[go: up one dir, main page]

JP4050316B2 - ペニシラミンアミド誘導体 - Google Patents

ペニシラミンアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4050316B2
JP4050316B2 JP50744897A JP50744897A JP4050316B2 JP 4050316 B2 JP4050316 B2 JP 4050316B2 JP 50744897 A JP50744897 A JP 50744897A JP 50744897 A JP50744897 A JP 50744897A JP 4050316 B2 JP4050316 B2 JP 4050316B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
trans
prolyl
methylbutanoyl
aminomethylcyclohexane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50744897A
Other languages
English (en)
Inventor
正裕 大島
徳道 岩瀬
直人 稲越
浩一 菅原
操 興津
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Application granted granted Critical
Publication of JP4050316B2 publication Critical patent/JP4050316B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

技術分野
本発明は新規なペニシラミンアミド誘導体に関する。より詳しくは、蛋白分解酵素阻害活性、特に、抗トロンビン作用を有するペニシラミンアミド誘導体及びその塩、並びにそれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。
背景技術
生体内に種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知のとおりである。例えば、トロンビン、Ｘａ因子、IXａ因子、VIIａ因子、トリプシン、プラスミン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、カリクレイン、補体中のＣ１酵素あるいはＣ３／Ｃ５コンベルターゼ、トリプターゼなどの一群のセリンプロテアーゼの存在が知られている。また、これらの蛋白分解酵素が何らかの理由によって異常に活性化されると種々の疾患が引き起こされることも知られている。従って、これらの蛋白分解酵素に対して阻害活性を示す物質は医薬として有用であることが期待される。
例えば、抗トロンビン剤が血栓症の治療剤として有効であることが知られており、抗トロンビン作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発が進められている。しかしながら、この阻害剤は、生体内での安定性、トロンビン同族のセリンプロテアーゼとの間の選択性、経口投与時の抗トロンビン活性の低下などいくつかの点で問題があり、医薬品として実用に供するには十分ではない。
また、蛋白分解酵素阻害剤としてアルギニン誘導体を含むトリペプチド誘導体が知られている。例えば、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギナールがトロンビン阻害剤として知られている（たとえばＦｏｌｉａ Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１０９，２２（１９８２））。しかしながら、この化合物は生体内では比較的不安定である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７２９（１９９０））。同様に、アルギナール誘導体（特開平４−８９４９８号公報、ＷＯ９３１５７５６号公報）、アミジノフェニルアラニン誘導体（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１７，４２５（１９８０））、アルギニンケトアミド誘導体（ＷＯ９４０８９４１号公報）、及びホウ素化合物誘導体（たとえばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１８２８９（１９９０）、特開平４−３３００９４号公報、特開平６−２９８７９５号公報、ＷＯ９４２５０４９号公報）などの報告があるが、トロンビン同族セリンプロテアーゼ、特にトリプシンとの間での酵素選択性が低いという問題を有している。トロンビン選択的な阻害剤としてグアニジン誘導体（特開平６−２５１９５号公報）や４置換シクロヘキシルアミン誘導体（ＷＯ９４２５０５１号公報）が報告されているが、いずれも経口投与で有効性を示すものではない。
発明の開示
本発明者らは上記の実情に鑑み、実用上十分な酵素選択性、経口活性、及び生体安定性を有し、かつ、化学構造的に新規な物質を見いだすべく探索を重ねた結果、下記のペニシラミンアミド誘導体が所望の特性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）：
Figure 0004050316
〔上記式中、ｎは１または２を表わし、
Ｒ1はＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基を表わし、
Ｒ2は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基、−ＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基を表し、またはＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ基を表わす。）または−ＳＯ2Ｒ5（Ｒ5はＣ1〜Ｃ10のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ3はアミノ基またはアミジノ基を表わすが、
ただし、以下の化合物は除く。
Ｒ1がメチル基を表わし、Ｒ2がエトキシカルボニル基を表し、Ｒ3がアミノ基を表し、ｎが１を表す化合物；
Ｒ1がメチル基を表し、Ｒ2がメチルスルホニル基を表し、Ｒ3がアミノ基を表し、ｎが１を表す化合物；
Ｒ1がエチル基を表し、Ｒ2がメチルスルホニル基を表し、Ｒ3がアミノ基を表し、ｎが１を表す化合物；及び
Ｒ1がイソプロピル基を表し、Ｒ2がエトキシカルボニル基を表し、Ｒ3がアミジノ基を表し、ｎが１を表す化合物〕
で表わされるペニシラミンアミド誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物を提供するものである。
また、本発明の別の態様によれば、上記のペニシラミンアミド誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選ばれる物質を含む医薬；上記のペニシラミンアミド誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選ばれる有効成分である物質と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物が提供される。上記医薬及び医薬組成物は、蛋白分解酵素活性の亢進に起因する疾患の予防・治療に有用であり、例えば、抗トロンビン剤すなわち経口抗凝固剤として有用である。また、上記のペニシラミンアミド誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選ばれる物質を含む蛋白分解酵素阻害剤も本発明の一態様として提供される。
さらに本発明の別の態様により、上記医薬組成物の製造のための上記のペニシラミンアミド誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選ばれる物質の使用；並びに、蛋白分解酵素活性の亢進に起因する疾患の治療方法であって、上記のペニシラミンアミド誘導体及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から選ばれる物質の治療及び／又は予防有効量を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施例するための最良の形態
本発明のペニシラミンアミド誘導体は、前記（Ｉ）式で表わされる。
上記の定義におけるＣ1〜Ｃ10のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−プロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−１−エチル−プロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエチル−プロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
Ｃ6〜Ｃ10のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等が挙げられ、Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、Ｃ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基等が挙げられ、Ｃ6〜Ｃ10のアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、トリルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
Ｃ7〜Ｃ12のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有していてもよい』とある場合の置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6のアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のＣ1〜Ｃ6のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等のＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；ヒドロキシル基；カルボキシル基；カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基、６−カルボキシヘキシル基等のＣ2〜Ｃ7のカルボキシアルキル基；カルボキシメトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、３−カルボキシプロポキシ基、４−カルボキシブチルオキシ基、５−カルボキシペンチルオキシ基、６−カルボキシヘキシルオキシ基等のＣ2〜Ｃ7のカルボキシアルキルオキシ基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等のＣ2〜Ｃ7のアシル基；アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等のＣ2〜Ｃ7のアシルオキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等のＣ2〜Ｃ7のアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ｓ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、イソブチルオキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基等のＣ2〜Ｃ7のアルコキシカルボニルオキシ基；ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基等のＣ8〜Ｃ10のアラルキルオキシカルボニル基；メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカルボニルエトキシ基、プロポキシカルボニルエトキシ基等のＣ3〜Ｃ9のアルコキシカルボニルアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
本発明の好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1がＣ4〜Ｃ10のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基を表わし、Ｒ3がアミジノ基を表す化合物が挙げられる。またＲ3がアミノ基を表す化合物も、好ましい化合物である。
より好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基、または−ＣＯＲ4（Ｒ4は前記定義に同じ）を表す化合物を挙げることができる。
最も好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ2が−ＣＯＲ4（Ｒ4はＣ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基、または置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ基を表わす）を表わす化合物が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるペニシラミンアミド誘導体は、各種の立体構造をとることができる。例えば、不斉炭素原子を中心に考えた場合、その絶対配置は（Ｓ）体又は（Ｒ）体のいずれでもよく、ラセミ体であってもよい。純粋な形態の光学異性体若しくはジアステレオ異性体、それらの異性体の任意の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。
前記一般式（Ｉ）の本発明化合物が形成し得る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。また前記一般式（Ｉ）のペニシラミンアミド誘導体が、遊離のカルボキシル基を有する場合は薬学的に許容される塩基とも塩を形成することができる。そのような塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウムあるいはアルキルアンモニウム塩等を挙げることができる。
また、前記一般式（Ｉ）で表されるペニシラミンアミド誘導体およびその塩は水和物を形成する場合があり、また、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等と溶媒和物を形成する場合もあるが、これらも本発明の範囲に包含される。
以下に本発明化合物の具体例を示す。表中のＭｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｈはフェニル基を、nＰｒはｎ−プロピル基、iＰｒはｉ−プロピル基を、Ｂｕはブチル基を、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を、ｉ−Ｂｕはｉ−ブチル基を、ｓ−Ｂｕはｓ−ブチル基、ｃｙｃｌｏ−Ｈｅｘはシクロヘキシル基、４−Ｆ−Ｂｅｎｚｙｌ及び４−ＯＭｅ−Ｂｅｎｚｙｌはそれぞれ４−フルオロベンジル基及び４−メトキシベンジル基を表わす。
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
次に本発明の化合物の製造方法につき説明する。
本発明の化合物は、目的とする化合物に適した反応の組合せにより製造することができる。以下に代表的な反応スキームを例示するが、以下に記載の方法のみに限定されるものではない。
Figure 0004050316
Figure 0004050316
（上記反応スキーム中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記定義に同じであり、ＰおよびＱはベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を表わす。）
上記反応スキーム中化合物（IV）、（VII）、（IX）および（XI）の合成においては公知のアミド合成法が用いられる。通常使用できる方法としてはジシクロヘキシルカルホジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いる方法、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、活性エステル法などが挙げられる（例えば「日本化学会編、第４版実験化学講座、２２、有機合成IV、ｐ２５９〜（１９９２）、丸善株式会社」参照）。反応は常法に従い、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどを用い冷却下あるいは室温ないし加温して行なわれる。また上記のスキームにおいて、化合物（Ｖ）、反応スキーム１の（Ｉ）および（Ｘ）はペプチド化学において公知の方法（例えば泉屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善参照）により脱保護反応を行なうことにより合成される。
また反応スキーム２の化合物（Ｉ）は（XI）に対してアルコールおよび塩酸などの無機酸を反応させて得られるイミデートに対してアンモニアあるいはアンモニウム塩を反応させることにより、あるいは（XI）にトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基存在下に硫化水素を作用させて得られるチオアミド化合物にヨウ化メチルなどの低級アルキルハロゲン化合物を反応させ、得られたチオイミデート化合物にさらにアンモニアあるいはアンモニウム塩を反応させることにより合成される。
以上のようにして得られる各化合物は抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。
本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体を用いてもよいが、通常は有効成分である本発明化合物と製薬上許容される添加物とを含む医薬組成物の形態で用いることが好ましい。有効成分の製薬上許容される添加物に対する割合は、例えば、１重量％から９０重量％の間で変動することができる。例えば、本発明化合物を含む医薬組成物として、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の経口用組成物を投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与してもよい。また、坐剤として用いることもできる。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。
製薬上許容される添加物として、経口、経腸、非経口に適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは希釈剤を用いることができる。固形の医薬組成物を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体組成物、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等を含んでいてもよい。この液体組成物は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤等を含むことができる。液体組成物にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。非経口投与の医薬組成物、即ち、注射剤、坐剤等の製造に用いられる溶剤または懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾール等が挙げられる。医薬組成物の調製方法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１０００ｍｇであるが、年令、病態、症状により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の本発明薬剤は、１日に１回、または適当な間隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与または間欠投与することが望ましい。
実施例
以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
なお、以下の実施例においては次に示すような慣用略号を用いるものとする。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ＝第三ブチルオキシカルボニル
また物性値におけるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し、数字は通常化学シフトを表示するのに用いられるδ（デルタ）値であり単位はｐｐｍである。内部標準としてはＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原子の数であり、それに続く表示はｓが単一線、ｄが二重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒが巾広い吸収ピークを意味する。
ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特記しない限り臭化カリウム錠剤として測定した。数字は波数を示し、単位はｃｍ-1である。吸収ピークは主なもののみを示した。ｍｐは融点を意味し、単位は℃であり未補正値を示した。
実施例１：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５１）塩酸塩の合成
ａ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサン
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸１５．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液に、０℃でベンジルオキシカルボニルクロリド１５．６ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を同時にゆっくり滴下した。４時間撹拌した後エーテルで１回抽出し、水層に１規定塩酸をｐＨ２となるまで加えた。析出した白色固体を濾取、乾燥した。
上記で得られた化合物１２．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ１３．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。溶媒を留去した後に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液１回、５％硫酸水素カリウム水溶液１回、水２回、飽和食塩水１回で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物ａ）８．６ｇ（収率４７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５−１．３７（ｍ，１４Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ）
ｂ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリル〕アミノメチルシクロヘキサン
ａ）で得た化合物４．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（０．４ｇ）存在下常温常圧で接触還元した。反応終了後触媒を濾別し、溶媒を留去した。
（Ｓ）−Ｚ−プロリン３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０℃でＣＤＩ２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後に上で得た化合物のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を０℃にて加えた。６時間撹拌した後溶媒を留去し、水（５０ｍｌ）を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することで表題化合物ｂ）４．２ｇ（収率７７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．９４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ｃ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン
ｂ）で得た化合物３．６ｇ（７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（０．３ｇ）存在下常温常圧で接触還元した。反応終了後触媒を濾別し、溶媒を留去した。
上で得られた油状物、（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタン酸２．４ｇ（８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．５８ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍｌ）に溶解し、０℃にてジエチルホスホロシアニダート（ＤＥＰＣ）１．４ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温まで昇温後、さらに２４時間撹拌し、水を加えた。ジクロロメタンで２回抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物ｃ）３．９ｇ（収率８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１８（ｔ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），４．２０−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０−０．９０（ｍ，１４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
ｄ）トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン塩酸塩
ｃ）で得た化合物３．９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に０℃にて４規定塩酸酢酸エチル溶液（３７ｍｌ）を滴下した。そのまま１時間撹拌した後溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル懸洗し、濾取することにより表題化合物ｄ）３．１ｇ（収率９０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３４（ｂｒ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，６Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９７４，２８７６，１６８９，１６３７，１５２７，１４４８，１３１３，１２４０，１０６０
同様の方法により以下の実施例２〜３９に示す化合物を得た。
実施例２：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０〜１．２０（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３４〜１．２１（ｍ，９Ｈ），１．０５〜０．９１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５２，２９３４，２８７２，１６９３，１６３７，１５３５，１４４４，１３６７，１３０２，１２４２
実施例３：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，６Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９５７，２８６８，１６９１，１６３９，１５３５，１４４４，１３８６，１２４２，１０５５
実施例４：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，６Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９３５，２８６６，１６８５，１６３７，１５２３，１４４６，１２４２，１１１１，１０４３
実施例５：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２２−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３８３，２９３５，２８７２，１７０１，１６３７，１５４１，１４４８，１２９８，１２４４，１０５７
実施例６：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９３４，２８６８，１７０１，１６４３，１５３５，１４４６，１３００，１２４２，１０５３
実施例７：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１６３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１８Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３６２，２９５５，２８６８，１７０１，１６３９，１５３５，１４４６，１２９８，１２４２，１０５５
実施例８：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１３（ｂｒ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２０−２，９０（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３８３，２９３４，２８６６，１６３７，１５４３，１４５０，１３１７，１１５１，１０３５，９８３
実施例９：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−アミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．８）二塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７２（ｂｒ，３Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ，３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４７６，３２８５，３０８４，２９４１，１６４７，１４９３，１４４６，１３４６，１１１６，１０４９
実施例１０：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５８，２９３５，２８６６，１７０３，１６４３，１５３３，１４４６，１２９８，１２４０，１０５５
実施例１１：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４２９，２９５７，２８６８，１７０１，１６３９，１５４１，１４４８，１３２１，１２４４，１０５５
実施例１２：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．２０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９３４，２８７２，１７０１，１６３７，１５２３，１４４４，１２９８，１２４２，１０５７
実施例１３：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ），１．１６−０．９１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４４１，２９３９，１６４１，１５３３，１４４２，１３００，１２４２，１１９２，１１７０，１０５５
実施例１４：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１６４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９３９，２８６８，１６９５，１６４１，１５３３，１４４４，１３００，１２４０，１０５５
実施例１５：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−フェニルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２１４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．２０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４８，２９３５，２８７４，１６９７，１６３７，１５４１，１４４８，１２９８，１２４２，１０５５
実施例１６：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９６４，２８７８，１６９５，１６３９，１５２９，１４４２，１２９６，１２４０，１０６０
実施例１７：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１６５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１３−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２１−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．４０（ｍ，２０Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４８，２９５９，２８７０，１６９３，１６４１，１５２９，１４４６，１２９４，１２４０，１０６０
実施例１８：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３０（ｂｒ，３Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９３４，２８８３，１６９３，１６３７，１５２７，１４４８，１２９８，１２４０，１０６０
実施例１９：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−ブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９３４，２８７４，１６９５，１６４１，１５２９，１４３９，１２９６，１２４０，１０６０
実施例２０：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２４１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１５−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．２０（ｍ，１９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５０，２９２６，２８５２，１６９７，１６３９，１５３３，１４４８，１３０２，１２４０，１０６０
実施例２１：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１２６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３０（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．１４−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２５−１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５８，２９７２，２８７４，１６９７，１６３９，１５３５，１４４０，１２９４，１２４０，１０６０
実施例２２：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−（１′−エチルプロピル）チオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１８２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．１６−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１７Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４２５，２９６６，２８７８，１７０１，１６４１，１５３７，１４４６，１２９２，１２４０，１０６０
実施例２３：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−フェニルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２１６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｂｒ，３Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４９，２９７８，２９３５，１６９２，１６４４，１４９７，１４５３，１２４２，１１１１
実施例２４：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９３６，１６８８，１６４０，１５３４，１４４７，１２４２，１１１１
実施例２５：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−ブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．８０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９３４，２８７２，１６８６，１６３８，１５４１，１４３９，１２４２，１１１１
実施例２６：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．２３（ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９５７，１６８８，１６４０，１６２６，１４４９，１２４２，１１１１
実施例２７：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１７２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．２３（ｂｒ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，７Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４９，２９４２，２８６８，１６９２，１６４０，１５３０，１４４７，１２４０，１１１１
実施例２８：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１６７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．４０（ｍ，２０Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９６６，２８７４，１７０１，１６３７，１５４１，１４５８，１２９６，１２４０，１０５９
実施例２９：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２，２０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，６Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９３５，２８７６，１６９９，１６３７，１５２７，１４４８，１２９２，１２４０，１０５３
実施例３０：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−（３′−メチルブチルチオ）−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２５５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１５−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．４０（ｍ，１５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９３４，２８７４，１７０１，１６３７，１５４１，１４３９，１２９８，１２４０，１０６０
実施例３１：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９６２，２８７８，１６９３，１６３７，１５２７，１４４８，１２９４，１２４０，１０５３
実施例３２：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１０１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，６Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９５９，２８７０，１７０１，１６３７，１５３３，１４４８，１２９４，１２４２，１０５３
実施例３３：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９６２，２８７４，１６９７，１６４３，１５２９，１４４６，１２９４，１２４０，１０５５
実施例３４：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，９Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４０６，２９７８，２８７４，１６８７，１６３７，１５４１，１４４８，１２５５，１１１１，１０３９
実施例３５：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．１８（ｂｒ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３４２８，３３４９，２９６１，２９３６，１６９０，１６４０，１５３５，１４４９，１２４２，１０６５
実施例３６：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｂｒ，３Ｈ），７．１８（ｂｒ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４９，３３４１，２９５９，２９３４，１６９０，１６３８，１５２４，１４４９，１２４２，１０６５
実施例３７：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．８１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３０（ｂｒ，３Ｈ），７．１８（ｂｒ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９５９，２８７２，１６９２，１６４０，１５３５，１４４９，１２４２，１０６５
実施例３８：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｂｒ，３Ｈ），７．１９（ｂｒ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３４４５，２９５９，１６８６，１６３８，１５４１，１４４９，１２４２，１０６５
実施例３９：トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ペンチルオキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３４（ｂｒ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３４２８，３３４７，２９５７，２９３４，１６９０，１６４０，１５２４，１４４９，１２４０，１０５５
実施例４０：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４１０）塩酸塩
ａ）トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキシルニトリル
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸２５ｇ（１５９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム２０ｇ（１９１ｍｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）溶液に対して、０℃にてベンジルオキシカルボニルクロリド２７ｍｌ（１９０ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後に、１規定塩酸をｐＨ２となるまで加え、析出した白色固体を濾取し、水洗、乾燥した。得られた白色固体をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、０℃にてＣＤＩ（２１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後に、反応混合物を０℃にて、濃アンモニア水（５０ｍｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）の混合液に滴下した。５時間撹拌した後溶媒を留去し水（５００ｍｌ）を加え、析出した白色固体を濾取し水洗、乾燥した。
得られた化合物の１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）溶液に対して、塩化チオニル１９ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、内温７０℃まで加熱した。５時間撹拌後反応混合物を氷水に注ぎ、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和する。クロロホルム抽出を行ない、有機層を水２回、飽和食塩水１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた粗生成物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して表題化合物ａ）２２．８ｇ（５３％）を得た。ｍｐ９０−９２℃
ｂ）トランス−４−（Ｓ）−プロリルアミノメチル−シクロヘキシルニトリル
ａ）で得られた化合物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（１ｇ）の存在下常温常圧で接触還元を行なった。反応終了後触媒を濾別し、溶媒を留去した。
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン２０．７ｇ（８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に０℃でＣＤＩ（１３．５ｇ，８３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、０℃で上記還元反応で得られた化合物のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を加えた。１２時間撹拌した後溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム（４００ｍｌ）を加えた。有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製した。
得られた化合物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（１ｇ）の存在下常温常圧で接触還元を行なった。反応終了後触媒を濾別し、溶媒を留去したことにより表題化合物ｂ）１８．８ｇ（収率９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８８−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６８−２．０３（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），８．６５−８．７０（ｍ，１Ｈ）
ｃ）トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキシルニトリル
ｂ）で得られた化合物１．０４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタン酸１．２０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に０℃にてジエチルホスホロシアニダート（ＤＥＰＣ）０．８５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下した。室温まで昇温した後にさらに２４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物ｃ）１．７７ｇ（収率８３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１８（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，６Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ｄ）トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン塩酸塩
ｃ）で得た化合物０．７０ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、０℃で塩化水素飽和エタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、さらに０℃にて４８時間放置した。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にて炭酸アンモニウム１．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し６時間撹拌を続け、その後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物ｄ）０．７１ｇ（収率９２％：）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８７（ｂｒ，２Ｈ），８．５７（ｂｒ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄｄ，６Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２５，３０８４，２９３０，２８７４，１６９３，１６３７，１５２１，１４４６，１２４０，１０６２
同様の方法により以下の実施例４０−７６に示す化合物を得た。
実施例４１：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−（１′−エチルプロピルチオ）−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５１４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｂｒ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１７Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３２９８，３０６３，２９６４，２８６８，１６８５，１６４７，１５２１，１４４４，１２４０，１０５５
実施例４２：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３９３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７６（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９６，３０７４，２９３２，２８７２，１６９３，１６３９，１５２３，１４４４，１２４２，１０５５
実施例４３：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４５２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７６（ｂｒ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９６，３０８６，２９５９，２９３０，２８７０，１６８７，１６３９，１５２７，１４４４，１２４２，１０５５
実施例４４：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３７８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６１（ｂｒ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２３，３０６７，２９３０，２８６６，１６８５，１６３９，１５１６，１４４６，１２４２，１１１１
実施例４５：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４１１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７４（ｂｒ，２Ｈ），８．６８（ｂｒ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄｄ，６Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９２，３０９２，２９３２，２８７２，１６８５，１６３７，１５１６，１４４６，１２５３，１０４７
実施例４６：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３７７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６５（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２８８，３０６１，２９２４，２８７６，１６８５，１６４１，１５２０，１４４４，１２４０，１０６２
実施例４７：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ；３７５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７７（ｂｒ，４Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２７９，３０７２，２９３２，２８６４，１６８９，１６３９，１５２７，１４４６，１２４２，１０５９
実施例４８：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４１９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８４（ｂｒ，２Ｈ），８．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９６，３０７２，２９３０，２８７６，１６８９，１６３９，１５２３，１４４６，１２４２，１０５３
実施例４９：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３９２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｂｒ，４Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｑ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，３０８２，２９３２，２８７２，１６８５，１６３７，１５２４，１４４８，１２４２，１０５５
実施例５０：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４５１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，４Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，３０９０，２９３４，２８７２，１６８２，１６３７，１５２３，１４４８，１２４２，１０５５
実施例５１：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３７６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８１（ｂｒ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２３，３０７６，２９３２，２８７０，１６８５，１６３７，１５２１，１４４４，１２４２，１０５９
実施例５２：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４９９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８４（ｂｒ，２Ｈ），８．７１（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１２，３０７０，２９３７，２８６８，１６８９，１６３７，１５２１，１４４６，１２４２，１０５５
実施例５３：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−フェニルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５２９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１５，３０６２，２９３２，２８６６，１６８５，１６３９，１５１８，１４４６，１２４０，１０５５
実施例５４：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５００）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｂｒ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，２０Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２８３，３０８０，２９３５，２８７０，１６８５，１６４７，１５２１，１４４６，１２３８，１０６０
実施例５５：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３９４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，３０８４，２９３７，２８７４，１６８９，１６３７，１５２３，１４４４，１２３８，１０６２
実施例５６：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４５３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７４（ｂｒ，４Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１８−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３３５，３０８６，２９２６，２８７４，１６８５，１６３７，１５２１，１４４８，１２４２，１０６２
実施例５７：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−ブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４３５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６８（ｂｒ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２６９，３０６７，２９３２，２８６３，１６８５，１６３５，１５２１，１４４６，１２３８，１０６２
実施例５８：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５５４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｂｒ，２Ｈ），８．６５（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．１０（ｍ，２１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，３０８８，２９２６，２８５２，１６９３，１６５５，１５４３，１５２３，１４４８，１２３８，１０６２
実施例５９：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４６９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．７１（ｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），４．６０．（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９６，３０７２，２９３２，２８７４，１６８５，１６３９，１５２１，１４４４，１２４０，１０６０
実施例６０：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−（１′−エチルプロピルチオ）−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５１５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８１（ｂｒ，２Ｈ），８．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，８Ｈ）
ＩＲ：３３２９，３０６７，２９３４，２８７８，１６８５，１６３７，１５２１，１４４８，１２３８，１０６０
実施例６１：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５０３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８２（ｂｒ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１９Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２７９，３０８２，２９６１，２８７２，１６８５，１６４３，１５１８，１４４６，１２３８，１０５３
実施例６２：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４１３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，６Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２７１，３０６９，２９３４，２８７６，１６８５，１６４１，１５１８，１４４８，１２３８，１０５３
実施例６３：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−（３′−メチルブチルチオ）−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５７２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８０（ｂｒ，２Ｈ），８．６７（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１５Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，３０７４，２９３０，２８７２，１６８５，１６３７，１５２３，１２４０，１０６２
実施例６４：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３９７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７７（ｂｒ，２Ｈ），８．６８（ｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，３０６９，２９３５，２８７４，１６８５，１６３７，１５２１，１４４８，１２４０，１０５３
実施例６５：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルジクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４５６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７６（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３０６，３０６７，２９６１，２８７４，１６８５，１６４５，１５１８，１３２１，１２４０，１０５３
実施例６６：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−エチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３８０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７４（ｂｒ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２，９７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２７９，３０７６，２９３４，２８７４，１６９５，１６３７，１５２１，１４４６，１２４０，１０５５
実施例６７：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４５５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６６（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７４（ｍ，８Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３１６，３０８４，２９５９，２９３２，１６８６，１６３８，１５２２，１４４９，１２４２，１０６５
実施例６８：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４３７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７２（ｂｒ，４Ｈ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３２９９，３０８４，２９５９，２９３２，１６８６，１６３８，１５２０，１４４９，１２４２，１０６５
実施例６９：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４１２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７６（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．００（ｍ，７Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３２８，３０７９，２９６１，２９３２，１６８６，１６４４，１５１８，１４４９，１２４２，１０６５
実施例７０：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３９６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７６（ｂｒ，２Ｈ），８．６７（ｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３１８，３０８４，２９６３，２９３４，１６８６，１６４２，１５１８，１４４９，１２４２，１０６５
実施例７１：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５０１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７７（ｂｒ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，９Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，３０８６，２９３６，１６８６，１６３８，１５１０，１１４９，１２４４，１１１１
実施例７２：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−イソブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４５４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６３（ｂｒ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３３１８，２９６１，２９３２，１６８６，１６４２，１５１４，１２４４，１１１１
実施例７３：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−ブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．４３６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｂｒ，２Ｈ），８．６１（ｂｒ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１２Ｈ），２．７０−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３１４，２９６１，２９３２，１６８４，１６４０，１５１６，１４４７，１２５２，１１１１
実施例７４：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−プロピルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．３９５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３０−１．８６（ｍ，９Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９７３，２９３２，１６８６，１６３８，１５２２，１４４９，１２４６，１１１１
実施例７５：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−フェニルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５３１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７５（ｂｒ，２Ｈ），８．６３（ｂｒ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，３０８４，２９８０，２９３２，１６８６，１６４７，１５０８，１４５１，１２４２，１１１１
実施例７６：トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５３２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７６（ｂｒ，２Ｈ），８．６５（ｂｒ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．７６（ｍ，１０Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３７，３０８６，２９６１，２９３４，１６８６，１６３８，１５２２，１４５１，１２４２，７１３
試験例１：トロンビン活性の測定
ｉ）合成基質（Ｓ−２２３８）の加水分解抑制の測定法
Ｓ−２２３８（ｋａｂｉ社）をトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）にて溶解し、濃度８０μＭのＳ−２２３８ ０．４Ｍトリス塩酸溶液を調整した。その１７５μｌに対して本発明化合物の水溶液５１５μｌを加え、３７℃で１分間インキュベートした後に牛トロンビン（持田社）４．４ユニット／ｍｌ溶液を１０μｌ添加した。３７℃において４０５ｎｍの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求めた。阻害剤（本発明化合物）を入れない場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ50（μＭ）として求めた。
ii）ラット血漿の凝固抑制の測定法
本発明化合物を水または生理食塩水に溶かし全体を０．１ｍｌとし、これにラット血漿０．１ｍｌを加えて３７℃で３０秒間インキュベートした。これに牛トロンビン（持田社）８ユニット／ｍｌ溶液０．１ｍｌを加えて、３７℃で凝固時間を測定した。阻害剤（本発明化合物）を入れない場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃度をＩ50（μＭ）として求めた。
iii)ラット経口投与時の血漿中抗トロンビン活性の測定法
一晩絶食させたラットに対して、本発明化合物３０ｍｇ／ｋｇを水溶液または懸濁液で経口ゾンデを用いて経口投与した。
１時間後および３時間後に腹部大静脈より血液２ｍｌを採取し、その血漿中の抗トロンビン活性を前記ii）の方法を用いて測定した。阻害剤（本発明化合物）を投与しないラット血液と比較し、凝固時間の延長効果をコントロールを１とした数値でトロンビン時間延長率として表した。
試験例２：抗トリプシン活性の測定
ｉ）合成基質（Ｓ−２２２２）の加水分解抑制の測定法
Ｓ−２２２２（ｋａｂｉ社）をトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）にて溶解し、濃度４００μＭのＳ−２２２２ ０．４Ｍトリス塩酸溶液を調整した。その１７５μｌに対して本発明化合物の水溶液５１５μｌを加え、３７℃で１分間インキュベートした後に牛トリプシン（Ｓｉｇｍａ社）１ないし２ｍｇ／ｍｌ溶液を１０μｌ添加した。３７℃において４０５ｎｍの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求めた。阻害剤（本発明化合物）を加えない場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ50（μＭ）として求めた。
以上の試験例１及び２の結果をまとめて表２に示す。
Figure 0004050316
Figure 0004050316
Figure 0004050316
産業上の利用可能性
本発明のペニシラミンアミド誘導体またはその塩は、トロンビンに対し強い阻害活性を有しており、経口吸収性にも優れることから、経口投与可能な抗トロンビン剤すなわち抗凝固剤として有用である。

Claims (4)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 0004050316
    〔上記式中でｎは１を表し、
    Ｒ 1 はＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基で置換されているＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキル基、Ｃ7〜Ｃ12のアラルキル基を表し、
    Ｒ 2 は水素原子、−ＣＯＲ4（Ｒ4はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表す。）または−ＳＯ2Ｒ5（Ｒ5はＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）を表し、
    Ｒ 3 はアミノ基またはアミジノ基を表す。〕
    で表わされる化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  2. トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン；
    トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン；
    トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン；
    トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルアミノ−３−シクロブチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン；
    トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン；
    トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソブチロキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン；
    トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−フェニルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン；及び
    トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−フェニルメチルチオ−３−メチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン
    からなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  3. 請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む抗凝固剤。
  4. 請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含む抗トロンビン剤。
JP50744897A 1995-07-26 1996-07-19 ペニシラミンアミド誘導体 Expired - Fee Related JP4050316B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19065195 1995-07-26
PCT/JP1996/002027 WO1997005108A1 (fr) 1995-07-26 1996-07-19 Derives de penicillinamine amide

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007266025A Division JP2008024720A (ja) 1995-07-26 2007-10-12 ペニシラミンアミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP4050316B2 true JP4050316B2 (ja) 2008-02-20

Family

ID=16261639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50744897A Expired - Fee Related JP4050316B2 (ja) 1995-07-26 1996-07-19 ペニシラミンアミド誘導体

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6239150B1 (ja)
EP (1) EP0846682B9 (ja)
JP (1) JP4050316B2 (ja)
KR (1) KR100445094B1 (ja)
CN (1) CN1121384C (ja)
AT (1) ATE226192T1 (ja)
AU (1) AU725483B2 (ja)
CA (1) CA2227607C (ja)
DE (1) DE69624365T2 (ja)
EA (1) EA000966B1 (ja)
ES (1) ES2185785T3 (ja)
HU (1) HUP9802291A3 (ja)
NO (1) NO311568B1 (ja)
NZ (1) NZ312791A (ja)
WO (1) WO1997005108A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117897A (en) * 1997-11-19 2000-09-12 Mitsubishi Chemical Corporation 1/2 sulfate of a [(S) -1- [(S) -2- [(trans-4- aminocyclohexylmethyl) carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]- 2-isopropylthio-2-methylpropyl]carbamic acid propyl ester
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6316488B1 (en) * 1999-06-17 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Antibiotic compound
WO2001085720A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
WO2007049587A1 (ja) * 2005-10-24 2007-05-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 腸溶性製剤
US9176147B2 (en) 2009-10-29 2015-11-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Detection of B-cell activating factor as a biomarker for antibody mediated rejection in transplant recipients

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0813834B2 (ja) 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
ATE171709T1 (de) 1992-02-14 1998-10-15 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
TW223629B (ja) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
FR2701951B1 (fr) 1993-02-24 1995-06-09 Adir Nouveaux derives peptidiques de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL109319A0 (en) 1993-04-27 1994-07-31 Du Pont Merck Pharma Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds
DE69431718T2 (de) * 1993-04-30 2003-07-10 Merck & Co., Inc. Thrombin-inhibitoren
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
CA2140598C (en) * 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
JP3840668B2 (ja) 1994-01-27 2006-11-01 三菱化学株式会社 プロリンアミド誘導体
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802291A2 (hu) 1999-01-28
DE69624365D1 (de) 2002-11-21
HUP9802291A3 (en) 1999-06-28
DE69624365T2 (de) 2003-06-26
NO311568B1 (no) 2001-12-10
EP0846682A4 (en) 1998-09-30
KR19990029018A (ko) 1999-04-15
KR100445094B1 (ko) 2005-06-17
EA000966B1 (ru) 2000-08-28
EP0846682B1 (en) 2002-10-16
NO980337D0 (no) 1998-01-26
AU6470696A (en) 1997-02-26
CA2227607A1 (en) 1997-02-13
WO1997005108A1 (fr) 1997-02-13
ES2185785T3 (es) 2003-05-01
ATE226192T1 (de) 2002-11-15
CN1121384C (zh) 2003-09-17
NO980337L (no) 1998-03-17
EA199800168A1 (ru) 1998-10-29
EP0846682B9 (en) 2003-05-14
CN1197454A (zh) 1998-10-28
US6239150B1 (en) 2001-05-29
CA2227607C (en) 2008-06-10
AU725483B2 (en) 2000-10-12
EP0846682A1 (en) 1998-06-10
NZ312791A (en) 1999-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0669317B1 (en) Prolineamide derivatives
US5750520A (en) Antithrombotic amidinophenylalanine and amidinopyridylalanine derivatives
US5959123A (en) 3,4-Disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
US5798352A (en) Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives
JPH11503455A (ja) トロンビン阻害剤
EP0769498B1 (en) Sulfonamide derivatives with elastase inhibiting activity
NZ509400A (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
JP4050316B2 (ja) ペニシラミンアミド誘導体
JP2649237B2 (ja) チアゾリジン誘導体
JPH01143897A (ja) チアゾリジン誘導体
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
JP3840668B2 (ja) プロリンアミド誘導体
US6417161B1 (en) Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
JP4561696B2 (ja) プロリンアミド誘導体
JP2008024720A (ja) ペニシラミンアミド誘導体
JPH082791B2 (ja) 健忘症治療剤
WO1997005107A1 (fr) Derives de la serine
JPH1135557A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
WO1995001336A1 (fr) Nouveau derive de piperidine
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
JPH082869B2 (ja) 健忘症治療剤およびプロリン誘導体
JPH09165365A (ja) スルホンアミド誘導体
JPS5849358A (ja) アミジン誘導体および抗補体剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20070424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070625

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20070814

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071012

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20071127

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20071129

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101207

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101207

Year of fee payment: 3

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101207

Year of fee payment: 3

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101207

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111207

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121207

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121207

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131207

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees