JP4021612B2 - ベンゾオキサゼピン化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症の予防または治療に有用なコレステロール低下作用及びトリグリセライド低下作用を有するベンゾオキサゼピン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血清脂質濃度の異常増加を高脂質血症（hyperlipidemia）または高脂血症（hyperlipemia）と呼ぶ。血清脂質にはコレステロール（コレステロールエステル，遊離コレステロール）、リン脂質（レシチン，スフィンゴミエリンなど）、トリグリセライド（中性脂肪）、遊離脂肪酸、その他のステロール類などがあるが、とくに臨床的に問題となるのは、コレステロール，トリグリセライドの増加である（COMMON DISEASE SERIES No.19 高脂血症 中村治雄編集 1991年10月10日発行南江堂）。
したがって、血中脂質値の適切なコントロールは、虚血性心疾患、脳梗塞などに代表される動脈硬化に関連した諸疾患の予防または治療に極めて重要である。また、高トリグリセライド血症は、膵障害を併発すると考えられている。
血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの（例，米国特許第４０２７００９号）、メリナミド（Melinamide）（フランス特許第１４７６５６９号）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル移転酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレステロール生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）（米国特許第４２３１９３８号）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国特許第４４４４７８４号）、プラバスタチン（Pravastatin）（米国特許第４３４６２２７号）等が医薬に供されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害されるため、そられに起因する副作用が懸念されている。
またトリグリセライド低下剤としては、フィブリン酸系化合物、例えば、クロフィブラート（英国特許第８６０３０３号），フェノフィブラート（ドイツ特許第２２５０３２７号）などが医薬に供されているが、スタチン系化合物との併用は肝毒性のため禁忌となっている。
【０００３】
スクアレン合成酵素は、新たなコレステロール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
一方、スクアレン合成酵素を阻害することによるコレステロールの生合成阻害作用を有する化合物としては、Journal of Medicinal Chemistry, Vol. ５１，No. １０，１８６９頁〜１８７１頁，１９８８年、特開平１−２１３２８８号公報、特開平２−１０１０８８号公報、特開平２−２３５８２０号公報、特開平２−２３５８２１号公報、特開平３−２０２２６号公報、特開平３−６８５９１号公報、特開平３−１４８２８８号公報及び米国特許第５,０１９,３９０号、米国特許第５,１３５,９３５号、ＷＯ９２１５５７９号、ＷＯ９３０９１１５号に開示されている。
尚、高脂血症は、高リポ蛋白血症（hyperlipoproteinemia）とも呼ばれ、リポ蛋白の面から次のように６つの型（ＷＨＯ分類）に分類されている。
Ｉ型：カイロマイクロンの増加を示す高カイロマイクロン血症、
IIａ型：低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の増加を示す高ＬＤＬ血症（高コレステロール血症）、
IIｂ型：ＬＤＬと超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の増加を示す複合型高脂血症、III型：β超低比重リポ蛋白（βＶＬＤＬ）の存在を示す異常βリポ蛋白血症、IV型：ＶＬＤＬの増加を示す内因性高トリグリセライド血症、
Ｖ型：ＶＬＤＬとカイロマイクロンの増加を示す混合型高脂血症。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、より安全で、かつより強力なスクアレン合成酵素阻害作用によるコレステロール低下作用及びトリグリセライド低下作用の脂質低下作用を通し、高脂血症の予防または治療に有用な、従って医薬としてより有用な化合物を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、１位、３位、５位及び７位に特定の置換基を有する化学構造を特徴とする４,１−ベンゾオキサゼピン化合物を初めて合成し、この化合物が予想外にも該特異な化学構造に基づいて優れた脂質低下作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（I）
【化１０】

〔式中、Ｒは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘは置換されていてもよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ₁は低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物またはその塩、
（２）Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキルである前記（１）記載の化合物、
（３）Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい分枝状のＣ_3-6アルキルである前記（１）記載の化合物、
（４）Ｒが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル又は３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである前記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ₁がメチルである前記（１）記載の化合物、
（６）Ｗが塩素原子である前記（１）記載の化合物、
（７）Ｘが式
【０００６】
【化１１】

〔式中、Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ₂及びＲ₃は一緒になって窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５員ないし６員環を形成する前記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ₂が水素原子又はＣ_1-7アルキル基、
Ｒ₃が
（1）（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アルケニル、（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル及び（c）Ｃ_2-6アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる、１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
【０００７】
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン又はフタルイミドから導かれるＣ_1-3アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよく、
（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルはそれぞれ
（i）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（vi）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基
及び
（vii）ハロゲン
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_2-7アルカノイル基、及び（ii）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基
から選ばれるアシル基、
【０００８】
又はＲ₂及びＲ₃は隣接の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンより導かれる５員又は６員環〔ここで、５員又は６員環は
（A）Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、
（B）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、及び水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル及びＣ_2-5アルケニル、
（G）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル基、
（M）Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基、
（N）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
及び
（O）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕を形成する前記（７）記載の化合物、
【０００９】
（９）Ｒ₂及びＲ₃は隣接するカルバモイル基の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン又は２,６−ジオキソピペラジンより導かれる５員又は６員環を形成し、その５員又は６員環はそれぞれ
（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイル−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-3でアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）テトラゾリル
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ_1-7アルキル基で置換されていてもよい前記（７）記載の化合物、
【００１０】
（１０）Ｒ₂が水素原子又はＣ_1-7アルキル、Ｒ₃がＣ_1-4アルキルスルホニルである前記（７）記載の化合物、
（１１）Ｘで表される複素環基がテトラゾリル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリルである前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘが式
【化１２】

〔式中、Ｒ₂'は水素原子又はＣ_1-7アルキルを示し、Ｒ₃'はＣ_1-4アルキルを示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、
【００１１】
（１３）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘが式
【化１３】

〔式中、Ｒ'は水素原子又はＣ_1-7アルキルを示し、ｎは１ないし５の整数を示す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物、
（１４）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘが式
【化１４】

〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ_1-4アルキルを示す〕で表される基である請求項１記載の化合物、
（１５）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘがテトラゾリルである前記（１）記載の化合物、
【００１２】
（１６）（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（１７）（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
又はその塩である前記（１）記載の化合物、
【００１３】
（１８）（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（１９）（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩である前記（１）記載の化合物、
【００１４】
（２０）Ｒが１個又は２個の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル、
Ｘが（1）（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アルケニル、（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_7-14アリールアルキル（Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル）から選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれるＣ_1-3アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換を有していてもよく、
（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_7-14アリールアルキル（Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル）はそれぞれ
（i）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基
又は
（vi）ハロゲン原子
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕で置換されていてもよいカルバモイル基、
【００１５】
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_2-7アルカノイル基、及び（ii）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基又はＣ_7-14アリールアルキルスルホニル基（Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基）から選ばれるアシル基で置換されていてもよいカルバモイル、
又は
（4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボニル基
〔ここで環状アミノカルボニル基は
（A）水酸基、
（B）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）リン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）又は（E）で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル又はＣ_2-5アルケニル、
（G）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）Ｃ_1-3アルコキシ、
（M）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環基及び
（N）Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル又はＣ_7-14アリールアルキルスルホニル（Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル）で置換されていてもよいカルバモイル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕である前記（１）記載の化合物。
【００１６】
（２１）前記（１）記載の化合物を含有する組成物、
（２２）前記（１）記載の化合物を含有するスクアレン合成酵素阻害剤、
（２３）前記（１）記載の化合物を含有するトリグリセライド低下剤、
（２４）前記（１）記載の化合物を含有する脂質低下剤、
（２５）前記（１）記載の化合物を含有する高脂血症の予防治療剤、
（２６）式
【化１５】

〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
【化１６】

〔式中の記号は前記（７）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とするＸが置換されていてもよいカルバモイルである前記（１）記載の化合物の製造法、
（２７）Ｒが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルである前記（１）記載の化合物に関する。
【００１７】
Ｒで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキチル等Ｃ_1-6アルキルが挙げられる。なかんづくＣ_3-6アルキル基が好ましく、Ｃ_4-5アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状Ｃ_4-5アルキル基が好ましい。
Ｒで示される低級アルキルの置換基としては例えば炭素数Ｃ_2-20アルカノイル又はＣ_1-7アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては例えば水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキジ等が挙げられる。
このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
さらに、Ｒで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒトロキシメチル−２−メチル−プロピル及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基は式
【化１７】

のようなものが挙げられる。
【００１８】
本明細書に記載の「置換されていてもよい炭化水素」としては置換されていてもよいＣ_1-7の直鎖又は分枝状のアルキル基（例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３−メチルブチル，２−メチルブチル，１−メチルブチル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペンチル，３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル）、置換されていてもよいＣ_3-7のシクロアルキル基（シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル等）、置換されていてもよいＣ_2-6の直鎖又は分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル，２−メチルアリル，１−プロペニル，２−メチル−１−プロペニル，２−メチル−２−プロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−１−ブテニル，２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペンテニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換されていてもよいＣ_6-10アリール基（例えば、フェニル，ナフチル基）及び置換されていてもよいＣ_7-14アリールアルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル）等が挙げられる。
【００１９】
該「置換されていてもよいＣ_1-7の直鎖又は分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基，Ｃ_2-6の直鎖又は分枝状のアルケニル基」の置換基としては、Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）又はアセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基，Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ_1-3のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，カルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよいフェニル基，Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから導かれるＣ_1-3アルキル、 ベンジル、フェニル等で置換されていてもよく、さらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）及び、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５〜６員複素環（例えば、ピリジン，イミダゾール，インドール，テトラゾール等）が挙げられる。
【００２０】
さらにＸで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ_6-10アリール基及びＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基の置換基としては、Ｃ_1-4のアルキル基（メチル，エチル，プロピル，ｔ−ブチル基等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル（メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル）又はピバロイルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基のようなＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基及びＣ_1-4のアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6のアルキル基又はピバロイルオキシメチル基などのＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ_1-6アルキル，Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル），ハロゲン（フッ素，塩素）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換基を１ないし５個有していてもよい。
【００２１】
本明細書に記載の「置換されていてもよい複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基等の置換基を１〜２個好ましくは１個有していてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含む５〜６員複素環基が好ましい。具体的にはテトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル及び２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル等が挙げられる。とりわけテトラゾリル基が好ましい。
【００２２】
本明細書に記載の「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイル等Ｃ_2-7カルボン酸アシル基）及び置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基，Ｃ_1-4アルキルスルホニル基及びＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，ナフチルスルホニル，フェニルメチルスルホニル，フェニルエチルスルホニル，ナフチルメチルスルホニル，ナフチルエチルスルホニル等）が挙げられる。アリール，アルキル−及びアリールアルキルスルホニル基の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル（例メチル，エチル，プロピル等），Ｃ_1-3のアルコキシ（例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン（塩素，フッ素，臭素）等が挙げられ、これらが１〜４個好ましくは１〜２個置換可能な位置に置換していてよい。
上記、カルボン酸アシル基は、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素）を１〜２個置換基として有していてもよい。
【００２３】
Ｒ₂及びＲ₃は隣接のカルバモイルの窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい環状アミノ基としては、例えば、ピペラジン，ピペリジン，ピロリジン，ピペラジン−２−オン，ピペラジン−２,６−ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような環状アミンであって、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい５−又は６員環状アミンから導かれる基が挙げられる。これらの環状アミノ基は、１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基，Ｃ_1-4のアルキル基（メチル，エチル，プロピル，ｔ−ブチル基等）又はＣ_7-10アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基（アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等で置換されていてもよいスルホンアミド基、［Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基（アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリルで置換されていてもよい〕Ｃ_1-6アルキル及びＣ_2-5アルケニル、Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン等の、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル，ベンジル，フェニルで置換されていてもよい。さらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５−又は６−員環状アミンから導かれる基），シアノ基，カルバモイル基，オキソ基，Ｃ_1-3アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジオキシ等），上記したのと同様な脱プロトン化しうる水素原子を有するオキソ基又チオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等），Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイルを形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げたＣ_6-10アリールスルホニル，Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルスルホニル及びＣ_1-4アルキルスルホニル（メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ｔ−ブチルスルホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルスルホニル等）、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等が挙げられる。
【００２４】
Ｘで表される置換されていてもよいカルバモイル基の例としては例えば
【化１８】

等が挙げられる。
Ｒ₂’及びＲ’としては水素原子及びＣ_1-7アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ₂，Ｒ₂'及びＲ'で表されるＣ_1-7アルキルとしては前記の「炭化水素基」のＣ_1-7アルキルと同様のものが挙げられる。
Ｒ”としては水素原子及びＣ_1-4アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ₃'及びＲ"で表されるＣ_1-4アルキルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００２５】
Ｘで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基としてはブレンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましくは１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好ましく、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個好ましくは２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基としては、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」として例示したものが挙げられる。
Ｒ₁で示される「低級アルキル基」としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ₁−Ｃ₆アルキル基が挙げられる。とりわけＣ₁−Ｃ₃のアルキル基が好ましい。Ｒ₁としてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。
【００２６】
化合物（I）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
また化合物（Ｉ）の水和物および非水和物も本発明に包含されるものである。
式（I）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。
【００２７】
本発明の化合物(I)またはその塩としては具体的には以下のものが好ましい。
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
【００２８】
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
【００２９】
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン及び
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド。
【００３０】
上記式（I）で表される化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）などの公報の開示の方法、又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができるが、例えば、次の方法に下がつて製造することもできる。
すなわち、式（I）の化合物またはその塩は、例えば下式で示されるように、対応する３位カルボキシルメチル体またはそのカルボキシル基の反応性誘導体と、式
【化１９】

で表わされる化合物またはその塩とを縮合させることにより製造することができる。
該カルボキシル基の反応性誘導体としては例えば酸無水物及び酸クロライドなどが挙げられる。
【化２０】

〔式中、各記号は上記と同意義。〕
【００３１】
式（I′）で示される化合物と式
【化２１】

で示される化合物とを縮合させることにより本反応を行うことができ、例えば溶媒中、必要であれば塩基存在中、縮合剤を用いることなどにより製造することができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。式（I′）で示される化合物１モルに対し、式
【化２２】

で示される化合物は通常０.５〜２モル当量、好ましくは１〜１.２モル当量用い、縮合剤は通常０.５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃、反応時間は通常０.５〜２４時間，好ましくは１〜５時間程度である。
【００３２】
化合物（I）のＸが脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基，又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基で置換されたカルバモイル基の製造は、Ｘがカルボキシル基又はカルボキシル基を有する置換基で置換されたカルバモイル基におけるカルボキシル基を例えばカルボン酸アミドに変換し、さらにそれを脱水することによりシアノ基に変換した後、脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基に変換すること等ができる。
上記カルボン酸をカルボン酸アミドに変換するには、自体公知の方法で行なうことができる。例えばカルボキシル基を有する化合物とアンモニア又は塩化アンモニウムを、必要であれば塩基（トリエチルアミン，ジメチルアミノベンゼン，ピリジン，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素ナトリウム等）の存在下、シアノりん酸ジエチルエステル，ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用い行なうことができる。用いる溶媒としてはジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン系溶媒，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル等があげられ、これらの溶媒中、カルボキシル基を有する化合物１モルに対し、アンモニア又は塩化アンモニウムを通常１〜１００モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度、反応温度は通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃、反応時間は通常０.１時間〜２４時間、好ましくは０.５〜５時間程度である。
【００３３】
以上得られたカルボン酸アミドをシアノ基に変換するには、ベンゼン，ヘキサン，トルエン，キシレン等の溶媒中、カルボン酸アミドを有する化合物を、例えば塩化チオニル等で処理することにより得ることができる。
カルボン酸アミドを有する化合物１モルに対し、塩化チオニルは通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、反応温度は通常５０°〜２００℃、好ましくは７０°〜１５０℃、反応時間は通常０.５〜１０時間、好ましくは０.５〜３時間程度である。
上記シアノ基を脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基、例えばテトラゾリル環に変換するには、ベンゼン，ヘキサン，トルエン，キシレン等の溶媒中、シアノ基を有する化合物に例えばトリメチルシリルアジドと酸化ジブチルすず（IV）を反応させること等により得ることができる。
シアノ基を有する化合物１モルに対し、トリメチルシリルアジドは通常０.５〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、酸化ジブチルすず（IV）は通常０.０１〜３モル当量、好ましくは０.０５〜１モル当量程度、反応温度は通常０℃〜２００℃、好ましくは５０°〜１５０℃、反応時間は通常１０〜４８時間、好ましくは１５〜３０時間程度、さらに例えば２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル環に変換するにはシアノ基を有する化合物に、例えばヒドロキシルアミンを反応させ、さらにそれで得られた化合物をカルボニル化すること等により得ることができる。シアノ基を有する化合物に、ヒドロキシルアミンを反応させるには、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒として、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル等の溶媒中、シアノ基を有する化合物１モルに対し、塩酸ヒドロキシルアミン通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量、反応温度は３０°〜１５０℃、好ましくは５０°〜１００℃、反応時間は１〜２４時間、好ましくは５〜１０時間程度。得られた化合物をカルボニル化するには、カルボニル化剤としては、カルボジイミダゾール，フォスゲン等を用い、溶媒としては、ジエチルエーテル，テトラヒドロフォスゲン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチルエステル中、カルボニル化剤を１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、反応温度は３０°〜１５０℃、好ましくは５０°〜１００℃、反応時間は１〜２４時間、好ましくは３〜１００時間程度である。
【００３４】
この時、合成中間体のＸに相当する部分がエステル化されたカルボキシル基又はカルボキシル基の光学活性な化合物は、例えばＷＯ９５／２１８３４の記載の方法に従って、対応するラセミ体を得て、光学活性なアミノ酸と反応させてアミド結合を生成させた後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用い、光学活性異性体を分離精製し、その後アミド結合を再度切断することによって（３Ｒ，５Ｓ）体を得ることができる。あるいは、例えば、式
【化２３】

〔式中、Piv はピバロイル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる工程で酵素的不斉加水分解を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性体（Ｓ体）を得、この化学活性異性体を出発原料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載の化合物（Ｉ’）の（３Ｒ，５Ｓ）を得てもよい。
以上の方法によって得られる化合物は、たとえば再結晶、蒸留，クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。
得られる化合物が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、１体に分離することができる。
【００３５】
本発明における式（I）で表わされる化合物またはその塩（以下、その塩も含めて、単に式（I）の化合物又は化合物（I）と称することがある)は、低毒性であり、スクアレン合成酵素阻害作用、トリグリセライド低下作用を有し、すぐれた脂質低下作用を有するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の高脂血症の予防又は治療に有用であり、また腎炎，腎症などの腎疾患、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、動脈瘤、脳動脈硬化、抹消動脈硬化症、血栓症、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性に基づく型など）、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾の予防または治療に有用である。
【００３６】
以下、本発明の有用性をさらに詳しく述べる。
式（Ｉ）の化合物のトリグリセライド低下作用及びコレステロール低下作用並びにそれらの生物学的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリセライド血症、高リポタンパク血症および高コレステロール血症並びにそれから生じるアテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発性、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬を含む他の医薬成分と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えばフィブレート類〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等〕，ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックスおよびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，コレステロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロールやネオマイシン等〕，コレステロール生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等〕が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体である。
【００３７】
加えて、一般式（Ｉ）の化合物は、高カイロミクロン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治療に適している。膵炎発症の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリグリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物はトリグリセライド低下作用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使用し得る。本疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物は経口投与または局所投与でき、またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用にアプロチニン（トラジロール），メシル酸ガベキサート（エフオーワイＦＯＹ），メシル酸ナファモスタット（フサン），シチコリン（ニコリン），ウリナスタチン（ミラクリッド）等があげられる。又疼痛の除去の目的で、抗コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も使用される。
一般式（Ｉ）の化合物の更に注目に値する適用例として、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全などが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症するのが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させる、いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低下作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物はこれらの疾患の治療および進展予防にも適しており、その際それらは単独で、または以下に挙げる医薬と組み合わせて投与できる。
【００３８】
糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジリン類；
甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；ネフローゼ症候群治療薬：通常、第一選択として採用されるステロイド療法には、プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）等が用いられる。又抗凝固療法にはジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）等の抗血小板薬が用いられる；
慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニンヒロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、投与する際、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、高ＴＧ血症が血栓形成を促進するとも考えられている。また、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビター分泌を強く増加させたことから、トリグリセライド（以下ＴＧ）が線溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、ＴＧ低下作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン）〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾロ（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール）〕
化合物（I）は経口的に、あるいは非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用いることができ、そのま、あるいは医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロプップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すなわち少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いることができる。
【００４０】
医薬用の組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤、担体等の添加剤と混合／練合することにより製造することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌で注射のできる溶液または懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセライド類も含められる。
直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造されることができる。
【００４１】
経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デンプン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合することにより製造することができる。そのような剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸、マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤（例、フロスカロメロースナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んでいてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い、製造することができる。
【００４２】
経口投与剤には剤形にもよるが、通常０.０１〜９９Ｗ％、好ましくは０.１〜９０Ｗ％通常０.５〜５０％の本発明の活性成分化合物を配合するのがよい。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
本発明の化合物（I）を含有してなるトリグリセライド低下剤等の脂質低下剤は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防、治療剤として使用する場合、成人（体重約６０kgとして）１日当たりの投与量は、経口剤の場合有効成分〔化合物（I）〕として、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経口剤の場合、有効成分として約０.１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mg、通常約１〜２０mgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
【００４３】
【発明の実施の形態】
以下に実施例、製剤例、実験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
【実施例】
実施例１
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−カルボン酸 メチルエステル
【化２４】

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５ｇ）とピペリジン−４−カルボン酸 メチルエステル塩酸塩０.２５ｇのジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、室温でシアノりん酸ジエチルエステル（０.２８ｇ）とトリエチルアミン（０.３８ml）を加え１時間撹拌した。水（１００ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗絛後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、融点１２４−１２６℃の無色結晶０.６２ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＣlＮ₂Ｏ₇・０.３Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ６２.８４ Ｈ ６.７４ Ｎ ４.７３
実測値：Ｃ ６２.７８ Ｈ ６.６９ Ｎ ４.７２
【００４５】
実施例２
実施例１と同様の方法により、〔表１〕に示す化合物を得た。
【表１】

【００４６】
実施例３
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−カルボン酸
【化２５】

実施例１で得た化合物（０.５ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ml），メタノール（１０ml），テトラヒドロフラン（５ml）の混合溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。１規定塩酸（５０ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、残渣をヘキサン−ジエチルエーテルより再結晶し、融点１４５−１４７℃の無色結晶０.４７ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＣlＮ₂Ｏ₇・０.３Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ６２.２９ Ｈ ６.５５ Ｎ ４.８４
実測値：Ｃ ６２.２０ Ｈ ６.６５ Ｎ ４.８３
【００４７】
実施例４
実施例２で得た化合物を、実施例３と同様にして、〔表２〕で示す化合物を得た。
【表２】

【００４８】
実施例５
３−〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミノ〕プロピルアミン 塩酸塩
【化２６】

実施例６−３１で得た化合物（０.２ｇ）とヒドラジン・一水和物（０.１０ｇ）のエタノール溶液を７０℃で１時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルエステル（５０ml）に溶解し、それに４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（０.１ml）を加え、溶媒を留去後、残渣をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融点１５８−１６３℃の無色結晶５０mgを得た。
元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₅・１.７Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５５.４２ Ｈ ６.９２ Ｎ ７.１８
実測値：Ｃ ５５.２１ Ｈ ６.９０ Ｎ ７.１２
【００４９】
実施例６
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸を用い実施例１と同様の操作により〔表３〕に示す化合物を得た。
【表３】

【００５０】
実施例７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−（１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化２７】

（１） （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（２.０ｇ），塩化アンモニウム（１.２ｇ），トリエチルアミン（１.０ml）のジメチルホルムアミド溶液を氷冷し、それにシアノりん酸ジエチルエステル（０.８５ｇ）とトリエチルアミン（０.５ml）を加え、さらに２０分間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルより再結晶し、融点１７０−１７２℃の無色結晶である（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸アミド１.０ｇを得た。
【００５１】
（２） （１）で得た化合物（３.２ｇ）と塩化チオニル（１.８ml）をトルエン（４０ml）に懸濁させ、１１０−１２０℃で１時間加熱撹拌した。溶媒を除き、酢酸エチルエステル（１００ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１(v/v)）で精製し、融点１９３−１９４℃の無色結晶（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−シアノメチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン１.７ｇを得た。
（３） （２）で得た化合物（１.７ｇ）のトルエン（２０ml）溶液に、トリメチルシリルアジド（０.４５ｇ），酸化ジブチルすず（IV）（３０mg）を加え、１１０−１２０℃で２４時間加熱撹拌した。濃縮後、ジエチルエーテル（２０ml）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗い、水層を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、融点１４８−１５０℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣlＮ₅Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５８.２４ Ｈ ５.９１ Ｎ １４.１５
実測値：Ｃ ５８.４３ Ｈ ６.１８ Ｎ １３.７６
【００５２】
実施例８
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−３−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル−３−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化２８】

実施例７−（２）で得た化合物（０.５ｇ），塩酸ヒドロキシルアミン（０.２５ｇ），炭酸ナトリウム（０.５５ｇ）をエタノール（１５ml）に加え、８時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステル（２０ml）と水（２０ml）を加え、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣（０.５５ｇ）とカルボジイミダゾリル（０.５ｇ），トリエチルアミン（０.３ml）を酢酸エチルエステル（３０ml）に加え、６時間加熱還流させた。反応液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール：Ｈ₂Ｏ＝２５０：５：０.５(v/v)）で分離精製し、融点１３０−１３３℃の無色結晶０.４４ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣlＮ₃Ｏ₆として
理論値：Ｃ ５９.８２ Ｈ ５.６２ Ｎ ８.３７
実測値：Ｃ ５９.５７ Ｈ ５.７８ Ｎ ７.９７
【００５３】
実施例９
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−（テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン ナトリウム塩
【化２９】

実施例７で得た化合物（０.６ｇ）のメタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（１.０２ml）を加え減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルエステル（３０ml）に溶解し、減圧濃縮した。得られる粉末に、ジエチルエーテル（２０ml）を加え濾取し、白色粉末０.６１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣlＮ₅Ｏ₄Ｎa・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５４.８１ Ｈ ５.５６ Ｎ １３.３１
実測値：Ｃ ５４.５９ Ｈ ５.８２ Ｎ １３.０３
【００５４】
実施例１０
５−〔２−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イル〕〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール
【化３０】

実施例６−２９で得た化合物（０.３ｇ）より、実施例７−（３）と同様の操作により、融点１８５−１８７℃の無色結晶０.２５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５８.５８ Ｈ ６.３９ Ｎ １３.６６
実測値：Ｃ ５８.８４ Ｈ ６.１５ Ｎ １３.４６
【００５５】
実施例１１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化３１】

（１） （Ｓ）−４−クロロ−２−（２,３−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル）アニリン（２.０ｇ），炭酸水素ナトリウム（０.８６ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）溶液に、塩化ジメチルマロン酸モノエチルエステル（１.３ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）溶液を滴下し、氷冷下３時間撹拌した。溶液に水（３０ml）を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物である（Ｓ）−２−〔Ｎ−（２,３−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル）−４−クロロフェニル〕カルバモイル〕−２,２−ジメチル酢酸 エチルエステル（２.９２ｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.22(3H,t,J=7.4Hz), 1.37(3H,s), 1.42(3H,s), 3.84(3H,s), 3.89(3H,s), 4.05-4.19(3H,m), 6.01(1H,s), 6.61(1H,dd,J=1.8, 7.4Hz), 6.90-7.05(3H,m), 7.28(1H,dd,J=3.0, 8.8Hz), 8.07(1H,d,J=8.4Hz), 9.49(1H,br)
【００５６】
（２） （１）で得た化合物（２.８３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０.５ｇ）を氷冷下加え、３時間室温で撹拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ml）と水（５０ml）を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、無色の油状化合物として、（Ｓ）−〔５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）アミノフェニル〕（２,３−ジメトキシフェニル）メタノール（０.８８ｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.91(3H,s), 0.93(3H,s), 2.95(2H,s), 3.37(2H,s), 3.83(3H,s), 3.88(3H,s), 5.99(1H,s), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 6.77(1H,dd,J=1.6, 7.6Hz), 6.90(1H,dd,J=1.6, 7.6Hz), 7.03(1H,d,J=2.6Hz), 7.03(1H,t,J=7.6Hz), 7.13(1H,dd,J=2.6, 8.8Hz)
（３） （２）で得た化合物（0.８８ｇ）の酢酸エチルエステル（１０ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０.３９ｇ）を加え、それに塩化フマル酸モノエチルエステル（０.４５ｇ）の酢酸エチルエステル（１０ml）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノール（１０ml）に溶解し、それに炭酸カリウム（０.７０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結晶し、融点１８８−１９０℃の無色結晶として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０.５７ｇ）を得た。
【００５７】
（４） （３）で得た化合物（０.５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とエタノール（３ml）の混合溶媒に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え６０℃で２０分間加熱撹拌した。水（５０ml）を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、乾燥し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結晶し、融点１９９−２０２℃の無色結晶として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.３３ｇ）を得た。
（５） （４）で得た化合物（２ｇ）と３−アミノプロピオニトリル（０.２９ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に、室温でシアノりん酸ジエチルエステル（０.７５ｇ）とトリエチルアミン（０.５１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。それに酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサンより再結晶し、融点１１８−１２１℃の無色結晶として、３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕アミノプロピオニトリル（２.２５ｇ）を得た。
【００５８】
（６） （５）で得た化合物（２ｇ）と無水酢酸（０.３９ｇ）をピリジン（２０ml）に溶解し、それにジメチルアミノピリジン（０.１ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルエステル（１００ml）に溶解させた後、１規定塩酸、水で洗絛した。溶液を乾燥し、溶媒を留去することにより、無色の非結晶状固体として、３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセチルオキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕アミノプロピオニトリル（２.２ｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.95(3H,s), 1.01(3H,s), 2.03(3H,s), 2.55-2.71(2H,m), 2.92(1H,dd,J=8.0, 14.4Hz), 3.41-3.59(3H,m), 3.62(3H,s), 3.72(1H,d,J=11.2Hz), 3.86(1H,d,J=11.2Hz), 3.90(3H,s), 4.33(1H,dd,J=5.0, 8.0Hz), 4.56(1H,d,J=14.2Hz), 6.26(1H,s), 6.50-6.60(1H,br), 6.64(1H,s), 6.97-7.38(5H,m)
（７） （６）で得た化合物（２.２ｇ），トリフェニルホスフィン（２.０ｇ），ジエチルアゾジカルボキシレート（０.８７ｇ），トリエチルシリルアジド（１.３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を６０℃で２時間加熱撹拌した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、無色油状化合物として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オンを得た。この化合物をメタノール（１０ml）とテトラヒドロフラン（１０ml）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応液に水（５０ml）を加え、１Ｎ−塩酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結晶し、融点１５８−１６０℃の無色結晶０.９６ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣlＮ₅Ｏ₅として
理論値：Ｃ ５７.４３ Ｈ ５.６２ Ｎ １３.９５
実測値：Ｃ ５７.５５ Ｈ ５.５８ Ｎ １３.７５
【００５９】
実施例１２
実施例１１−（４）で得た化合物から、実施例１と同様の操作により〔表４〕に示す化合物を得た。
【表４】

【００６０】
実施例１３
実施例１２で得た化合物を、実施例３と同様の操作により〔表５〕に示す化合物を得た。
【表５】

【００６１】
実施例１４
Ｎ−（γ−トルエンスルホニル）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３２】

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５ｇ），ｐ−トルエンスルホンアミド（０.２２ｇ）のジクロロメタン溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０.２７ｇ）とジメチルアミノピリジン（２０mg）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルエステル（１００ml）に溶解し、水洗後、溶液を乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール：水＝２００：１０：１(v/v)）で分離精製し、融点１１０−１１３℃の無色結晶０.６ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＣlＮ₂Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５８.８１ Ｈ ５.８９ Ｎ ４.４２
実測値：Ｃ ５８.７３ Ｈ ５.７３ Ｎ ４.６２
【００６２】
実施例１５
Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン〕４−アセトアミド
【化３３】

実施例４−２で得たＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸（０.５ｇ）とメチルスルホン酸アミド（０.４ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点１５８−１６０℃の無色結晶０.３ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₈Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５７.０９ Ｈ ６.４４ Ｎ ６.２４
実測値：Ｃ ５６.８５ Ｈ ６.４７ Ｎ ６.０９
【００６３】
実施例１６
Ｎ−メチルスルホニル−（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３４】

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸とメチルスルホン酸アミドから実施例１４と同様な操作により融点２１２℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₇として
理論値：Ｃ ５５.７０ Ｈ ５.８０ Ｎ ５.２０
実測値：Ｃ ５５.９５ Ｈ ６.０１ Ｎ ４.９９
【００６４】
実施例１７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸とオルトメチルフェニルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、エチルスルホンアミドとから、実施例１４と同様の操作により〔表６〕に示す化合物を得た。
【表６】

【００６５】
実施例１８
Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン〕−４−カルボキサミド
【化３５】

実施例３で得た化合物と（０.５ｇ）とメタンスルホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点１８７−１８９℃の無色結晶０.４１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＣlＮ₃Ｏ₈Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５６.４８ Ｈ ６.２７ Ｎ ６.３７
実測値：Ｃ ５６.２８ Ｈ ６.４１ Ｎ ６.２９
【００６６】
実施例１９
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３６】

実施例１１−(４)で得た化合物（０.４ｇ）とメタンスルホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点２２１−２２３℃の無色結晶０.０７５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₈Ｓとして
理論値：Ｃ ５４.１０ Ｈ ５.６３ Ｎ ５.０５
実測値：Ｃ ５４.３０ Ｈ ５.６９ Ｎ ４.８７
【００６７】
実施例２０
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３７】

(１) オキザリルクロリド（２.２ml）のジクロロメタン（１２０ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（２.４ml）のジクロロメタン（２０ml）溶液を−７８℃で滴下した。１０分間−７８℃で撹拌後、５−（ヒドロキシメチル）−２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン（２ｇ）のジクロロメタン（４０ml）溶液を加え、さらに−７８℃で１５分間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン（１３.２ml）を加え、０℃に昇温後、飽和塩化アンモニム水溶液（４０ml）を加えた。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（３：１））で分離精製し２ｇの無色油状化合物のアルデヒドを得た。このアルデヒド２ｇのメタノール溶液に、（Ｓ）−４−クロロ−２−〔α−ヒドロキシ−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル〕アニリン（３.３ｇ）と酢酸（０.７５ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（０.８ｇ）を加え、６０℃で終夜加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（２：１））で分離精製し、３.７ｇの無色油状化合物、（Ｓ）−〔２−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）アミノ−５−クロロフェニル〕（２,３−ジメトキシフェニル）メタノールを得た。
₁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.81(3H,s), 1.38-1.45(6H,m), 3.22(2H,s), 3.30-3.40(1H,br), 3.60(4H,s), 3.83(3H,s), 3.89(3H,s), 4.90-5.00(1H,br), 5.97(1H,s), 6.71-7.27(6H,m)
【００６８】
(２) (１)で得た化合物（３.７ｇ）の酢酸エチルエステル（４０ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１.７８ｇ）を加え、それに塩化フマル酸モノエチルエステル（１.４１ｇ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。溶液に水を加え、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより得た残留物（５.２ｇ）のエタノール（１００ml）溶液に、炭酸カリウム（１.１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（２：１）→酢酸エチルエステル）で分離精製し、無色非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（Ａ）（２.６５ｇ）及び（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（Ｂ）（１.１２ｇ）を得た。
Ａ：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.95(3H,s), 1.24(3H,t,J=7.0Hz), 1.36, 1.39(each 3H,s), 2.77(1H,dd,J=5.8, 16.4Hz), 3.04(1H,dd,J=7.8, 16.4Hz), 3.29(1H,d,J=12.2Hz), 3.40(1H,d,J=12.2Hz), 3.58(3H,s), 3.68(2H,s), 3.89(3H,s), 4.07-4.19(3H,m), 4.40(1H,dd,J=5.8, 7.8Hz), 4.48(1H,d,J=14.2Hz), 6.16(1H,s), 6.63(1H,d,J=1.8Hz), 6.95-7.45(6H,m)
Ｂ：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.62(3H,s), 1.25(3H,t,J=7.0Hz), 2.78(1H,dd,J=5.2, 16.6Hz), 3.07(1H,dd,J=8.2, 16.6Hz), 3.39-3.80(4H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 4.13(2H,dq,J=1.8, 7.0Hz), 4.20-4.28(1H,m), 4.41(1H,dd,J=5.2, 18.2Hz), 4.85(1H,d,J=14.6Hz), 6.12(1H,s), 6.63(1H,s), 6.89-7.39(6H,m)
【００６９】
(３) (２)で得た化合物（Ａ）（２.２５ｇ）のエタノール溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４.０ml）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。水を加え、１規定塩酸で中和後、酢酸エチルエステルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸を２.３ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.95(3H,s), 1.35, 1.39(each 3H,s), 2.84(1H,dd,J=5.4, 16.4Hz), 3.08(1H,dd,J=7.8, 16.4Hz), 3.28(1H,d,J=12.2Hz), 3.41(1H,d,J=12.2Hz), 3.58(3H,s), 3.69(2H,s), 3.89(3H,s), 4.16(1H,d,J=13.8Hz), 4.35(1H,dd,J=5.4, 7.8Hz), 4.89(1H,d,J=13.8Hz), 6.16(1H,s), 6.65(1H,d,J=2.0Hz), 6.96-7.47(5H,m)
(４) (３)で得た化合物（０.１５ｇ）のジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、メタンスルホンアミド（２９mg)と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（６５mg）とジメチルアミノピリジン（１０mg）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をアセトン（２ml）に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０.１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエチルエーテル−ヘキサン（１：１）の混合溶媒で洗い、濾取することにより無色非結晶性固体４０mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.63(3H,s), 2.85-2.92(2H,m), 3.28(3H,s), 3.25-3.70(5H,m), 3.59(3H,s), 3.89(3H,s), 4.43(1H,t,J=6.1Hz), 4.78(1H,d,J=14.2Hz), 6.16(1H,s), 6.67(1H,s), 6.95-7.40(6H,m)
【００７０】
実施例２１
Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン〕−４−アセトアミド
【化３８】

実施例１３−１で得た化合物（０.５ｇ）とメタンスルホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点１７５−１８０℃の無色結晶９０mgを得た。
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₉Ｓとして
理論値：Ｃ ５６.５０ Ｈ ６.２２ Ｎ ６.１８
実測値：Ｃ ５６.７０ Ｈ ６.５０ Ｎ ５.９０
【００７１】
実施例２２
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ホスホノメチル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３９】

実施例２−３８で得た化合物（１.０ｇ）のジクロロメタン（５ml）溶液に臭素化トリメチルシリル（０.３８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、０.５規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノール−ジエチルエーテル（１：１０）の混合溶媒より再結晶し、融点１５２−１５５℃の無色結晶０.４１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣlＮ₂Ｏ₈Ｐ・１.７Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５１.２８ Ｈ ６.０９ Ｎ ４.７８
実測値：Ｃ ５１.２０ Ｈ ６.１１ Ｎ ４.７７
【００７２】
実施例２３
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕−４−ホスホノメチルピペリジン
【化４０】

実施例２−３７で得た化合物（２ｇ）より実施例２２と同様の操作により融点１７４−１７５℃の無色結晶１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣlＮ₂Ｏ₈Ｐとして
理論値：Ｃ ５６.１２ Ｈ ６.７５ Ｎ ４.３６
実測値：Ｃ ５５.９５ Ｈ ６.５８ Ｎ ４.０５
【００７３】
実施例２４
５−〔〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イル〕メチル〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール
【化４１】

(１) 実施例４−２で得た化合物（１.５ｇ）と塩化アンモニウム（０.７ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ml）溶液に０℃で、トリエチルアミン（２.０ml）とシアノりん酸ジエチル（０.５ｇ）を加え４０分間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチルエステルより再結晶し、融点１８９−１９０℃のアミド化合物１.３ｇを得た。
(２) (１)で得た化合物（１.０ｇ）のトルエン（２０ml）の懸濁液に、塩化チオニル（１ml）を加え、９０℃で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル−メタノール（１５：１０：１））で分離精製し、有機層１５０−１５２℃の無色結晶０.６９ｇを得た。
(３) (２)で得た化合物（０.４ｇ）とトリメチルシリルアジド（０.１６ｇ）、酸化ジブチルすず（IV）（２０mg）を用い、実施例７−(３)と同様の操作により融点１６８−１７０℃の無色結晶０.３７ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５９.１８ Ｈ ６.５８ Ｎ １３.３６
実測値：Ｃ ５９.１６ Ｈ ６.４３ Ｎ １３.０３
【００７４】
実施例２５
５−〔２−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イル〕エチル〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール
【化４２】

実施例４−３４で得た化合物（０.３ｇ）を実施例２４と同様の操作により、融点１５５−１５８℃の無色結晶０.２５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₁ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５９.７６ Ｈ ６.７４ Ｎ １３.０７
実測値：Ｃ ５９.９１ Ｈ ６.７５ Ｎ １２.８７
【００７５】
実施例２６
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ビス（エトキシ）ホスフィニルメチル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化４３】

実施例１１−(４)で得た化合物（１.０ｇ）とジエチル アミノメチルホスホネート（０.３８ｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、融点１３８−１４０℃の無色結晶１.２４ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₄₀ＣlＮ₂Ｏ₉Ｐとして
理論値：Ｃ ５５.５５ Ｈ ６.４３ Ｎ ４.４７
実測値：Ｃ ５５.２５ Ｈ ６.４７ Ｎ ４.４４
【００７６】
実施例２７
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ホスホノメチル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化４４】

実施例２６で得た化合物（０.３ｇ）を実施例２２と同様の操作により、非結晶性固体０.２６ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.84(3H,s), 0.93(3H,s), 2.75-2.82(2H,m), 3.20(1H,d,J=11.4Hz), 3.40-3.70(3H,m), 3.58(3H,s), 3.89(3H,s), 4.35-4.46(2H,m), 6.18(1H,s), 6.53(1H,d,J=2.2Hz), 7.08-7.61(5H,m)
【００７７】
実施例２８
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕−４−（ビスピバロイルオキシメチル）ホスフィニルメチルピペリジン
【化４５】

実施例２３で得た化合物（０.１５ｇ）と水酸化カリウム（２８.２mg）の水（１.５ml）溶液に硝酸銀（１０２mg）の水（０.５ml）溶液を加えた。溶液を１５分間撹拌し、不溶物を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗い、減圧下乾燥した。得られた固体をジクロロメタン（２ml）に懸濁し、モレキュラーシーブ（３Ａ）（２００mg）を加え、４０分撹拌した。混合物にアニソール（０.１ｇ）とヨウ化ピバロイルオキシメチル（０.２７ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌し不溶物を濾取した。濾液に酢酸エチルエステル（５０mg）を加え、水洗、乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（１：１））で分離精製し、無色非結晶性固体５６mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.94(9H,s), 1.23(18H,s), 1.50-1.95(7H,m), 2.54-2.75(2H,m), 2.97-3.18(2H,m), 3.37(1H,d,J=14.4Hz), 3.62(3H,s), 3.89(3H,s), 3.90-4.00(1H,m), 4.48-4.54(3H,m), 5.64(2H,s), 5.70(2H,s), 6.27(1H,s), 6.59(1H,s), 6.95-7.33(5H,m)
【００７８】
実施例２９
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化４６】

実施例２０−(３）で得た化合物（２ｇ）とピペリジン−４−酢酸 エチルエステル塩酸塩（０.７ｇ）を用い実施例１と同様の操作により、無色非結晶性固体２.４ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.96(3H,s), 1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.36, 1.39(each 3H,s), 1.65-1.82(4H,m), 1.85-2.08(1H,m), 2.18-2.26(2H,m), 2.49-2.63(1H,m), 2.73(1H,dd,J=4.8, 15.8Hz), 2.92-3.06(1H,m), 3.12(1H,dd,J=8.2, 15.8Hz), 3.31(1H,d,J=12.0Hz), 3.40(1H,d,J=12.0Hz), 3.58(3H,s), 3.65(1H,d,J=11.8Hz), 3.73(1H,d,J=11.8Hz), 3.89(3H,s), 3.94-3.99(1H,m), 4.04-4.18(3H,m), 4.46-4.56(3H,m), 6.16(1H,s), 6.60-6.62(1H,m), 6.95-7.46(5H,m)
【００７９】
実施例３０
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化４７】

実施例２９で得た化合物（２.０ｇ）のアセトン（２０ml）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（３５mg）と水（２ml）を加え、５０℃で６時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体１.６２ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.62(3H,s), 1.00-1.34(2H,m), 1.26(3H,t,J=7.4Hz), 1.70-1.81(2H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.19-2.28(2H,m), 2.51-2.78(2H,m), 3.01-3.,08(1H,m), 3.17(1H,dd,J=9.0, 15.2Hz), 3.40-3.74(5H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 3.89-3.94(1H,m), 4.13(2H,q,J=7.4Hz), 4.48-4.54(2H,m), 4.83(1H,d,J=14.6Hz), 6.13(1H,s), 6.61(1H,d,J=1.8Hz), 6.97-7.44(5H,m)
【００８０】
実施例３１
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
【化４８】

実施例３０で得た化合物（１ｇ）のエタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１.６ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。水（１００ml）と酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸で酸性にした後、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色非結晶性固体０.９４ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.63(3H,s), 1.05-1.36(2H,m), 1.70-1.85(2H,m), 1.92-2.05(1H,m), 2.23-2.32(2H,m), 2.51-2.80(2H,m), 2.96-3.23(2H,m), 3.44-3.70(5H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 3.91-4.00(1H,m), 4.48-4.54(2H,m), 4.78(1H,d,J=15.2Hz), 6.12(1H,s), 6.61(1H,s), 6.97-7.39(5H,m)
【００８１】
実施例３２
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化４９】

実施例３０で得た化合物（０.５ｇ）のピリジン（５ml）溶液に、無水酢酸（０.２０ｇ）とジメチルアミノピリジン（１０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸、水で洗った後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で分離精製し、無色非結晶性固体０.５０ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 1.02(3H,s), 1.00-1.40(2H,m), 1.25, 1.26(total 3H,each t,J=7.2Hz), 1.60-1.80(2H,m), 1.92-2.05(1H,m), 2.00(3H,s), 2.03(3H,s), 2.16-2.26(2H,m), 2.46-2.65(1H,m), 2.67-2.77(1H,m), 2.99-3.19(2H,m), 3.60(3H,s), 3.64-4.19(6H,m), 3.89(3H,s), 4.44-4.54(2H,m), 4.67(1H,d,J=14.6Hz), 6.23(1H,s), 6.65(1H,s), 6.96-7.34(5H,m)
【００８２】
実施例３３
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
【化５０】

実施例３１で得た化合物（０.５ｇ）を用い、実施例３２と同様の操作により、無色非結晶性固体０.２８ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.95-1.36(2H,m), 1.03(3H,s), 1.71-1.83(2H,m), 1.93-2.07(1H,m), 2.00(3H,s), 2.05(3H,s), 2.23-2.33(2H,m), 2.48-2.63(1H,m), 2.65-2.78(1H,m), 3.00-3.18(2H,m), 3.60(3H,s), 3.65-4.14(6H,m), 3.89(3H,s), 4.46-4.56(2H,m), 4.66(1H,d,J=14.8Hz), 6.24(1H,s), 6.64(1H,s), 6.96-7.34(5H,m)
【００８３】
実施例３４
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化５１】

実施例２０で得た化合物（０.１ｇ）と無水酢酸（３９mg）、ジメチルアミノピリジン（５mg）を用い実施例３２と同様の操作により、無色非結晶性固体７０mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 1.00(3H,s), 2.00, 2.02(each 3H,s), 2.85(1H,dd,J=5.4, 15.4Hz), 2.98(1H,dd,J=7.2, 15.4Hz), 3.26(3H,s), 3.61(3H,s), 3.70(1H,d,J=14.2Hz), 3.84(1H,d,J=11.4Hz), 3.89(3H,s), 3.94-3.99(2H,m), 4.11(1H,d,J=11.4Hz), 4.40(1H,d,J=6.2Hz)
【００８４】
実施例３５
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化５２】

実施例１２−１で得た化合物（０.５ｇ）を用い、実施例３２と同様の操作により、無色非結晶性固体０.３５ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.93(3H,s), 1.02(3H,s), 1.26(3H,t), 2.02(3H,s), 3.61(3H,s), 3.89(3H,s), 4.14(2H,q), 4.5(3H,m), 6.26(1H,s), 6.62(1H,s), 6.9-7.4(5H,m)
【００８５】
実施例３６
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
【化５３】

実施例１３−１で得た化合物（０.３７ｇ）を用い、実施例３２と同様の操作により、融点１９４−１９６℃の無色結晶０.３５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₄₁ＣlＮ₂Ｏ₉として
理論値：Ｃ ６１.４４ Ｈ ６.４１ Ｎ ４.３４
実測値：Ｃ ６１.２３ Ｈ ６.１８ Ｎ ４.３９
【００８６】
実施例３７
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕−４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸 メチルエステル
【化５４】

(１) 実施例２０−(２)で得た（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１.０ｇ）のエタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２.０ml）を加え６０℃で１時間加熱撹拌した。水を加え１規定塩酸で中和し、酢酸エチルエステルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶媒より再結晶し、融点２０８−２１０℃の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０.３８ｇを得た。
(２) (１)で得た化合物（０.５ｇ）と４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（０.２１ｇ）を実施例１と同様の操作により無色非結晶性固体０.２５ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 1.35-1.84(6H,m), 2.47(2H,d), 2.65-2.85(1H,m), 2.95-3.28(2H,m), 3.35-3.78(7H,m), 3.62(3H,s), 3.73(3H,s), 3.90(3H,s), 4.22-4.40(12H,m), 4.52(1H,dd,), 4.84(1H,dd), 6.13(1H,d), 6.62(1H,m), 6.95-7.43(5H,m)
【００８７】
実施例３８
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ（or ３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化５５】

(１) 実施例２０−(３)で得た化合物（０.５ｇ）と塩化アンモニウム（０.２５ｇ）とトリエチルアミン（０.１７ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、シアノりん酸ジエチル（０.２１ｇ）とトリエチルアミン（０.１７ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で分離精製し、非結晶性固体のアミド化合物０.５２ｇを得た。
(２) ジメチルホルムアミド（４１mg）のアセトニトリル（１.５ml）溶液に、０℃で塩化オキザリル（６５mg）を加え、さらに１０分間撹拌した。この溶液に(１)で得た化合物（０.２５ｇ）のアセトニトリル（１.５ml）溶液とピリジン（８２mg）を加え、０℃で１０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（２：１））で分離精製し、ニトリル化合物０.３１ｇを得た。
【００８８】
(３) (２)で得た化合物（１.０ｇ）のトルエン（１５ml）溶液にトリメチルシリルアジド（０.４３ｇ）、酸化ジブチルすず（IV）（４５mg）を用い、実施例７−(３)と同様の操作により、無色非結晶凄固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−（テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン（１.０３ｇ）を得た。
(４) (３)で得た化合物（１.０ｇ）のアセトン（１０ml）溶液に、パラトルエンスルホン酸−水和物（５０mg）と水（１mg）を加え６０℃で終夜加熱撹拌した。水（５０ml）を加え酢酸エチルエステルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル−メタノール（２０：１））で分離精製し、無色の非結晶性固体０.８７ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.69(3H,s), 3.45(1H,dd,J=4.4, 14.4Hz), 3.56-3.75(5H,m), 3.62(3H,s), 3.90(3H,s),.4.29(1H,dd,J=4.4, 8.8Hz), 4.63(1H,d,J=15.2Hz), 6.18(1H,s), 6.67(1H,d,J=2.2Hz), 7.05-7.43(5H,m)
【００８９】
実施例３９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化５６】

実施例３８で得た化合物（０.７７ｇ）のピリジン（７ml）溶液に、無水酢酸（０.３３５ｇ）とジメチルアミノピリジン（４０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗った後濾取し、無色の非結晶性固体０.８０ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 098(3H,s), 2.03, 2.04(each 3H,s), 3.40(1H,dd,J=5.2, 15.8Hz), 3.55-3.67(2H,m), 3.65(3H,s), 3.82-3.91(2H,m), 3.89(3H,s), 4.04(1H,d,J=11.6Hz), 4.18(1H,d,J=11.2Hz), 4.30(1H,dd,J=5.2, 6.6Hz), 4.66(1H,d,J=14.6Hz), 6.27(1H,s), 6.69(1H,d,J=2.2Hz), 6.95-7.42(5H,m)
【００９０】
実施例４０
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化５７】

(１) 実施例２０−(３)で得た化合物（０.５ｇ）とシアノりん酸ジエチル（５４mg）のジメチルホルムアミド（１.５ml）溶液に、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０.１６ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル−メタノール−トリエチルアミン（１０：１：０.１））で分離精製し、無水非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１９ｇ）を得た。
(２) (１)で得た化合物（０.１９ｇ）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液に、濃塩酸（１ml）を加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。水（５０ml）を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルエステルで抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル−メタノール−トリエチルアミン（２：１：０.１））で分離精製し、無色非結晶性固体９７mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.62(3H,s), 1.75-1.80(4H,m), 2.50-2.72(7H,m), 2.87(1H,dd,J=7.0, 14.2Hz), 3.31-3.76(7H,m), 3.59(3H,s), 3.89(3H,s), 4.45(1H,t,J=6.4Hz), 4.82(1H,d,J=15.0Hz), 6.12(1H,s), 6.35-6.50(1H,br), 6.62(1H,s), 6.99-7.37(5H,m)
【００９１】
実施例４１
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化５８】

実施例１９で得た化合物（１.２ｇ）を実施例３９と同様の操作により融点１０８−１１２℃の無色結晶１.０１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣlＮ₂Ｏ₉Ｓ・１.５Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５１.９６ Ｈ ５.８１ Ｎ ４.４９
実測値：Ｃ ５２.０１ Ｈ ５.８２ Ｎ ４.３０
【００９２】
実施例４２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化５９】

実施例１１で得た化合物（８０mg）を実施例３９と同様の操作により無色非結晶性固体１２５mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.97(3H,s), 0.99(3H,s), 2.05(3H,s), 3.3-3.8(4H,m), 3.65(3H,s), 3.89(3H,s), 4.05(1H,d), 4.28(1H,dd), 4.62(1H,d), 6.27(1H,s), 6.68(1H,d,), 6.9-7.4(5H,m)
【００９３】
製剤例
本発明でいう化合物（I）またはその塩を有効成分として含有する高脂血症剤は、たとえば、次の様な処方によって製造することができる。
１．カプセル剤

(１)，(２)と(３)および(４)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００９４】
２．錠剤

(１)，(２)，(３)，(４)の２／３および(５)の１／２を混和後、顆粒化する。残りの(４)および(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
３．注射剤

(１)，(２)，(３)を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００９５】
実験例１
スクアレン合成酵素阻害活性
測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の調製法に従って得た酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−³Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５mＭのＭgＣl₂、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）及び被験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μl）に、下記の調製法に従って調製した酵素液（蛋白質０.８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μl のクロロホルム・メタノール（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μl のクロロホルム及び５０μl の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μl とトルエン系液体シンチレータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定した。スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀、モル濃度(Ｍ)）で示した。結果を表７に示す。
【００９６】
ヒト酵素液の調製
１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で培養（３７℃、５％ＣＯ₂存在下）し、得られたヒト肝癌細胞ＨepＧ２（約１×１０⁹ cells）を１０ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）、３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl₂〕に懸濁液、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕した。得られたソニケートより１００００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離した。これを氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを酵素液とした。
【表７】

【００９７】
上記結果から明らかなように、本発明化合物はすぐれたスクワレン合成酵素阻害活性を有する。
実験例２
肝臓コレステロール合成の測定：
ラットの肝臓におけるコレステロール合成は以下の如く測定した。６週齢ウイスターファティーラットに被験化合物〔化合物４−２（０.５％メチルセルロース溶液に懸濁）〕を経口投与し、同じく対照群には、０.５％メチルセルロース溶液のみ経口投与した。１時間後に放射性同位元素¹⁴Ｃにて標識した酢酸ナトリウム（アマシャム製）を（一匹あたり１０μＣi／０.３ml生理食塩水）尾静脈より投与し、その一時間後に断首屠殺した。肝臓の第一葉１.５ｇを採取し、３.９mlのアルカリ性エタノール溶液（ＫＯＨ：ＥtＯＨ＝１：２）内で１００℃、２時間置くことによってケン化した後、石油エーテル５mlで３回抽出した。この抽出液を乾固し、エタノール：アセトン（１：１）３mlに溶解した後、０.５％のジギトニン−エタノール溶液２mlを加えて１時間放置後に沈殿を総ステロールとして集め、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下に示す。

上記結果に示されるように、本発明化合物は、未処理対照群に対し、８０％以上もコレステロールの合成を阻害するというすぐれた効果を奏する。
【００９８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール低下作用、トリグリセライド低下作用を有し、脂質低下剤として高脂血症の予防・治療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療にも有用である。

Claims (5)

1. Ｎ−〔（３Ｒ , ５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２ , ２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２ , ３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１ , ２ , ３ , ５−テトラヒドロ−４ , １−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはその塩を含有する医薬組成物。
2. スクアレン合成酵素阻害剤である請求項１記載の組成物。
3. トリグリセライド低下剤である請求項１記載の組成物。
4. 脂質低下剤である請求項１記載の組成物。
5. 高脂血症の予防治療剤である請求項１記載の組成物。