JP3882856B2 - α−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法 - Google Patents
α−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3882856B2 JP3882856B2 JP12190296A JP12190296A JP3882856B2 JP 3882856 B2 JP3882856 B2 JP 3882856B2 JP 12190296 A JP12190296 A JP 12190296A JP 12190296 A JP12190296 A JP 12190296A JP 3882856 B2 JP3882856 B2 JP 3882856B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl group
- carbon atoms
- ketoester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(*)(*C(C1=*)=O)OC1=* Chemical compound *C(*)(*C(C1=*)=O)OC1=* 0.000 description 4
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α−フルオロ−β−ケトエステルの新規な製造方法に関する。また、本発明は、新規な環状α−フルオロマロン酸エステルを提供する。
【０００２】
【従来の技術】
α−フルオロ−β−ケトエステルは、医薬品、農薬の中間体として、また様々な機能性材料の原料または中間体として有用な化合物である。たとえば、β−ケトエステル化合物のうちマロン酸エステルは、塩基で処理した後にアルキル化して、ついで脱炭酸を行うことにより、種々のアルキル置換カルボン酸誘導体へ導くことができる。アルキル置換カルボン酸誘導体は、種々の機能性材料の中間体として応用される有用な化合物である。
【０００３】
また、マロン酸の２つのカルボキシル基をメチレン基を介して結合させて６員環にした化合物、すなわち１, ３−ジオキサン−４, ６−ジオン類は、医薬品、農薬の合成中間体として有用であり、なかでも２, ２−ジメチル−１, ３−ジオキサン−４, ６−ジオン（メルドラム酸）は、Ｃ3 Ｏ2 のビルディングブロックとして知られている。
【０００４】
一方、医薬品や農薬のような生理活性物質の化合物中にフッ素原子を導入して、生理活性を高めたり、副作用を低減させる試みがなされており、実際に上市された例もある。
【０００５】
マロン酸化合物等のβ−ケトエステル化合物のα位の活性メチレン炭素の水素原子をフッ素原子で置換してα−フルオロ−β−ケトエステルとする試みは、数多く報告されている。
たとえば（１）マロン酸ジエステルとＦＣｌＯ3 との反応、（２）マロン酸ジエステルを塩基で処理した後、ＸｅＦ2 と反応させる方法(J.Fluorine Chem.,39,1988,415)、（３）マロン酸ジエステルを、Ｎ−フルオロピリドンと反応させる方法(J.Org.Chem.,48,1983,761) 、（４）マロン酸ジエステルをフルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホナートと反応させる方法(J.Am.Chem.Soc.,112,1990,8563)等がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし従来の方法は、フッ素化剤の取扱いが困難であり、また、反応に用いる試薬が高価で入手しにくい問題があった。さらに、反応に用いる試薬を別途調製しなければならない欠点もあった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、出発物質としてマロン酸エステル等のβ−ケトエステル類の活性メチレン基がヒドロキシメチレン化されたα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステルを選択し、また、フッ素原子源として安価なフッ素ガスを採用し、両者を反応させると効率的にα−フルオロ−β−ケトエステルを製造できることを見いだし本発明に至った。
【０００８】
すなわち本発明は、下式１で表されるα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステルをフッ素ガスと反応させることを特徴とする下式２で表されるα−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法を提供する。
【０００９】
ただし、式１および式２において、Ｒ1 は、ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、または、ヘテロ原子を含んでいてもよいアルアルキル基を示し、Ｒ2 は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基を示す。また、Ｒ1 およびＲ2 は連結して６員環、または、６員環と他の環構造からなるスピロ環を形成していてもよく、該６員環に含まれる水素原子は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基に置換されていてもよい。
【００１０】
【化８】
【００１１】
【化９】
【００１２】
なお、以下において、式１で表されるα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステルをα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）とも記載する。他の化合物についても同様に記載する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、「アルキル基」とは、炭素原子と水素原子からなりヘテロ原子を含まない狭義のアルキル基を意味する。また、「アルアルキル基」は、炭素原子と水素原子からなりヘテロ原子を含まない狭義のアルアルキル基を意味する。
【００１４】
本明細書における「炭素数１〜１２のアルキル基」としては、炭素数が１〜６のアルキル基が好ましい。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。炭素数１〜１２のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
本明細書における「アルアルキル基」としては、炭素数７〜１２のものが好ましく、ベンジル基、フェネチル基、炭素数１〜３のアルキル基で置換されたベンジル基などが挙げられる。炭素数１〜３のアルキル基で置換されたベンジル基の例としては、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基等が挙げられる。
【００１６】
本明細書における「ヘテロ原子を含むアルキル基」としては、アルキル基の炭素−炭素単結合間にヘテロ原子が挿入された基、ケトン基に結合するアルキル基の末端炭素原子にヘテロ原子が結合した基、ケトン基に結合するアルキル基の末端炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原子が結合した基、アルキル基の水素原子の１個以上がヘテロ原子を含む基に置換された基等が挙げられる。
【００１７】
本明細書における「ヘテロ原子を含むアルアルキル基」としては、アルアルキル基の炭素−炭素結合間にヘテロ原子が挿入された基、ケトン基に結合するアルアルキル基の末端炭素原子にヘテロ原子が結合した基、ケトン基に結合するアルアルキル基の末端炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原子が結合した基、アルアルキル基の水素原子の１個以上がヘテロ原子を含む基に置換された基等が挙げられる。
【００１８】
ヘテロ原子を含むアルキル基およびヘテロ原子を含むアルアルキル基は、ヘテロ原子を１個以上含むのが好ましく、特に１個を含むのが好ましい。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、イオウ原子が好ましく、酸素原子はエーテル性の酸素原子（−Ｏ−）であるのが好ましく、窒素原子は第三アミンであるのが好ましく、イオウ原子はチオエーテル性のイオウ原子（−Ｓ−）であるのが好ましい。
【００１９】
さらに、ヘテロ原子を含む炭素数１〜１２のアルキル基、または、ヘテロ原子を含むアルアルキル基としては、下式７で表される基が好ましい。
【００２０】
−（ＣＨ2 ）n −Ｘ・・・式７
【００２１】
ただし、式７において、ｎは０〜１１の整数を示し、０、１、または２が好ましい。Ｘは、ヘテロ原子を含むアルキル基またはヘテロ原子を含むアルアルキル基を示し、−Ｓ−Ｒ10、−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−ＯＲ13が好ましい。ここで、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、それぞれ、炭素数（１２−ｎ）以下のアルキル基またはアルアルキル基から選ばれる１種の基を示す。Ｒ11とＲ12は、同一であっても異なっていてもよい。ただし、Ｒ11またはＲ12 の少なくとも一方がアルキル基である場合には、Ｒ11とＲ12の炭素数の総和は１〜１２である。
Ｒ10〜Ｒ13の具体例としては、前記のアルキル基またはアルアルキル基と同様の例が挙げられる。
【００２２】
式７で表される基の具体例としては、以下の基が挙げられる。
−ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ3 、−Ｏ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）2 ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 、−ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 （ＣＨ3 ）。
−ＳＣＨ3 、−ＳＨ2 ＣＨ3 、−Ｓ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）2 ＳＣＨ3 。
−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−Ｎ（ＣＨ3 ）（Ｃ2 Ｈ5 ）、−（ＣＨ2 ）Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−（ＣＨ2 ）2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−Ｎ（ＣＨ3 ）（ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）、−Ｎ（ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）2 。
【００２３】
つぎに、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル化合物（式１）について説明する。式１におけるＲ1 は、ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、または、ヘテロ原子を含んでいてもよいアルアルキル基を示し、Ｒ2 は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基を示す。
また、Ｒ1 およびＲ2 は連結して６員環構造を形成していてもよく、６員環に含まれる水素原子の１個または２個は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基に置換されていてもよい。
式１におけるＲ1 は、ヘテロ原子を含む炭素数１〜１２のアルキル基であるかＲ2 と連結して６員環構造を形成している場合が好ましい。
【００２４】
また、式１におけるＲ2 は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基を示す。
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）において、炭素−炭素二重結合に結合するヒドロキシ基の相対配置については、−ＣＯＯＲ2 なる基に対してシスまたはトランスのいずれであってもよく、特に限定されない。また、式１の記載は、シスおよびトランスの両方の場合も含む記載である。α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）についても同様である。
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）におけるＲ1 が炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基である場合の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
【００２５】
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸エチル、
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸プロピル、
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸ベンジル、
２−エチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−エチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸ブチル、
２−エチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸ヘキシル、
２−イソプロピルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−ベンジルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−フェネチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル。
【００２６】
式１におけるＲ1 が、ヘテロ原子を含む基である場合、Ｒ1 は、エーテル性の酸素原子を含む炭素数１〜１２のアルキル基、または、エーテル性の酸素原子を含むアルアルキル基が好ましく、特に、式７で表される基におけるｎが０であり、Ｘが−ＯＲ13（Ｒ13は、前記と同じ意味を示す。）である基が好ましい。
さらに、Ｒ1 が、ＯＲ13である場合のα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）としては、式３で表されるα−ヒドロキシメチレンマロン酸エステルが好ましい。
ただし、式３におけるＲ3 およびＲ4 は、それぞれ、同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基を示す。
【００２７】
【化１０】
【００２８】
Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、へキシル基、置換基を有していてもよいベンジル基等が好ましい。
【００２９】
α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジメチルエステル、
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジエチルエステル、
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジベンジルエステル、
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステル。
【００３０】
また、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）の他の好ましい態様は、Ｒ1 およびＲ2 が連結して６員環、または、６員環と他の環構造からなるスピロ環を形成している場合である。該６員環に含まれる水素原子は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基に置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ1 およびＲ2 が連結して６員環を形成している場合には、ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン基であるのが好ましく、特にエーテル性の酸素原子を含むアルキレン基となって６員環構造を形成している場合が好ましく、とりわけＲ1 およびＲ2 が−ＯＣ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）−となって６員環構造を形成している場合の、式５で表される環状α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステルが好ましい。
【００３２】
【化１１】
【００３３】
ただし、式５におけるＲ5 およびＲ6 は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、または、炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基を示し、Ｒ5 およびＲ6 は連結して３〜７員環を形成していてもよい。Ｒ5 およびＲ6 が炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基である場合には、それぞれ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、または、置換基を有していてもよいベンジル基等が好ましい。Ｒ5 およびＲ6 は、炭素数１〜１２のアルキル基である場合が好ましく、特に、いずれもがメチル基である場合が好ましい。
【００３４】
また、Ｒ1 およびＲ2 が連結して６員環と他の環構造からなるスピロ環を形成している場合には、他の環構造は３〜７員環が好ましく、特に６〜７員環を形成しているのが好ましい。すなわち、［５．５］または［５．６］のスピロ環を形成しているのが好ましい。
Ｒ1 およびＲ2 が連結してスピロ環を形成する場合には、上記のＲ5 およびＲ6 が連結して環を形成しているのが好ましく、Ｒ5 およびＲ6 が連結して６員環を形成するのが好ましい。
【００３５】
環状ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式５）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
５−ヒドロキシメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジベンジル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
３−ヒドロキシメチレン−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン。
【００３６】
本発明の式１で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で入手できる。たとえば、α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）は、マロン酸エステルとオルトギ酸トリメチルとを加熱還流条件下で反応させてα−メトキシメチレンマロン酸エステルとした後、塩化メチレンなどの有機溶媒中で１０％塩酸を用いて処理することにより入手できる(G.A.Bihlmayer,G.Derflinger,Monatsh.Chem.,98,1967,564 、R.M.Coate,S.J.Hobbs,J.Org.Chem.,49,1984,140)。
【００３７】
つぎに、本発明の製造方法をα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）をもって説明する。本発明においては、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）とフッ素ガスとを反応させる。
反応に用いるフッ素ガスは、通常使用されているフッ素ガスを使用できるが、反応の制御を容易にするには、窒素ガスなどの不活性ガスで希釈したものを用いるのが好ましい。不活性ガスで希釈した場合のフッ素ガス濃度は、０. ５〜２０％が好ましく、特に１〜１０％が好ましい。
【００３８】
反応温度は、−７８℃〜室温程度の温度範囲が好ましく、特に−５０〜０℃の範囲が好ましい。また、反応時間は、０．１〜１０時間が好ましい。
【００３９】
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）とフッ素ガスとの反応においては、α−位のヒドロキシメチレン基のフッ素原子への置換反応がおこり、式２で表されるα−フルオロ−β−ケトエステルが生成する。ただし、式２におけるＲ1 およびＲ2 は、式１における意味と同じである。
【００４０】
本発明の反応は、無溶媒で実施しても溶媒の存在下に実施してもよい。
溶媒の存在下に実施する場合には、本発明の反応に関与しない有機溶媒から選択するのが好ましく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系の溶媒や、アセトニトリル、またはメタノール、エタノールなどのアルコール系の溶媒等が好ましい。溶媒の量は、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）の１重量部に対して、１〜１０００重量部が好ましい。
【００４１】
上記の反応条件は、α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）および環状α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式５）をフッ素ガスと反応させる場合においても同様に適用できる。
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）のかわりに、α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）をフッ素ガスとを反応させた場合には、α−フルオロマロン酸エステル（式４）が生成する。
ただし、式４におけるＲ ３ およびＲ ４ は、式３における意味と同じである。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
また、環状α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式５）とフッ素ガスとを反応させた場合には、環状α−フルオロマロン酸エステル（式６）が生成する。
ただし、式６におけるＲ5 およびＲ6 は、式５における意味と同じである。
【００４４】
【化１３】
【００４５】
本発明における目的化合物であるα−フルオロ−β−ケトエステル（式２）、α−フルオロマロン酸エステル（式４）、および、環状α−フルオロマロン酸エステル（式６）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【００４６】
【化１４】
【００４７】
目的化合物のうち、特に式６で表される環状α−フルオロマロン酸エステルは文献未記載の新規化合物である。
【００４８】
本発明で目的化合物であるα−フルオロ−β−ケトエステルは、医薬品、農薬の中間体として、また様々な機能性材料の原料または中間体として有用な化合物である。
【００４９】
たとえば、α−フルオロマロン酸エステル（式４）は、適当な条件下で加水分解することによって、ハーフエステルに導くことが可能であり、また２つのアルコキシカルボニル基の一方を脱炭酸反応することにより、対応するα−フルオロカルボン酸誘導体へと変換することもできる。
【００５０】
【実施例】
以下に本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００５１】
［合成例１］５−フルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（式６におけるＲ5 ＝Ｒ6 ＝ＣＨ3 ）の製造方法
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）を−４０℃に冷却し、撹拌した。ここに窒素で３％に希釈したフッ素ガスを０．２ｍｍｏｌ／ｍｉｎとなるように制御しながら６０分間（Ｆ2 として３当量：１２．０ｍｍｏｌ）導通した。Ｎ2 ガスを１０分間導通後、エーテル（１５０ｍｌ）で希釈した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗滌後ジクロロメタンとヘキサンの混合液から再結晶して表記の化合物３２７ｍｇ（５０％）を得た。
【００５２】
得られた化合物のスペクトルデータなどを以下に示す。
【００５３】
［合成例２］５−フルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（式６におけるＲ5 ＝Ｒ6 ＝ＣＨ3 である化合物）の製造方法
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを用い、有機溶媒としてクロロホルムの代わりにアセトニトリルを用いて合成例１と同様に反応を行い、収率７０％で表記化合物を得た。
【００５４】
［合成例３］α−フルオロマロン酸ジメチル（式４におけるＲ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 である化合物）の製造方法
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジメチル（４８０ｍｇ, ３．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３０ｍｌ）を−４０℃に冷却して撹拌した。ここに窒素ガスで３％に希釈したフッ素ガスを０．２ｍｍｏｌ／ｍｉｎとなるように制御しながら３０分間（Ｆ2 として２当量：６．０ｍｍｏｌ）導通した。Ｎ2 ガスを１０分間導通後、反応液を水洗して無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮した。得られた油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝３／１体積比）で精製し、無色油状の表記化合物２８８．４ｍｇ（６４％）を得た。スペクトルデータは、公知の文献値と一致した(H.Suzuki,K.Ohnishi,Chem.Lett.,1981,111)。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、入手容易なα−フルオロ−β−ケトエステルを原料とし、安価なフッ素ガスを用いることにより、高収率かつ効率的にα−フルオロ−β−ケトエステルを得ることができる。また、本発明の製造方法により得られる新規な環状α−フルオロマロン酸エステル、すなわち５−フルオロ−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン類は、医薬品、農薬の中間体として、また様々な機能性材料の原料または中間体として有用な化合物である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、α−フルオロ−β−ケトエステルの新規な製造方法に関する。また、本発明は、新規な環状α−フルオロマロン酸エステルを提供する。
【０００２】
【従来の技術】
α−フルオロ−β−ケトエステルは、医薬品、農薬の中間体として、また様々な機能性材料の原料または中間体として有用な化合物である。たとえば、β−ケトエステル化合物のうちマロン酸エステルは、塩基で処理した後にアルキル化して、ついで脱炭酸を行うことにより、種々のアルキル置換カルボン酸誘導体へ導くことができる。アルキル置換カルボン酸誘導体は、種々の機能性材料の中間体として応用される有用な化合物である。
【０００３】
また、マロン酸の２つのカルボキシル基をメチレン基を介して結合させて６員環にした化合物、すなわち１, ３−ジオキサン−４, ６−ジオン類は、医薬品、農薬の合成中間体として有用であり、なかでも２, ２−ジメチル−１, ３−ジオキサン−４, ６−ジオン（メルドラム酸）は、Ｃ3 Ｏ2 のビルディングブロックとして知られている。
【０００４】
一方、医薬品や農薬のような生理活性物質の化合物中にフッ素原子を導入して、生理活性を高めたり、副作用を低減させる試みがなされており、実際に上市された例もある。
【０００５】
マロン酸化合物等のβ−ケトエステル化合物のα位の活性メチレン炭素の水素原子をフッ素原子で置換してα−フルオロ−β−ケトエステルとする試みは、数多く報告されている。
たとえば（１）マロン酸ジエステルとＦＣｌＯ3 との反応、（２）マロン酸ジエステルを塩基で処理した後、ＸｅＦ2 と反応させる方法(J.Fluorine Chem.,39,1988,415)、（３）マロン酸ジエステルを、Ｎ−フルオロピリドンと反応させる方法(J.Org.Chem.,48,1983,761) 、（４）マロン酸ジエステルをフルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホナートと反応させる方法(J.Am.Chem.Soc.,112,1990,8563)等がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし従来の方法は、フッ素化剤の取扱いが困難であり、また、反応に用いる試薬が高価で入手しにくい問題があった。さらに、反応に用いる試薬を別途調製しなければならない欠点もあった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、出発物質としてマロン酸エステル等のβ−ケトエステル類の活性メチレン基がヒドロキシメチレン化されたα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステルを選択し、また、フッ素原子源として安価なフッ素ガスを採用し、両者を反応させると効率的にα−フルオロ−β−ケトエステルを製造できることを見いだし本発明に至った。
【０００８】
すなわち本発明は、下式１で表されるα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステルをフッ素ガスと反応させることを特徴とする下式２で表されるα−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法を提供する。
【０００９】
ただし、式１および式２において、Ｒ1 は、ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、または、ヘテロ原子を含んでいてもよいアルアルキル基を示し、Ｒ2 は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基を示す。また、Ｒ1 およびＲ2 は連結して６員環、または、６員環と他の環構造からなるスピロ環を形成していてもよく、該６員環に含まれる水素原子は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基に置換されていてもよい。
【００１０】
【化８】
【化９】
なお、以下において、式１で表されるα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステルをα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）とも記載する。他の化合物についても同様に記載する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、「アルキル基」とは、炭素原子と水素原子からなりヘテロ原子を含まない狭義のアルキル基を意味する。また、「アルアルキル基」は、炭素原子と水素原子からなりヘテロ原子を含まない狭義のアルアルキル基を意味する。
【００１４】
本明細書における「炭素数１〜１２のアルキル基」としては、炭素数が１〜６のアルキル基が好ましい。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。炭素数１〜１２のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
本明細書における「アルアルキル基」としては、炭素数７〜１２のものが好ましく、ベンジル基、フェネチル基、炭素数１〜３のアルキル基で置換されたベンジル基などが挙げられる。炭素数１〜３のアルキル基で置換されたベンジル基の例としては、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基等が挙げられる。
【００１６】
本明細書における「ヘテロ原子を含むアルキル基」としては、アルキル基の炭素−炭素単結合間にヘテロ原子が挿入された基、ケトン基に結合するアルキル基の末端炭素原子にヘテロ原子が結合した基、ケトン基に結合するアルキル基の末端炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原子が結合した基、アルキル基の水素原子の１個以上がヘテロ原子を含む基に置換された基等が挙げられる。
【００１７】
本明細書における「ヘテロ原子を含むアルアルキル基」としては、アルアルキル基の炭素−炭素結合間にヘテロ原子が挿入された基、ケトン基に結合するアルアルキル基の末端炭素原子にヘテロ原子が結合した基、ケトン基に結合するアルアルキル基の末端炭素原子に低級アルキル置換ヘテロ原子が結合した基、アルアルキル基の水素原子の１個以上がヘテロ原子を含む基に置換された基等が挙げられる。
【００１８】
ヘテロ原子を含むアルキル基およびヘテロ原子を含むアルアルキル基は、ヘテロ原子を１個以上含むのが好ましく、特に１個を含むのが好ましい。
ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、イオウ原子が好ましく、酸素原子はエーテル性の酸素原子（−Ｏ−）であるのが好ましく、窒素原子は第三アミンであるのが好ましく、イオウ原子はチオエーテル性のイオウ原子（−Ｓ−）であるのが好ましい。
【００１９】
さらに、ヘテロ原子を含む炭素数１〜１２のアルキル基、または、ヘテロ原子を含むアルアルキル基としては、下式７で表される基が好ましい。
【００２０】
−（ＣＨ2 ）n −Ｘ・・・式７
【００２１】
ただし、式７において、ｎは０〜１１の整数を示し、０、１、または２が好ましい。Ｘは、ヘテロ原子を含むアルキル基またはヘテロ原子を含むアルアルキル基を示し、−Ｓ−Ｒ10、−Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−ＯＲ13が好ましい。ここで、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、それぞれ、炭素数（１２−ｎ）以下のアルキル基またはアルアルキル基から選ばれる１種の基を示す。Ｒ11とＲ12は、同一であっても異なっていてもよい。ただし、Ｒ11またはＲ12 の少なくとも一方がアルキル基である場合には、Ｒ11とＲ12の炭素数の総和は１〜１２である。
Ｒ10〜Ｒ13の具体例としては、前記のアルキル基またはアルアルキル基と同様の例が挙げられる。
【００２２】
式７で表される基の具体例としては、以下の基が挙げられる。
−ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 ＣＨ3 、−Ｏ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）2 ＯＣＨ3 、−ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 、−ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 （ＣＨ3 ）。
−ＳＣＨ3 、−ＳＨ2 ＣＨ3 、−Ｓ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＳＣＨ3 、−（ＣＨ2 ）2 ＳＣＨ3 。
−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−Ｎ（ＣＨ3 ）（Ｃ2 Ｈ5 ）、−（ＣＨ2 ）Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−（ＣＨ2 ）2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−Ｎ（ＣＨ3 ）（ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）、−Ｎ（ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）2 。
【００２３】
つぎに、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル化合物（式１）について説明する。式１におけるＲ1 は、ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、または、ヘテロ原子を含んでいてもよいアルアルキル基を示し、Ｒ2 は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基を示す。
また、Ｒ1 およびＲ2 は連結して６員環構造を形成していてもよく、６員環に含まれる水素原子の１個または２個は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基に置換されていてもよい。
式１におけるＲ1 は、ヘテロ原子を含む炭素数１〜１２のアルキル基であるかＲ2 と連結して６員環構造を形成している場合が好ましい。
【００２４】
また、式１におけるＲ2 は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基を示す。
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）において、炭素−炭素二重結合に結合するヒドロキシ基の相対配置については、−ＣＯＯＲ2 なる基に対してシスまたはトランスのいずれであってもよく、特に限定されない。また、式１の記載は、シスおよびトランスの両方の場合も含む記載である。α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）についても同様である。
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）におけるＲ1 が炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基である場合の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
【００２５】
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸エチル、
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸プロピル、
２−メチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸ベンジル、
２−エチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−エチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸ブチル、
２−エチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸ヘキシル、
２−イソプロピルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−ベンジルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル、
２−フェネチルカルボニル−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸メチル。
【００２６】
式１におけるＲ1 が、ヘテロ原子を含む基である場合、Ｒ1 は、エーテル性の酸素原子を含む炭素数１〜１２のアルキル基、または、エーテル性の酸素原子を含むアルアルキル基が好ましく、特に、式７で表される基におけるｎが０であり、Ｘが−ＯＲ13（Ｒ13は、前記と同じ意味を示す。）である基が好ましい。
さらに、Ｒ1 が、ＯＲ13である場合のα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）としては、式３で表されるα−ヒドロキシメチレンマロン酸エステルが好ましい。
ただし、式３におけるＲ3 およびＲ4 は、それぞれ、同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基を示す。
【００２７】
【化１０】
Ｒ3 およびＲ4 は、それぞれ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、へキシル基、置換基を有していてもよいベンジル基等が好ましい。
【００２９】
α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジメチルエステル、
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジエチルエステル、
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジベンジルエステル、
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステル。
【００３０】
また、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）の他の好ましい態様は、Ｒ1 およびＲ2 が連結して６員環、または、６員環と他の環構造からなるスピロ環を形成している場合である。該６員環に含まれる水素原子は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基に置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ1 およびＲ2 が連結して６員環を形成している場合には、ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン基であるのが好ましく、特にエーテル性の酸素原子を含むアルキレン基となって６員環構造を形成している場合が好ましく、とりわけＲ1 およびＲ2 が−ＯＣ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）−となって６員環構造を形成している場合の、式５で表される環状α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステルが好ましい。
【００３２】
【化１１】
ただし、式５におけるＲ5 およびＲ6 は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、または、炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基を示し、Ｒ5 およびＲ6 は連結して３〜７員環を形成していてもよい。Ｒ5 およびＲ6 が炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基である場合には、それぞれ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、または、置換基を有していてもよいベンジル基等が好ましい。Ｒ5 およびＲ6 は、炭素数１〜１２のアルキル基である場合が好ましく、特に、いずれもがメチル基である場合が好ましい。
【００３４】
また、Ｒ1 およびＲ2 が連結して６員環と他の環構造からなるスピロ環を形成している場合には、他の環構造は３〜７員環が好ましく、特に６〜７員環を形成しているのが好ましい。すなわち、［５．５］または［５．６］のスピロ環を形成しているのが好ましい。
Ｒ1 およびＲ2 が連結してスピロ環を形成する場合には、上記のＲ5 およびＲ6 が連結して環を形成しているのが好ましく、Ｒ5 およびＲ6 が連結して６員環を形成するのが好ましい。
【００３５】
環状ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式５）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
５−ヒドロキシメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジベンジル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
３−ヒドロキシメチレン−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン。
【００３６】
本発明の式１で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で入手できる。たとえば、α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）は、マロン酸エステルとオルトギ酸トリメチルとを加熱還流条件下で反応させてα−メトキシメチレンマロン酸エステルとした後、塩化メチレンなどの有機溶媒中で１０％塩酸を用いて処理することにより入手できる(G.A.Bihlmayer,G.Derflinger,Monatsh.Chem.,98,1967,564 、R.M.Coate,S.J.Hobbs,J.Org.Chem.,49,1984,140)。
【００３７】
つぎに、本発明の製造方法をα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）をもって説明する。本発明においては、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）とフッ素ガスとを反応させる。
反応に用いるフッ素ガスは、通常使用されているフッ素ガスを使用できるが、反応の制御を容易にするには、窒素ガスなどの不活性ガスで希釈したものを用いるのが好ましい。不活性ガスで希釈した場合のフッ素ガス濃度は、０. ５〜２０％が好ましく、特に１〜１０％が好ましい。
【００３８】
反応温度は、−７８℃〜室温程度の温度範囲が好ましく、特に−５０〜０℃の範囲が好ましい。また、反応時間は、０．１〜１０時間が好ましい。
【００３９】
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）とフッ素ガスとの反応においては、α−位のヒドロキシメチレン基のフッ素原子への置換反応がおこり、式２で表されるα−フルオロ−β−ケトエステルが生成する。ただし、式２におけるＲ1 およびＲ2 は、式１における意味と同じである。
【００４０】
本発明の反応は、無溶媒で実施しても溶媒の存在下に実施してもよい。
溶媒の存在下に実施する場合には、本発明の反応に関与しない有機溶媒から選択するのが好ましく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系の溶媒や、アセトニトリル、またはメタノール、エタノールなどのアルコール系の溶媒等が好ましい。溶媒の量は、α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）の１重量部に対して、１〜１０００重量部が好ましい。
【００４１】
上記の反応条件は、α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）および環状α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式５）をフッ素ガスと反応させる場合においても同様に適用できる。
α−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステル（式１）のかわりに、α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式３）をフッ素ガスとを反応させた場合には、α−フルオロマロン酸エステル（式４）が生成する。
ただし、式４におけるＲ ３ およびＲ ４ は、式３における意味と同じである。
【００４２】
【化１２】
また、環状α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステル（式５）とフッ素ガスとを反応させた場合には、環状α−フルオロマロン酸エステル（式６）が生成する。
ただし、式６におけるＲ5 およびＲ6 は、式５における意味と同じである。
【００４４】
【化１３】
本発明における目的化合物であるα−フルオロ−β−ケトエステル（式２）、α−フルオロマロン酸エステル（式４）、および、環状α−フルオロマロン酸エステル（式６）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【００４６】
【化１４】
目的化合物のうち、特に式６で表される環状α−フルオロマロン酸エステルは文献未記載の新規化合物である。
【００４８】
本発明で目的化合物であるα−フルオロ−β−ケトエステルは、医薬品、農薬の中間体として、また様々な機能性材料の原料または中間体として有用な化合物である。
【００４９】
たとえば、α−フルオロマロン酸エステル（式４）は、適当な条件下で加水分解することによって、ハーフエステルに導くことが可能であり、また２つのアルコキシカルボニル基の一方を脱炭酸反応することにより、対応するα−フルオロカルボン酸誘導体へと変換することもできる。
【００５０】
【実施例】
以下に本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００５１】
［合成例１］５−フルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（式６におけるＲ5 ＝Ｒ6 ＝ＣＨ3 ）の製造方法
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）を−４０℃に冷却し、撹拌した。ここに窒素で３％に希釈したフッ素ガスを０．２ｍｍｏｌ／ｍｉｎとなるように制御しながら６０分間（Ｆ2 として３当量：１２．０ｍｍｏｌ）導通した。Ｎ2 ガスを１０分間導通後、エーテル（１５０ｍｌ）で希釈した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗滌後ジクロロメタンとヘキサンの混合液から再結晶して表記の化合物３２７ｍｇ（５０％）を得た。
【００５２】
得られた化合物のスペクトルデータなどを以下に示す。
［合成例２］５−フルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（式６におけるＲ5 ＝Ｒ6 ＝ＣＨ3 である化合物）の製造方法
５−ヒドロキシメチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを用い、有機溶媒としてクロロホルムの代わりにアセトニトリルを用いて合成例１と同様に反応を行い、収率７０％で表記化合物を得た。
【００５４】
［合成例３］α−フルオロマロン酸ジメチル（式４におけるＲ3 ＝Ｒ4 ＝ＣＨ3 である化合物）の製造方法
α−ヒドロキシメチレンマロン酸ジメチル（４８０ｍｇ, ３．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３０ｍｌ）を−４０℃に冷却して撹拌した。ここに窒素ガスで３％に希釈したフッ素ガスを０．２ｍｍｏｌ／ｍｉｎとなるように制御しながら３０分間（Ｆ2 として２当量：６．０ｍｍｏｌ）導通した。Ｎ2 ガスを１０分間導通後、反応液を水洗して無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮した。得られた油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル＝３／１体積比）で精製し、無色油状の表記化合物２８８．４ｍｇ（６４％）を得た。スペクトルデータは、公知の文献値と一致した(H.Suzuki,K.Ohnishi,Chem.Lett.,1981,111)。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、入手容易なα−フルオロ−β−ケトエステルを原料とし、安価なフッ素ガスを用いることにより、高収率かつ効率的にα−フルオロ−β−ケトエステルを得ることができる。また、本発明の製造方法により得られる新規な環状α−フルオロマロン酸エステル、すなわち５−フルオロ−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン類は、医薬品、農薬の中間体として、また様々な機能性材料の原料または中間体として有用な化合物である。
Claims (5)
- 下式１で表されるα−ヒドロキシメチレン−β−ケトエステルとフッ素ガスとを反応させることを特徴とする下式２で表されるα−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法。
ただし、式１および式２において、Ｒ1 は、ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、または、ヘテロ原子を含んでいてもよいアルアルキル基を示し、Ｒ2 は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基を示す。また、Ｒ1 およびＲ2 は連結して６員環、または、６員環と他の環構造からなるスピロ環を形成していてもよく、該６員環に含まれる水素原子は、炭素数１〜１２のアルキル基またはアルアルキル基に置換されていてもよい。
- Ｒ1 が、エーテル性の酸素原子を含んでいてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、または、エーテル性の酸素原子を含んでいてもよいアルアルキル基である請求項１の製造方法。
- 下式３で表されるα−ヒドロキシメチレンマロン酸エステルとフッ素ガスとを反応させることを特徴とする下式４で表されるα−フルオロマロン酸エステルの製造方法。
ただし、式３および式４におけるＲ3 およびＲ4 は、それぞれ、同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基を示す。
- 下式５で表される環状α−ヒドロキシメチレンマロン酸エステルをフッ素ガスと反応させることを特徴とする下式６で表される環状α−フルオロマロン酸エステルの製造方法。
ただし、式５および式６におけるＲ5 およびＲ6 は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、または、アルアルキル基を示し、Ｒ5 およびＲ6 は連結して３〜７員環を形成していてもよい。
- 下式６で表される環状α−フルオロマロン酸エステル。
ただし、式６におけるＲ5およびＲ6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、または、ベンジル基を示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12190296A JP3882856B2 (ja) | 1996-05-16 | 1996-05-16 | α−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12190296A JP3882856B2 (ja) | 1996-05-16 | 1996-05-16 | α−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301928A JPH09301928A (ja) | 1997-11-25 |
| JP3882856B2 true JP3882856B2 (ja) | 2007-02-21 |
Family
ID=14822744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12190296A Expired - Fee Related JP3882856B2 (ja) | 1996-05-16 | 1996-05-16 | α−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3882856B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10337885A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-24 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur Herstellung von α-Fluormalonsäuredialkylestern |
| US9825331B2 (en) * | 2011-11-30 | 2017-11-21 | Solvay Sa | Fluorinated derivatives of meldrum's acid, a method for the preparation of the same, and their use as a solvent additive |
-
1996
- 1996-05-16 JP JP12190296A patent/JP3882856B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09301928A (ja) | 1997-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011052026A (ja) | ヒンバシンアナログのエキソ−選択的合成 | |
| US5003087A (en) | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof | |
| JP3882856B2 (ja) | α−フルオロ−β−ケトエステルの製造方法 | |
| JP3303327B2 (ja) | 不斉誘起触媒 | |
| JP3123137B2 (ja) | 光学活性３−置換−２−ノルボルナノンの製造法 | |
| JP3276707B2 (ja) | 光学活性β−ヒドロキシケトンの製造法 | |
| JP2514283B2 (ja) | フルオロメチル−置換ピリジンカルボジチオエ―ト化合物の製造方法 | |
| JPH069563A (ja) | フルオロメチル−置換ジヒドロピリジンカルボジチオエート化合物の製造方法 | |
| EP0469262A2 (en) | Process for the preparation of insecticidal acaridical and nematicidal 2-aryl-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds | |
| JP3019528B2 (ja) | β−ラクトンおよび大環状ケトンの製造法 | |
| KR100589966B1 (ko) | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 | |
| JP4879907B2 (ja) | フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体 | |
| JP2007523098A (ja) | 光学的に活性なα−ハロ−カルボニル化合物の触媒的不斉合成 | |
| JPH0676361B2 (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 | |
| JP4811547B2 (ja) | 光学活性シクロヘキセン化合物の製造法及びこの製造に用いる光学活性シクロヘキセン誘導体 | |
| JP2824159B2 (ja) | （Ｓ）−（−）−α−ダマスコンの製法 | |
| JP2581186B2 (ja) | ４−置換−２−シクロペンテノンエステル誘導体の製造法 | |
| KR100320772B1 (ko) | (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 | |
| JP2615780B2 (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| JP3787018B2 (ja) | ３，４−ジヒドロ−α−ピロン類の製造方法 | |
| JP2005126340A (ja) | 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法 | |
| KR100365526B1 (ko) | 바이시클로[3.3.1]노난 구조 화합물의 제조방법 | |
| JP3819473B2 (ja) | ４，４−ビスハロメチル−３−オキソアルカンカルボン酸誘導体とそれを用いる３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JP3804208B2 (ja) | アズレン誘導体の製造方法 | |
| JPH0681734B2 (ja) | ビシクロヒユムレノンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20060210 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060210 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060622 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060629 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060823 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061025 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061107 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091124 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101124 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101124 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111124 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111124 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 6 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 6 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 6 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131124 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |