポートから前記第１ヘッダスペース内へと導入された血液が、前記第２ヘッダスペース内への血液漏洩を防止している前記内部壁部材によって、前記第２濾過部材内へと直接的に侵入しないものとされていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
9. 請求項１記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
   前記カートリッジボディの前記第１端部が、第１ヘッダキャップによってシールされており、
   この第１ヘッダキャップが、第１ヘッダスペースと第２ヘッダスペースとを規定する内部壁部材を備え、
   この内部壁部材が、前記隔離壁に対して軸方向において位置合わせされていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
10. 請求項９記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
    前記内部壁部材が、前記第１ヘッダキャップに対して一体的なものとされているとともに、一対をなすＯ−リングを備え、
    これらＯ−リングが、前記第１ヘッダキャップと前記カートリッジボディとの間の取付界面のところにおいて、それら前記第１ヘッダキャップと前記カートリッジボディとの間に、シールをもたらしていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
11. 請求項１記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
    前記カートリッジボディの前記第１端部が、第１ヘッダキャップと第２ヘッダキャップとによってシールされており、
    前記第１ヘッダキャップが、前記血液導入ポートを有しているとともに、前記第１濾過部材に対してだけ連通している第１ヘッダスペースを形成し、
    前記第２ヘッダキャップが、前記血液導出ポートを有しているとともに、前記第２濾過部材に対してだけ連通している第２ヘッダスペースを形成していることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
12. 請求項１記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
    前記オリフィスが、前記第１隔室の圧力を第１透析液圧力とし得るとともに前記第２隔室の圧力を前記第１透析液圧力よりも大きな第２透析液圧力とし得るような、寸法とされていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
13. 中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジであって、
    第１ステージにおいて血液透析濾過を行うとともに第２ステージにおいて血液濾過を行うハウジングを具備してなり、
    前記第１血液透析濾過ステージが、第１濾過部材を備え、
    前記第２血液濾過ステージが、第２濾過部材を備え、
    双方の前記ステージが、単一の前記ハウジング内において行われ、
    前記ハウジングが、ステージ間介在領域を備え、
    このステージ間介在領域には、前記第１血液透析濾過ステージから導出された血液を希釈するための溶液を受領する置換流体導入ポートが形成されており、
    その希釈後に、血液が、前記第２血液濾過ステージの前記第２濾過部材内へと流入するようになっており、
    前記ハウジングが、前記第１ステージに連通した血液導入ポートと、前記第２ステージに連通した血液導出ポートと、透析液導入ポートと、透析液導出ポートと、を備え、
    前記透析液導入ポートが、前記第１ステージに連通し、
    前記透析液導出ポートが、前記第２ステージに連通し、
    前記ハウジングが、前記ハウジングを、前記第１ステージと前記第２ステージとに隔離する隔離壁を備え、
    前記透析液が、前記隔離壁に形成されたオリフィスを通して、前記第１ステージから前記第２ステージへと流通することを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
14. 請求項１３記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
    血液が、第１圧力でもって、前記第１濾過部材を通して流通するとともに、前記第１圧力よりも小さな第２圧力でもって、前記第２濾過部材を通して流通し、
    前記第１ステージを規定する第１隔室が、前記第２ステージを規定する第２隔室に関連する第２関連圧力よりも大きいような、第１関連圧力を有していることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。
15. 請求項１４記載の中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジにおいて、
    前記オリフィスが、前記第１関連圧力を前記第２関連圧力よりも大きいものとするような寸法とされていることを特徴とする中間希釈型血液透析濾過／血液濾過カートリッジ。

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