JP3962873B2 - ３−イソクロマノン類の製造法 - Google Patents
３−イソクロマノン類の製造法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農業用殺菌剤の製造中間体として有用な一般式（２）
【０００２】
【化３】
【０００３】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）で示される３−イソクロマノン類の製造法に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】
従来、３−イソクロマノン類を製造する方法として、（イ）置換フェニル酢酸のクロロメチル化による方法（J. Chem. Soc. 1927, 178）、（ロ）ｏ−ブロモメチルベンジルアルコールをパラジウム触媒で一酸化炭素と反応させる方法（J. Amer. Chem. Soc. 1980, 4193) 、（ハ）２−インダノンを溶媒中で、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物を用いてバイヤー−ビリガー反応により酸化する方法（Synthesis, 1981, 818) 、（ニ）α−メトキシ−α'−シアノオルトキシレンを硫酸を使用して環化させる方法（J. Chem. Soc., 1954, 2819)、（ホ）ｏ−エトキシカルボニルフェニル酢酸エチルをジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用して環化し、次いで酸化する方法（Tetrahedron Letters, 1973, 2359)、（ヘ）ｏ−メチルベンジルアルコールにブチルリチウムを作用させ、次いで二酸化炭素と反応させた後、環化させる方法（Tetrahedron Letters, 1983, 1233)等などが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、（イ）の方法は収率が低く、工業的製法としては必ずしも有利な方法とは言えない。（ロ）〜（ヘ）の方法は、使用する出発物質の製造が困難であり、純粋な出発物質を用いるにはその精製から合成工程を開始する必要がある。従って、３−イソクロマノン類の工業的製造方法としては工程数が多くなりコスト的にも収率的にも不利になり、いずれの方法も有用な合成反応とはなりえていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは従来法の欠点を克服すべく、工業的に安価な原料であるオルトキシレンジクロリド誘導体を用い、加圧装置等の設備を用いる必要のない常圧から低圧の一酸化炭素の存在下においても収率および選択性よく３−イソクロマノン類を製造できる方法について鋭意検討を重ねた結果、反応試剤である水を反応系に徐々に添加させながら反応させることにより、目的を達成することができることを見い出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、パラジウム触媒および無機塩基の存在下、一般式（１）
【０００８】
【化４】
【０００９】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）で示されるオルトキシレンジクロリド誘導体と一酸化炭素および水を、水を添加しながら有機溶媒中で反応させ、次いで酸で処理することを特徴とする、一般式（２）
【００１０】
【化５】
【００１１】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）で示される３−イソクロマノン類の製造法に関するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法における反応では、まず、オルトキシレンジクロリド誘導体の一方のクロロメチル基がパラジウム触媒に酸化的付加し、ベンジルパラジウム錯体となり、一酸化炭素の挿入の後、塩基により加水分解され、カルボン酸塩となる。また、同時にもう一方のクロロメチル基が塩基の作用によりヒドロキシメチル基の塩となり、中間体として、一般式（３）
【００１３】
【化６】
【００１４】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表し、ｎが１の時ｍは２であり、ｎが２の時ｍは１である。）で示されるｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩を与えるものと考えられる。このようにして生成したｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩は酸性条件下で容易に分子内でエステル化し、目的とする３−イソクロマノン類が得られるもの考えられる。従って、中間体であるｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩は単離してもよいが、単離せずそのまま酸で処理することにより、目的とする３−イソクロマノン類へと変換することができる。
【００１５】
前記一般式（１）、（２）および（３）において、Ｒで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子を例示することができる。アルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示でき、さらに具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示することができる。また、アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐鎖状アルキルオキシ基を例示でき、さらに具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基等を例示することができる。
【００１６】
本発明の製造法はパラジウム触媒を用いることが必要である。パラジウム触媒としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、パラジウムシアニド、酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジヨードビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリプロピルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジアセタトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−o−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−o−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジエチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（ジエチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジブチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス｛トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン｝パラジウム、ジクロロビス（亜リン酸トリメチル）パラジウム、ジクロロ｛１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウム、ナトリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラブロモパラデート、ビス［｛３−（ナトリウムスルホナト）フェニル｝ジフェニルホスフィン］ジクロロパラジウム、アンモニウムテトラクロロパラデート、アンモニウムヘキサクロロパラデート、ジクロロジアンミンパラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジブロモビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジヨードビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジ酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（シクロオクタ−１,５−ジエン）パラジウム、ジカルボニルジクロロパラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、ビス（t−ブチルイソシアニド）ジクロロパラジウム、ジ−μ−クロロ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ジ−μ−クロロ−ジクロロビス（メチルイソシアニド）ジパラジウム等のパラジウム(II)錯体、あるいはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジブチルフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（亜リン酸トリフェニル）パラジウム、テトラキス（亜リン酸トリエチル）パラジウム、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス｛１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（η2−エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（シクロオクタ−１,５−ジエン）パラジウム等のパラジウム(0)錯体を例示することができる。パラジウム触媒の使用量は原料基質に対して０.０００１〜０.５モル当量、好ましくは０.０００５〜０.１モル当量用いることにより収率よく目的物を得ることができる。
【００１７】
ホスフィン等の支持配位子は、あらかじめパラジウム金属に配位あるいは酸化的付加させて触媒として用いてもよいが、例えば塩化パラジウムに必要量の配位子を加えて反応系中で触媒系を発現させても構わない。また、支持配位子が配位したパラジウム錯体にさらに支持配位子を加えて触媒として用いることもできる。
【００１８】
支持配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジブチルフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−o−メトキシフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン等のホスフィン配位子、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸配位子、シクロオクタ−１,５−ジエン、ノルボルナジエン、ノルボルネン、エチレン、ジベンジリデンアセトン、無水マレイン酸等のオレフィン類、アセトタート基、トリフルオロアセタート基、アセチルアセトナト基等の配位子、ｔ−ブチルイソシアニド、シクロヘキシルイソシアニド、メチルイソシアニド等のイソシアニド類、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基等を例示することができる。支持配位子の使用量はパラジウム金属に対して１０当量以下用い、好ましくは０.５〜５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００１９】
また本発明は、アルカリ金属無機塩基またはアルカリ土類金属無機塩基のような無機塩基の存在下に行うことが必要である。アルカリ金属無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を例示でき、アルカリ土類金属無機塩基としては、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム等を例示することができるが、収率がよい点でアルカリ土類金属無機塩基、特に水酸化カルシウムを用いることが好ましい。塩基の使用量は原料基質に対して１〜１０モル当量用いることにより収率よく目的物を得ることができる。
【００２０】
本発明の製造法における反応試剤である一酸化炭素は、反応を行うに必要とされる量が圧力に限定されることなく存在すればよく、特別な加圧装置を必要としない常圧付近の圧力でも充分反応は進行する。
【００２１】
さらに本発明の製造法では、反応試剤である水を反応系に徐々に添加しながら反応を行うことが目的を達成する上で必須な手段である。水を徐々に添加する方法には特別な制限はなく、必要量を連続的に滴下しても、また必要量を時間間隔を適当量づつ数回に分けて添加しても構わない。水の添加速度は反応の条件にも依存するが、１〜１００ｇ／時molから選ばれる速度で、あるいはそれに相当する量づつ数回に分けて添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００２２】
従って水を滴下あるいは分添せずに、反応開始時に全量水を加えて反応を行った場合、使用量が少ないと反応は完結せず、また大過剰量用いると初期反応は速いものの触媒が失活し、いずれの場合においても目的とする３−イソクロマノン類の収率が低下する。特にこの傾向は常圧反応時に顕著に観測される。
【００２３】
水の使用量は、添加する水の量が少ない場合には反応が完結しなくなることより、原料基質に対して３.５モル当量以上用いることが好ましい。また上限はとくにないが、触媒が失活せず、反応が完結する点で１０モル当量程度用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００２４】
本反応は有機溶媒中で行うものであり、炭素数３〜１０の第２級または第３級アルコール溶媒中で行うことが反応効率の上で好ましい。またテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒との混合溶媒中で行うこともできる。使用することのできる炭素数３〜１０の第２級または第３級アルコール溶媒としては、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２,３−ジメチル−２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、２−メチル−２−ヘキサノール、３−メチル−３−ヘキサノール、３−ヘプタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、４−オクタノール、１−メチル−１−オクタノール、２−デカノール、シクロペンタノール、シクロヘキシルアルコール、１−メチル−１−シクロヘキシルアルコール、１−エチル−１−シクロヘキシルアルコール、メントール、ボルネオール等を使用することができるが、入手が容易であり、反応が円滑に進行する点で、２−メチル−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノールが好ましい。
【００２５】
反応温度は、使用する触媒、塩基あるいは溶媒等によっても異なり、０〜１２０℃の範囲から選ばれる温度で行うことができるが、反応を円滑に進行させるためには室温〜１００℃の温度で実施することが好ましい。
【００２６】
本発明では、反応を激しい撹拌のもとで行うことにより収率よく目的物を得ることができる。本発明で用いる激しい撹拌とは、例えば邪魔板を持たない円筒形の反応容器中で、反応容器の直径の１／３〜３／５程度の直径を有する撹拌翼を用いて反応を行ったとき、撹拌機の回転数が毎分５００回以上の撹拌で達成される撹拌をいう。
【００２７】
カルボニル化反応終了後は、ｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩を濾別し、塩酸等の酸を加えて分子内でエステル化させ、目的とする３−イソクロマノン類を抽出、濃縮、カラム精製等の通常の方法により単離することができる。また、反応終了後の反応混合物に直接塩酸等の酸を加え、不溶物を濾別した後、３−イソクロマノン類を抽出、濃縮、カラム精製等の通常の方法により単離することができる。
【００２８】
また、反応に用いた触媒は、反応終了後の反応混合物を濾過し、得られた触媒とｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩の混合物に塩酸等の酸を加えることにより、不溶物として分離することができる。このものは、塩酸に懸濁させ、塩素ガスを導入することにより酸化し、塩化パラジウム塩酸塩として回収することができる。あるいは、反応終了後の反応混合物に直接塩酸等の酸を加え、塩素ガスを導入することにより酸化し、３−イソクロマノン類を含む有機物を抽出除去することにより、塩化パラジウム塩酸塩の水溶液を得ることができる。このものを濃縮した後、エタノール等のアルコール溶媒とトリフェニルホスフィンなどの配位子を適当量加えて反応させることにより、析出したビスホスフィンパラジウムジクロリドを濾過により回収することができる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、有機溶媒中でパラジウム触媒および無機塩基存在下に、オルトキシレンジクロリド誘導体と一酸化炭素および水を反応させるにあたって、水を徐々に添加しながら反応させることにより、収率および選択性よく３−イソクロマノン類を製造することができる。常圧あるいは常圧付近の一酸化炭素雰囲気下においても３−イソクロマノン類が収率および選択性よく得られるというこの本発明の特徴は、工業化に際して、設備の簡素化、反応効率や精製工程の簡略化の観点から大きな長所となるものである。
【００３０】
以下、実施例および参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
【実施例】
実施例−１
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下にそのままの温度で３時間撹拌した後、水(1.0mL)を加え、その後、３時間、２時間、２時間、２時間の間隔でさらに４回、それぞれ２.０ｍＬの水を添加して撹拌を続けた。使用した水の総量は９.０ｍＬであった。反応終了後（２１時間）、ガスクロマトグラフィーで原料が完全に消失したことを確認したのち、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(6.43g, 収率87.4％)を得た。
融点：７６〜７７℃
1H-NMR(CDCl3, TMS, ppm):δ3.70(2H, s), 5.33(2H, s), 7.33(4H, s).
【００３２】
実施例−２
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(3.0mL)を加え、さらに２時間毎に水(2.0mL)を加えながら（計５回）、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で合わせて１１時間激しく攪拌した。使用した水の総量は１３.０ｍＬであった。ガスクロマトグラフィーで原料が完全に消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(5.98g, 収率81.2％)を得た。
【００３３】
実施例−３
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(50g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(3.0mL)を加え、さらに２時間毎に水(2.0mL)を加えながら（計５回）、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく攪拌した。使用した水の総量は１３.０ｍＬであった。ガスクロマトグラフィーで原料が完全に消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(6.01g, 収率81.6％)を得た。
【００３４】
実施例−４
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(2.0mL)を加え、さらに水を16mL/12hの速度で滴下しながら、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１２時間激しく攪拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)、モノクロロベンゼン(100mL)、および濃塩酸(30mL)を加え、塩素ガスを５分間導入した。酸性水層と有機層を分液した後、有機層を減圧下に濃縮し、トルエン／ヘキサン（２.５／１）で再結晶することにより、３−イソクロマノン(6.11g, 収率82.5％)を得た。一方、酸性水層を減圧下に濃縮した後、得られた残渣にエタノール(50mL)を加え懸濁液とし、次いでトリフェニルホスフィン(600mg)を加えて２時間攪拌した。析出した固体を濾過により単離し、水(50mL)次いでエーテル(50mL)で洗浄することにより、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(341mg)を得た。
【００３５】
実施例−５
丸底フラスコ(2000cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(2.00g, 2.85mmol)、トリフェニルホスフィン(1.66g, 6.33mmol)、水酸化カルシウム(89.1g, 1.20mol)、および２−メチル−２−プロパノール(860g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を２気圧（ゲージ圧：１kg/cm2）の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(100g, 571mmol)と水(22.5mL)を加え、さらに３０分毎に水(10mL)を加えながら（計１３回）、２気圧（ゲージ圧：１kg/cm2）の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で７時間激しく攪拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(500mL)、トルエン(300mL)、および濃塩酸(200mL)を加えた。不溶性固体を濾過により濾別した後、酸性水層と有機層を分液した。有機層を１５％水酸化ナトリウム水溶液(400mL)で抽出し、このアルカリ性水層に濃塩酸(200mL)を加え、新たにトルエン(150mLx3)で抽出した。トルエン抽出液を合わせ減圧下に濃縮することにより３−イソクロマノン(71.7g, 収率84.7％)を得た。
【００３６】
実施例−６
丸底フラスコ(5000cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(6.00g, 8.55mmol)、トリフェニルホスフィン(4.97g, 19.0mmol)、水酸化カルシウム(287g, 3.60mol)、オルトキシレンジクロリド(300g, 1.71mol)、および２−メチル−２−プロパノール(2.58Kg)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した。混合物を７０℃まで加温し、１.５気圧（ゲージ圧：０.５kg/cm2）の一酸化炭素雰囲気下で水(70mL)を加え、さらに３０分毎に水(30mL)を加えながら（計１８回）、９.５時間激しく攪拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(800mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。得られたアルカリ性濾液をトルエン(600mLx2)で洗浄した後、水層に濃塩酸(400mL)を加え酸性にし、新たにトルエン(800mLx3)で抽出した。トルエン抽出液を減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(210.2g, 収率83.0％)を得た。
【００３７】
参考例−１
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(3.0mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で２１時間激しく攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.02g, 収率54.6％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(2.11g)を回収した。
【００３８】
参考例−２
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(8.0mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(3.80g, 収率51.3％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(2.53g)を回収した。
【００３９】
参考例−３
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(20mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.26g, 収率57.6％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(2.94g)を回収した。
【００４０】
参考例−４
ステンレス製のオートクレーブ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、オルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、水(3.0mL)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、オートクレーブ内を一酸化炭素で３回置換した。次いで反応混合物を２気圧の一酸化炭素圧下（ゲージ圧：１kg/cm2）下に７０℃で１０時間攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.28g, 収率58.1％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(1.67g)を回収した。
【００４１】
参考例−５
ステンレス製のオートクレーブ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(175mg, 0.250mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg, 0.555mmol)、オルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、水(8.0mL)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、オートクレーブ内を一酸化炭素で３回置換した。次いで反応混合物を２気圧の一酸化炭素圧下（ゲージ圧：１kg/cm2）下に７０℃で１時間攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(5.65g, 収率76.7％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(0.273g)を回収した。
【発明の属する技術分野】
本発明は、農業用殺菌剤の製造中間体として有用な一般式（２）
【０００２】
【化３】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）で示される３−イソクロマノン類の製造法に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】
従来、３−イソクロマノン類を製造する方法として、（イ）置換フェニル酢酸のクロロメチル化による方法（J. Chem. Soc. 1927, 178）、（ロ）ｏ−ブロモメチルベンジルアルコールをパラジウム触媒で一酸化炭素と反応させる方法（J. Amer. Chem. Soc. 1980, 4193) 、（ハ）２−インダノンを溶媒中で、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物を用いてバイヤー−ビリガー反応により酸化する方法（Synthesis, 1981, 818) 、（ニ）α−メトキシ−α'−シアノオルトキシレンを硫酸を使用して環化させる方法（J. Chem. Soc., 1954, 2819)、（ホ）ｏ−エトキシカルボニルフェニル酢酸エチルをジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用して環化し、次いで酸化する方法（Tetrahedron Letters, 1973, 2359)、（ヘ）ｏ−メチルベンジルアルコールにブチルリチウムを作用させ、次いで二酸化炭素と反応させた後、環化させる方法（Tetrahedron Letters, 1983, 1233)等などが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、（イ）の方法は収率が低く、工業的製法としては必ずしも有利な方法とは言えない。（ロ）〜（ヘ）の方法は、使用する出発物質の製造が困難であり、純粋な出発物質を用いるにはその精製から合成工程を開始する必要がある。従って、３−イソクロマノン類の工業的製造方法としては工程数が多くなりコスト的にも収率的にも不利になり、いずれの方法も有用な合成反応とはなりえていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは従来法の欠点を克服すべく、工業的に安価な原料であるオルトキシレンジクロリド誘導体を用い、加圧装置等の設備を用いる必要のない常圧から低圧の一酸化炭素の存在下においても収率および選択性よく３−イソクロマノン類を製造できる方法について鋭意検討を重ねた結果、反応試剤である水を反応系に徐々に添加させながら反応させることにより、目的を達成することができることを見い出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、パラジウム触媒および無機塩基の存在下、一般式（１）
【０００８】
【化４】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）で示されるオルトキシレンジクロリド誘導体と一酸化炭素および水を、水を添加しながら有機溶媒中で反応させ、次いで酸で処理することを特徴とする、一般式（２）
【００１０】
【化５】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）で示される３−イソクロマノン類の製造法に関するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法における反応では、まず、オルトキシレンジクロリド誘導体の一方のクロロメチル基がパラジウム触媒に酸化的付加し、ベンジルパラジウム錯体となり、一酸化炭素の挿入の後、塩基により加水分解され、カルボン酸塩となる。また、同時にもう一方のクロロメチル基が塩基の作用によりヒドロキシメチル基の塩となり、中間体として、一般式（３）
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表し、ｎが１の時ｍは２であり、ｎが２の時ｍは１である。）で示されるｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩を与えるものと考えられる。このようにして生成したｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩は酸性条件下で容易に分子内でエステル化し、目的とする３−イソクロマノン類が得られるもの考えられる。従って、中間体であるｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩は単離してもよいが、単離せずそのまま酸で処理することにより、目的とする３−イソクロマノン類へと変換することができる。
【００１５】
前記一般式（１）、（２）および（３）において、Ｒで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子を例示することができる。アルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示でき、さらに具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示することができる。また、アルキルオキシ基としては、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐鎖状アルキルオキシ基を例示でき、さらに具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基等を例示することができる。
【００１６】
本発明の製造法はパラジウム触媒を用いることが必要である。パラジウム触媒としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、パラジウムシアニド、酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジヨードビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリプロピルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジアセタトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−o−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−o−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジエチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（ジエチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジブチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス｛トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン｝パラジウム、ジクロロビス（亜リン酸トリメチル）パラジウム、ジクロロ｛１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウム、ナトリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラブロモパラデート、ビス［｛３−（ナトリウムスルホナト）フェニル｝ジフェニルホスフィン］ジクロロパラジウム、アンモニウムテトラクロロパラデート、アンモニウムヘキサクロロパラデート、ジクロロジアンミンパラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジブロモビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジヨードビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジ酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（シクロオクタ−１,５−ジエン）パラジウム、ジカルボニルジクロロパラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、ビス（t−ブチルイソシアニド）ジクロロパラジウム、ジ−μ−クロロ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ジ−μ−クロロ−ジクロロビス（メチルイソシアニド）ジパラジウム等のパラジウム(II)錯体、あるいはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジブチルフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（亜リン酸トリフェニル）パラジウム、テトラキス（亜リン酸トリエチル）パラジウム、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス｛１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（η2−エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（シクロオクタ−１,５−ジエン）パラジウム等のパラジウム(0)錯体を例示することができる。パラジウム触媒の使用量は原料基質に対して０.０００１〜０.５モル当量、好ましくは０.０００５〜０.１モル当量用いることにより収率よく目的物を得ることができる。
【００１７】
ホスフィン等の支持配位子は、あらかじめパラジウム金属に配位あるいは酸化的付加させて触媒として用いてもよいが、例えば塩化パラジウムに必要量の配位子を加えて反応系中で触媒系を発現させても構わない。また、支持配位子が配位したパラジウム錯体にさらに支持配位子を加えて触媒として用いることもできる。
【００１８】
支持配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジブチルフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−o−メトキシフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン等のホスフィン配位子、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸配位子、シクロオクタ−１,５−ジエン、ノルボルナジエン、ノルボルネン、エチレン、ジベンジリデンアセトン、無水マレイン酸等のオレフィン類、アセトタート基、トリフルオロアセタート基、アセチルアセトナト基等の配位子、ｔ−ブチルイソシアニド、シクロヘキシルイソシアニド、メチルイソシアニド等のイソシアニド類、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基等を例示することができる。支持配位子の使用量はパラジウム金属に対して１０当量以下用い、好ましくは０.５〜５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００１９】
また本発明は、アルカリ金属無機塩基またはアルカリ土類金属無機塩基のような無機塩基の存在下に行うことが必要である。アルカリ金属無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を例示でき、アルカリ土類金属無機塩基としては、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム等を例示することができるが、収率がよい点でアルカリ土類金属無機塩基、特に水酸化カルシウムを用いることが好ましい。塩基の使用量は原料基質に対して１〜１０モル当量用いることにより収率よく目的物を得ることができる。
【００２０】
本発明の製造法における反応試剤である一酸化炭素は、反応を行うに必要とされる量が圧力に限定されることなく存在すればよく、特別な加圧装置を必要としない常圧付近の圧力でも充分反応は進行する。
【００２１】
さらに本発明の製造法では、反応試剤である水を反応系に徐々に添加しながら反応を行うことが目的を達成する上で必須な手段である。水を徐々に添加する方法には特別な制限はなく、必要量を連続的に滴下しても、また必要量を時間間隔を適当量づつ数回に分けて添加しても構わない。水の添加速度は反応の条件にも依存するが、１〜１００ｇ／時molから選ばれる速度で、あるいはそれに相当する量づつ数回に分けて添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００２２】
従って水を滴下あるいは分添せずに、反応開始時に全量水を加えて反応を行った場合、使用量が少ないと反応は完結せず、また大過剰量用いると初期反応は速いものの触媒が失活し、いずれの場合においても目的とする３−イソクロマノン類の収率が低下する。特にこの傾向は常圧反応時に顕著に観測される。
【００２３】
水の使用量は、添加する水の量が少ない場合には反応が完結しなくなることより、原料基質に対して３.５モル当量以上用いることが好ましい。また上限はとくにないが、触媒が失活せず、反応が完結する点で１０モル当量程度用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００２４】
本反応は有機溶媒中で行うものであり、炭素数３〜１０の第２級または第３級アルコール溶媒中で行うことが反応効率の上で好ましい。またテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒との混合溶媒中で行うこともできる。使用することのできる炭素数３〜１０の第２級または第３級アルコール溶媒としては、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２,３−ジメチル−２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、２−メチル−２−ヘキサノール、３−メチル−３−ヘキサノール、３−ヘプタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、４−オクタノール、１−メチル−１−オクタノール、２−デカノール、シクロペンタノール、シクロヘキシルアルコール、１−メチル−１−シクロヘキシルアルコール、１−エチル−１−シクロヘキシルアルコール、メントール、ボルネオール等を使用することができるが、入手が容易であり、反応が円滑に進行する点で、２−メチル−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノールが好ましい。
【００２５】
反応温度は、使用する触媒、塩基あるいは溶媒等によっても異なり、０〜１２０℃の範囲から選ばれる温度で行うことができるが、反応を円滑に進行させるためには室温〜１００℃の温度で実施することが好ましい。
【００２６】
本発明では、反応を激しい撹拌のもとで行うことにより収率よく目的物を得ることができる。本発明で用いる激しい撹拌とは、例えば邪魔板を持たない円筒形の反応容器中で、反応容器の直径の１／３〜３／５程度の直径を有する撹拌翼を用いて反応を行ったとき、撹拌機の回転数が毎分５００回以上の撹拌で達成される撹拌をいう。
【００２７】
カルボニル化反応終了後は、ｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩を濾別し、塩酸等の酸を加えて分子内でエステル化させ、目的とする３−イソクロマノン類を抽出、濃縮、カラム精製等の通常の方法により単離することができる。また、反応終了後の反応混合物に直接塩酸等の酸を加え、不溶物を濾別した後、３−イソクロマノン類を抽出、濃縮、カラム精製等の通常の方法により単離することができる。
【００２８】
また、反応に用いた触媒は、反応終了後の反応混合物を濾過し、得られた触媒とｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の塩の混合物に塩酸等の酸を加えることにより、不溶物として分離することができる。このものは、塩酸に懸濁させ、塩素ガスを導入することにより酸化し、塩化パラジウム塩酸塩として回収することができる。あるいは、反応終了後の反応混合物に直接塩酸等の酸を加え、塩素ガスを導入することにより酸化し、３−イソクロマノン類を含む有機物を抽出除去することにより、塩化パラジウム塩酸塩の水溶液を得ることができる。このものを濃縮した後、エタノール等のアルコール溶媒とトリフェニルホスフィンなどの配位子を適当量加えて反応させることにより、析出したビスホスフィンパラジウムジクロリドを濾過により回収することができる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、有機溶媒中でパラジウム触媒および無機塩基存在下に、オルトキシレンジクロリド誘導体と一酸化炭素および水を反応させるにあたって、水を徐々に添加しながら反応させることにより、収率および選択性よく３−イソクロマノン類を製造することができる。常圧あるいは常圧付近の一酸化炭素雰囲気下においても３−イソクロマノン類が収率および選択性よく得られるというこの本発明の特徴は、工業化に際して、設備の簡素化、反応効率や精製工程の簡略化の観点から大きな長所となるものである。
【００３０】
以下、実施例および参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
【実施例】
実施例−１
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下にそのままの温度で３時間撹拌した後、水(1.0mL)を加え、その後、３時間、２時間、２時間、２時間の間隔でさらに４回、それぞれ２.０ｍＬの水を添加して撹拌を続けた。使用した水の総量は９.０ｍＬであった。反応終了後（２１時間）、ガスクロマトグラフィーで原料が完全に消失したことを確認したのち、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(6.43g, 収率87.4％)を得た。
融点：７６〜７７℃
1H-NMR(CDCl3, TMS, ppm):δ3.70(2H, s), 5.33(2H, s), 7.33(4H, s).
【００３２】
実施例−２
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(3.0mL)を加え、さらに２時間毎に水(2.0mL)を加えながら（計５回）、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で合わせて１１時間激しく攪拌した。使用した水の総量は１３.０ｍＬであった。ガスクロマトグラフィーで原料が完全に消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(5.98g, 収率81.2％)を得た。
【００３３】
実施例−３
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(50g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(3.0mL)を加え、さらに２時間毎に水(2.0mL)を加えながら（計５回）、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく攪拌した。使用した水の総量は１３.０ｍＬであった。ガスクロマトグラフィーで原料が完全に消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(6.01g, 収率81.6％)を得た。
【００３４】
実施例−４
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(2.0mL)を加え、さらに水を16mL/12hの速度で滴下しながら、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１２時間激しく攪拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)、モノクロロベンゼン(100mL)、および濃塩酸(30mL)を加え、塩素ガスを５分間導入した。酸性水層と有機層を分液した後、有機層を減圧下に濃縮し、トルエン／ヘキサン（２.５／１）で再結晶することにより、３−イソクロマノン(6.11g, 収率82.5％)を得た。一方、酸性水層を減圧下に濃縮した後、得られた残渣にエタノール(50mL)を加え懸濁液とし、次いでトリフェニルホスフィン(600mg)を加えて２時間攪拌した。析出した固体を濾過により単離し、水(50mL)次いでエーテル(50mL)で洗浄することにより、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(341mg)を得た。
【００３５】
実施例−５
丸底フラスコ(2000cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(2.00g, 2.85mmol)、トリフェニルホスフィン(1.66g, 6.33mmol)、水酸化カルシウム(89.1g, 1.20mol)、および２−メチル−２−プロパノール(860g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を２気圧（ゲージ圧：１kg/cm2）の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(100g, 571mmol)と水(22.5mL)を加え、さらに３０分毎に水(10mL)を加えながら（計１３回）、２気圧（ゲージ圧：１kg/cm2）の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で７時間激しく攪拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(500mL)、トルエン(300mL)、および濃塩酸(200mL)を加えた。不溶性固体を濾過により濾別した後、酸性水層と有機層を分液した。有機層を１５％水酸化ナトリウム水溶液(400mL)で抽出し、このアルカリ性水層に濃塩酸(200mL)を加え、新たにトルエン(150mLx3)で抽出した。トルエン抽出液を合わせ減圧下に濃縮することにより３−イソクロマノン(71.7g, 収率84.7％)を得た。
【００３６】
実施例−６
丸底フラスコ(5000cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(6.00g, 8.55mmol)、トリフェニルホスフィン(4.97g, 19.0mmol)、水酸化カルシウム(287g, 3.60mol)、オルトキシレンジクロリド(300g, 1.71mol)、および２−メチル−２−プロパノール(2.58Kg)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した。混合物を７０℃まで加温し、１.５気圧（ゲージ圧：０.５kg/cm2）の一酸化炭素雰囲気下で水(70mL)を加え、さらに３０分毎に水(30mL)を加えながら（計１８回）、９.５時間激しく攪拌した。ガスクロマトグラフィーで原料の消失したことを確認後、反応混合物を室温まで冷却し、水(800mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。得られたアルカリ性濾液をトルエン(600mLx2)で洗浄した後、水層に濃塩酸(400mL)を加え酸性にし、新たにトルエン(800mLx3)で抽出した。トルエン抽出液を減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(210.2g, 収率83.0％)を得た。
【００３７】
参考例−１
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(3.0mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で２１時間激しく攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.02g, 収率54.6％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(2.11g)を回収した。
【００３８】
参考例−２
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(8.0mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(3.80g, 収率51.3％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(2.53g)を回収した。
【００３９】
参考例−３
丸底フラスコ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間攪拌した。次いでオルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)と水(20mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.26g, 収率57.6％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(2.94g)を回収した。
【００４０】
参考例−４
ステンレス製のオートクレーブ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol)、オルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、水(3.0mL)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、オートクレーブ内を一酸化炭素で３回置換した。次いで反応混合物を２気圧の一酸化炭素圧下（ゲージ圧：１kg/cm2）下に７０℃で１０時間攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.28g, 収率58.1％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(1.67g)を回収した。
【００４１】
参考例−５
ステンレス製のオートクレーブ(300cc)に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(175mg, 0.250mmol)、トリフェニルホスフィン(145mg, 0.555mmol)、オルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol)、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、水(8.0mL)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、オートクレーブ内を一酸化炭素で３回置換した。次いで反応混合物を２気圧の一酸化炭素圧下（ゲージ圧：１kg/cm2）下に７０℃で１時間攪拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2)で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(5.65g, 収率76.7％)を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、オルトキシレンジクロリド(0.273g)を回収した。
Claims (4)
- パラジウム触媒および無機塩基の存在下、一般式（１）
- 無機塩基がアルカリ土類金属無機塩基である、請求項１に記載の製造法。
- アルカリ土類金属無機塩基が水酸化カルシウムである、請求項２に記載の製造法。
- 有機溶媒が炭素数３〜１０の第２級または第３級アルコールである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
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