JP4021612B2 - Benzoxazepine compounds - Google Patents

Description

〔式中、Ｒは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘは置換されていてもよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ₁は低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物またはその塩、
（２）Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキルである前記（１）記載の化合物、
（３）Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい分枝状のＣ_3-6アルキルである前記（１）記載の化合物、
（４）Ｒが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル又は３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである前記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ₁がメチルである前記（１）記載の化合物、
（６）Ｗが塩素原子である前記（１）記載の化合物、
（７）Ｘが式
【０００６】
【化１１】

〔式中、Ｒ₂及びＲ₃はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ₂及びＲ₃は一緒になって窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５員ないし６員環を形成する前記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ₂が水素原子又はＣ_1-7アルキル基、
Ｒ₃が
（1）（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アルケニル、（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル及び（c）Ｃ_2-6アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる、１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
【０００７】
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン又はフタルイミドから導かれるＣ_1-3アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよく、
（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルはそれぞれ
（i）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（vi）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基
及び
（vii）ハロゲン
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_2-7アルカノイル基、及び（ii）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基
から選ばれるアシル基、
【０００８】
又はＲ₂及びＲ₃は隣接の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンより導かれる５員又は６員環〔ここで、５員又は６員環は
（A）Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、
（B）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、及び水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル及びＣ_2-5アルケニル、
（G）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル基、
（M）Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基、
（N）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
及び
（O）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕を形成する前記（７）記載の化合物、
【０００９】
（９）Ｒ₂及びＲ₃は隣接するカルバモイル基の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン又は２,６−ジオキソピペラジンより導かれる５員又は６員環を形成し、その５員又は６員環はそれぞれ
（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイル−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-3でアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）テトラゾリル
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ_1-7アルキル基で置換されていてもよい前記（７）記載の化合物、
【００１０】
（１０）Ｒ₂が水素原子又はＣ_1-7アルキル、Ｒ₃がＣ_1-4アルキルスルホニルである前記（７）記載の化合物、
（１１）Ｘで表される複素環基がテトラゾリル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリルである前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘが式
【化１２】

〔式中、Ｒ₂'は水素原子又はＣ_1-7アルキルを示し、Ｒ₃'はＣ_1-4アルキルを示す。〕で表される前記（１）記載の化合物、
【００１１】
（１３）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘが式
【化１３】

〔式中、Ｒ'は水素原子又はＣ_1-7アルキルを示し、ｎは１ないし５の整数を示す。〕で表される基である前記（１）記載の化合物、
（１４）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘが式
【化１４】

〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ_1-4アルキルを示す〕で表される基である請求項１記載の化合物、
（１５）Ｒ₁がメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブドキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ_3-6アルキル、
Ｘがテトラゾリルである前記（１）記載の化合物、
【００１２】
（１６）（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（１７）（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
又はその塩である前記（１）記載の化合物、
【００１３】
（１８）（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
又はその塩である前記（１）記載の化合物、
（１９）（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド又はその塩である前記（１）記載の化合物、
【００１４】
（２０）Ｒが１個又は２個の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル、
Ｘが（1）（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アルケニル、（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_7-14アリールアルキル（Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル）から選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ_1-7アルキル、（b）Ｃ_3-7シクロアルキル、（c）Ｃ_2-6アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれるＣ_1-3アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換を有していてもよく、
（d）Ｃ_6-10アリール及び（e）Ｃ_7-14アリールアルキル（Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル）はそれぞれ
（i）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基
又は
（vi）ハロゲン原子
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕で置換されていてもよいカルバモイル基、
【００１５】
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_2-7アルカノイル基、及び（ii）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基又はＣ_7-14アリールアルキルスルホニル基（Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基）から選ばれるアシル基で置換されていてもよいカルバモイル、
又は
（4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボニル基
〔ここで環状アミノカルボニル基は
（A）水酸基、
（B）Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）リン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ_1-6アルキル又はＣ_7-10アリールアルキル（フェニル−Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）又は（E）で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル又はＣ_2-5アルケニル、
（G）Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）Ｃ_1-3アルコキシ、
（M）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環基及び
（N）Ｃ_6-10アリールスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル又はＣ_7-14アリールアルキルスルホニル（Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル）で置換されていてもよいカルバモイル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕である前記（１）記載の化合物。
【００１６】
（２１）前記（１）記載の化合物を含有する組成物、
（２２）前記（１）記載の化合物を含有するスクアレン合成酵素阻害剤、
（２３）前記（１）記載の化合物を含有するトリグリセライド低下剤、
（２４）前記（１）記載の化合物を含有する脂質低下剤、
（２５）前記（１）記載の化合物を含有する高脂血症の予防治療剤、
（２６）式
【化１５】

〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
【化１６】

〔式中の記号は前記（７）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とするＸが置換されていてもよいカルバモイルである前記（１）記載の化合物の製造法、
（２７）Ｒが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルである前記（１）記載の化合物に関する。
【００１７】
Ｒで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキチル等Ｃ_1-6アルキルが挙げられる。なかんづくＣ_3-6アルキル基が好ましく、Ｃ_4-5アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状Ｃ_4-5アルキル基が好ましい。
Ｒで示される低級アルキルの置換基としては例えば炭素数Ｃ_2-20アルカノイル又はＣ_1-7アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては例えば水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキジ等が挙げられる。
このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
さらに、Ｒで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒトロキシメチル−２−メチル−プロピル及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基は式
【化１７】

のようなものが挙げられる。
【００１８】
本明細書に記載の「置換されていてもよい炭化水素」としては置換されていてもよいＣ_1-7の直鎖又は分枝状のアルキル基（例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３−メチルブチル，２−メチルブチル，１−メチルブチル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペンチル，３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル）、置換されていてもよいＣ_3-7のシクロアルキル基（シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル等）、置換されていてもよいＣ_2-6の直鎖又は分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル，２−メチルアリル，１−プロペニル，２−メチル−１−プロペニル，２−メチル−２−プロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−１−ブテニル，２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペンテニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換されていてもよいＣ_6-10アリール基（例えば、フェニル，ナフチル基）及び置換されていてもよいＣ_7-14アリールアルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル）等が挙げられる。
【００１９】
該「置換されていてもよいＣ_1-7の直鎖又は分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基，Ｃ_2-6の直鎖又は分枝状のアルケニル基」の置換基としては、Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）又はアセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基，Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ_1-3のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，カルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよいフェニル基，Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから導かれるＣ_1-3アルキル、 ベンジル、フェニル等で置換されていてもよく、さらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）及び、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５〜６員複素環（例えば、ピリジン，イミダゾール，インドール，テトラゾール等）が挙げられる。
【００２０】
さらにＸで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ_6-10アリール基及びＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基の置換基としては、Ｃ_1-4のアルキル基（メチル，エチル，プロピル，ｔ−ブチル基等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル（メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル）又はピバロイルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基のようなＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基及びＣ_1-4のアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6のアルキル基又はピバロイルオキシメチル基などのＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ_1-6アルキル，Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル），ハロゲン（フッ素，塩素）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換基を１ないし５個有していてもよい。
【００２１】
本明細書に記載の「置換されていてもよい複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基等の置換基を１〜２個好ましくは１個有していてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含む５〜６員複素環基が好ましい。具体的にはテトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル及び２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル等が挙げられる。とりわけテトラゾリル基が好ましい。
【００２２】
本明細書に記載の「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイル等Ｃ_2-7カルボン酸アシル基）及び置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニル基，Ｃ_1-4アルキルスルホニル基及びＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，ナフチルスルホニル，フェニルメチルスルホニル，フェニルエチルスルホニル，ナフチルメチルスルホニル，ナフチルエチルスルホニル等）が挙げられる。アリール，アルキル−及びアリールアルキルスルホニル基の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル（例メチル，エチル，プロピル等），Ｃ_1-3のアルコキシ（例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン（塩素，フッ素，臭素）等が挙げられ、これらが１〜４個好ましくは１〜２個置換可能な位置に置換していてよい。
上記、カルボン酸アシル基は、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素）を１〜２個置換基として有していてもよい。
【００２３】
Ｒ₂及びＲ₃は隣接のカルバモイルの窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい環状アミノ基としては、例えば、ピペラジン，ピペリジン，ピロリジン，ピペラジン−２−オン，ピペラジン−２,６−ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような環状アミンであって、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい５−又は６員環状アミンから導かれる基が挙げられる。これらの環状アミノ基は、１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基，Ｃ_1-4のアルキル基（メチル，エチル，プロピル，ｔ−ブチル基等）又はＣ_7-10アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基（アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ_1-6のアルキル基又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ベンジル等で置換されていてもよいスルホンアミド基、［Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基（アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ_1-3アルキル又はＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニル、Ｃ_1-3アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリルで置換されていてもよい〕Ｃ_1-6アルキル及びＣ_2-5アルケニル、Ｃ_1-3のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン等の、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル，ベンジル，フェニルで置換されていてもよい。さらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５−又は６−員環状アミンから導かれる基），シアノ基，カルバモイル基，オキソ基，Ｃ_1-3アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジオキシ等），上記したのと同様な脱プロトン化しうる水素原子を有するオキソ基又チオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等），Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイルを形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げたＣ_6-10アリールスルホニル，Ｃ_6-10アリ−ル−Ｃ_1-4アルキルスルホニル及びＣ_1-4アルキルスルホニル（メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ｔ−ブチルスルホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルスルホニル等）、Ｃ_1-3アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等が挙げられる。
【００２４】
Ｘで表される置換されていてもよいカルバモイル基の例としては例えば
【化１８】

等が挙げられる。
Ｒ₂’及びＲ’としては水素原子及びＣ_1-7アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ₂，Ｒ₂'及びＲ'で表されるＣ_1-7アルキルとしては前記の「炭化水素基」のＣ_1-7アルキルと同様のものが挙げられる。
Ｒ”としては水素原子及びＣ_1-4アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ₃'及びＲ"で表されるＣ_1-4アルキルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００２５】
Ｘで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基としてはブレンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましくは１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好ましく、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個好ましくは２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基としては、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等Ｘで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」として例示したものが挙げられる。
Ｒ₁で示される「低級アルキル基」としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ₁−Ｃ₆アルキル基が挙げられる。とりわけＣ₁−Ｃ₃のアルキル基が好ましい。Ｒ₁としてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。
【００２６】
化合物（I）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
また化合物（Ｉ）の水和物および非水和物も本発明に包含されるものである。
式（I）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。
【００２７】
本発明の化合物(I)またはその塩としては具体的には以下のものが好ましい。
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
【００２８】
（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、（３Ｒ,５Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
Ｎ−〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル、
【００２９】
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−オン及び
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド。
【００３０】
上記式（I）で表される化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）などの公報の開示の方法、又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができるが、例えば、次の方法に下がつて製造することもできる。
すなわち、式（I）の化合物またはその塩は、例えば下式で示されるように、対応する３位カルボキシルメチル体またはそのカルボキシル基の反応性誘導体と、式
【化１９】

で表わされる化合物またはその塩とを縮合させることにより製造することができる。
該カルボキシル基の反応性誘導体としては例えば酸無水物及び酸クロライドなどが挙げられる。
【化２０】

〔式中、各記号は上記と同意義。〕
【００３１】
式（I′）で示される化合物と式
【化２１】

で示される化合物とを縮合させることにより本反応を行うことができ、例えば溶媒中、必要であれば塩基存在中、縮合剤を用いることなどにより製造することができる。用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。式（I′）で示される化合物１モルに対し、式
【化２２】

で示される化合物は通常０.５〜２モル当量、好ましくは１〜１.２モル当量用い、縮合剤は通常０.５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用いる。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃、反応時間は通常０.５〜２４時間，好ましくは１〜５時間程度である。
【００３２】
化合物（I）のＸが脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基，又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基で置換されたカルバモイル基の製造は、Ｘがカルボキシル基又はカルボキシル基を有する置換基で置換されたカルバモイル基におけるカルボキシル基を例えばカルボン酸アミドに変換し、さらにそれを脱水することによりシアノ基に変換した後、脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基に変換すること等ができる。
上記カルボン酸をカルボン酸アミドに変換するには、自体公知の方法で行なうことができる。例えばカルボキシル基を有する化合物とアンモニア又は塩化アンモニウムを、必要であれば塩基（トリエチルアミン，ジメチルアミノベンゼン，ピリジン，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素ナトリウム等）の存在下、シアノりん酸ジエチルエステル，ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用い行なうことができる。用いる溶媒としてはジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン系溶媒，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル等があげられ、これらの溶媒中、カルボキシル基を有する化合物１モルに対し、アンモニア又は塩化アンモニウムを通常１〜１００モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度、反応温度は通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃、反応時間は通常０.１時間〜２４時間、好ましくは０.５〜５時間程度である。
【００３３】
以上得られたカルボン酸アミドをシアノ基に変換するには、ベンゼン，ヘキサン，トルエン，キシレン等の溶媒中、カルボン酸アミドを有する化合物を、例えば塩化チオニル等で処理することにより得ることができる。
カルボン酸アミドを有する化合物１モルに対し、塩化チオニルは通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、反応温度は通常５０°〜２００℃、好ましくは７０°〜１５０℃、反応時間は通常０.５〜１０時間、好ましくは０.５〜３時間程度である。
上記シアノ基を脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基、例えばテトラゾリル環に変換するには、ベンゼン，ヘキサン，トルエン，キシレン等の溶媒中、シアノ基を有する化合物に例えばトリメチルシリルアジドと酸化ジブチルすず（IV）を反応させること等により得ることができる。
シアノ基を有する化合物１モルに対し、トリメチルシリルアジドは通常０.５〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、酸化ジブチルすず（IV）は通常０.０１〜３モル当量、好ましくは０.０５〜１モル当量程度、反応温度は通常０℃〜２００℃、好ましくは５０°〜１５０℃、反応時間は通常１０〜４８時間、好ましくは１５〜３０時間程度、さらに例えば２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル環に変換するにはシアノ基を有する化合物に、例えばヒドロキシルアミンを反応させ、さらにそれで得られた化合物をカルボニル化すること等により得ることができる。シアノ基を有する化合物に、ヒドロキシルアミンを反応させるには、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒として、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド，アセトニトリル等の溶媒中、シアノ基を有する化合物１モルに対し、塩酸ヒドロキシルアミン通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量、反応温度は３０°〜１５０℃、好ましくは５０°〜１００℃、反応時間は１〜２４時間、好ましくは５〜１０時間程度。得られた化合物をカルボニル化するには、カルボニル化剤としては、カルボジイミダゾール，フォスゲン等を用い、溶媒としては、ジエチルエーテル，テトラヒドロフォスゲン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチルエステル中、カルボニル化剤を１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量、反応温度は３０°〜１５０℃、好ましくは５０°〜１００℃、反応時間は１〜２４時間、好ましくは３〜１００時間程度である。
【００３４】
この時、合成中間体のＸに相当する部分がエステル化されたカルボキシル基又はカルボキシル基の光学活性な化合物は、例えばＷＯ９５／２１８３４の記載の方法に従って、対応するラセミ体を得て、光学活性なアミノ酸と反応させてアミド結合を生成させた後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用い、光学活性異性体を分離精製し、その後アミド結合を再度切断することによって（３Ｒ，５Ｓ）体を得ることができる。あるいは、例えば、式
【化２３】

〔式中、Piv はピバロイル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる工程で酵素的不斉加水分解を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性体（Ｓ体）を得、この化学活性異性体を出発原料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載の化合物（Ｉ’）の（３Ｒ，５Ｓ）を得てもよい。
以上の方法によって得られる化合物は、たとえば再結晶、蒸留，クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。
得られる化合物が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、１体に分離することができる。
【００３５】
本発明における式（I）で表わされる化合物またはその塩（以下、その塩も含めて、単に式（I）の化合物又は化合物（I）と称することがある)は、低毒性であり、スクアレン合成酵素阻害作用、トリグリセライド低下作用を有し、すぐれた脂質低下作用を有するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の高脂血症の予防又は治療に有用であり、また腎炎，腎症などの腎疾患、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、動脈瘤、脳動脈硬化、抹消動脈硬化症、血栓症、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性に基づく型など）、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾の予防または治療に有用である。
【００３６】
以下、本発明の有用性をさらに詳しく述べる。
式（Ｉ）の化合物のトリグリセライド低下作用及びコレステロール低下作用並びにそれらの生物学的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリセライド血症、高リポタンパク血症および高コレステロール血症並びにそれから生じるアテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発性、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬を含む他の医薬成分と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えばフィブレート類〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等〕，ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックスおよびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，コレステロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロールやネオマイシン等〕，コレステロール生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等〕が挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体である。
【００３７】
加えて、一般式（Ｉ）の化合物は、高カイロミクロン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治療に適している。膵炎発症の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリグリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物はトリグリセライド低下作用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使用し得る。本疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物は経口投与または局所投与でき、またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用にアプロチニン（トラジロール），メシル酸ガベキサート（エフオーワイＦＯＹ），メシル酸ナファモスタット（フサン），シチコリン（ニコリン），ウリナスタチン（ミラクリッド）等があげられる。又疼痛の除去の目的で、抗コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も使用される。
一般式（Ｉ）の化合物の更に注目に値する適用例として、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全などが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症するのが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させる、いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低下作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物はこれらの疾患の治療および進展予防にも適しており、その際それらは単独で、または以下に挙げる医薬と組み合わせて投与できる。
【００３８】
糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジリン類；
甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；ネフローゼ症候群治療薬：通常、第一選択として採用されるステロイド療法には、プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）等が用いられる。又抗凝固療法にはジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）等の抗血小板薬が用いられる；
慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニンヒロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、投与する際、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、高ＴＧ血症が血栓形成を促進するとも考えられている。また、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビター分泌を強く増加させたことから、トリグリセライド（以下ＴＧ）が線溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、ＴＧ低下作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン）〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾロ（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール）〕
化合物（I）は経口的に、あるいは非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用いることができ、そのま、あるいは医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロプップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すなわち少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いることができる。
【００４０】
医薬用の組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤、担体等の添加剤と混合／練合することにより製造することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌で注射のできる溶液または懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセライド類も含められる。
直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造されることができる。
【００４１】
経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デンプン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合することにより製造することができる。そのような剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸、マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤（例、フロスカロメロースナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んでいてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い、製造することができる。
【００４２】
経口投与剤には剤形にもよるが、通常０.０１〜９９Ｗ％、好ましくは０.１〜９０Ｗ％通常０.５〜５０％の本発明の活性成分化合物を配合するのがよい。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
本発明の化合物（I）を含有してなるトリグリセライド低下剤等の脂質低下剤は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防、治療剤として使用する場合、成人（体重約６０kgとして）１日当たりの投与量は、経口剤の場合有効成分〔化合物（I）〕として、約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経口剤の場合、有効成分として約０.１〜１００mg、好ましくは約１〜５０mg、通常約１〜２０mgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
【００４３】
【発明の実施の形態】
以下に実施例、製剤例、実験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
【実施例】
実施例１
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−カルボン酸 メチルエステル
【化２４】

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５ｇ）とピペリジン−４−カルボン酸 メチルエステル塩酸塩０.２５ｇのジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、室温でシアノりん酸ジエチルエステル（０.２８ｇ）とトリエチルアミン（０.３８ml）を加え１時間撹拌した。水（１００ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗絛後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、融点１２４−１２６℃の無色結晶０.６２ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＣlＮ₂Ｏ₇・０.３Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ６２.８４ Ｈ ６.７４ Ｎ ４.７３
実測値：Ｃ ６２.７８ Ｈ ６.６９ Ｎ ４.７２
【００４５】
実施例２
実施例１と同様の方法により、〔表１〕に示す化合物を得た。
【表１】

【００４６】
実施例３
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−カルボン酸
【化２５】

実施例１で得た化合物（０.５ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ml），メタノール（１０ml），テトラヒドロフラン（５ml）の混合溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。１規定塩酸（５０ml）と酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、残渣をヘキサン−ジエチルエーテルより再結晶し、融点１４５−１４７℃の無色結晶０.４７ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＣlＮ₂Ｏ₇・０.３Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ６２.２９ Ｈ ６.５５ Ｎ ４.８４
実測値：Ｃ ６２.２０ Ｈ ６.６５ Ｎ ４.８３
【００４７】
実施例４
実施例２で得た化合物を、実施例３と同様にして、〔表２〕で示す化合物を得た。
【表２】

【００４８】
実施例５
３−〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミノ〕プロピルアミン 塩酸塩
【化２６】

実施例６−３１で得た化合物（０.２ｇ）とヒドラジン・一水和物（０.１０ｇ）のエタノール溶液を７０℃で１時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルエステル（５０ml）に溶解し、それに４規定塩化水素の酢酸エチルエステル溶液（０.１ml）を加え、溶媒を留去後、残渣をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融点１５８−１６３℃の無色結晶５０mgを得た。
元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₅・１.７Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５５.４２ Ｈ ６.９２ Ｎ ７.１８
実測値：Ｃ ５５.２１ Ｈ ６.９０ Ｎ ７.１２
【００４９】
実施例６
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸を用い実施例１と同様の操作により〔表３〕に示す化合物を得た。
【表３】

【００５０】
実施例７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−（１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化２７】

（１） （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（２.０ｇ），塩化アンモニウム（１.２ｇ），トリエチルアミン（１.０ml）のジメチルホルムアミド溶液を氷冷し、それにシアノりん酸ジエチルエステル（０.８５ｇ）とトリエチルアミン（０.５ml）を加え、さらに２０分間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルより再結晶し、融点１７０−１７２℃の無色結晶である（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸アミド１.０ｇを得た。
【００５１】
（２） （１）で得た化合物（３.２ｇ）と塩化チオニル（１.８ml）をトルエン（４０ml）に懸濁させ、１１０−１２０℃で１時間加熱撹拌した。溶媒を除き、酢酸エチルエステル（１００ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３：１(v/v)）で精製し、融点１９３−１９４℃の無色結晶（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−シアノメチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン１.７ｇを得た。
（３） （２）で得た化合物（１.７ｇ）のトルエン（２０ml）溶液に、トリメチルシリルアジド（０.４５ｇ），酸化ジブチルすず（IV）（３０mg）を加え、１１０−１２０℃で２４時間加熱撹拌した。濃縮後、ジエチルエーテル（２０ml）を加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗い、水層を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶し、融点１４８−１５０℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣlＮ₅Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５８.２４ Ｈ ５.９１ Ｎ １４.１５
実測値：Ｃ ５８.４３ Ｈ ６.１８ Ｎ １３.７６
【００５２】
実施例８
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−３−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル−３−イル）メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化２８】

実施例７−（２）で得た化合物（０.５ｇ），塩酸ヒドロキシルアミン（０.２５ｇ），炭酸ナトリウム（０.５５ｇ）をエタノール（１５ml）に加え、８時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステル（２０ml）と水（２０ml）を加え、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣（０.５５ｇ）とカルボジイミダゾリル（０.５ｇ），トリエチルアミン（０.３ml）を酢酸エチルエステル（３０ml）に加え、６時間加熱還流させた。反応液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール：Ｈ₂Ｏ＝２５０：５：０.５(v/v)）で分離精製し、融点１３０−１３３℃の無色結晶０.４４ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣlＮ₃Ｏ₆として
理論値：Ｃ ５９.８２ Ｈ ５.６２ Ｎ ８.３７
実測値：Ｃ ５９.５７ Ｈ ５.７８ Ｎ ７.９７
【００５３】
実施例９
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−（テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン ナトリウム塩
【化２９】

実施例７で得た化合物（０.６ｇ）のメタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム（１.０２ml）を加え減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルエステル（３０ml）に溶解し、減圧濃縮した。得られる粉末に、ジエチルエーテル（２０ml）を加え濾取し、白色粉末０.６１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣlＮ₅Ｏ₄Ｎa・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５４.８１ Ｈ ５.５６ Ｎ １３.３１
実測値：Ｃ ５４.５９ Ｈ ５.８２ Ｎ １３.０３
【００５４】
実施例１０
５−〔２−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イル〕〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール
【化３０】

実施例６−２９で得た化合物（０.３ｇ）より、実施例７−（３）と同様の操作により、融点１８５−１８７℃の無色結晶０.２５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５８.５８ Ｈ ６.３９ Ｎ １３.６６
実測値：Ｃ ５８.８４ Ｈ ６.１５ Ｎ １３.４６
【００５５】
実施例１１
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化３１】

（１） （Ｓ）−４−クロロ−２−（２,３−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル）アニリン（２.０ｇ），炭酸水素ナトリウム（０.８６ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）溶液に、塩化ジメチルマロン酸モノエチルエステル（１.３ｇ）の酢酸エチルエステル（２０ml）溶液を滴下し、氷冷下３時間撹拌した。溶液に水（３０ml）を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状化合物である（Ｓ）−２−〔Ｎ−（２,３−ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル）−４−クロロフェニル〕カルバモイル〕−２,２−ジメチル酢酸 エチルエステル（２.９２ｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.22(3H,t,J=7.4Hz), 1.37(3H,s), 1.42(3H,s), 3.84(3H,s), 3.89(3H,s), 4.05-4.19(3H,m), 6.01(1H,s), 6.61(1H,dd,J=1.8, 7.4Hz), 6.90-7.05(3H,m), 7.28(1H,dd,J=3.0, 8.8Hz), 8.07(1H,d,J=8.4Hz), 9.49(1H,br)
【００５６】
（２） （１）で得た化合物（２.８３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０.５ｇ）を氷冷下加え、３時間室温で撹拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ml）と水（５０ml）を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、無色の油状化合物として、（Ｓ）−〔５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）アミノフェニル〕（２,３−ジメトキシフェニル）メタノール（０.８８ｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.91(3H,s), 0.93(3H,s), 2.95(2H,s), 3.37(2H,s), 3.83(3H,s), 3.88(3H,s), 5.99(1H,s), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 6.77(1H,dd,J=1.6, 7.6Hz), 6.90(1H,dd,J=1.6, 7.6Hz), 7.03(1H,d,J=2.6Hz), 7.03(1H,t,J=7.6Hz), 7.13(1H,dd,J=2.6, 8.8Hz)
（３） （２）で得た化合物（0.８８ｇ）の酢酸エチルエステル（１０ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０.３９ｇ）を加え、それに塩化フマル酸モノエチルエステル（０.４５ｇ）の酢酸エチルエステル（１０ml）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノール（１０ml）に溶解し、それに炭酸カリウム（０.７０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結晶し、融点１８８−１９０℃の無色結晶として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０.５７ｇ）を得た。
【００５７】
（４） （３）で得た化合物（０.５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ml）とエタノール（３ml）の混合溶媒に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え６０℃で２０分間加熱撹拌した。水（５０ml）を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、乾燥し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結晶し、融点１９９−２０２℃の無色結晶として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.３３ｇ）を得た。
（５） （４）で得た化合物（２ｇ）と３−アミノプロピオニトリル（０.２９ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に、室温でシアノりん酸ジエチルエステル（０.７５ｇ）とトリエチルアミン（０.５１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。それに酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、水洗後乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサンより再結晶し、融点１１８−１２１℃の無色結晶として、３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕アミノプロピオニトリル（２.２５ｇ）を得た。
【００５８】
（６） （５）で得た化合物（２ｇ）と無水酢酸（０.３９ｇ）をピリジン（２０ml）に溶解し、それにジメチルアミノピリジン（０.１ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルエステル（１００ml）に溶解させた後、１規定塩酸、水で洗絛した。溶液を乾燥し、溶媒を留去することにより、無色の非結晶状固体として、３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセチルオキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕アミノプロピオニトリル（２.２ｇ）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.95(3H,s), 1.01(3H,s), 2.03(3H,s), 2.55-2.71(2H,m), 2.92(1H,dd,J=8.0, 14.4Hz), 3.41-3.59(3H,m), 3.62(3H,s), 3.72(1H,d,J=11.2Hz), 3.86(1H,d,J=11.2Hz), 3.90(3H,s), 4.33(1H,dd,J=5.0, 8.0Hz), 4.56(1H,d,J=14.2Hz), 6.26(1H,s), 6.50-6.60(1H,br), 6.64(1H,s), 6.97-7.38(5H,m)
（７） （６）で得た化合物（２.２ｇ），トリフェニルホスフィン（２.０ｇ），ジエチルアゾジカルボキシレート（０.８７ｇ），トリエチルシリルアジド（１.３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を６０℃で２時間加熱撹拌した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１(v/v)）で分離精製し、無色油状化合物として、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−３−〔１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オンを得た。この化合物をメタノール（１０ml）とテトラヒドロフラン（１０ml）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８ml）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応液に水（５０ml）を加え、１Ｎ−塩酸で酸性にした後、酢酸エチルエステルで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルエステル−ヘキサンより再結晶し、融点１５８−１６０℃の無色結晶０.９６ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣlＮ₅Ｏ₅として
理論値：Ｃ ５７.４３ Ｈ ５.６２ Ｎ １３.９５
実測値：Ｃ ５７.５５ Ｈ ５.５８ Ｎ １３.７５
【００５９】
実施例１２
実施例１１−（４）で得た化合物から、実施例１と同様の操作により〔表４〕に示す化合物を得た。
【表４】

【００６０】
実施例１３
実施例１２で得た化合物を、実施例３と同様の操作により〔表５〕に示す化合物を得た。
【表５】

【００６１】
実施例１４
Ｎ−（γ−トルエンスルホニル）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３２】

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０.５ｇ），ｐ−トルエンスルホンアミド（０.２２ｇ）のジクロロメタン溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０.２７ｇ）とジメチルアミノピリジン（２０mg）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルエステル（１００ml）に溶解し、水洗後、溶液を乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール：水＝２００：１０：１(v/v)）で分離精製し、融点１１０−１１３℃の無色結晶０.６ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＣlＮ₂Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５８.８１ Ｈ ５.８９ Ｎ ４.４２
実測値：Ｃ ５８.７３ Ｈ ５.７３ Ｎ ４.６２
【００６２】
実施例１５
Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン〕４−アセトアミド
【化３３】

実施例４−２で得たＮ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸（０.５ｇ）とメチルスルホン酸アミド（０.４ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点１５８−１６０℃の無色結晶０.３ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₈Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５７.０９ Ｈ ６.４４ Ｎ ６.２４
実測値：Ｃ ５６.８５ Ｈ ６.４７ Ｎ ６.０９
【００６３】
実施例１６
Ｎ−メチルスルホニル−（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３４】

（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸とメチルスルホン酸アミドから実施例１４と同様な操作により融点２１２℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₇として
理論値：Ｃ ５５.７０ Ｈ ５.８０ Ｎ ５.２０
実測値：Ｃ ５５.９５ Ｈ ６.０１ Ｎ ４.９９
【００６４】
実施例１７
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸とオルトメチルフェニルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド、エチルスルホンアミドとから、実施例１４と同様の操作により〔表６〕に示す化合物を得た。
【表６】

【００６５】
実施例１８
Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン〕−４−カルボキサミド
【化３５】

実施例３で得た化合物と（０.５ｇ）とメタンスルホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点１８７−１８９℃の無色結晶０.４１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＣlＮ₃Ｏ₈Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５６.４８ Ｈ ６.２７ Ｎ ６.３７
実測値：Ｃ ５６.２８ Ｈ ６.４１ Ｎ ６.２９
【００６６】
実施例１９
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３６】

実施例１１−(４)で得た化合物（０.４ｇ）とメタンスルホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点２２１−２２３℃の無色結晶０.０７５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₈Ｓとして
理論値：Ｃ ５４.１０ Ｈ ５.６３ Ｎ ５.０５
実測値：Ｃ ５４.３０ Ｈ ５.６９ Ｎ ４.８７
【００６７】
実施例２０
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフエニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３７】

(１) オキザリルクロリド（２.２ml）のジクロロメタン（１２０ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（２.４ml）のジクロロメタン（２０ml）溶液を−７８℃で滴下した。１０分間−７８℃で撹拌後、５−（ヒドロキシメチル）−２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン（２ｇ）のジクロロメタン（４０ml）溶液を加え、さらに−７８℃で１５分間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン（１３.２ml）を加え、０℃に昇温後、飽和塩化アンモニム水溶液（４０ml）を加えた。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（３：１））で分離精製し２ｇの無色油状化合物のアルデヒドを得た。このアルデヒド２ｇのメタノール溶液に、（Ｓ）−４−クロロ−２−〔α−ヒドロキシ−（２,３−ジメトキシフェニル）メチル〕アニリン（３.３ｇ）と酢酸（０.７５ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（０.８ｇ）を加え、６０℃で終夜加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出後、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（２：１））で分離精製し、３.７ｇの無色油状化合物、（Ｓ）−〔２−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）アミノ−５−クロロフェニル〕（２,３−ジメトキシフェニル）メタノールを得た。
₁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.81(3H,s), 1.38-1.45(6H,m), 3.22(2H,s), 3.30-3.40(1H,br), 3.60(4H,s), 3.83(3H,s), 3.89(3H,s), 4.90-5.00(1H,br), 5.97(1H,s), 6.71-7.27(6H,m)
【００６８】
(２) (１)で得た化合物（３.７ｇ）の酢酸エチルエステル（４０ml）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１.７８ｇ）を加え、それに塩化フマル酸モノエチルエステル（１.４１ｇ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。溶液に水を加え、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより得た残留物（５.２ｇ）のエタノール（１００ml）溶液に、炭酸カリウム（１.１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（２：１）→酢酸エチルエステル）で分離精製し、無色非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（Ａ）（２.６５ｇ）及び（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（Ｂ）（１.１２ｇ）を得た。
Ａ：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.95(3H,s), 1.24(3H,t,J=7.0Hz), 1.36, 1.39(each 3H,s), 2.77(1H,dd,J=5.8, 16.4Hz), 3.04(1H,dd,J=7.8, 16.4Hz), 3.29(1H,d,J=12.2Hz), 3.40(1H,d,J=12.2Hz), 3.58(3H,s), 3.68(2H,s), 3.89(3H,s), 4.07-4.19(3H,m), 4.40(1H,dd,J=5.8, 7.8Hz), 4.48(1H,d,J=14.2Hz), 6.16(1H,s), 6.63(1H,d,J=1.8Hz), 6.95-7.45(6H,m)
Ｂ：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.62(3H,s), 1.25(3H,t,J=7.0Hz), 2.78(1H,dd,J=5.2, 16.6Hz), 3.07(1H,dd,J=8.2, 16.6Hz), 3.39-3.80(4H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 4.13(2H,dq,J=1.8, 7.0Hz), 4.20-4.28(1H,m), 4.41(1H,dd,J=5.2, 18.2Hz), 4.85(1H,d,J=14.6Hz), 6.12(1H,s), 6.63(1H,s), 6.89-7.39(6H,m)
【００６９】
(３) (２)で得た化合物（Ａ）（２.２５ｇ）のエタノール溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４.０ml）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。水を加え、１規定塩酸で中和後、酢酸エチルエステルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸を２.３ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.95(3H,s), 1.35, 1.39(each 3H,s), 2.84(1H,dd,J=5.4, 16.4Hz), 3.08(1H,dd,J=7.8, 16.4Hz), 3.28(1H,d,J=12.2Hz), 3.41(1H,d,J=12.2Hz), 3.58(3H,s), 3.69(2H,s), 3.89(3H,s), 4.16(1H,d,J=13.8Hz), 4.35(1H,dd,J=5.4, 7.8Hz), 4.89(1H,d,J=13.8Hz), 6.16(1H,s), 6.65(1H,d,J=2.0Hz), 6.96-7.47(5H,m)
(４) (３)で得た化合物（０.１５ｇ）のジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、メタンスルホンアミド（２９mg)と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（６５mg）とジメチルアミノピリジン（１０mg）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をアセトン（２ml）に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０.１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエチルエーテル−ヘキサン（１：１）の混合溶媒で洗い、濾取することにより無色非結晶性固体４０mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.63(3H,s), 2.85-2.92(2H,m), 3.28(3H,s), 3.25-3.70(5H,m), 3.59(3H,s), 3.89(3H,s), 4.43(1H,t,J=6.1Hz), 4.78(1H,d,J=14.2Hz), 6.16(1H,s), 6.67(1H,s), 6.95-7.40(6H,m)
【００７０】
実施例２１
Ｎ−メチルスルホニル−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン〕−４−アセトアミド
【化３８】

実施例１３−１で得た化合物（０.５ｇ）とメタンスルホンアミド（０.１ｇ）を用い、実施例１４と同様の操作により、融点１７５−１８０℃の無色結晶９０mgを得た。
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₉Ｓとして
理論値：Ｃ ５６.５０ Ｈ ６.２２ Ｎ ６.１８
実測値：Ｃ ５６.７０ Ｈ ６.５０ Ｎ ５.９０
【００７１】
実施例２２
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ホスホノメチル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化３９】

実施例２−３８で得た化合物（１.０ｇ）のジクロロメタン（５ml）溶液に臭素化トリメチルシリル（０.３８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルエステル（１００ml）を加え、０.５規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノール−ジエチルエーテル（１：１０）の混合溶媒より再結晶し、融点１５２−１５５℃の無色結晶０.４１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣlＮ₂Ｏ₈Ｐ・１.７Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５１.２８ Ｈ ６.０９ Ｎ ４.７８
実測値：Ｃ ５１.２０ Ｈ ６.１１ Ｎ ４.７７
【００７２】
実施例２３
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕−４−ホスホノメチルピペリジン
【化４０】

実施例２−３７で得た化合物（２ｇ）より実施例２２と同様の操作により融点１７４−１７５℃の無色結晶１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣlＮ₂Ｏ₈Ｐとして
理論値：Ｃ ５６.１２ Ｈ ６.７５ Ｎ ４.３６
実測値：Ｃ ５５.９５ Ｈ ６.５８ Ｎ ４.０５
【００７３】
実施例２４
５−〔〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イル〕メチル〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール
【化４１】

(１) 実施例４−２で得た化合物（１.５ｇ）と塩化アンモニウム（０.７ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ml）溶液に０℃で、トリエチルアミン（２.０ml）とシアノりん酸ジエチル（０.５ｇ）を加え４０分間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチルエステルより再結晶し、融点１８９−１９０℃のアミド化合物１.３ｇを得た。
(２) (１)で得た化合物（１.０ｇ）のトルエン（２０ml）の懸濁液に、塩化チオニル（１ml）を加え、９０℃で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル−メタノール（１５：１０：１））で分離精製し、有機層１５０−１５２℃の無色結晶０.６９ｇを得た。
(３) (２)で得た化合物（０.４ｇ）とトリメチルシリルアジド（０.１６ｇ）、酸化ジブチルすず（IV）（２０mg）を用い、実施例７−(３)と同様の操作により融点１６８−１７０℃の無色結晶０.３７ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５９.１８ Ｈ ６.５８ Ｎ １３.３６
実測値：Ｃ ５９.１６ Ｈ ６.４３ Ｎ １３.０３
【００７４】
実施例２５
５−〔２−〔Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−イル〕エチル〕−１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール
【化４２】

実施例４−３４で得た化合物（０.３ｇ）を実施例２４と同様の操作により、融点１５５−１５８℃の無色結晶０.２５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₁ＣlＮ₆Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５９.７６ Ｈ ６.７４ Ｎ １３.０７
実測値：Ｃ ５９.９１ Ｈ ６.７５ Ｎ １２.８７
【００７５】
実施例２６
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ビス（エトキシ）ホスフィニルメチル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化４３】

実施例１１−(４)で得た化合物（１.０ｇ）とジエチル アミノメチルホスホネート（０.３８ｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、融点１３８−１４０℃の無色結晶１.２４ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₄₀ＣlＮ₂Ｏ₉Ｐとして
理論値：Ｃ ５５.５５ Ｈ ６.４３ Ｎ ４.４７
実測値：Ｃ ５５.２５ Ｈ ６.４７ Ｎ ４.４４
【００７６】
実施例２７
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ホスホノメチル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化４４】

実施例２６で得た化合物（０.３ｇ）を実施例２２と同様の操作により、非結晶性固体０.２６ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.84(3H,s), 0.93(3H,s), 2.75-2.82(2H,m), 3.20(1H,d,J=11.4Hz), 3.40-3.70(3H,m), 3.58(3H,s), 3.89(3H,s), 4.35-4.46(2H,m), 6.18(1H,s), 6.53(1H,d,J=2.2Hz), 7.08-7.61(5H,m)
【００７７】
実施例２８
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕−４−（ビスピバロイルオキシメチル）ホスフィニルメチルピペリジン
【化４５】

実施例２３で得た化合物（０.１５ｇ）と水酸化カリウム（２８.２mg）の水（１.５ml）溶液に硝酸銀（１０２mg）の水（０.５ml）溶液を加えた。溶液を１５分間撹拌し、不溶物を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗い、減圧下乾燥した。得られた固体をジクロロメタン（２ml）に懸濁し、モレキュラーシーブ（３Ａ）（２００mg）を加え、４０分撹拌した。混合物にアニソール（０.１ｇ）とヨウ化ピバロイルオキシメチル（０.２７ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌し不溶物を濾取した。濾液に酢酸エチルエステル（５０mg）を加え、水洗、乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（１：１））で分離精製し、無色非結晶性固体５６mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.94(9H,s), 1.23(18H,s), 1.50-1.95(7H,m), 2.54-2.75(2H,m), 2.97-3.18(2H,m), 3.37(1H,d,J=14.4Hz), 3.62(3H,s), 3.89(3H,s), 3.90-4.00(1H,m), 4.48-4.54(3H,m), 5.64(2H,s), 5.70(2H,s), 6.27(1H,s), 6.59(1H,s), 6.95-7.33(5H,m)
【００７８】
実施例２９
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化４６】

実施例２０−(３）で得た化合物（２ｇ）とピペリジン−４−酢酸 エチルエステル塩酸塩（０.７ｇ）を用い実施例１と同様の操作により、無色非結晶性固体２.４ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.96(3H,s), 1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.36, 1.39(each 3H,s), 1.65-1.82(4H,m), 1.85-2.08(1H,m), 2.18-2.26(2H,m), 2.49-2.63(1H,m), 2.73(1H,dd,J=4.8, 15.8Hz), 2.92-3.06(1H,m), 3.12(1H,dd,J=8.2, 15.8Hz), 3.31(1H,d,J=12.0Hz), 3.40(1H,d,J=12.0Hz), 3.58(3H,s), 3.65(1H,d,J=11.8Hz), 3.73(1H,d,J=11.8Hz), 3.89(3H,s), 3.94-3.99(1H,m), 4.04-4.18(3H,m), 4.46-4.56(3H,m), 6.16(1H,s), 6.60-6.62(1H,m), 6.95-7.46(5H,m)
【００７９】
実施例３０
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化４７】

実施例２９で得た化合物（２.０ｇ）のアセトン（２０ml）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（３５mg）と水（２ml）を加え、５０℃で６時間加熱撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、無色非結晶性固体１.６２ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.62(3H,s), 1.00-1.34(2H,m), 1.26(3H,t,J=7.4Hz), 1.70-1.81(2H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.19-2.28(2H,m), 2.51-2.78(2H,m), 3.01-3.,08(1H,m), 3.17(1H,dd,J=9.0, 15.2Hz), 3.40-3.74(5H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 3.89-3.94(1H,m), 4.13(2H,q,J=7.4Hz), 4.48-4.54(2H,m), 4.83(1H,d,J=14.6Hz), 6.13(1H,s), 6.61(1H,d,J=1.8Hz), 6.97-7.44(5H,m)
【００８０】
実施例３１
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
【化４８】

実施例３０で得た化合物（１ｇ）のエタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１.６ml）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。水（１００ml）と酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸で酸性にした後、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色非結晶性固体０.９４ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.63(3H,s), 1.05-1.36(2H,m), 1.70-1.85(2H,m), 1.92-2.05(1H,m), 2.23-2.32(2H,m), 2.51-2.80(2H,m), 2.96-3.23(2H,m), 3.44-3.70(5H,m), 3.60(3H,s), 3.89(3H,s), 3.91-4.00(1H,m), 4.48-4.54(2H,m), 4.78(1H,d,J=15.2Hz), 6.12(1H,s), 6.61(1H,s), 6.97-7.39(5H,m)
【００８１】
実施例３２
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化４９】

実施例３０で得た化合物（０.５ｇ）のピリジン（５ml）溶液に、無水酢酸（０.２０ｇ）とジメチルアミノピリジン（１０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸、水で洗った後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で分離精製し、無色非結晶性固体０.５０ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 1.02(3H,s), 1.00-1.40(2H,m), 1.25, 1.26(total 3H,each t,J=7.2Hz), 1.60-1.80(2H,m), 1.92-2.05(1H,m), 2.00(3H,s), 2.03(3H,s), 2.16-2.26(2H,m), 2.46-2.65(1H,m), 2.67-2.77(1H,m), 2.99-3.19(2H,m), 3.60(3H,s), 3.64-4.19(6H,m), 3.89(3H,s), 4.44-4.54(2H,m), 4.67(1H,d,J=14.6Hz), 6.23(1H,s), 6.65(1H,s), 6.96-7.34(5H,m)
【００８２】
実施例３３
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
【化５０】

実施例３１で得た化合物（０.５ｇ）を用い、実施例３２と同様の操作により、無色非結晶性固体０.２８ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.95-1.36(2H,m), 1.03(3H,s), 1.71-1.83(2H,m), 1.93-2.07(1H,m), 2.00(3H,s), 2.05(3H,s), 2.23-2.33(2H,m), 2.48-2.63(1H,m), 2.65-2.78(1H,m), 3.00-3.18(2H,m), 3.60(3H,s), 3.65-4.14(6H,m), 3.89(3H,s), 4.46-4.56(2H,m), 4.66(1H,d,J=14.8Hz), 6.24(1H,s), 6.64(1H,s), 6.96-7.34(5H,m)
【００８３】
実施例３４
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化５１】

実施例２０で得た化合物（０.１ｇ）と無水酢酸（３９mg）、ジメチルアミノピリジン（５mg）を用い実施例３２と同様の操作により、無色非結晶性固体７０mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 1.00(3H,s), 2.00, 2.02(each 3H,s), 2.85(1H,dd,J=5.4, 15.4Hz), 2.98(1H,dd,J=7.2, 15.4Hz), 3.26(3H,s), 3.61(3H,s), 3.70(1H,d,J=14.2Hz), 3.84(1H,d,J=11.4Hz), 3.89(3H,s), 3.94-3.99(2H,m), 4.11(1H,d,J=11.4Hz), 4.40(1H,d,J=6.2Hz)
【００８４】
実施例３５
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸 エチルエステル
【化５２】

実施例１２−１で得た化合物（０.５ｇ）を用い、実施例３２と同様の操作により、無色非結晶性固体０.３５ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ: 0.93(3H,s), 1.02(3H,s), 1.26(3H,t), 2.02(3H,s), 3.61(3H,s), 3.89(3H,s), 4.14(2H,q), 4.5(3H,m), 6.26(1H,s), 6.62(1H,s), 6.9-7.4(5H,m)
【００８５】
実施例３６
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
【化５３】

実施例１３−１で得た化合物（０.３７ｇ）を用い、実施例３２と同様の操作により、融点１９４−１９６℃の無色結晶０.３５ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₄₁ＣlＮ₂Ｏ₉として
理論値：Ｃ ６１.４４ Ｈ ６.４１ Ｎ ４.３４
実測値：Ｃ ６１.２３ Ｈ ６.１８ Ｎ ４.３９
【００８６】
実施例３７
Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル〕−４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸 メチルエステル
【化５４】

(１) 実施例２０−(２)で得た（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１.０ｇ）のエタノール（１０ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２.０ml）を加え６０℃で１時間加熱撹拌した。水を加え１規定塩酸で中和し、酢酸エチルエステルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶媒より再結晶し、融点２０８−２１０℃の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸０.３８ｇを得た。
(２) (１)で得た化合物（０.５ｇ）と４−ヒドロキシピペリジン−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（０.２１ｇ）を実施例１と同様の操作により無色非結晶性固体０.２５ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 1.35-1.84(6H,m), 2.47(2H,d), 2.65-2.85(1H,m), 2.95-3.28(2H,m), 3.35-3.78(7H,m), 3.62(3H,s), 3.73(3H,s), 3.90(3H,s), 4.22-4.40(12H,m), 4.52(1H,dd,), 4.84(1H,dd), 6.13(1H,d), 6.62(1H,m), 6.95-7.43(5H,m)
【００８７】
実施例３８
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ（or ３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化５５】

(１) 実施例２０−(３)で得た化合物（０.５ｇ）と塩化アンモニウム（０.２５ｇ）とトリエチルアミン（０.１７ｇ）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、シアノりん酸ジエチル（０.２１ｇ）とトリエチルアミン（０.１７ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で分離精製し、非結晶性固体のアミド化合物０.５２ｇを得た。
(２) ジメチルホルムアミド（４１mg）のアセトニトリル（１.５ml）溶液に、０℃で塩化オキザリル（６５mg）を加え、さらに１０分間撹拌した。この溶液に(１)で得た化合物（０.２５ｇ）のアセトニトリル（１.５ml）溶液とピリジン（８２mg）を加え、０℃で１０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチルエステル（２：１））で分離精製し、ニトリル化合物０.３１ｇを得た。
【００８８】
(３) (２)で得た化合物（１.０ｇ）のトルエン（１５ml）溶液にトリメチルシリルアジド（０.４３ｇ）、酸化ジブチルすず（IV）（４５mg）を用い、実施例７−(３)と同様の操作により、無色非結晶凄固体の（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−（テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン（１.０３ｇ）を得た。
(４) (３)で得た化合物（１.０ｇ）のアセトン（１０ml）溶液に、パラトルエンスルホン酸−水和物（５０mg）と水（１mg）を加え６０℃で終夜加熱撹拌した。水（５０ml）を加え酢酸エチルエステルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル−メタノール（２０：１））で分離精製し、無色の非結晶性固体０.８７ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.69(3H,s), 3.45(1H,dd,J=4.4, 14.4Hz), 3.56-3.75(5H,m), 3.62(3H,s), 3.90(3H,s),.4.29(1H,dd,J=4.4, 8.8Hz), 4.63(1H,d,J=15.2Hz), 6.18(1H,s), 6.67(1H,d,J=2.2Hz), 7.05-7.43(5H,m)
【００８９】
実施例３９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル）メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化５６】

実施例３８で得た化合物（０.７７ｇ）のピリジン（７ml）溶液に、無水酢酸（０.３３５ｇ）とジメチルアミノピリジン（４０mg）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、１規定塩酸、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗った後濾取し、無色の非結晶性固体０.８０ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 098(3H,s), 2.03, 2.04(each 3H,s), 3.40(1H,dd,J=5.2, 15.8Hz), 3.55-3.67(2H,m), 3.65(3H,s), 3.82-3.91(2H,m), 3.89(3H,s), 4.04(1H,d,J=11.6Hz), 4.18(1H,d,J=11.2Hz), 4.30(1H,dd,J=5.2, 6.6Hz), 4.66(1H,d,J=14.6Hz), 6.27(1H,s), 6.69(1H,d,J=2.2Hz), 6.95-7.42(5H,m)
【００９０】
実施例４０
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルプロピル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化５７】

(１) 実施例２０−(３)で得た化合物（０.５ｇ）とシアノりん酸ジエチル（５４mg）のジメチルホルムアミド（１.５ml）溶液に、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０.１６ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルエステル（５０ml）を加え、水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル−メタノール−トリエチルアミン（１０：１：０.１））で分離精製し、無水非結晶性固体の（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−７−クロロ−１−（２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イルメチル）−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド（０.１９ｇ）を得た。
(２) (１)で得た化合物（０.１９ｇ）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液に、濃塩酸（１ml）を加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。水（５０ml）を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルエステルで抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル−メタノール−トリエチルアミン（２：１：０.１））で分離精製し、無色非結晶性固体９７mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.62(3H,s), 1.75-1.80(4H,m), 2.50-2.72(7H,m), 2.87(1H,dd,J=7.0, 14.2Hz), 3.31-3.76(7H,m), 3.59(3H,s), 3.89(3H,s), 4.45(1H,t,J=6.4Hz), 4.82(1H,d,J=15.0Hz), 6.12(1H,s), 6.35-6.50(1H,br), 6.62(1H,s), 6.99-7.37(5H,m)
【００９１】
実施例４１
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−メチルスルホニル−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
【化５８】

実施例１９で得た化合物（１.２ｇ）を実施例３９と同様の操作により融点１０８−１１２℃の無色結晶１.０１ｇを得た。
元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣlＮ₂Ｏ₉Ｓ・１.５Ｈ₂Ｏとして
理論値：Ｃ ５１.９６ Ｈ ５.８１ Ｎ ４.４９
実測値：Ｃ ５２.０１ Ｈ ５.８２ Ｎ ４.３０
【００９２】
実施例４２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾリル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン
【化５９】

実施例１１で得た化合物（８０mg）を実施例３９と同様の操作により無色非結晶性固体１２５mgを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ： 0.97(3H,s), 0.99(3H,s), 2.05(3H,s), 3.3-3.8(4H,m), 3.65(3H,s), 3.89(3H,s), 4.05(1H,d), 4.28(1H,dd), 4.62(1H,d), 6.27(1H,s), 6.68(1H,d,), 6.9-7.4(5H,m)
【００９３】
製剤例
本発明でいう化合物（I）またはその塩を有効成分として含有する高脂血症剤は、たとえば、次の様な処方によって製造することができる。
１．カプセル剤

(１)，(２)と(３)および(４)の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの(４)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００９４】
２．錠剤

(１)，(２)，(３)，(４)の２／３および(５)の１／２を混和後、顆粒化する。残りの(４)および(５)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
３．注射剤

(１)，(２)，(３)を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００９５】
実験例１
スクアレン合成酵素阻害活性
測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の調製法に従って得た酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−³Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５mＭのＭgＣl₂、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）及び被験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μl）に、下記の調製法に従って調製した酵素液（蛋白質０.８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μl のクロロホルム・メタノール（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μl のクロロホルム及び５０μl の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μl とトルエン系液体シンチレータ３mlを混合し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定した。スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀、モル濃度(Ｍ)）で示した。結果を表７に示す。
【００９６】
ヒト酵素液の調製
１０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で培養（３７℃、５％ＣＯ₂存在下）し、得られたヒト肝癌細胞ＨepＧ２（約１×１０⁹ cells）を１０ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）、３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl₂〕に懸濁液、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕した。得られたソニケートより１００００×ｇで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離した。これを氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを酵素液とした。
【表７】

【００９７】
上記結果から明らかなように、本発明化合物はすぐれたスクワレン合成酵素阻害活性を有する。
実験例２
肝臓コレステロール合成の測定：
ラットの肝臓におけるコレステロール合成は以下の如く測定した。６週齢ウイスターファティーラットに被験化合物〔化合物４−２（０.５％メチルセルロース溶液に懸濁）〕を経口投与し、同じく対照群には、０.５％メチルセルロース溶液のみ経口投与した。１時間後に放射性同位元素¹⁴Ｃにて標識した酢酸ナトリウム（アマシャム製）を（一匹あたり１０μＣi／０.３ml生理食塩水）尾静脈より投与し、その一時間後に断首屠殺した。肝臓の第一葉１.５ｇを採取し、３.９mlのアルカリ性エタノール溶液（ＫＯＨ：ＥtＯＨ＝１：２）内で１００℃、２時間置くことによってケン化した後、石油エーテル５mlで３回抽出した。この抽出液を乾固し、エタノール：アセトン（１：１）３mlに溶解した後、０.５％のジギトニン−エタノール溶液２mlを加えて１時間放置後に沈殿を総ステロールとして集め、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下に示す。

上記結果に示されるように、本発明化合物は、未処理対照群に対し、８０％以上もコレステロールの合成を阻害するというすぐれた効果を奏する。
【００９８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール低下作用、トリグリセライド低下作用を有し、脂質低下剤として高脂血症の予防・治療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療にも有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a benzoxazepine compound having cholesterol lowering action and triglyceride lowering action useful for prevention or treatment of hyperlipidemia.
[0002]
[Prior art]
An abnormal increase in serum lipid concentration is called hyperlipidemia or hyperlipemia. Serum lipids include cholesterol (cholesterol esters, free cholesterol), phospholipids (lecithin, sphingomyelin, etc.), triglycerides (neutral fats), free fatty acids, and other sterols. Is an increase in cholesterol and triglycerides (COMMON DISEASE SERIES No.19 Hyperlipidemia edited by Haruo Nakamura, published on October 10, 1991, Nanedo).
Therefore, appropriate control of blood lipid level is extremely important for the prevention or treatment of diseases related to arteriosclerosis represented by ischemic heart disease, cerebral infarction and the like. Hypertriglyceridemia is also considered to be associated with pancreatic disorders.
Drugs that lower blood cholesterol levels include those that capture bile acids such as cholestyramine and colestipol and inhibit their absorption (eg, U.S. Pat. No. 4,029,009), melinamide (Melinamide) In addition to those that inhibit acyl intestinal absorption of cholesterol by inhibiting acyl coenzyme A cholesterol acyl transferase (ACAT) such as French Patent No. 1476569), drugs that suppress biosynthesis of cholesterol have attracted attention. Lovastatin (U.S. Pat. No. 4,231,938), Simvastatin (U.S. Pat. No. 4,444,784) which inhibits 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase as cholesterol biosynthesis inhibitors No.), pravastatin (US Pat. No. 4,346,227), etc. However, inhibition of HMG-CoA reductase also inhibits biosynthesis of other components necessary for the living body such as ubiquinone, dolichol and heme A in addition to cholesterol biosynthesis. There are concerns.
As triglyceride reducing agents, fibric acid compounds such as clofibrate (British Patent No. 860303), fenofibrate (German Patent No. 2250327) and the like have been used in medicines. Contraindicated due to hepatotoxicity.
[0003]
Squalene synthase is an enzyme involved in an essential step of a new cholesterol biosynthetic pathway. This enzyme catalyzes the reductive dimerization of two molecules of farnesyl pyrophosphate to form squalene.
On the other hand, as a compound having an action of inhibiting biosynthesis of cholesterol by inhibiting squalene synthase, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 51, No. 10, pages 1869 to 1871, 1988, JP-A-1-213288. JP-A-2-010108, JP-A-2-235820, JP-A-2-235721, JP-A-3-20226, JP-A-3-68591, JP-A-3-148288, and These are disclosed in US Pat. No. 5,019,390, US Pat. No. 5,135,935, WO 9215579, and WO 9309115.
Hyperlipidemia is also called hyperlipoproteinemia and is classified into six types (WHO classification) from the viewpoint of lipoprotein as follows.
Type I: Hyperchilomicronemia showing increased cairomicron,
Type IIa: Hyper-LDLemia (hypercholesterolemia) showing an increase in low density lipoprotein (LDL),
Type IIb: Complex hyperlipidemia showing an increase in LDL and very low density lipoprotein (VLDL), Type III: Abnormal β lipoproteinemia showing the presence of β very low density lipoprotein (βVLDL), Type IV: Endogenous hypertriglyceridemia showing increased VLDL,
Type V: Mixed hyperlipidemia showing an increase in VLDL and cairomicron.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is useful for the prevention or treatment of hyperlipidemia through the safer and more potent squalene synthetase inhibitory action of cholesterol lowering action and triglyceride lowering action of lipid lowering action, and thus more useful as a pharmaceutical. A compound is provided.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted extensive studies in view of the above circumstances, and as a result, 4,1-benzoxazepine compounds characterized by chemical structures having specific substituents at the 1-position, 3-position, 5-position and 7-position Was unexpectedly found to have an excellent lipid lowering action based on the unique chemical structure, and the present invention was completed.
That is, the present invention
(1) Formula (I)
Embedded image

[Wherein, R represents a lower alkyl group which may be substituted with an optionally substituted hydroxyl group, X represents an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted hydrogen atom which can be deprotonated. The heterocyclic group is R ₁ Represents a lower alkyl group, and W represents a halogen atom. Or a salt thereof,
(2) R may have 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy. C _1-6 The compound according to (1), which is alkyl,
(3) R may have 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy. Branched C _3-6 The compound according to (1), which is alkyl,
(4) R is 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-acetoxy-2-hydroxymethyl- The compound according to the above (1), which is 2-methylpropyl or 3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl,
(5) R ₁ The compound according to (1), wherein is methyl;
(6) The compound according to (1), wherein W is a chlorine atom,
(7) X is a formula
[0006]
Embedded image

[In the formula, R ₂ And R _Three Are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group, or R ₂ And R _Three Together form a 5- to 6-membered ring which may be substituted and may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. ) Described compounds,
(8) R ₂ Is a hydrogen atom or C _1-7 An alkyl group,
R _Three But
(1) (a) C _1-7 Alkyl, (b) C _3-7 Cycloalkyl, (c) C _2-6 Alkenyl, (d) C _6-10 Aryl and (e) C _6-10 Aryl-C _1-4 A hydrocarbon group selected from alkyl [where (a) C _1-7 Alkyl, (b) C _3-7 Cycloalkyl and (c) C _2-6 Each alkenyl is
(I) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl,
(Ii) C _1-6 Alkyl or C _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 A phosphate group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
(Iii) sulfonic acid group,
(Iv) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl,
(V) C _1-3 A hydroxyl group optionally alkylated with alkyl,
(Vi) C _1-3 A sulfhydryl group which may be alkylated with alkyl,
(Vii) a carbamoyl group,
(Viii) hydroxyl group, chlorine atom, fluorine atom, aminosulfonyl and C _1-3 A phenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an amino group optionally mono- or di-substituted with alkyl;
(Ix) C _1-3 An amino group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
[0007]
(X) C derived from piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylpiperazine, 4-benzylpiperazine, 4-phenylpiperazine, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or phthalimide _1-3 A cyclic amino group optionally substituted with alkyl, benzyl or phenyl, and
(Xi) Aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group derived from pyridine, imidazole, indole or tetrazole
Optionally having 1 to 4 substituents selected from
(D) C _6-10 Aryl and (e) C _6-10 Aryl-C _1-4 Each alkyl is
(I) C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl,
(Ii) C _1-6 Alkyl or C _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 A phosphate group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
(Iii) sulfonic acid group,
(Iv) C _1-4 Alkylsulfonyl, C _6-10 Arylsulfonyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 An alkylsulfonyl group,
(V) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl,
(Vi) C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl, C _1-6 A phosphoric acid group, a sulfonic acid group, which may be mono- or di-substituted by alkyl, C _1-4 Alkylsulfonyl, C _6-10 Arylsulfonyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 Alkylsulfonyl group, C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 C optionally substituted with a sulfonamide group optionally substituted with alkyl _1-3 Alkyl group
as well as
(Vii) Halogen
Optionally having 1 to 4 substituents selected from
(2) Tetrazolyl, 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-oxo -1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, 4,5-dihydro- 5-oxo-isoxazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-isoxazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-oxo-1,2, 4-tetrazolyl or 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-tetrazolyl group,
(3) (i) C optionally substituted with 1 or 2 halogens _2-7 An alkanoyl group, and (ii) C _1-3 Alkyl, C _1-3 C optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from alkoxy and halogen _6-10 Arylsulfonyl group, C _1-4 Alkylsulfonyl group or C _6-10 Aryl-C _1-4 Alkylsulfonyl group
An acyl group selected from
[0008]
Or R ₂ And R _Three Is a 5- or 6-membered ring derived from piperidine, piperazine, pyrrolidine, 2-oxopiperazine, 2,6-dioxopiperazine, morpholine or thiomorpholine together with the adjacent nitrogen atom (wherein 5 or 6 Member ring
(A) C _1-3 Alkyl or C _2-7 A hydroxyl group optionally substituted with alkanoyl,
(B) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl,
(C) C _1-6 Alkyl or C _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 A phosphate group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
(D) sulfonic acid group,
(E) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl,
(F) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl, C _1-6 Alkyl or C _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 A phosphoric acid group, a sulfonic acid group, which may be mono- or di-substituted by alkyl, C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl, C _1-3 Alkyl or C _2-7 A hydroxyl group optionally substituted with alkanoyl, C _1-3 Sulfhydryl, carbamoyl, and hydroxyl, halogen, aminosulfonyl and C which may be alkylated with alkyl _1-3 Phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from amino groups optionally substituted with alkyl, C _1-3 C which may be substituted with amino group or tetrazolyl which may be mono- or di-substituted with alkyl _1-6 Alkyl and C _2-5 Alkenyl,
(G) C _1-3 An amino group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
(H) a cyclic amino group derived from piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, 4-methylpiperazine, 4-benzylpiperazine, or 4-phenylpiperazine,
(I) a cyano group,
(J) a carbamoyl group,
(K) oxo,
(L) tetrazolyl or 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl group,
(M) C _6-10 Arylsulfonyl, C _1-4 Alkylsulfonyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A carbamoyl group optionally substituted with alkylsulfonyl,
(N) C _1-3 A sulfhydryl group which may be alkylated with alkyl,
as well as
(O) hydroxyl group, halogen, aminosulfonyl and C _1-3 A phenyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from an amino group optionally substituted by alkyl
The compound according to the above (7), which may have 1 to 4 substituents selected from
[0009]
(9) R ₂ And R _Three Together with the nitrogen atom of the adjacent carbamoyl group forms a 5- or 6-membered ring derived from piperidine, piperazine, pyrrolidine, 2-oxopiperazine or 2,6-dioxopiperazine, the 5-membered or 6-membered Each ring
(I) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl,
(Ii) C _1-6 Alkyl or C _2-7 Alkanoyl-C _1-6 A phosphate group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
(Iii) sulfonic acid group,
(Iv) C _1-6 Alkyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl,
(V) C _1-3 A hydroxyl group optionally alkylated with
(Vi) C _1-3 A sulfhydryl group which may be alkylated with alkyl,
(Vii) a carbamoyl group,
(Viii) hydroxyl group, halogen, aminosulfonyl and C _1-3 A phenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an amino group optionally substituted with alkyl;
(Ix) C _1-3 An amino group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
as well as
(X) Tetrazolyl
C which may have 1 to 2 substituents selected from _1-7 The compound according to (7), which may be substituted with an alkyl group,
[0010]
(10) R ₂ Is a hydrogen atom or C _1-7 Alkyl, R _Three Is C _1-4 The compound according to the above (7), which is alkylsulfonyl,
(11) The heterocyclic group represented by X is tetrazolyl, 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolyl Lydinyl, 4,5-dihydro-5-oxo-isoxazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-isoxazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro The compound according to the above (1), which is -3-oxo-1,2,4-tetrazolyl or 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-tetrazolyl,
(12) R ₁ Is methyl,
W is a chlorine atom,
Branched C in which R is substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy _3-6 Alkyl,
X is an expression
Embedded image

[In the formula, R ₂ 'Is a hydrogen atom or C _1-7 R represents alkyl and R _Three 'Is C _1-4 Indicates alkyl. The compound according to (1), which is represented by:
[0011]
(13) R ₁ Is methyl,
W is a chlorine atom,
Branched C in which R is substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy _3-6 Alkyl,
X is an expression
Embedded image

[Wherein R ′ is a hydrogen atom or C _1-7 Represents alkyl, and n represents an integer of 1 to 5. A compound represented by the above (1),
(14) R ₁ Is methyl,
W is a chlorine atom,
Branched C in which R is substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy _3-6 Alkyl,
X is an expression
Embedded image

[Wherein R "represents a hydrogen atom or C _1-4 The compound according to claim 1, which is a group represented by
(15) R ₁ Is methyl,
W is a chlorine atom,
Branched C in which R is substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy _3-6 Alkyl,
The compound according to the above (1), wherein X is tetrazolyl,
[0012]
(16) (3R, 5S) -N-methanesulfonyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
(3R, 5S) -N-methanesulfonyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -2-oxo-N- [2- (pyrrolidine -1-yl) ethyl] -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-N- [2- (pyrrolidine-1- Yl) ethyl] -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
Or a compound according to the above (1), which is a salt thereof,
(17) (3R, 5S) -N-methanesulfonyl-1- [3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
(3R, 5S) -N-methanesulfonyl-1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester,
Or a compound according to the above (1), which is a salt thereof,
[0013]
(18) (3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3 -[1H (or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one,
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3 -[1H (or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one,
(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3- [1H ( Or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one,
(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3 -[1H (or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one,
Or a compound according to the above (1), which is a salt thereof,
(19) (3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-N- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,2 , 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide or a salt thereof according to the above (1),
[0014]
(20) R is a lower alkyl optionally substituted with one or two hydroxyl groups,
X is (1) (a) C _1-7 Alkyl, (b) C _3-7 Cycloalkyl, (c) C _2-6 Alkenyl, (d) C _6-10 Aryl and (e) C _7-14 Arylalkyl (C _6-10 Allele-C _1-4 Hydrocarbon group selected from alkyl) (where (a) C _1-7 Alkyl, (b) C _3-7 Cycloalkyl, (c) C _2-6 Each alkenyl is
(I) C _1-6 Alkyl or C _7-10 Arylalkyl (phenyl-C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl),
(Ii) a phosphate group,
(Iii) sulfonic acid group,
(Iv) C _1-6 Alkyl or C _7-10 Arylalkyl (phenyl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl),
(V) C _1-3 A hydroxyl group optionally alkylated with alkyl,
(Vi) C _1-3 A sulfhydryl group which may be alkylated with alkyl,
(Vii) a carbamoyl group,
(Viii) hydroxyl group, chlorine atom, fluorine atom, aminosulfonyl and C _1-3 A phenyl group optionally substituted with a substituent selected from an amino group optionally mono- or di-substituted with alkyl;
(Ix) C _1-3 An amino group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
as well as
(X) C derived from piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylpiperazine, 4-benzylpiperazine or 4-phenylpiperazine _1-3 A cyclic amino group optionally substituted with alkyl, benzyl or phenyl, and
(Xi) Aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group derived from pyridine, imidazole, indole or tetrazole
May have 1 to 4 substitutions selected from
(D) C _6-10 Aryl and (e) C _7-14 Arylalkyl (C _6-10 Allele-C _1-4 Each alkyl)
(I) C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl,
(Ii) a phosphate group,
(Iii) sulfonic acid group,
(Iv) C _1-6 Alkyl or C _7-10 Arylalkyl (phenyl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl),
(V) C _1-4 Carboxyl group, phosphoric acid group, sulfonic acid group, which may be esterified with alkyl, C _1-6 Alkyl or C _7-10 Arylalkyl (phenyl-C _1-4 C) optionally substituted with a sulfonamide group optionally substituted with alkyl) _1-3 Alkyl group
Or
(Vi) Halogen atom
A carbamoyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from
[0015]
(2) Tetrazolyl, 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-oxo -1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, 4,5-dihydro- 5-oxo-isoxazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-isoxazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-oxo-1,2, 4-tetrazolyl or 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-tetrazolyl group,
(3) (i) C optionally substituted with 1 or 2 halogens _2-7 An alkanoyl group, and (ii) C _1-3 Alkyl, C _1-3 C optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from alkoxy and halogen _6-10 Arylsulfonyl group, C _1-4 Alkylsulfonyl group or C _7-14 Arylalkylsulfonyl group (C _6-10 Aryl-C _1-4 A carbamoyl optionally substituted with an acyl group selected from alkylsulfonyl groups),
Or
(4) A cyclic aminocarbonyl group derived from piperidine, piperazine, pyrrolidine, 2-oxopiperazine, 2,6-dioxopiperazine, morpholine and thiomorpholine
[Where cyclic aminocarbonyl group is
(A) hydroxyl group,
(B) C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl,
(C) phosphate group,
(D) sulfonic acid group,
(E) C _1-6 Alkyl or C _7-10 Arylalkyl (phenyl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl),
(F) C optionally substituted with (A), (B), (C), (D) or (E) above _1-3 Alkyl or C _2-5 Alkenyl,
(G) C _1-3 An amino group optionally mono- or di-substituted with alkyl,
(H) a cyclic amino group derived from piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, 4-methylpiperazine, 4-benzylpiperazine or 4-phenylpiperazine,
(I) a cyano group,
(J) a carbamoyl group,
(K) oxo,
(L) C _1-3 Alkoxy,
(M) a heterocyclic group derived from tetrazolyl or 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl and
(N) C _6-10 Arylsulfonyl, C _1-4 Alkylsulfonyl or C _7-14 Arylalkylsulfonyl (C _6-10 Aryl-C _1-4 The compound according to the above (1), which may have 1 to 4 substituents selected from carbamoyl groups optionally substituted with alkylsulfonyl).
[0016]
(21) A composition containing the compound according to (1),
(22) A squalene synthase inhibitor containing the compound according to (1),
(23) A triglyceride reducing agent containing the compound according to (1),
(24) A lipid-lowering agent containing the compound according to (1),
(25) A prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia containing the compound according to (1),
(26) Formula
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined in the above (1). Or a salt thereof and a formula
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined in the above (7). Wherein X is an optionally substituted carbamoyl, wherein the compound is reacted with a compound represented by the formula:
(27) The compound according to (1), wherein R is 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl.
[0017]
Examples of the lower alkyl group represented by R include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like C _1-6 Alkyl is mentioned. C _3-6 Alkyl groups are preferred and C _4-5 An alkyl group is more preferred. In particular, branched C such as isobutyl, neopentyl, etc. _4-5 Alkyl groups are preferred.
Examples of the substituent for the lower alkyl represented by R include carbon number C _2-20 Alkanoyl or C _1-7 Examples thereof include a hydroxyl group which may be substituted with alkyl. Examples of such substituents include hydroxyl group, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy, 2-aminopropionyloxy and the like.
One to three such substituents may be substituted at substitutable positions.
Furthermore, examples of optionally substituted lower alkyl represented by R include 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-acetoxy-2,2 -Dimethylpropyl, 3-acetoxy-2-humanroxymethyl-2-methyl-propyl, 3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl and the like.
The optionally substituted carbamoyl group has the formula
Embedded image

The thing like this is mentioned.
[0018]
As the “optionally substituted hydrocarbon” described in this specification, an optionally substituted C _1-7 A linear or branched alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl) , 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, neopentyl, hexyl, heptyl), optionally substituted C _3-7 A cycloalkyl group (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, etc.), optionally substituted C _2-6 A linear or branched alkenyl group (for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2- Butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl- 3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.), optionally substituted C _6-10 Aryl groups (eg, phenyl, naphthyl groups) and optionally substituted C _7-14 An arylalkyl group (eg, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl) and the like can be mentioned.
[0019]
The “optionally substituted C” _1-7 A linear or branched alkyl group, optionally substituted C _3-7 Cycloalkyl group, C _2-6 As a substituent of “linear or branched alkenyl group of _1-6 Alkyl group or C _6-10 Aryl-C _1-4 A carboxyl group which may be esterified with an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, phenyl, benzyl, etc.), C _1-6 Alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.) or C such as acetyloxymethyl, pivaloyloxymethyl group _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 Phosphoric acid group, sulfonic acid group, C which may be mono- or di-substituted by alkyl, C _1-6 Alkyl group or C _6-10 Aryl-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, benzyl, etc.), C _1-3 A hydroxyl group and sulfhydryl group, carbamoyl group, 1 to 5 substituents [eg, hydroxyl group, chlorine, fluorine, aminosulfonyl group, C] which may be alkylated with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl etc.) _1-3 A phenyl group optionally substituted with an alkyl group (for example, an amino group optionally substituted with methyl, ethyl, propyl, etc.), C _1-3 An amino group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, etc.), a cyclic amino group (for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylpiperazine, C derived from cyclic amines such as 4-benzylpiperazine, 4-phenylpiperazine, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and phthalimide _1-3 A 5- or 6-membered cyclic amino group which may be substituted with alkyl, benzyl, phenyl or the like, and may further contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom) and a heteroatom selected from N, O and S Aromatic 5- to 6-membered heterocycles containing 1 to 4 (for example, pyridine, imidazole, indole, tetrazole and the like).
[0020]
Further, C as a substituent of the optionally substituted amino group forming the carbamoyl group of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by X _6-10 Aryl group and C _6-10 Aryl-C _1-4 As the substituent of the alkyl group, C _1-4 A carboxyl group which may be esterified with an alkyl group of (methyl, ethyl, propyl, t-butyl group, etc.), C _1-6 Alkyl (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl) or C such as pivaloyloxymethyl group, acetyloxymethyl group _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 Phosphoric acid group, sulfonic acid group, C, which may be mono- or di-substituted with an alkyl group _1-4 Alkylsulfonyl, C _6-10 Arylsulfonyl or C _6-10 Aryl-C _1-4 Alkylsulfonyl, C _1-6 Alkyl group or C _6-10 Allele-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with an alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, benzyl, etc.) and C _1-4 A carboxyl group which may be esterified with an alkyl group, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc. _1-6 C such as alkyl group or pivaloyloxymethyl group _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 Phosphoric acid group, sulfonic acid group and C which may be mono- or di-substituted by alkyl group _1-6 Alkyl, C _6-10 Allele-C _1-4 C optionally substituted with a sulfonamide group optionally substituted with alkyl _1-3 Alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl), halogen (fluorine, chlorine) and the like.
The “hydrocarbon group” may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
[0021]
The “optionally substituted heterocyclic group” described in the present specification is a deprotonable hydrogen atom which may have 1 to 2, preferably 1 substituent such as an oxo group and a thioxo group. A heterocyclic group having is preferred. Such a heterocyclic group is preferably a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4, preferably 2 to 3, heteroatoms selected from S, O and N. Specifically, tetrazolyl, 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3- Oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl, 4,5-dihydro -5-oxo-isoxazolyl, 4,5-dihydro-5-thioxo-isoxazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 2,3-dihydro-3-oxo-1,2 , 4-tetrazolyl, 2,3-dihydro-3-thioxo-1,2,4-tetrazolyl and the like. A tetrazolyl group is particularly preferable.
[0022]
The “acyl group” described in the present specification includes a carboxylic acid acyl group derived from a carboxylic acid (eg, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, etc.) _2-7 Carboxylic acid acyl group) and optionally substituted C _6-10 Arylsulfonyl group, C _1-4 Alkylsulfonyl group and C _6-10 Allele-C _1-4 Examples thereof include alkylsulfonyl groups (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, phenylmethylsulfonyl, phenylethylsulfonyl, naphthylmethylsulfonyl, naphthylethylsulfonyl, etc.). As substituents for the aryl, alkyl- and arylalkylsulfonyl groups, C ₁ -C _Three Alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, etc.), C _1-3 Of alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), halogen (chlorine, fluorine, bromine) and the like. These may be substituted at 1 to 4, preferably 1 to 2 substitutable positions.
The carboxylic acid acyl group may have 1 to 2 halogens (chlorine, fluorine, bromine) as a substituent.
[0023]
R ₂ And R _Three Is formed together with the nitrogen atom of the adjacent carbamoyl, C _1-3 Alkyl or C _2-7 Examples of the cyclic amino group optionally substituted with alkanoyl include cyclic amines such as piperazine, piperidine, pyrrolidine, piperazin-2-one, piperazine-2,6-dione, morpholine, and thiomorpholine, , A group derived from a 5- or 6-membered cyclic amine which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. These cyclic amino groups may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents. As the substituent, C _1-3 Alkyl or C _2-7 Hydroxyl group optionally substituted with alkanoyl, C _1-4 Alkyl group (methyl, ethyl, propyl, t-butyl group, etc.) or C _7-10 A carboxyl group optionally esterified with arylalkyl, C _1-6 Alkyl or C _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 Phosphoric acid groups, sulfonic acid groups and C which may be mono- or di-substituted by alkyl groups (acetyloxymethyl group, pivaloyloxymethyl group) _1-6 Alkyl group or C _6-10 Allele-C _1-4 An alkyl group (for example, a sulfonamide group optionally substituted with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, benzyl, etc., [C _1-6 Alkyl or C _6-10 Allele-C _1-4 A carboxyl group optionally esterified with alkyl, C _1-6 Alkyl or C _2-7 Alkanoyloxy-C _1-6 Phosphoric acid group, sulfonic acid group, C which may be mono- or di-substituted by alkyl group (acetyloxymethyl group, pivaloyloxymethyl group) _1-6 Alkyl or C _6-10 Allele-C _1-4 A sulfonamide group optionally substituted with alkyl, C _1-3 Alkyl or C _2-7 A hydroxyl group optionally substituted with alkanoyl, C _1-3 Sulfhydryl group, carbamoyl group, 1 to 5 substituents (eg, hydroxyl group, halogen, aminosulfonyl, C) which may be alkylated with alkyl _1-3 Phenyl optionally substituted with alkyl, amino group optionally substituted with alkyl, etc., C _1-3 (Optionally substituted with amino or tetrazolyl optionally mono- or di-substituted with alkyl) C _1-6 Alkyl and C _2-5 Alkenyl, C _1-3 An amino group or a cyclic amino group (for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, 4-methylpiperazine, 4- C such as benzylpiperazine, 4-phenylpiperazine, etc. ₁ -C _Three It may be substituted with alkyl, benzyl or phenyl. Further, a group derived from a 5- or 6-membered cyclic amine which may contain a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom), a cyano group, a carbamoyl group, an oxo group, C _1-3 Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, ethylenedioxy, etc.), a heterocyclic group optionally substituted with an oxo group or thioxo group having a deprotonable hydrogen atom as described above (for example, tetrazolyl, 2, 5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl, etc.), exemplified as a substituent of an optionally substituted amino group that forms a carbamoyl of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by X TA _6-10 Arylsulfonyl, C _6-10 Allele-C _1-4 Alkylsulfonyl and C _1-4 Alkylsulfonyl (methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, isopropylsulfonyl, t-butylsulfonyl, phenyl, sulfonyl, benzylsulfonyl, etc.), C _1-3 A sulfhydryl group which may be alkylated with alkyl, 1 to 5 substituents (eg, hydroxyl, halogen, aminosulfonyl and C _1-3 And a carbamoyl group substituted with phenyl optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with alkyl.
[0024]
Examples of the optionally substituted carbamoyl group represented by X include
Embedded image

Etc.
R ₂ 'And R' are hydrogen atoms and C _1-7 Alkyl etc. are mentioned. In particular, a hydrogen atom is preferable.
R ₂ , R ₂ C represented by 'and R' _1-7 Alkyl includes C of the above-mentioned “hydrocarbon group”. _1-7 The thing similar to alkyl is mentioned.
R ″ may be a hydrogen atom or C _1-4 Alkyl etc. are mentioned. In particular, a hydrogen atom is preferable.
R _Three C represented by 'and R " _1-4 Examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl and the like.
[0025]
The optionally substituted heterocyclic group having a deprotonable hydrogen atom represented by X is a nitrogen-containing (preferably containing 1 to 4 nitrogen atoms) having a Bronsted acid-active proton, 5 to 6 members Heterocycles are preferred and contain 1-4, preferably 2-3, nitrogen, sulfur and oxygen atoms. Examples of these substituents include an oxo group, a thioxo group, and the like, and these substituents may have 1 to 2, particularly one. Examples of the “optionally substituted heterocyclic group having a deprotonable hydrogen atom” represented by X include tetrazolyl, 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl and the like What was illustrated as a "optionally substituted heterocyclic group" as a substituent of the "optionally substituted carbamoyl group" shown is mentioned.
R ₁ Examples of the “lower alkyl group” represented by C include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like. ₁ -C ₆ An alkyl group is mentioned. C in particular ₁ -C _Three Are preferred. R ₁ In particular, a methyl group is preferred from the viewpoint of pharmacological activity.
Examples of the “halogen atom” represented by W include chlorine, fluorine, bromine and iodine atoms. A chlorine atom is particularly preferable.
[0026]
Examples of the salt of compound (I) include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and phosphate, such as acetate, tartrate, citrate, fumarate and maleate. Organic salts such as toluene sulfonate and methane sulfonate, metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and aluminum salt, such as triethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt, cinchonine Pharmacologically acceptable salts such as salts of bases such as salts.
Further, hydrates and non-hydrates of Compound (I) are also encompassed in the present invention.
The compound represented by the formula (I) or a salt thereof has asymmetric carbons at the 3-position and 5-position, but the substituents at the 3-position and 5-position are directed in the opposite direction with respect to the plane of the 7-membered ring. The trans isomer, which is an isomer, is preferable, and the one in which the absolute configuration at the 3-position is the R configuration and the absolute configuration at the 5-position is the S configuration is particularly preferable.
[0027]
As the compound (I) of the present invention or a salt thereof, specifically, the following are preferable.
(3R, 5S) -N-methanesulfonyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3 , 5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide, (3R, 5S) -N-methanesulfonyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy -2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -2-oxo-N- [2- (pyrrolidine -1-yl) ethyl] -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-N- [2- (pyrrolidine-1- Yl) ethyl] -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
[0028]
(3R, 5S) -N-methanesulfonyl-1- [3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3 , 5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide, (3R, 5S) -N-methanesulfonyl-1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester,
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester,
[0029]
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3- [1H (Or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one,
(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3 -[1H (or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one,
(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3- [1H ( Or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one,
(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) 1,2,3,5-tetrahydro-3- [1H (or 3H) -tetrazol-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-3-one and
(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-N- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,2,3, 5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide.
[0030]
The compound represented by the above formula (I) or a salt thereof is, for example, EPA567026, WO95 / 21834 (PCT application based on Japanese Patent Application No. 6-15531), EPA645377 (application based on Japanese Patent Application No. 6-229159). , EPA 645378 (application based on Japanese Patent Application No. 6-229160) or the like, or a method according to the method, but for example, it can also be produced by the following method.
That is, the compound of the formula (I) or a salt thereof is represented by, for example, the corresponding 3-position carboxylmethyl compound or a reactive derivative of the carboxyl group,
Embedded image

It can manufacture by condensing with the compound or its salt represented.
Examples of the reactive derivative of the carboxyl group include acid anhydrides and acid chlorides.
Embedded image

[Wherein the symbols are as defined above. ]
[0031]
Compound represented by formula (I ′) and formula
Embedded image

This reaction can be carried out by condensing the compound represented by the formula, for example, by using a condensing agent in a solvent, if necessary, in the presence of a base. Solvents used include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and heptane, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile and dimethylformamide. Etc. As the base, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine and the like are used. Examples of the condensing agent include condensing agents used for peptide synthesis, such as dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and the like. For 1 mole of the compound of formula (I ′)
Embedded image

Is usually used in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 1 to 1.2 molar equivalents, and the condensing agent is usually used in an amount of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 50 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours.
[0032]
X in the compound (I) is an optionally substituted heterocyclic group having a hydrogen atom capable of deprotonation, or a carbamoyl group substituted with an optionally substituted heterocyclic group having a hydrogen atom capable of deprotonation. Production can be deprotonated after X is converted to a cyano group by converting the carboxyl group in the carbamoyl group substituted with a carboxyl group or a substituent having a carboxyl group into, for example, a carboxylic acid amide and then dehydrating it. It can be converted to an optionally substituted heterocyclic group having a hydrogen atom.
The carboxylic acid can be converted into a carboxylic acid amide by a method known per se. For example, a compound having a carboxyl group and ammonia or ammonium chloride, and if necessary, diethyl cyanophosphate in the presence of a base (triethylamine, dimethylaminobenzene, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, etc.) A condensing agent such as ester or dicyclohexylcarbodiimide can be used. Examples of the solvent used include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, dimethylformamide, acetonitrile and the like, and 1 mol of the compound having a carboxyl group in these solvents. In contrast, ammonia or ammonium chloride is usually 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 0.1 hour. -24 hours, preferably about 0.5-5 hours.
[0033]
In order to convert the obtained carboxylic acid amide into a cyano group, it can be obtained by treating a compound having a carboxylic acid amide with, for example, thionyl chloride in a solvent such as benzene, hexane, toluene and xylene.
The thionyl chloride is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, and the reaction temperature is usually 50 ° to 200 ° C., preferably 70 ° to 150 ° C., with respect to 1 mol of the compound having a carboxylic acid amide. The time is usually 0.5 to 10 hours, preferably about 0.5 to 3 hours.
In order to convert the cyano group into an optionally substituted heterocyclic group having a hydrogen atom that can be deprotonated, for example, a tetrazolyl ring, a compound having a cyano group in a solvent such as benzene, hexane, toluene, xylene, etc. It can be obtained by reacting trimethylsilyl azide with dibutyltin oxide (IV).
Trimethylsilyl azide is usually 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, and dibutyltin oxide (IV) is usually 0.01 to 3 molar equivalents, preferably 0.1 to 1 mole per 1 mole of the compound having a cyano group. About 0.5 to 1 molar equivalent, reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C., reaction time is usually 10 to 48 hours, preferably about 15 to 30 hours, more preferably 2,5-dihydro- Conversion to a 5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl ring can be achieved by, for example, reacting a compound having a cyano group with hydroxylamine and carbonylating the compound obtained therefrom. To react hydroxylamine with a compound having a cyano group, in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, a solvent such as methanol, ethanol, propanol or other alcohol solvents, dimethylformamide Hydroxylamine hydrochloride is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, and the reaction temperature is 30 ° to 150 ° C, preferably 50 ° to 100 ° C, with respect to 1 mol of the compound having a cyano group in a solvent such as acetonitrile. The reaction time is 1 to 24 hours, preferably about 5 to 10 hours. In order to carbonylate the obtained compound, carbodiimidazole, phosgene or the like is used as a carbonylating agent, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrophosgene, dioxane and the like, halogens such as dichloromethane and chloroform, and the like. In the system solvent, ethyl acetate, the carbonylating agent is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, the reaction temperature is 30 ° to 150 ° C., preferably 50 ° to 100 ° C., and the reaction time is 1 to 24 hours. , Preferably about 3 to 100 hours.
[0034]
At this time, the carboxyl group in which the portion corresponding to X of the synthetic intermediate is esterified or the optically active compound of the carboxyl group is obtained in accordance with the method described in WO95 / 21834, for example, to obtain the corresponding racemate, and the optically active compound. After reacting with an amino acid to form an amide bond, the optically active isomer is separated and purified using distillation, recrystallization, column chromatography, etc., and then the (3R, 5S) form is obtained by cleaving the amide bond again. Obtainable. Or, for example, the formula
Embedded image

[Wherein Piv represents a pivaloyl group, and other symbols are as defined above. In accordance with the method described in EPA 567026, an optically active isomer (S form) of a benzyl alcohol derivative is obtained by the enzymatic asymmetric hydrolysis in the step represented by (3R, 5S) of the compound (I ′) may be obtained.
The compound obtained by the above method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. When the compound of the present invention thus obtained is obtained in a free form, it can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization etc.). Can be converted into a free form or other salt by a method known per se or a method analogous thereto.
When the obtained compound is an optically active substance, it can be separated into a d form and a single form by a normal optical resolution means.
[0035]
The compound represented by the formula (I) in the present invention or a salt thereof (hereinafter also referred to simply as the compound of the formula (I) or the compound (I)) may have low toxicity and squalene synthesis. Since it has enzyme inhibitory action and triglyceride lowering action and excellent lipid lowering action, mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, pigs, humans, etc.) hypercholesterolemia, high triglyceride blood Useful for the prevention or treatment of hyperlipidemia such as nephropathy, nephritis, renal diseases such as nephropathy, arteriosclerosis, ischemic disease, myocardial infarction, angina, aneurysm, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis It is useful for the prevention or treatment of stenosis, thrombosis, diabetes (for example, type based on insulin resistance), pancreatic disorder, restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA).
[0036]
Hereinafter, the usefulness of the present invention will be described in more detail.
Given the triglyceride-lowering and cholesterol-lowering action of the compounds of formula (I) and their biological properties, hyperlipidemia, in particular hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia and hypercholesterolemia and the atheroma resulting therefrom Particularly suitable for the treatment and prevention of atherosclerotic vascular lesions and their secondary, eg coronary artery disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene and the like.
In the treatment of these diseases, the compounds of general formula (I) may be used alone for treatment or may be used with other pharmaceutical ingredients including other lipid-lowering drugs or cholesterol-lowering drugs, In this case, these compounds are preferably administered as oral preparations, and may be administered in the form of suppositories as a rectal preparation if necessary. Possible combination components in this case include, for example, fibrates [eg, clofibrate, benzafibrate, gemfiprodil, etc.], nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (eg, acipimox and probucol), bile acid binding resins [Eg, cholestyramine, colestipol, etc.], compounds that inhibit cholesterol absorption [eg, sitosterol, neomycin, etc.], compounds that inhibit cholesterol biosynthesis [eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, simvastatin, pravastatin] , Squalene epoxidase inhibitors [eg, NB-598 and related compounds, etc.].
Yet another possible combination component is oxidosqualene-lanosterol cyclase, such as decalin derivatives, azadecalin derivatives and indane derivatives.
[0037]
In addition, the compounds of general formula (I) are suitable for the treatment of diseases associated with hyperchylomicronemia, for example acute pancreatitis. Regarding the mechanism of onset of pancreatitis, chylomicrons cause microembolization of pancreatic capillaries, or due to hyper-chylomicronemia, triglycerides are decomposed by pancreatic lipase, resulting in increased free fatty acids and strong local stimulation It is said to happen. Therefore, since the compound of the formula (I) of the present invention has a triglyceride-lowering action, it can treat pancreatitis and can be used alone or in combination with known treatment methods for the treatment of pancreatitis. For the treatment of this disease, the compounds of formula (I) can be administered orally or topically, or they can be used alone or in combination with known active compounds. Possible combination components in this case include, for example, aprotinin (trazirol), gabexate mesylate (FOWY FOY), nafamostat mesylate (Fusan), citicoline (nicoline), urinastatin (miraclide), etc. for antienzyme therapy . Anti-cholinergic drugs, non-narcotic analgesics, and narcotics are also used for the purpose of removing pain.
A further notable application of the compound of general formula (I) is secondary hyperlipidemia. This includes diabetes, hypothyroidism, nephrotic syndrome, or chronic renal failure, and these diseases often cause hyperlipidemia, which often exacerbates these diseases It is said that it forms a so-called vicious circle. In view of the lipid lowering action, the compounds of general formula (I) are also suitable for the treatment and prevention of progression of these diseases, in which case they can be administered alone or in combination with the medicaments listed below.
[0038]
Antidiabetics: Kinedak, Benfil, Humarin, Euglecon, Grimicron, Daonyl, Novolin, Monotade, Insulins, Glucoby, Dimerin, Rastinone, Basilcon, Deamelin S, Iszirines;
Hypothyroidism treatment: dry thyroid (thyreoid), levothyroxine sodium (tyrazine S), liothyronidine sodium (thyronine, thyromine); nephrotic syndrome treatment: Prednisolone (predonin), prednisolone sodium succinate (predonin), methylprednisolone sodium succinate (Sol Medrol), betamethasone (Linderon), etc. are used. Antiplatelet drugs such as dipyridamole (versantin) and dilazep hydrochloride (comerian) are used for anticoagulant therapy;
Chronic renal failure drugs: diuretics (eg, furosemide (lasix), bumetanide (lunetron), azosemide (diert)), antihypertensives (eg, ACE inhibitors, (enalapril maleate (Lenibase)) and Ca antagonists (mannin heroine) ), When combined with an α receptor blocker or the like, it can be used preferably by oral administration.
[0039]
A further possible use of the compounds of general formula (I) according to the invention is the suppression of thrombus formation. Blood triglyceride levels and factor VII involved in blood coagulation are positively correlated, and triglycerides are reduced by ingestion of ω-3 fatty acids and coagulation is suppressed. It is also thought to do. It is also considered that triglyceride (hereinafter referred to as TG) reduces fibrinolytic ability because VLDL of hyperlipidemic patients strongly increased plasminogen activator inhibitor secretion from vascular endothelial cells than hyperlipidemic patients. It is done. Therefore, in view of the TG lowering action, the compound of the general formula (I) is suitable for the prevention and treatment of thrombus formation. They can then be used alone or in combination with the known therapeutic agents described below, preferably by oral administration.
Antithrombotic drugs: anticoagulants (eg, heparin sodium, heparin calcium, warfarin calcium (warfarin)), thrombolytic agents (eg, urokinase), antiplatelet drugs (eg, aspirin, sulfinpyrazolo (anturan), Dipyridamole (Persantin), Aclopidine (Panardine), Cilostazol (Pretal)]
Compound (I) can be used orally or parenterally by injection, infusion, inhalation, rectal injection, or topical administration, or as a pharmaceutical composition (eg, powder, granule, Tablets, pills, capsules, injections, silops, emulsions, elixirs, suspensions, solutions and the like. That is, at least one compound of the present invention can be used alone or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier (adjuvant, excipient, excipient and / or diluent, etc.).
[0040]
The pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method. Such preparations can usually be produced by mixing / kneading the active ingredient with additives such as excipients, diluents and carriers. In the present specification, parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion method and the like. Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally administrable diluent or solvent, for example, an aqueous solution. Examples of acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, and isotonic saline. In addition, sterile, fixed oils can usually be used as a solvent or suspending solvent. For this purpose, any non-volatile oil or fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono, di or triglycerides.
Suppositories for rectal administration are solid at room temperature, such as cocoa butter and polyethylene glycols, such as cocoa butter and polyethylene glycol, and appropriate nonirritating excipients. It can be manufactured by mixing with those that release the.
[0041]
Examples of solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills and capsules. Such dosage forms comprise an active ingredient compound and at least one additive, such as sucrose, lactose (lactose), cellulose sugar, mannitol (D-mannitol), maltitol, dextran, starches (eg, Corn starch), microcrystalline cellulose, agar, alginates, chitins, chitosans, pectin, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides It can be produced by mixing and / or kneading. Such dosage forms can also contain further additives as usual, for example inert diluents, lubricants such as stearic acid, magnesium, preservatives such as parabens, sorbins, ascorbic acid , Α-tocopherol, cysteine and other antioxidants, disintegrants (eg, fruccalomerose sodium), binders (eg, hydroxypropylcellulose), thickeners, buffering agents, sweeteners, flavoring agents, perfume Agents and the like. Tablets and pills can also be manufactured with enteric coating. Examples of liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, and these include inert diluents commonly used in the art such as water and, if necessary, Additives may be included. These oral solutions can be produced according to a conventional method such as mixing an active ingredient compound, an inert diluent, and, if necessary, other additives.
[0042]
Depending on the dosage form, the active ingredient compound of the present invention is usually added in an amount of 0.01 to 99 W%, preferably 0.1 to 90 W%, usually 0.5 to 50%.
The dose for a particular patient depends on age, weight, general health, sex, diet, administration time, method of administration, excretion rate, combination of drugs, and the extent of the condition being treated at the time of the patient , Determined in consideration of these and other factors.
A lipid-lowering agent such as a triglyceride-lowering agent containing the compound (I) of the present invention can be used safely with low toxicity, and its daily dose is determined based on the patient's condition and body weight, the type of compound, Depending on the route of administration, etc., for example, when used as a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia, the daily dose for adults (with a body weight of about 60 kg) is the active ingredient [compound (I)] About 1 to 500 mg, preferably about 10 to 200 mg. In the case of parenterals, the active ingredient is about 0.1 to 100 mg, preferably about 1 to 50 mg, usually about 1 to 20 mg. Is not seen.
[0043]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Formulation Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0044]
【Example】
Example 1
N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxase Pin-3-acetyl] piperidine-4-carboxylic acid methyl ester
Embedded image

(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3 -Acetic acid (0.5 g) and piperidine-4-carboxylic acid methyl ester hydrochloride in dimethylformamide (10 ml) in 0.25 g were mixed with cyanophosphoric acid diethyl ester (0.28 g) and triethylamine (0.38 ml) at room temperature. The mixture was further stirred for 1 hour. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane: ethyl acetate = 1: 1 (v / v)) to obtain 0.62 g of colorless crystals having a melting point of 124-126 ° C. It was.
Elemental analysis value C ₃₁ H ₃₉ ClN ₂ O ₇ ・ 0.3H ₂ As O
Theoretical value: C 62.84 H 6.74 N 4.73
Found: C 62.78 H 6.69 N 4.72
[0045]
Example 2
In the same manner as in Example 1, the compounds shown in [Table 1] were obtained.
[Table 1]

[0046]
Example 3
N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxase Pin-3-acetyl] piperidine-4-carboxylic acid
Embedded image

The compound (0.5 g) obtained in Example 1 was dissolved in a mixed solution of 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml), methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), and stirred at room temperature for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (50 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed, and the residue was recrystallized from hexane-diethyl ether to obtain 0.47 g of colorless crystals having a melting point of 145-147 ° C.
Elemental analysis value C ₃₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₇ ・ 0.3H ₂ As O
Theoretical value: C 62.29 H 6.55 N 4.84
Found: C 62.20 H 6.65 N 4.83
[0047]
Example 4
The compound obtained in Example 2 was obtained in the same manner as in Example 3 to obtain the compound shown in [Table 2].
[Table 2]

[0048]
Example 5
3-[(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxase Pin-3-acetamino] propylamine hydrochloride
Embedded image

An ethanol solution of the compound (0.2 g) obtained in Example 6-31 and hydrazine monohydrate (0.10 g) was heated and stirred at 70 ° C. for 1 hour. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (0.1 ml) was added thereto, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethanol-diethyl ether, melting point 158 50 mg of colorless crystals at -163 ° C. were obtained.
Elemental analysis value C ₂₇ H ₃₇ Cl ₂ N _Three O _Five ・ 1.7H ₂ As O
Theoretical value: C 55.42 H 6.92 N 7.18
Found: C 55.21 H 6.90 N 7.12
[0049]
Example 6
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3 -The compound shown in [Table 3] was obtained by the same operation as Example 1 using acetic acid.
[Table 3]

[0050]
Example 7
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-3- (1H (or 3H) -tetrazolyl-5-yl ) Methyl-4,1-benzoxazepin-2-one
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(1) (3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxase A solution of pin-3-acetic acid (2.0 g), ammonium chloride (1.2 g), and triethylamine (1.0 ml) in dimethylformamide was ice-cooled, and diethyl cyanophosphate (0.85 g) and triethylamine (0.0 5 ml) was added and stirred for an additional 20 minutes. Ice water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from diethyl ether to give colorless crystals (3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl having a melting point of 170-172 ° C 1.0 g of 2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide was obtained.
[0051]
(2) The compound (3.2 g) obtained in (1) and thionyl chloride (1.8 ml) were suspended in toluene (40 ml), and heated and stirred at 110-120 ° C. for 1 hour. The solvent was removed, ethyl acetate (100 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) were added, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane: acetic acid ethyl ester = 3: 1 (v / v)), and colorless crystals (3R, 5S) -7-chloro-5-5 having a melting point of 193-194 ° C. 1.7 g of (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-3-cyanomethyl-4,1-benzoxazepin-2-one was obtained.
(3) Trimethylsilyl azide (0.45 g) and dibutyltin oxide (IV) (30 mg) were added to a solution of the compound (1.7 g) obtained in (2) in toluene (20 ml), and the mixture was added at 110-120 ° C. for 24 hours. Stir with heating. After concentration, diethyl ether (20 ml) was added, washed with an aqueous sodium hydroxide solution, the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was recrystallized from dichloromethane-hexane to obtain colorless crystals having a melting point of 148-150 ° C.
Elemental analysis value C _{twenty four} H ₂₈ ClN _Five O _Four ・ 0.5H ₂ As O
Theoretical value: C 58.24 H 5.91 N 14.15
Found: C 58.43 H 6.18 N 13.76
[0052]
Example 8
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl-3-yl ) Methyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-2-one
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The compound obtained in Example 7- (2) (0.5 g), hydroxylamine hydrochloride (0.25 g) and sodium carbonate (0.55 g) were added to ethanol (15 ml), and the mixture was heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml) were added to the residue, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue (0.55 g), carbodiimidazolyl (0.5 g) and triethylamine (0.3 ml) were added to ethyl acetate (30 ml), and the mixture was heated to reflux for 6 hours. The reaction solution is washed with water and dried, and then the solvent is distilled off. The residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: dichloromethane: methanol: H ₂ O = 250: 5: 0.5 (v / v)) to obtain 0.44 g of colorless crystals having a melting point of 130-133 ° C.
Elemental analysis value C _{twenty five} H ₂₈ ClN _Three O ₆ As
Theoretical value: C 59.82 H 5.62 N 8.37
Found: C 59.57 H 5.78 N 7.97
[0053]
Example 9
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-1,2,3,5-tetrahydro-3- (tetrazolyl-5-yl) methyl-4,1 -Benzoxazepin-2-one sodium salt
Embedded image

To a solution of the compound obtained in Example 7 (0.6 g) in methanol (10 ml) was added 1N sodium hydroxide (1.02 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid ethyl ester (30 ml) and concentrated under reduced pressure. Diethyl ether (20 ml) was added to the resulting powder and collected by filtration to obtain 0.61 g of a white powder.
Elemental analysis value C _{twenty four} H ₂₇ ClN _Five O _Four Na ・ H ₂ As O
Theoretical value: C 54.81 H 5.56 N 13.31
Found: C 54.59 H 5.82 N 13.03
[0054]
Example 10
5- [2- [N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4 , 1-Benzoxazepine-3-acetyl] piperidin-4-yl]]-1H (or 3H) -tetrazole
Embedded image

From the compound (0.3 g) obtained in Example 6-29, 0.25 g of colorless crystals having a melting point of 185-187 ° C. was obtained in the same manner as in Example 7- (3).
Elemental analysis value C ₃₀ H ₃₇ ClN ₆ O _Five ・ H ₂ As O
Theoretical value: C 58.58 H 6.39 N 13.66
Found: C 58.84 H 6.15 N 13.46
[0055]
Example 11
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3- [ 1H (or 3H) -tetrazolyl-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-2-one
Embedded image

(1) To a solution of (S) -4-chloro-2- (2,3-dimethoxy-α-hydroxybenzyl) aniline (2.0 g), sodium hydrogen carbonate (0.86 g) in ethyl acetate (20 ml), A solution of dimethylmalonic acid monoethyl ester (1.3 g) in ethyl acetate (20 ml) was added dropwise and stirred for 3 hours under ice cooling. Water (30 ml) was added to the solution, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography, and was a colorless oily compound (S) -2- [N- (2,3-dimethoxy-α-hydroxybenzyl) -4-chlorophenyl] carbamoyl] -2,2- Dimethylacetic acid ethyl ester (2.92 g) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.22 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.37 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05-4.19 (3H, m ), 6.01 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 1.8, 7.4Hz), 6.90-7.05 (3H, m), 7.28 (1H, dd, J = 3.0, 8.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.49 (1H, br)
[0056]
(2) To a solution of the compound (2.83 g) obtained in (1) in tetrahydrofuran (30 ml) was added lithium aluminum hydride (0.5 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N Aqueous sodium hydroxide solution (13 ml) and water (50 ml) were added to the reaction solution, and insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane: acetic acid ethyl ester = 1: 1 (v / v)) to give (S)-[5-chloro-2- (3 -Hydroxy-2,2-dimethylpropyl) aminophenyl] (2,3-dimethoxyphenyl) methanol (0.88 g).
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.91 (3H, s), 0.93 (3H, s), 2.95 (2H, s), 3.37 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.99 (1H, s ), 6.63 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.77 (1H, dd, J = 1.6, 7.6Hz), 6.90 (1H, dd, J = 1.6, 7.6Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.6, 8.8Hz)
(3) Sodium bicarbonate (0.39 g) was added to a solution of the compound (0.88 g) obtained in (2) in ethyl acetate (10 ml), and to this was added acetic acid monochloride ester of fumaric acid monochloride (0.45 g). Ethyl ester (10 ml) solution was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ethanol (10 ml), potassium carbonate (0.70 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added to the reaction solution, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy) as colorless crystals having a melting point of 188-190 ° C. -2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester (0.57 g).
[0057]
(4) The compound (0.5 g) obtained in (3) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (3 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 20 minutes. . Water (50 ml) was added, extracted with ethyl acetate and dried, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (3R, 5S) as colorless crystals having a melting point of 199-202 ° C. -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1- Benzoxazepine-3-acetic acid (0.33 g) was obtained.
(5) To a solution of the compound (2 g) obtained in (4) and 3-aminopropionitrile (0.29 g) in dimethylformamide (20 ml) at room temperature is cyanophosphoric acid diethyl ester (0.75 g) and triethylamine (0 .51 g) was added and stirred for 30 minutes. Acetic acid ethyl ester (100 ml) was added thereto, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from hexane to give 3-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-) as colorless crystals having a melting point of 118-121 ° C. 2,2-Dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] aminopropionitrile (2.25 g) was obtained.
[0058]
(6) The compound (2 g) obtained in (5) and acetic anhydride (0.39 g) were dissolved in pyridine (20 ml), dimethylaminopyridine (0.1 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in acetic acid ethyl ester (100 ml), followed by washing with 1N hydrochloric acid and water. The solution was dried and the solvent was distilled off to give 3-[(3R, 5S) -1- (3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro- as a colorless amorphous solid. 5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] aminopropionitrile (2.2 g) was obtained. It was.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): 0.95 (3H, s), 1.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.55-2.71 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 8.0, 14.4Hz), 3.41-3.59 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.2Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.2Hz), 3.90 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 5.0, 8.0Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.2Hz), 6.26 (1H, s), 6.50-6.60 (1H, br), 6.64 (1H, s), 6.97-7.38 (5H, m )
(7) Tetrahydrofuran (10 ml) solution of the compound (2.2 g) obtained in (6), triphenylphosphine (2.0 g), diethyl azodicarboxylate (0.87 g), triethylsilyl azide (1.3 g) Was heated and stirred at 60 ° C. for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane: acetic acid ethyl ester = 1: 1 (v / v)) to give (3R, 5S) -7-chloro- as a colorless oily compound. 3- [1- (2-cyanoethyl) -1H-tetrazol-5-yl] methyl-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)- 1,2,3,5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepin-2-one was obtained. This compound was dissolved in a mixed solvent of methanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (8 ml) was added, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C. for 1 hour. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After drying, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 0.96 g of colorless crystals having a melting point of 158-160 ° C.
Elemental analysis value C _{twenty four} H ₂₈ ClN _Five O _Five As
Theoretical value: C 57.43 H 5.62 N 13.95
Found: C 57.55 H 5.58 N 13.75
[0059]
Example 12
The compounds shown in Table 4 were obtained from the compounds obtained in Example 11- (4) by the same operations as in Example 1.
[Table 4]

[0060]
Example 13
The compounds shown in Table 5 were obtained from the compounds obtained in Example 12 by the same operations as in Example 3.
[Table 5]

[0061]
Example 14
N- (γ-toluenesulfonyl)-(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4 , 1-Benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3 -1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.27 g) and dimethylaminopyridine (20 mg) were added to a dichloromethane solution of acetic acid (0.5 g) and p-toluenesulfonamide (0.22 g). And stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in acetic acid ethyl ester (100 ml), washed with water, the solution was dried, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: dichloromethane: methanol: water = 200: 10: 1 (v / v)) to obtain 0.6 g of colorless crystals having a melting point of 110 to 113 ° C.
Elemental analysis value C ₃₁ H ₃₅ ClN ₂ O ₇ SH ₂ As O
Theoretical value: C 58.81 H 5.89 N 4.42
Found: C 58.73 H 5.73 N 4.62.
[0062]
Example 15
N-methylsulfonyl- [N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4 , 1-Benzoxazepine-3-acetyl] piperidine] 4-acetamide
Embedded image

N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro obtained in Example 4-2 -4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid (0.5 g) and methylsulfonic acid amide (0.4 g), and the same procedure as in Example 14 was performed, and mp 158-160 0.3 g of colorless crystals at 0 ° C. was obtained.
Elemental analysis value C ₃₂ H ₄₂ ClN _Three O ₈ S ・ 0.5H ₂ As O
Theoretical value: C 57.09 H 6.44 N 6.24
Found: C 56.85 H 6.47 N 6.09
[0063]
Example 16
N-methylsulfonyl- (3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzo Oxazepine-3-acetamide
Embedded image

(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3 -Colorless crystals having a melting point of 212 ° C were obtained from acetic acid and methylsulfonic acid amide in the same manner as in Example 14.
Elemental analysis value C _{twenty five} H ₃₁ ClN ₂ O ₇ As
Theoretical value: C 55.70 H 5.80 N 5.20
Found: C 55.95 H 6.01 N 4.99
[0064]
Example 17
(3R, 5S) -7-Chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3 -The compounds shown in Table 6 were obtained from acetic acid and orthomethylphenylsulfonamide, phenylsulfonamide, isopropylsulfonamide and ethylsulfonamide by the same procedure as in Example 14.
[Table 6]

[0065]
Example 18
N-methylsulfonyl- [N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4, 1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine] -4-carboxamide
Embedded image

Using the compound obtained in Example 3, (0.5 g), and methanesulfonamide (0.1 g), 0.41 g of colorless crystals having a melting point of 187 ° -189 ° C. was obtained in the same manner as in Example 14.
Elemental analysis value C ₃₁ H ₄₀ ClN _Three O ₈ S ・ 1 / 2H ₂ As O
Theoretical value: C 56.48 H 6.27 N 6.37
Found: C 56.28 H 6.41 N 6.29
[0066]
Example 19
(3R, 5S) -N-methylsulfonyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

Using the compound (0.4 g) obtained in Example 11- (4) and methanesulfonamide (0.1 g), the same operation as in Example 14 was carried out to obtain 0.075 g of colorless crystals having a melting point of 221 to 223 ° C. It was.
Elemental analysis value C _{twenty five} H ₃₁ ClN ₂ O ₈ As S
Theoretical value: C 54.10 H 5.63 N 5.05
Found: C 54.30 H 5.69 N 4.87
[0067]
Example 20
(3R, 5S) -N-methylsulfonyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -2-oxo-1 , 2,3,5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

(1) To a solution of oxalyl chloride (2.2 ml) in dichloromethane (120 ml), dimethyl sulfoxide (2.4 ml) in dichloromethane (20 ml) was added dropwise at -78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 10 minutes, a solution of 5- (hydroxymethyl) -2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane (2 g) in dichloromethane (40 ml) was added, and the mixture was further stirred at −78 ° C. for 15 minutes. . To this solution was added triethylamine (13.2 ml), the temperature was raised to 0 ° C., and a saturated aqueous ammonium chloride solution (40 ml) was added. The organic layer is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (3: 1)) to give 2 g of a colorless oily compound. Of aldehyde was obtained. (S) -4-Chloro-2- [α-hydroxy- (2,3-dimethoxyphenyl) methyl] aniline (3.3 g) and acetic acid (0.75 g) were added to a methanol solution of 2 g of this aldehyde, After stirring for 10 minutes, sodium borohydride (0.8 g) was added, and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. overnight. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-acetic acid ethyl ester (2: 1)) to obtain 3.7 g of a colorless oily compound, (S)-[2- (2,2,5 -Trimethyl-1,3-dioxane-5-ylmethyl) amino-5-chlorophenyl] (2,3-dimethoxyphenyl) methanol was obtained.
₁ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.81 (3H, s), 1.38-1.45 (6H, m), 3.22 (2H, s), 3.30-3.40 (1H, br), 3.60 (4H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.90-5.00 (1H, br), 5.97 (1H, s), 6.71-7.27 (6H, m)
[0068]
(2) Sodium bicarbonate (1.78 g) was added to a solution of the compound (3.7 g) obtained in (1) in acetic acid ethyl ester (40 ml). Added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the solution, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. To a solution of the residue (5.2 g) obtained by distilling off the solvent in ethanol (100 ml) was added potassium carbonate (1.1 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added, the mixture was extracted with acetic acid ethyl ester, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1) → ethyl acetate), and (3R, 5S) -7-chloro-1- (2 , 2,5-Trimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxase Pin-3-acetic acid ethyl ester (A) (2.65 g) and (3R, 5S) -7-chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -5- (2,3 -Dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester (B) (1.12 g) was obtained.
A: ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.95 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.36, 1.39 (each 3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 5.8, 16.4Hz), 3.04 (1H, dd, J = 7.8, 16.4Hz), 3.29 (1H, d, J = 12.2Hz), 3.40 (1H, d, J = 12.2Hz), 3.58 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.89 ( 3H, s), 4.07-4.19 (3H, m), 4.40 (1H, dd, J = 5.8, 7.8Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.2Hz), 6.16 (1H, s), 6.63 (1H , d, J = 1.8Hz), 6.95-7.45 (6H, m)
B: ¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.62 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (1H, dd, J = 5.2, 16.6Hz), 3.07 (1H, dd, J = 8.2, 16.6Hz), 3.39-3.80 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.13 (2H, dq, J = 1.8, 7.0Hz), 4.20-4.28 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J = 5.2, 18.2Hz), 4.85 (1H, d, J = 14.6Hz), 6.12 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.89-7.39 (6H, m)
[0069]
(3) A 1N aqueous sodium hydroxide solution (4.0 ml) was added to an ethanol solution of the compound (A) (2.25 g) obtained in (2), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. Water was added, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with acetic acid ethyl ester. By drying over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent, colorless amorphous solid (3R, 5S) -7-chloro-1- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5- 2.3 g of (Ilmethyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.95 (3H, s), 1.35, 1.39 (each 3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 5.4, 16.4Hz), 3.08 (1H, dd, J = 7.8, 16.4Hz), 3.28 ( 1H, d, J = 12.2Hz), 3.41 (1H, d, J = 12.2Hz), 3.58 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.35 (1H, dd, J = 5.4, 7.8Hz), 4.89 (1H, d, J = 13.8Hz), 6.16 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.96-7.47 (5H, m)
(4) To a solution of the compound (0.15 g) obtained in (3) in dimethylformamide (2 ml) was added methanesulfonamide (29 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (65 mg). ) And dimethylaminopyridine (10 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in acetone (2 ml), paratoluenesulfonic acid monohydrate (0.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was washed with a mixed solvent of ethyl ether-hexane (1: 1) and filtered to obtain colorless amorphous 40 mg of solid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.63 (3H, s), 2.85-2.92 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.25-3.70 (5H, m), 3.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 6.1Hz), 4.78 (1H, d, J = 14.2Hz), 6.16 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.95-7.40 (6H, m)
[0070]
Example 21
N-methylsulfonyl- [N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1 , 2,3,5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine] -4-acetamide
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Using the compound (0.5 g) obtained in Example 13-1 and methanesulfonamide (0.1 g), 90 mg of colorless crystals having a melting point of 175 to 180 ° C. was obtained in the same manner as in Example 14.
Elemental analysis value C ₃₂ H ₄₂ ClN _Three O ₉ As S
Theoretical value: C 56.50 H 6.22 N 6.18
Found: C 56.70 H 6.50 N 5.90
[0071]
Example 22
(3R, 5S) -N-phosphonomethyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxase Pin-3-acetamide
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Trimethylsilyl bromide (0.38 g) was added to a solution of the compound (1.0 g) obtained in Example 2-38 in dichloromethane (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Acetic acid ethyl ester (100 ml) was added, washed with 0.5 N aqueous sodium hydroxide, saturated aqueous ammonium chloride and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was recrystallized from a mixed solvent of ethanol-diethyl ether (1:10) to obtain 0.41 g of colorless crystals having a melting point of 152-155 ° C.
Elemental analysis value C _{twenty five} H ₃₂ ClN ₂ O ₈ P ・ 1.7H ₂ As O
Theoretical value: C 51.28 H 6.09 N 4.78
Found: C 51.20 H 6.11 N 4.77
[0072]
Example 23
N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine -3-acetyl] -4-phosphonomethylpiperidine
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1 g of colorless crystals having a melting point of 174 to 175 ° C. was obtained from the compound (2 g) obtained in Example 2-37 by the same operation as in Example 22.
Elemental analysis value C ₃₀ H ₄₁ ClN ₂ O ₈ As P
Theoretical value: C 56.12 H 6.75 N 4.36
Found: C 55.95 H 6.58 N 4.05
[0073]
Example 24
5-[[N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1- Benzoxazepine-3-acetyl] piperidin-4-yl] methyl] -1H (or 3H) -tetrazole
Embedded image

(1) To a solution of the compound (1.5 g) obtained in Example 4-2 and ammonium chloride (0.7 g) in dimethylformamide (12 ml) at 0 ° C., triethylamine (2.0 ml) and diethyl cyanophosphate (0 0.5 g) was added and stirred for 40 minutes. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain 1.3 g of an amide compound having a melting point of 189-190 ° C.
(2) Thionyl chloride (1 ml) was added to a suspension of the compound (1.0 g) obtained in (1) in toluene (20 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 30 minutes. Saturated sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-acetic acid ethyl ester-methanol (15: 10: 1)). 0.69 g of crystals were obtained.
(3) Using the compound (0.4 g) obtained in (2), trimethylsilyl azide (0.16 g) and dibutyltin oxide (IV) (20 mg), the same melting point as in Example 7- (3) 0.37 g of colorless crystals at -170 ° C. was obtained.
Elemental analysis value C ₃₁ H ₃₉ ClN ₆ O _Five ・ H ₂ As O
Theoretical value: C 59.18 H 6.58 N 13.36
Found: C 59.16 H 6.43 N 13.03
[0074]
Example 25
5- [2- [N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4, 1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidin-4-yl] ethyl] -1H (or 3H) -tetrazole
Embedded image

The compound (0.3 g) obtained in Example 4-34 was treated in the same manner as in Example 24 to obtain 0.25 g of colorless crystals having a melting point of 155-158 ° C.
Elemental analysis value C ₃₂ H ₄₁ ClN ₆ O _Five ・ H ₂ As O
Theoretical value: C 59.76 H 6.74 N 13.07
Found: C 59.91 H 6.75 N 12.87
[0075]
Example 26
(3R, 5S) -N-bis (ethoxy) phosphinylmethyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo -1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

Using the compound (1.0 g) obtained in Example 11- (4) and diethylaminomethylphosphonate (0.38 g), 1.24 g of colorless crystals having a melting point of 138-140 ° C. were obtained in the same manner as in Example 1. Obtained.
Elemental analysis value C ₂₉ H ₄₀ ClN ₂ O ₉ As P
Theoretical value: C 55.55 H 6.43 N 4.47
Found: C 55.25 H 6.47 N 4.44
[0076]
Example 27
(3R, 5S) -N-phosphonomethyl-7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2,3, 5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

The compound (0.3 g) obtained in Example 26 was treated in the same manner as in Example 22 to obtain 0.26 g of an amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.84 (3H, s), 0.93 (3H, s), 2.75-2.82 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 11.4Hz), 3.40-3.70 (3H, m), 3.58 (3H , s), 3.89 (3H, s), 4.35-4.46 (2H, m), 6.18 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.08-7.61 (5H, m)
[0077]
Example 28
N-[(3R, 5S) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1-neopentyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine -3-yl] -4- (bispivaloyloxymethyl) phosphinylmethylpiperidine
Embedded image

A solution of silver nitrate (102 mg) in water (0.5 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 23 (0.15 g) and potassium hydroxide (28.2 mg) in water (1.5 ml). The solution was stirred for 15 minutes, the insoluble material was collected by filtration, washed with water and diethyl ether, and dried under reduced pressure. The obtained solid was suspended in dichloromethane (2 ml), molecular sieve (3A) (200 mg) was added, and the mixture was stirred for 40 minutes. To the mixture were added anisole (0.1 g) and pivaloyloxymethyl iodide (0.27 g), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and insolubles were collected by filtration. Acetic acid ethyl ester (50 mg) was added to the filtrate, washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-acetic acid ethyl ester (1: 1)) to obtain 56 mg of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.94 (9H, s), 1.23 (18H, s), 1.50-1.95 (7H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 2.97-3.18 (2H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.4Hz), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.48-4.54 (3H, m), 5.64 (2H, s), 5.70 (2H, s ), 6.27 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.95-7.33 (5H, m)
[0078]
Example 29
N-[(3R, 5S) -7-chloro-1- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo- 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester
Embedded image

Using the compound (2 g) obtained in Example 20- (3) and piperidine-4-acetic acid ethyl ester hydrochloride (0.7 g), 2.4 g of a colorless amorphous solid was obtained in the same manner as in Example 1. It was.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.96 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.36, 1.39 (each 3H, s), 1.65-1.82 (4H, m), 1.85-2.08 (1H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 4.8, 15.8Hz), 2.92-3.06 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 8.2 , 15.8Hz), 3.31 (1H, d, J = 12.0Hz), 3.40 (1H, d, J = 12.0Hz), 3.58 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 11.8Hz), 3.73 ( 1H, d, J = 11.8Hz), 3.89 (3H, s), 3.94-3.99 (1H, m), 4.04-4.18 (3H, m), 4.46-4.56 (3H, m), 6.16 (1H, s) , 6.60-6.62 (1H, m), 6.95-7.46 (5H, m)
[0079]
Example 30
N-[(3R, 5S) -7-chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester
Embedded image

To a solution of the compound (2.0 g) obtained in Example 29 in acetone (20 ml), paratoluenesulfonic acid monohydrate (35 mg) and water (2 ml) were added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 6 hours. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent, 1.62 g of a colorless amorphous solid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.62 (3H, s), 1.00-1.34 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.70-1.81 (2H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.19 -2.28 (2H, m), 2.51-2.78 (2H, m), 3.01-3., 08 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 9.0, 15.2Hz), 3.40-3.74 (5H, m ), 3.60 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.89-3.94 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.48-4.54 (2H, m), 4.83 (1H, d, J = 14.6Hz), 6.13 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.97-7.44 (5H, m)
[0080]
Example 31
N-[(3R, 5S) -7-chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid
Embedded image

To a solution of the compound (1 g) obtained in Example 30 in ethanol (10 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.6 ml), and the mixture was heated with stirring at 60 ° C. for 2 hours. Water (100 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added and acidified with 1N hydrochloric acid. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 0.94 g of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.63 (3H, s), 1.05-1.36 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.23-2.32 (2H, m), 2.51-2.80 ( 2H, m), 2.96-3.23 (2H, m), 3.44-3.70 (5H, m), 3.60 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 4.48-4.54 ( 2H, m), 4.78 (1H, d, J = 15.2Hz), 6.12 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.97-7.39 (5H, m)
[0081]
Example 32
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester
Embedded image

Acetic anhydride (0.20 g) and dimethylaminopyridine (10 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 30 (0.5 g) in pyridine (5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added to the reaction mixture, washed with 1N hydrochloric acid and water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain 0.50 g of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.02 (3H, s), 1.00-1.40 (2H, m), 1.25, 1.26 (total 3H, each t, J = 7.2Hz), 1.60-1.80 (2H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.16-2.26 (2H, m), 2.46-2.65 (1H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.99-3.19 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.64-4.19 (6H, m), 3.89 (3H, s), 4.44-4.54 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 14.6Hz), 6.23 (1H , s), 6.65 (1H, s), 6.96-7.34 (5H, m)
[0082]
Example 33
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid
Embedded image

Using the compound (0.5 g) obtained in Example 31, the same operation as in Example 32 was carried out to obtain 0.28 g of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.95-1.36 (2H, m), 1.03 (3H, s), 1.71-1.83 (2H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s) , 2.23-2.33 (2H, m), 2.48-2.63 (1H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.65-4.14 (6H, m), 3.89 (3H, s), 4.46-4.56 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 14.8Hz), 6.24 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.96-7.34 (5H , m)
[0083]
Example 34
(3R, 5S) -N-methylsulfonyl-1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1, 2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

A colorless amorphous solid (70 mg) was obtained in the same manner as in Example 32 using the compound (0.1 g) obtained in Example 20, acetic anhydride (39 mg) and dimethylaminopyridine (5 mg).
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.00 (3H, s), 2.00, 2.02 (each 3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 5.4, 15.4Hz), 2.98 (1H, dd, J = 7.2, 15.4Hz), 3.26 ( 3H, s), 3.61 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 14.2Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.4Hz), 3.89 (3H, s), 3.94-3.99 (2H, m ), 4.11 (1H, d, J = 11.4Hz), 4.40 (1H, d, J = 6.2Hz)
[0084]
Example 35
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid ethyl ester
Embedded image

Using the compound (0.5 g) obtained in Example 12-1, the same operation as in Example 32 was carried out to obtain 0.35 g of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.93 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.26 (3H, t), 2.02 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.14 (2H, q ), 4.5 (3H, m), 6.26 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.9-7.4 (5H, m)
[0085]
Example 36
N-[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5 -Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid
Embedded image

Using the compound obtained in Example 13-1 (0.37 g), 0.35 g of colorless crystals having a melting point of 194 to 196 ° C. was obtained in the same manner as in Example 32.
Elemental analysis value C ₃₃ H ₄₁ ClN ₂ O ₉ As
Theoretical value: C 61.44 H 6.41 N 4.34
Found: C 61.23 H 6.18 N 4.39
[0086]
Example 37
N-[(3R, 5S) -7-chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2, 3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetyl] -4-hydroxypiperidine-4-acetic acid methyl ester
Embedded image

(1) (3R, 5S) -7-Chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) obtained in Example 20- (2) ) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid ethyl ester (1.0 g) in ethanol (10 ml) in 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 0.0 ml) was added and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. for 1 hour. Water was added, neutralized with 1N hydrochloric acid, extracted with acetic acid ethyl ester, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-hexane, (3R, 5S) -7-chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) having a melting point of 208-210 ° C. ) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetic acid (0.38 g) was obtained.
(2) The compound (0.5 g) obtained in (1) and 4-hydroxypiperidine-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (0.21 g) were treated in the same manner as in Example 1 to obtain 0.25 g of a colorless amorphous solid. Got.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.35-1.84 (6H, m), 2.47 (2H, d), 2.65-2.85 (1H, m), 2.95-3.28 (2H, m), 3.35-3.78 (7H, m), 3.62 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.22-4.40 (12H, m), 4.52 (1H, dd,), 4.84 (1H, dd), 6.13 (1H, d), 6.62 ( 1H, m), 6.95-7.43 (5H, m)
[0087]
Example 38
(3R, 5S) -7-Chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -1,2,3,5-tetrahydro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -3 -(1H (or 3H) -tetrazolyl-5-yl) methyl-4,1-benzoxazepin-2-one
Embedded image

(1) To a solution of the compound obtained in Example 20- (3) (0.5 g), ammonium chloride (0.25 g) and triethylamine (0.17 g) in dimethylformamide (5 ml) was added diethyl cyanophosphate (0.15 g). 21 g) and triethylamine (0.17 g) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain 0.52 g of an amide compound as an amorphous solid.
(2) Oxalyl chloride (65 mg) was added to a solution of dimethylformamide (41 mg) in acetonitrile (1.5 ml) at 0 ° C., and the mixture was further stirred for 10 minutes. To this solution were added a solution of the compound obtained in (1) (0.25 g) in acetonitrile (1.5 ml) and pyridine (82 mg), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1)) to obtain 0.31 g of a nitrile compound.
[0088]
(3) Using trimethylsilyl azide (0.43 g) and dibutyltin oxide (IV) (45 mg) in a toluene (15 ml) solution of the compound (1.0 g) obtained in (2), Example 7- (3) and By the same operation, (3R, 5S) -7-chloro-1- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-ylmethyl) -5- (2,3- Dimethoxyphenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3- (tetrazolyl-5-yl) methyl-4,1-benzoxazepin-2-one (1.03 g) was obtained.
(4) To a solution of the compound (1.0 g) obtained in (3) in acetone (10 ml) was added paratoluenesulfonic acid hydrate (50 mg) and water (1 mg), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. overnight. Water (50 ml) was added and extracted with acetic acid ethyl ester, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-methanol (20: 1)) to obtain 0.87 g of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.69 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 4.4, 14.4Hz), 3.56-3.75 (5H, m), 3.62 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 ( 1H, dd, J = 4.4, 8.8Hz), 4.63 (1H, d, J = 15.2Hz), 6.18 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.05-7.43 (5H, m )
[0089]
Example 39
(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) -7-chloro-1,2,3,5-tetrahydro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -3 -(1H (or 3H) -tetrazolyl-5-yl) methyl-4,1-benzoxazepin-2-one
Embedded image

Acetic anhydride (0.335 g) and dimethylaminopyridine (40 mg) were added to a solution of the compound (0.77 g) obtained in Example 38 in pyridine (7 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with 1N hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was washed with ethyl ether-hexane (1: 1) and then collected by filtration to obtain 0.80 g of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 098 (3H, s), 2.03, 2.04 (each 3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 5.2, 15.8Hz), 3.55-3.67 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.82-3.91 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 11.6Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.2Hz), 4.30 (1H, dd, J = 5.2, 6.6Hz), 4.66 (1H, d, J = 14.6Hz), 6.27 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.95-7.42 (5H, m)
[0090]
Example 40
(3R, 5S) -N- [2- (Pyrrolidin-1-yl) ethyl] -7-chloro-1- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylpropyl) -5- (2,3- Dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

(1) To a solution of the compound (0.5 g) obtained in Example 20- (3) and diethyl cyanophosphate (54 mg) in dimethylformamide (1.5 ml) was added 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine (0.5%). 16 g) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Acetic acid ethyl ester (50 ml) was added, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate-methanol-triethylamine (10: 1: 0.1)), and (3R, 5S) -N- [2- (Pyrrolidin-1-yl) ethyl] -7-chloro-1- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-ylmethyl) -5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo -1,2,3,5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide (0.19 g) was obtained.
(2) To a solution of the compound obtained in (1) (0.19 g) in tetrahydrofuran (2 ml) was added concentrated hydrochloric acid (1 ml), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. Water (50 ml) was added, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: acetic acid ethyl ester-methanol-triethylamine (2: 1: 0.1)) to give 97 mg of a colorless amorphous solid. Got.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.62 (3H, s), 1.75-1.80 (4H, m), 2.50-2.72 (7H, m), 2.87 (1H, dd, J = 7.0, 14.2Hz), 3.31-3.76 (7H, m) , 3.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.45 (1H, t, J = 6.4Hz), 4.82 (1H, d, J = 15.0Hz), 6.12 (1H, s), 6.35-6.50 ( 1H, br), 6.62 (1H, s), 6.99-7.37 (5H, m)
[0091]
Example 41
(3R, 5S) -N-methylsulfonyl-1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3 , 5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-acetamide
Embedded image

The compound (1.2 g) obtained in Example 19 was treated in the same manner as in Example 39 to obtain 1.01 g of colorless crystals having a melting point of 108-112 ° C.
Elemental analysis value C ₂₇ H ₃₃ ClN ₂ O ₉ S ・ 1.5H ₂ As O
Theoretical value: C 51.96 H 5.81 N 4.49
Found: C 52.01 H 5.82 N 4.30
[0092]
Example 42
(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -1,2,3,5-tetrahydro-3- [1H (Or 3H) -tetrazolyl-5-yl] methyl-4,1-benzoxazepin-2-one
Embedded image

The compound (80 mg) obtained in Example 11 was treated in the same manner as in Example 39 to obtain 125 mg of a colorless amorphous solid.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.97 (3H, s), 0.99 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.3-3.8 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (1H , d), 4.28 (1H, dd), 4.62 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.68 (1H, d,), 6.9-7.4 (5H, m)
[0093]
Formulation example
The hyperlipidemic agent containing the compound (I) or a salt thereof according to the present invention as an active ingredient can be produced, for example, by the following formulation.
1. Capsule

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
[0094]
2. tablet

2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5) are mixed and granulated. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
3. Injection

Dissolve (1), (2), and (3) in distilled water for injection so that the total volume is 2 ml, and seal them in an ampoule. All steps are performed under aseptic conditions.
[0095]
Experimental example 1
Squalene synthase inhibitory activity
Measuring method
The squalene synthetase inhibitory activity was measured as follows using an enzyme solution obtained according to the preparation method described below.
That is, 5 μM [1- ^Three H] farnesyl pyrophosphate (specific activity 25 μCi / mole), 1 mM NADPH (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), 5 mM MgCl ₂ , 6 mM glutathione, 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) and a test drug (added as an aqueous solution or DMSO solution) (total volume 50 μl) were prepared according to the following preparation method (protein 0. 8 μg) was added and reacted at 37 ° C. for 45 minutes. The reaction was stopped by adding 150 μl of chloroform / methanol (1: 2), and then 50 μl of chloroform and 50 μl of 3N sodium hydroxide solution were added. A chloroform layer (lower layer) containing 50 μl of a reaction product containing squalene as a main component and 3 ml of a toluene-based liquid scintillator were mixed, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. Squalene synthase inhibitory activity is the concentration that inhibits the radioactivity incorporated into the chloroform layer by 50% (IC ₅₀ Molar concentration (M)). The results are shown in Table 7.
[0096]
Preparation of human enzyme solution
Culture in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal bovine serum (37 ° C, 5% CO ₂ Human hepatoma cells HepG2 (about 1 × 10 ⁹ cells) in 10 ml ice-cold buffer [100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4), 30 mM nicotinamide, 2.5 mM MgCl. ₂ The cells were disrupted by suspension and sonication (twice for 30 seconds). The resulting sonicate was centrifuged at 10,000 × g for 20 minutes (4 ° C.). The obtained supernatant was further centrifuged at 105000 × g for 90 minutes (4 ° C.), and then the precipitate was suspended in ice-cold 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4), and again at 105000 × g for 90 minutes ( (4 ° C). This was suspended in an ice-cold 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) (protein concentration: about 4 mg / ml) and used as an enzyme solution.
[Table 7]

[0097]
As is clear from the above results, the compound of the present invention has excellent squalene synthase inhibitory activity.
Experimental example 2
Measurement of liver cholesterol synthesis:
Cholesterol synthesis in rat liver was measured as follows. Test compound [Compound 4-2 (suspended in 0.5% methylcellulose solution)] was orally administered to 6-week-old Wistar Fatty rats, and only 0.5% methylcellulose solution was orally administered to the control group. Radioisotope after 1 hour ¹⁴ Sodium acetate labeled with C (manufactured by Amersham) (10 μCi / 0.3 ml physiological saline per animal) was administered from the tail vein, and one hour later, the head was sacrificed. 1.5 g of the first liver leaf was collected, saponified by placing it in 3.9 ml of alkaline ethanol solution (KOH: EtOH = 1: 2) at 100 ° C. for 2 hours, and then extracted three times with 5 ml of petroleum ether. did. This extract was dried and dissolved in 3 ml of ethanol: acetone (1: 1), 2 ml of a 0.5% digitonin-ethanol solution was added, and the precipitate was collected as total sterol after standing for 1 hour. Radioactivity was measured. Results are shown below.

As shown in the above results, the compound of the present invention has an excellent effect of inhibiting cholesterol synthesis by 80% or more with respect to the untreated control group.
[0098]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has a squalene synthetase inhibitory action, a cholesterol-lowering action, and a triglyceride-lowering action, is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia as a lipid-lowering agent, and prevents / treats arteriosclerosis and the like Also useful.

Claims (5)

N - [(3R, 5S)-1-(3-acetoxy -2, 2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2, 3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-l, 2, 3, 5 - tetrahydro -4, 1-benzoxazepine-3-acetyl] piperidine-4-acetic acid or a pharmaceutical composition containing the salt. The composition of claim 1 wherein a squalene synthetase inhibitor. The composition of claim 1 wherein a triglyceride lowering agent. The composition of claim 1 wherein a lipid-lowering agent. The composition of claim 1 which is a prophylactic therapeutic agent for hyperlipidemia.