JP3843943B2 - Ｎ−アシルアミノ−アミドファミリーの新規な化合物、それを含有する組成物及び用途 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーの新規な化合物、特に化粧品又は医薬におけるそれらの使用、並びにそれを含有する組成物に関する。
【０００２】
ヒトの皮膚は２つの区画、すなわち表面区画である表皮と深部区画である真皮とからなる。
天然のヒトの表皮は、主に３種の細胞型、すなわち、大部分を形成するケラチノサイトと、メラノサイトとランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、その特定の機能により、体において皮膚が果たす本質的な役割に寄与している。
【０００３】
真皮は表皮に堅牢な支持部を付与している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は主にコラーゲン、エラスチン及び基底物質と呼ばれる物質とから構成され、これらの成分は線維芽細胞によって合成される。白血球、肥満細胞及び組織マクロファージもまた真皮に見出される。最後に、真皮には血管と神経線維が含まれる。
【０００４】
特に、化学的、物理的又は細菌由来であり得る表面皮膚ストレス中に、表皮の表層のケラチノサイトが、ある種の皮膚浸入細胞を誘引する能力を有する生物学的媒介物を放出し、それら細胞自体が一時的な局部的刺激の持続原因となっていることが知られている。
このようなストレスを受けたケラチノサイトにより生成されうる生物学的媒介物としては、炎症部位へ白血球を補充する原因である化学誘引サイトカインであるケモカインが挙げられ、これにはより詳細には好中球を補充する原因であるインターロイキン８(ＩＬ-８)が含まれる。
【０００５】
炎症又は攻撃部位に浸入するこれらの細胞は、次いで、白血球エラスターゼ等の、酵素を放出する。
特にこの酵素の作用によって、結合組織中の細胞外支持弾性線維が劣化し、よって皮膚の弾性が低下するおそれがある。
さらに、カテプシンＧとの相乗作用で、白血球エラスターゼが、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を断つおそれがあることが知られている。
よって、長期間のうちに、例えばＵＶに長時間さらされることによって又は刺激物質によって引き起こされる表面皮膚のマイクロストレスの蓄積により、皮膚本来の弾性の喪失度合いが程度の差はあれ促進されるおそれがある。そして、基底結合組織及び細胞外空間の弾性線維により形成される網状組織が漸次破壊されうる。この結果、真皮の弾性のある網状組織が損なわれて、皮膚加齢が促進され(シワ及び／又は皮膚の柔軟性の低下)、またシワが目立ってくる(より深いシワ)。
【０００６】
さらに、真皮の堅さ(firmness)は主として膠原線維により確保されていることが知られている。これらの線維は互いに密接された原繊維からなり、よって１０以上の種類の多様な構造を形成している。真皮の堅さは、主として、全ての方向に共に充填された膠原線維の絡み合いによる。膠原線維は皮膚及び／又は粘膜の張り(tonicity)や弾力性に所定の役割を担う。
膠原線維は絶えず再生されているが、この再生度合いは年齢と共に減少し、真皮は薄くなってしまう。この真皮の薄層化(thinning)は、病理学的原因、例えばコルチコイドホルモンの分泌過多、ある種の病気又はビタミン欠乏症（ビタミンＣの場合は壊血病）による場合もある。さらに、外因性要因、例えば紫外線、タバコ又はある種の治療（例えば、グルココルチコイド、ビタミンＤ及びその誘導体）もまた皮膚とそのコラーゲン含有量に影響を及ぼすと認識されている。
【０００７】
非常に強いけれども、膠原線維はコラゲナーゼと呼ばれる種の酵素に敏感である。膠原線維が劣化すると、たるみやシワのある外観の皮膚になるが、滑らかで引き締まった外観の皮膚であることを好んでいる人々は常にこれらに抵抗してきた。
さらに、更年期における真皮に関する主な変化は、コラーゲン量と真皮の厚みが減少することである。これにより、更年期の女性では、皮膚及び／又は粘膜がより薄くなる。そして、女性は「乾燥肌」になったり、皮膚に突張感を経験じたり、表面のシワやコジワが目立ってくる。皮膚は触れるとざらざらした外観を呈するようになる。最後に、皮膚の柔軟性が低減する。
【０００８】
本発明の目的の一つは、これら種々の問題の解決方法を提案することであり、特に時間生物学的か光誘発による加齢かにかかわらず、皮膚加齢、特に皮膚の弾性の低減及び／又は組織構造中のコラーゲンの劣化により生じる加齢を制限する、化粧品又は医薬に使用される新規化合物を提案することにある。
本説明に拘束されるものではないが、本出願人は、細胞間空間の弾性線維の劣化活性を遅延させることが可能な化合物を、皮膚の表層のケラチノサイトに供給することで、表面皮膚ストレスによる皮膚加齢のこの促進現象を低減することができると考えられる。
【０００９】
Ｎ-アシルアミノアミドのファミリーに属するある種の化合物は従来から知られている。挙げることのできる例には、次の誘導体：
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(ベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２-ニトロベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２,４-ジメチルオキシベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
の合成方法を記載した文献J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(18), pp.6075-82が含まれる。
【００１０】
よって、本発明の主題の一つは、次の誘導体：
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(ベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２-ニトロベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２,４-ジメチルオキシベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
を除く、以下の式(Ｉ)の化合物にある。
【００１１】
また本発明の主題は、生理学的に許容可能な媒体中に、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物を含有せしめてなる組成物にある。時間生物学的か、又は光誘発による加齢かにかかわらず、顔又は体の皮膚の加齢、特に皮膚の弾性の低減及び／又は組織構造中のコラーゲンの劣化により生じる加齢の徴候を予防的又は治療的に処置するための、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物、又はそれを含有する組成物の使用にある。
本発明の他の主題は、シワ及び／又はコジワ、シワだらけの(wizened)皮膚、皮膚の弾性及び／又は緊張(tonus)の欠如、真皮の薄層化、膠原線維の劣化、弛緩した皮膚及び薄層化した皮膚；紫外線にさらされた後の皮膚の内部劣化を予防的又は治療的に処置するための、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物、又はそれを含有する組成物の使用にある。
【００１２】
本発明の他の主題は、エラスターゼ活性を阻害し、及び／又は弾性線維の劣化を制限及び／又はこれに抗するための、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物、又はそれを含有する組成物の使用にある。
本発明の他の主題は、以下に記載する化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む、顔又は体の皮膚の美容処理方法にある。
【００１３】
すなわち、式(Ｉ)の化合物はエラスターゼ活性に対する阻害活性を持っており、よって、それらは弾性線維の劣化を制限及び／又はこれに抗するために使用しうることが見出された。
従って、それらは組成物自体又は該組成物の調製に使用することができ、該化合物又は組成物は、皮膚加齢の徴候を予防的及び／又は治療的に処置することを意図している。
「皮膚加齢の徴候」という表現は、時間生物学的か及び／又は光誘発による加齢かにかかわらず、加齢による皮膚の外観の任意の変化、例えばシワ及びコジワ、シワだらけの皮膚、弾性及び／又は皮膚の緊張の喪失、真皮の薄層化、及び／又はたるんでシワのある皮膚が出現する結果となる膠原線維の劣化を意味する；また外観の変化に自動的には反映されない皮膚のあらゆる内的変化、例えば紫外線にさらされた後の皮膚、特にエラスチン線維、又は弾性線維の全ての内部劣化を意味するものと理解される。
本発明の利点の一つは、式(Ｉ)の化合物が容易に調製可能であるという点にある。
【００１４】
よって、本発明において使用可能な化合物は、次の式(Ｉ)：
[上式中：
− Ｙ基はＯ又はＳを表し、
− Ｒ１基は：
− (ｉ)水素原子；
− (ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基で；Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
前記Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''がハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表すもの；
− (ｉｉｉ)-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ基から選択される基で；Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
前記Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''がハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表すもの；
を表し；
− Ｒ２基は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
前記Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
− Ｒ３基は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ) -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ) -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される基を表し、ここで：
− ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
− Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素ベース基であり；
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
− Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ハロゲン；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい少なくとも一の基を表すか、又は-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
前記Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
− Ｘ基は、-ＯＨ、-ＯＲ４、-ＮＨ２、-ＮＨＲ４、-ＮＲ４Ｒ５、-ＳＲ４、-ＣＯＯＲ４及び-ＣＯＲ４から選択される基を表し；
ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；前記Ｒ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、さらに該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
前記Ｒ４及びＲ５基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す]
に相当し、
次の誘導体：
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(ベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２-ニトロベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２,４-ジメチルオキシベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
を除くものである。
【００１５】
この定義に含まれるものは、前記化合物の無機又は有機酸の塩類、並びに単離形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体である。
「直鎖状、環状又は分枝状の炭化水素ベース基」という表現は、特にアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルケニル又はアルキニルタイプの基を意味している。
Ｒ３基に存在するＣ６Ｈ５基は、環状芳香族基として理解しなければならない。
好ましくは、Ｙ基は酸素を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の、置換されていてもよい炭化水素ベース基、又は水素を表す。
特に、置換基は-ＯＨ、-ＯＲ及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
より好ましくは、Ｒ１基は、-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２基は、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有し、直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の、置換されていてもよい炭化水素ベース基を表す。
特に、置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
より好ましくは、Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert.ブチル又はイソブチル基を表す。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３基は、式-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である基；もしくは式-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である基を表す。好ましくは、Ａは、置換されていてもよい、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素ベース基である。
Ａの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
好ましくは、Ｂは、置換されていてもよい、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基から選択される炭化水素ベース基を表す。
Ｂの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
【００１８】
好ましくは、Ｒ３基は次の式：
[Ａ及びＢは上述した意味を有する]
の一つから選択される基を表す。
特に、二価のＡ基は、メチレン、エチレン又はプロピレンであってよい。
Ｂ基は、好ましくは一又は複数のハロゲン、特に塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、好ましくは全体にハロゲン化(ペルハロゲン化)、例えば過フッ化されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基から選択される炭化水素ベース基を表すか、又はＲがメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を示す-ＯＲ；-ＮＨＲ；-ＣＮ；ＣＯＯＲ；-ＣＯＲの少なくとも一の基を表す。最も好ましいものとして、ペルフルオロメチル基(-ＣＦ３)を特に挙げることができる。
【００１９】
好ましくは、Ｘ基は、-ＯＨ及び-ＯＲ４基から選択される基を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
より好ましくは、Ｘ基は-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７及び-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す。
【００２０】
特に好ましい化合物としては、特に：
− {２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸、
− {２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸エチル、
− [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸、
− [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸エチル、
− (２-{ベンジル[(ジエトキシホスホリル)アセチル]アミノ}-３-メチルブチリルアミノ)酢酸エチル、
を挙げることができる。
【００２１】
本発明の化合物は、当業者が自分自身の知識に基づき容易に調製することができる。特に、カルボン酸、アルデヒド、アミン化合物及びイソニトリルを、Ｕｇｉ反応で共に反応させる。
言うまでもなく、本発明の化合物の合成において、出発化合物に存在する種々の基の性質に応じて、当業者であれば留意して、ある種の置換基を保護し、それらが残りの反応に関与しないようにするであろう。
【００２２】
本発明の組成物に使用される化合物の量は、使用される化合物の性質、処置される個人及び／又は所望する効果の関数として、当業者により容易に決定されうる。一般的に、この量は、組成物の全重量に対して０．００００１重量％〜２０重量％、特に０．００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．０５重量％〜５重量％、さらに好ましくは０．１重量％〜２重量％、より好ましくは０．５重量％〜１重量％である。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物は、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、特に、化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をさらに含有する化粧品用又は製薬用組成物において、単独で又は混合物として特に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物の提供形態及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自分自身の一般的な知識に基づき選択できる。
一般には、この媒体は無水でも水性でもよい。よって、媒体は水相及び／又は脂肪相を含有しうる。
【００２４】
皮膚への適用用として、組成物は、特に、水性又は油性の溶液；ローション又はセラム型の分散液；水相に油相を分散させる(Ｏ／Ｗエマルション)か、又は逆(Ｗ／Ｏエマルション)によって得られるミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション；水性もしくは無水ゲル又はクリーム型のソフトなコンシステンシーのエマルション又は懸濁液；マイクロカプセル又は微小粒子；イオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。
毛髪への適用用として、組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態；クリーム、ゲル、エマルション又はムースの形態；加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態にすることができる。
【００２５】
組成物が水性形態、特に水性分散液、エマルション又は溶液の形態である場合は、それは、水、花の水及び／又は鉱水を含み得る水相を含有可能である。
前記水相は、Ｃ１-Ｃ６モノアルコール及び／又はポリオール、例えばグリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のアルコールをさらに含有することができる。
【００２６】
本発明の組成物がエマルションの形態である場合、それは、場合によっては界面活性剤を、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１重量％〜３０重量％の量でさらに含有していてもよい。また本発明の組成物は、オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン、脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール又はセチルアルコール、又はポリオールと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルから選択されうる、少なくとも一の共乳化剤をさらに含有してもよい。
【００２７】
本発明の組成物は、特に２５℃で液状の脂肪物質から構成される脂肪相、例えば揮発性又は非揮発性で動物、植物、鉱物又は合成由来の油；２５℃で固体状の脂肪物質、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ；ペースト状の脂肪物質；ガム；それらの混合物をさらに含有してよい。
揮発性油は、一般的に、２５℃で少なくとも０．５ミリバール(すなわち５０Ｐａ)に等しい飽和蒸気圧を有する油である。
脂肪相の構成成分としては：
− ３〜８、好ましくは４〜６のケイ素原子を有する環状揮発性シリコーン類、
− ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン等のシクロコポリマー類、
− ２〜９のケイ素原子を有する直鎖状揮発性シリコーン類、
− 揮発性の炭化水素ベース油、例えばイソパラフィン類、特にイソドデカン及びフルオロ油、
− ポリ(Ｃ１-Ｃ２０)アルキルシロキサン類、特にトリメチルシリル末端基を有するもので、直鎖状のポリジメチルシロキサン類及びアルキルメチルポリシロキサン類、例えばセチルジメチコーン(ＣＴＦＡ名)、
− フッ素を含有していてもよい脂肪族及び／又は芳香族基、又は官能基、例えばヒドロキシル、チオール及び／又はアミン基で変性されたシリコーン類、
− フェニルシリコーン油、
− 動物、植物又は鉱物由来の油、特に、ポリオールと脂肪酸のエステル類から形成される動物性又は植物性油、特に、流動トリグリセリド類、例えばヒマワリ油、コーン油、大豆油、ゼニアオイ(marrow)油、グレープシード油、ゴマ油、ヘーゼルナッツ油、アプリコット油、アルモンド油又はアボカド油；魚油、トリカプロカプリル酸グリセリル、又はＲ１が７〜１９の炭素原子を有する高級脂肪酸残基を表し、Ｒ２が３〜２０の炭素原子を有する分枝状の炭化水素ベース鎖を表す式Ｒ１ＣＯＯＲ２の植物性又は動物性油、例えばプルセリン(purcellin)油；流動パラフィン；流動ワセリン油、ペルヒドロスクアレン、小麦胚芽油、美葉(beauty-leaf)油、ゴマ油、マカダミア油、グレープシード油、菜種油、ココナツ油、グランドナッツ油、パーム油、ヒマシ油、ホホバ油、オリブ油又は穀物胚芽油；脂肪酸エステル類；アルコール類；アセチルグリセリド類；アルキル又はポリアルキルのオクタノアート類、デカノアート類又はリシノレアート類；脂肪酸トリグリセリド類；グリセリド類；
− フルオロ油及びペルフルオロ油；
− シリコーンガム類；
− 動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ類、例えばマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、ワセリン、オゾケライト、モンタンロウ；ミツロウ、ラノリン及びその誘導体；キャンデリラロウ、オーリクリーロウ、カルナウバロウ、モクロウ、ココアバター、コルク繊維ロウ又はサトウキビのロウ；２５℃で固体状の硬化油、オゾケライト、２５℃で固体状のグリセリド類及び脂肪エステル類；ポリエチレンロウ及びフィッシャー-トロプシュ合成法により得られるロウ；２５℃で固体状の硬化油；ラノリン；２５℃で固体状の脂肪エステル類；シリコーンロウ；フッ化ロウ、
を挙げることができる。
【００２８】
また、知られているように、本発明の組成物は当該分野で一般的なアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、親水性又は親油性の活性剤、特に化粧品用又は製薬用活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、顔料、真珠光沢剤、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤及び着色物質を含有してもよい。これらのアジュバントは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体に取り込まれる。
このようなアジュバントの種類及び量は、所望の提供形態の組成物が得られるように、当業者が自身の知識に基づいて選択できる。とにかく、当業者であれば、考えられる添加により本発明の組成物の有利な特性が悪影響を受けるか又は実質的に悪影響を受けないように留意して全ての任意の付加的な化合物及び／又はその量を選択するであろう。
【００２９】
本発明の化粧品用又は製薬用組成物は、特に潰瘍のある領域、又は特にＵＶにさらされることにより及び／又は刺激物質に接触することにより生じた皮膚のストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又は処置することを意図した組成物の形態にされうる。
従って、本発明の組成物は、特に：
− 頭皮を含む顔又は体の皮膚を手入れ、トリートメント、洗浄又は保護するための製品、例えば顔又は体のための手入れ用組成物(保湿用のデイ又はナイト組成物)；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔のためのマット効果(matt-effect)組成物；炎症のある皮膚のための組成物；メークアップ除去用組成物；ボディミルク、特に保湿用、場合によっては日光にさらされた後のボディミルク；
− 抗日光用組成物、人工日焼け用組成物(自己サンタン)又はアフターサンケア組成物；
− ヘアケア用組成物、特に抗日光用クリーム又はゲル；特に抜毛を予防し、又は毛髪の再成長を促進するための頭皮の手入れ用組成物；駆虫用シャンプー：
− 顔、体の皮膚又は唇のメークアップ製品、例えばファンデーション、ティントクリーム(tinted cream)、ほほ紅、アイシャドウ、フリー又はコンパクトパウダー、コンシーラスティック、カバースティック、口紅又は唇の手入れ製品；
− 口内の衛生製品、例えば練り歯磨き又は口内洗浄用ローション；
の形態であってよい。
本発明の組成物は、抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、及び抗日光又はアフターサン組成物としての、好ましい用途が見出されている。
【００３０】
また、本発明の主題は、頭皮を含む顔又は体の皮膚の美容処理方法であって、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物を有効量含有する化粧品用組成物を皮膚に適用し、皮膚に接触させて放置し、場合によってはすすぐ方法にある。
本発明の美容処理方法は、これらの組成物を使用する通常の手順に従い、上述した化粧品用組成物を適用することにより実施することができる。例えば：皮膚もしくは乾燥した毛髪へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は抗日光用組成物の適用；湿った毛髪への頭皮用ローションの適用；歯肉への練り歯磨きの適用である。
【００３１】
次の実施例により、本発明をさらに詳細に例証する。
実施例１
次の式の{２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸エチルの調製
０．６３ｍｌのイソブチルアルデヒドと１ｍｌのトリフルオロメチルアニリン(１．１５当量)を、撹拌しつつ１５ｍｌのメタノールに混合する。混合物を２０℃で１５分間反応させ、その後０．４６ｍｌの酢酸(１．１５当量)を添加し、混合物を２０℃で１０分間反応させる。ついで、０．８ｍｌの９５％イソシアノ酢酸エチル(１当量)を添加し、混合物を２０℃で４８時間反応させる。
ロトベーパー(rotovapor)にて反応混合物を濃縮し、残査をシリカカラムにより精製する(溶離剤：３／７ ヘプタン／酢酸エチル：Ｒｆ＝０．５)。
２．４５ｇの化合物がロウ質固体の形態で得られ、収率は９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、１．３(３Ｈ；ｔ)、１．８(３Ｈ；ｓ)、２．３(１Ｈ；ｍ)、４．０(２Ｈ,ｑ)、４．２(２Ｈ；ｑ)、４．４(２Ｈ；ｄ)、７．３(１Ｈ；ｔ)、７．５(４Ｈ；ｍ)
【００３２】
実施例２
次の式の{２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸の調製
実施例１で調製された２ｇの化合物を３０ｍｌのアセトンに溶解する。３０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、混合物を２０℃で６時間反応させる。ロトベーパーにて反応媒体を濃縮する。残査の水相を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ついで、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、乾燥するまで濃縮する。得られた残査を水性１０％塩基性エタノール混合物に溶解し、ついで濃ＨＣｌにより、再度ｐＨ２に酸性化する。ＣＨ２Ｃｌ２により再度抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトベーパーにて真空下で乾燥するまで濃縮する。
１．３ｇの化合物がライトブラウン色の固体の形態で得られ、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、３．７(２Ｈ；ｍ)、１．８(４Ｈ；ｍ)、４．８(２Ｈ；ｄ)、７．６(４Ｈ；ｍ)、８．４(１Ｈ；ｔ)、１２．５(１Ｈ；ｓ)
【００３３】
実施例３
ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)に対する本発明の化合物のインビトロ抗エラスターゼ活性を測定した。
次の方法でテストを実施した：ＨＬＥ(１ｍｌ当たり４０ミリ単位)と０．１％のテスト用化合物を基質Ｍｅ-ＯＳＡＡＰＶ-ｐ-ＮＡ(メチル-Ｏ-スクシナート アラニン アラニン プロリン バリン-ｐ-ニトロアニリド)に添加し、３７℃で６０分間インキュベートする。
ついで、測定エラスターゼ活性の阻害パーセントを分光測光法により決定する。
次の化合物をテストする：
化合物Ａ：{２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸
化合物Ｂ：[２-{ベンジル[(ジエトキシホスホリル)アセチル]アミノ}-３-メチルブチリルアミノ)酢酸エチル
化合物Ｃ：[２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸
化合物Ｄ：[２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸エチル。
【００３４】
次の結果が得られた：
同様の方法で、測定エラスターゼ活性の阻害パーセントを、種々の濃度の化合物Ａに対して測定した。
次の結果が得られた：
よって、化合物Ａにより、少量であっても、エラスターゼ活性の強い阻害が誘発される。
【００３５】
実施例４
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法でテストを実施した：
２人の異なるドナーから得られたヒトの皮膚の新鮮な切片を、予めエタノールに溶解されていてもよい０．１％のテスト用化合物と１０μｇ／ｍｌのＨＬＥをそれぞれ任意に含有する２０μｌの緩衝液(ｐＨ７．４)により２０℃で２時間処理する。
(＋)カテキンを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータアシストイメージ分析により形態計測学的に定量する。弾性線維に占有される平均真皮表面積のパーセントをこのようにして評価する。
【００３６】
次の結果が得られた：
よって、本発明の化合物は、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊から、皮膚を有意に保護することが見出された。
【００３７】
実施例５
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法でテストを実施した：
３人の異なるドナーから得られたヒトの正常な皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に配する。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に配する。多孔膜(孔径：１２μｍ)によって、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に新しくする。
場合によっては培養培地１ｍｌ当たり０．５μｇのＨＬＥを皮膚の断片に添加する。
予めエタノール溶液に０．２重量％の濃度で溶解させた５μｌのテスト用化合物を２日毎にまた添加する。
皮膚を３７℃で１０日間、生存させる。
(＋)カテキンを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータアシストイメージ分析によって形態計測学的に定量する。弾性線維に占有される平均真皮表面積のパーセントをこのようにして評価した。
【００３８】
次の結果が得られた：
よって、本発明の化合物は、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊から、皮膚を有意に保護することが見出された。
【００３９】
実施例６
ＵＶＡ(８Ｊ／ｃｍ２)を照射した生存しているヒトの皮膚に対する実施例２の化合物の活性を評価した。
次の方法でテストを実施した：
４人の異なるドナーから得られたヒトの正常な皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に配する。抗生物質が補填された培養培地をウェルの底に配する。多孔膜(孔径：１２μｍ)によって、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に新しくする。
皮膚の断片に、２日毎に、予めエタノールに０．２％の濃度で溶解した５μｌのテスト用化合物を添加する。
皮膚を３７℃で７日間、生存させる。
皮膚に８Ｊ／ｃｍ２で一度照射を施す(Vilbert-Lourmat ＲＭＸ-３Ｗランプ)。
(＋)カテキンを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータアシストイメージ分析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される平均真皮表面積のパーセントをこのようにして評価した。
【００４０】
次の結果が得られた：
本発明の化合物は、ＵＶＡを照射した皮膚の真皮表面における弾性線維の破壊に対して活性を確かに有していることが見出された。
この化合物はまたコラーゲン保護に対して十分な効果を示している。
【００４１】
実施例７：局所適用のための組成物
次のエマルションを常法により調製する(重量％)：
【００４２】
実施例８：顔の手入れ用クリーム
次の水中油型エマルションを常法により調製する(重量％)：
【００４３】
実施例９：顔用ミルク
次のミルクを常法により調製する(重量％)：
【００４４】
実施例１０：毛髪用ローション
次のローションを常法により調製する(重量％)：
−実施例１の化合物 １％
−プロピレングリコール ２３％
−エタノール ５５％
−水 全体を１００％にする量
このローションは、日光にさらされる前及び／又は後に、ＵＶの影響を防止するために、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
【００４５】
実施例１１：抜毛防止用ローション
次のローションを常法により調製する(重量％)：
−実施例２の化合物 １％
−プロピレングリコール ２３％
−エタノール ５５％
−アミネキシル(Aminexil) １．５％
−水 全体を１００％にする量
抜毛防止用のこのローションは、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
本発明は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーの新規な化合物、特に化粧品又は医薬におけるそれらの使用、並びにそれを含有する組成物に関する。
【０００２】
ヒトの皮膚は２つの区画、すなわち表面区画である表皮と深部区画である真皮とからなる。
天然のヒトの表皮は、主に３種の細胞型、すなわち、大部分を形成するケラチノサイトと、メラノサイトとランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、その特定の機能により、体において皮膚が果たす本質的な役割に寄与している。
【０００３】
真皮は表皮に堅牢な支持部を付与している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は主にコラーゲン、エラスチン及び基底物質と呼ばれる物質とから構成され、これらの成分は線維芽細胞によって合成される。白血球、肥満細胞及び組織マクロファージもまた真皮に見出される。最後に、真皮には血管と神経線維が含まれる。
【０００４】
特に、化学的、物理的又は細菌由来であり得る表面皮膚ストレス中に、表皮の表層のケラチノサイトが、ある種の皮膚浸入細胞を誘引する能力を有する生物学的媒介物を放出し、それら細胞自体が一時的な局部的刺激の持続原因となっていることが知られている。
このようなストレスを受けたケラチノサイトにより生成されうる生物学的媒介物としては、炎症部位へ白血球を補充する原因である化学誘引サイトカインであるケモカインが挙げられ、これにはより詳細には好中球を補充する原因であるインターロイキン８(ＩＬ-８)が含まれる。
【０００５】
炎症又は攻撃部位に浸入するこれらの細胞は、次いで、白血球エラスターゼ等の、酵素を放出する。
特にこの酵素の作用によって、結合組織中の細胞外支持弾性線維が劣化し、よって皮膚の弾性が低下するおそれがある。
さらに、カテプシンＧとの相乗作用で、白血球エラスターゼが、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を断つおそれがあることが知られている。
よって、長期間のうちに、例えばＵＶに長時間さらされることによって又は刺激物質によって引き起こされる表面皮膚のマイクロストレスの蓄積により、皮膚本来の弾性の喪失度合いが程度の差はあれ促進されるおそれがある。そして、基底結合組織及び細胞外空間の弾性線維により形成される網状組織が漸次破壊されうる。この結果、真皮の弾性のある網状組織が損なわれて、皮膚加齢が促進され(シワ及び／又は皮膚の柔軟性の低下)、またシワが目立ってくる(より深いシワ)。
【０００６】
さらに、真皮の堅さ(firmness)は主として膠原線維により確保されていることが知られている。これらの線維は互いに密接された原繊維からなり、よって１０以上の種類の多様な構造を形成している。真皮の堅さは、主として、全ての方向に共に充填された膠原線維の絡み合いによる。膠原線維は皮膚及び／又は粘膜の張り(tonicity)や弾力性に所定の役割を担う。
膠原線維は絶えず再生されているが、この再生度合いは年齢と共に減少し、真皮は薄くなってしまう。この真皮の薄層化(thinning)は、病理学的原因、例えばコルチコイドホルモンの分泌過多、ある種の病気又はビタミン欠乏症（ビタミンＣの場合は壊血病）による場合もある。さらに、外因性要因、例えば紫外線、タバコ又はある種の治療（例えば、グルココルチコイド、ビタミンＤ及びその誘導体）もまた皮膚とそのコラーゲン含有量に影響を及ぼすと認識されている。
【０００７】
非常に強いけれども、膠原線維はコラゲナーゼと呼ばれる種の酵素に敏感である。膠原線維が劣化すると、たるみやシワのある外観の皮膚になるが、滑らかで引き締まった外観の皮膚であることを好んでいる人々は常にこれらに抵抗してきた。
さらに、更年期における真皮に関する主な変化は、コラーゲン量と真皮の厚みが減少することである。これにより、更年期の女性では、皮膚及び／又は粘膜がより薄くなる。そして、女性は「乾燥肌」になったり、皮膚に突張感を経験じたり、表面のシワやコジワが目立ってくる。皮膚は触れるとざらざらした外観を呈するようになる。最後に、皮膚の柔軟性が低減する。
【０００８】
本発明の目的の一つは、これら種々の問題の解決方法を提案することであり、特に時間生物学的か光誘発による加齢かにかかわらず、皮膚加齢、特に皮膚の弾性の低減及び／又は組織構造中のコラーゲンの劣化により生じる加齢を制限する、化粧品又は医薬に使用される新規化合物を提案することにある。
本説明に拘束されるものではないが、本出願人は、細胞間空間の弾性線維の劣化活性を遅延させることが可能な化合物を、皮膚の表層のケラチノサイトに供給することで、表面皮膚ストレスによる皮膚加齢のこの促進現象を低減することができると考えられる。
【０００９】
Ｎ-アシルアミノアミドのファミリーに属するある種の化合物は従来から知られている。挙げることのできる例には、次の誘導体：
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(ベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２-ニトロベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２,４-ジメチルオキシベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
の合成方法を記載した文献J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(18), pp.6075-82が含まれる。
【００１０】
よって、本発明の主題の一つは、次の誘導体：
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(ベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２-ニトロベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２,４-ジメチルオキシベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
を除く、以下の式(Ｉ)の化合物にある。
【００１１】
また本発明の主題は、生理学的に許容可能な媒体中に、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物を含有せしめてなる組成物にある。時間生物学的か、又は光誘発による加齢かにかかわらず、顔又は体の皮膚の加齢、特に皮膚の弾性の低減及び／又は組織構造中のコラーゲンの劣化により生じる加齢の徴候を予防的又は治療的に処置するための、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物、又はそれを含有する組成物の使用にある。
本発明の他の主題は、シワ及び／又はコジワ、シワだらけの(wizened)皮膚、皮膚の弾性及び／又は緊張(tonus)の欠如、真皮の薄層化、膠原線維の劣化、弛緩した皮膚及び薄層化した皮膚；紫外線にさらされた後の皮膚の内部劣化を予防的又は治療的に処置するための、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物、又はそれを含有する組成物の使用にある。
【００１２】
本発明の他の主題は、エラスターゼ活性を阻害し、及び／又は弾性線維の劣化を制限及び／又はこれに抗するための、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物、又はそれを含有する組成物の使用にある。
本発明の他の主題は、以下に記載する化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む、顔又は体の皮膚の美容処理方法にある。
【００１３】
すなわち、式(Ｉ)の化合物はエラスターゼ活性に対する阻害活性を持っており、よって、それらは弾性線維の劣化を制限及び／又はこれに抗するために使用しうることが見出された。
従って、それらは組成物自体又は該組成物の調製に使用することができ、該化合物又は組成物は、皮膚加齢の徴候を予防的及び／又は治療的に処置することを意図している。
「皮膚加齢の徴候」という表現は、時間生物学的か及び／又は光誘発による加齢かにかかわらず、加齢による皮膚の外観の任意の変化、例えばシワ及びコジワ、シワだらけの皮膚、弾性及び／又は皮膚の緊張の喪失、真皮の薄層化、及び／又はたるんでシワのある皮膚が出現する結果となる膠原線維の劣化を意味する；また外観の変化に自動的には反映されない皮膚のあらゆる内的変化、例えば紫外線にさらされた後の皮膚、特にエラスチン線維、又は弾性線維の全ての内部劣化を意味するものと理解される。
本発明の利点の一つは、式(Ｉ)の化合物が容易に調製可能であるという点にある。
【００１４】
よって、本発明において使用可能な化合物は、次の式(Ｉ)：
− Ｙ基はＯ又はＳを表し、
− Ｒ１基は：
− (ｉ)水素原子；
− (ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基で；Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
前記Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''がハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表すもの；
− (ｉｉｉ)-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ基から選択される基で；Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
前記Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''がハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表すもの；
を表し；
− Ｒ２基は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
前記Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
− Ｒ３基は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ) -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ) -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される基を表し、ここで：
− ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
− Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素ベース基であり；
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
− Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ハロゲン；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい少なくとも一の基を表すか、又は-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、
前記Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
− Ｘ基は、-ＯＨ、-ＯＲ４、-ＮＨ２、-ＮＨＲ４、-ＮＲ４Ｒ５、-ＳＲ４、-ＣＯＯＲ４及び-ＣＯＲ４から選択される基を表し；
ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；前記Ｒ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し、さらに該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表し；
前記Ｒ４及びＲ５基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なっていてもよい１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又は環にＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも一のヘテロ原子をさらに含有していてもよい５又は６員の炭素ベース環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す]
に相当し、
次の誘導体：
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(ベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２-ニトロベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
− Ｎ-アセチルグリシル-Ｎ-(２,４-ジメチルオキシベンジル)-ＤＬ-バリルグリシン-tert-ブチルエステル；
を除くものである。
【００１５】
この定義に含まれるものは、前記化合物の無機又は有機酸の塩類、並びに単離形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体である。
「直鎖状、環状又は分枝状の炭化水素ベース基」という表現は、特にアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルケニル又はアルキニルタイプの基を意味している。
Ｒ３基に存在するＣ６Ｈ５基は、環状芳香族基として理解しなければならない。
好ましくは、Ｙ基は酸素を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有し、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の、置換されていてもよい炭化水素ベース基、又は水素を表す。
特に、置換基は-ＯＨ、-ＯＲ及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
より好ましくは、Ｒ１基は、-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２基は、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有し、直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の、置換されていてもよい炭化水素ベース基を表す。
特に、置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
より好ましくは、Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert.ブチル又はイソブチル基を表す。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３基は、式-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である基；もしくは式-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である基を表す。好ましくは、Ａは、置換されていてもよい、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素ベース基である。
Ａの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
好ましくは、Ｂは、置換されていてもよい、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基から選択される炭化水素ベース基を表す。
Ｂの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
【００１８】
好ましくは、Ｒ３基は次の式：
の一つから選択される基を表す。
特に、二価のＡ基は、メチレン、エチレン又はプロピレンであってよい。
Ｂ基は、好ましくは一又は複数のハロゲン、特に塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、好ましくは全体にハロゲン化(ペルハロゲン化)、例えば過フッ化されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基から選択される炭化水素ベース基を表すか、又はＲがメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を示す-ＯＲ；-ＮＨＲ；-ＣＮ；ＣＯＯＲ；-ＣＯＲの少なくとも一の基を表す。最も好ましいものとして、ペルフルオロメチル基(-ＣＦ３)を特に挙げることができる。
【００１９】
好ましくは、Ｘ基は、-ＯＨ及び-ＯＲ４基から選択される基を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、もしくはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素ベース基を表す。
より好ましくは、Ｘ基は-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７及び-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す。
【００２０】
特に好ましい化合物としては、特に：
− {２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸、
− {２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸エチル、
− [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸、
− [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸エチル、
− (２-{ベンジル[(ジエトキシホスホリル)アセチル]アミノ}-３-メチルブチリルアミノ)酢酸エチル、
を挙げることができる。
【００２１】
本発明の化合物は、当業者が自分自身の知識に基づき容易に調製することができる。特に、カルボン酸、アルデヒド、アミン化合物及びイソニトリルを、Ｕｇｉ反応で共に反応させる。
言うまでもなく、本発明の化合物の合成において、出発化合物に存在する種々の基の性質に応じて、当業者であれば留意して、ある種の置換基を保護し、それらが残りの反応に関与しないようにするであろう。
【００２２】
本発明の組成物に使用される化合物の量は、使用される化合物の性質、処置される個人及び／又は所望する効果の関数として、当業者により容易に決定されうる。一般的に、この量は、組成物の全重量に対して０．００００１重量％〜２０重量％、特に０．００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．０５重量％〜５重量％、さらに好ましくは０．１重量％〜２重量％、より好ましくは０．５重量％〜１重量％である。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物は、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、特に、化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をさらに含有する化粧品用又は製薬用組成物において、単独で又は混合物として特に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物の提供形態及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自分自身の一般的な知識に基づき選択できる。
一般には、この媒体は無水でも水性でもよい。よって、媒体は水相及び／又は脂肪相を含有しうる。
【００２４】
皮膚への適用用として、組成物は、特に、水性又は油性の溶液；ローション又はセラム型の分散液；水相に油相を分散させる(Ｏ／Ｗエマルション)か、又は逆(Ｗ／Ｏエマルション)によって得られるミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション；水性もしくは無水ゲル又はクリーム型のソフトなコンシステンシーのエマルション又は懸濁液；マイクロカプセル又は微小粒子；イオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。
毛髪への適用用として、組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態；クリーム、ゲル、エマルション又はムースの形態；加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態にすることができる。
【００２５】
組成物が水性形態、特に水性分散液、エマルション又は溶液の形態である場合は、それは、水、花の水及び／又は鉱水を含み得る水相を含有可能である。
前記水相は、Ｃ１-Ｃ６モノアルコール及び／又はポリオール、例えばグリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のアルコールをさらに含有することができる。
【００２６】
本発明の組成物がエマルションの形態である場合、それは、場合によっては界面活性剤を、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１重量％〜３０重量％の量でさらに含有していてもよい。また本発明の組成物は、オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン、脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール又はセチルアルコール、又はポリオールと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルから選択されうる、少なくとも一の共乳化剤をさらに含有してもよい。
【００２７】
本発明の組成物は、特に２５℃で液状の脂肪物質から構成される脂肪相、例えば揮発性又は非揮発性で動物、植物、鉱物又は合成由来の油；２５℃で固体状の脂肪物質、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ；ペースト状の脂肪物質；ガム；それらの混合物をさらに含有してよい。
揮発性油は、一般的に、２５℃で少なくとも０．５ミリバール(すなわち５０Ｐａ)に等しい飽和蒸気圧を有する油である。
脂肪相の構成成分としては：
− ３〜８、好ましくは４〜６のケイ素原子を有する環状揮発性シリコーン類、
− ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン等のシクロコポリマー類、
− ２〜９のケイ素原子を有する直鎖状揮発性シリコーン類、
− 揮発性の炭化水素ベース油、例えばイソパラフィン類、特にイソドデカン及びフルオロ油、
− ポリ(Ｃ１-Ｃ２０)アルキルシロキサン類、特にトリメチルシリル末端基を有するもので、直鎖状のポリジメチルシロキサン類及びアルキルメチルポリシロキサン類、例えばセチルジメチコーン(ＣＴＦＡ名)、
− フッ素を含有していてもよい脂肪族及び／又は芳香族基、又は官能基、例えばヒドロキシル、チオール及び／又はアミン基で変性されたシリコーン類、
− フェニルシリコーン油、
− 動物、植物又は鉱物由来の油、特に、ポリオールと脂肪酸のエステル類から形成される動物性又は植物性油、特に、流動トリグリセリド類、例えばヒマワリ油、コーン油、大豆油、ゼニアオイ(marrow)油、グレープシード油、ゴマ油、ヘーゼルナッツ油、アプリコット油、アルモンド油又はアボカド油；魚油、トリカプロカプリル酸グリセリル、又はＲ１が７〜１９の炭素原子を有する高級脂肪酸残基を表し、Ｒ２が３〜２０の炭素原子を有する分枝状の炭化水素ベース鎖を表す式Ｒ１ＣＯＯＲ２の植物性又は動物性油、例えばプルセリン(purcellin)油；流動パラフィン；流動ワセリン油、ペルヒドロスクアレン、小麦胚芽油、美葉(beauty-leaf)油、ゴマ油、マカダミア油、グレープシード油、菜種油、ココナツ油、グランドナッツ油、パーム油、ヒマシ油、ホホバ油、オリブ油又は穀物胚芽油；脂肪酸エステル類；アルコール類；アセチルグリセリド類；アルキル又はポリアルキルのオクタノアート類、デカノアート類又はリシノレアート類；脂肪酸トリグリセリド類；グリセリド類；
− フルオロ油及びペルフルオロ油；
− シリコーンガム類；
− 動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ類、例えばマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、ワセリン、オゾケライト、モンタンロウ；ミツロウ、ラノリン及びその誘導体；キャンデリラロウ、オーリクリーロウ、カルナウバロウ、モクロウ、ココアバター、コルク繊維ロウ又はサトウキビのロウ；２５℃で固体状の硬化油、オゾケライト、２５℃で固体状のグリセリド類及び脂肪エステル類；ポリエチレンロウ及びフィッシャー-トロプシュ合成法により得られるロウ；２５℃で固体状の硬化油；ラノリン；２５℃で固体状の脂肪エステル類；シリコーンロウ；フッ化ロウ、
を挙げることができる。
【００２８】
また、知られているように、本発明の組成物は当該分野で一般的なアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、親水性又は親油性の活性剤、特に化粧品用又は製薬用活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、顔料、真珠光沢剤、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤及び着色物質を含有してもよい。これらのアジュバントは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体に取り込まれる。
このようなアジュバントの種類及び量は、所望の提供形態の組成物が得られるように、当業者が自身の知識に基づいて選択できる。とにかく、当業者であれば、考えられる添加により本発明の組成物の有利な特性が悪影響を受けるか又は実質的に悪影響を受けないように留意して全ての任意の付加的な化合物及び／又はその量を選択するであろう。
【００２９】
本発明の化粧品用又は製薬用組成物は、特に潰瘍のある領域、又は特にＵＶにさらされることにより及び／又は刺激物質に接触することにより生じた皮膚のストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又は処置することを意図した組成物の形態にされうる。
従って、本発明の組成物は、特に：
− 頭皮を含む顔又は体の皮膚を手入れ、トリートメント、洗浄又は保護するための製品、例えば顔又は体のための手入れ用組成物(保湿用のデイ又はナイト組成物)；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔のためのマット効果(matt-effect)組成物；炎症のある皮膚のための組成物；メークアップ除去用組成物；ボディミルク、特に保湿用、場合によっては日光にさらされた後のボディミルク；
− 抗日光用組成物、人工日焼け用組成物(自己サンタン)又はアフターサンケア組成物；
− ヘアケア用組成物、特に抗日光用クリーム又はゲル；特に抜毛を予防し、又は毛髪の再成長を促進するための頭皮の手入れ用組成物；駆虫用シャンプー：
− 顔、体の皮膚又は唇のメークアップ製品、例えばファンデーション、ティントクリーム(tinted cream)、ほほ紅、アイシャドウ、フリー又はコンパクトパウダー、コンシーラスティック、カバースティック、口紅又は唇の手入れ製品；
− 口内の衛生製品、例えば練り歯磨き又は口内洗浄用ローション；
の形態であってよい。
本発明の組成物は、抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、及び抗日光又はアフターサン組成物としての、好ましい用途が見出されている。
【００３０】
また、本発明の主題は、頭皮を含む顔又は体の皮膚の美容処理方法であって、式(Ｉ)の少なくとも一の化合物を有効量含有する化粧品用組成物を皮膚に適用し、皮膚に接触させて放置し、場合によってはすすぐ方法にある。
本発明の美容処理方法は、これらの組成物を使用する通常の手順に従い、上述した化粧品用組成物を適用することにより実施することができる。例えば：皮膚もしくは乾燥した毛髪へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は抗日光用組成物の適用；湿った毛髪への頭皮用ローションの適用；歯肉への練り歯磨きの適用である。
【００３１】
次の実施例により、本発明をさらに詳細に例証する。
実施例１
次の式の{２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸エチルの調製
ロトベーパー(rotovapor)にて反応混合物を濃縮し、残査をシリカカラムにより精製する(溶離剤：３／７ ヘプタン／酢酸エチル：Ｒｆ＝０．５)。
２．４５ｇの化合物がロウ質固体の形態で得られ、収率は９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、１．３(３Ｈ；ｔ)、１．８(３Ｈ；ｓ)、２．３(１Ｈ；ｍ)、４．０(２Ｈ,ｑ)、４．２(２Ｈ；ｑ)、４．４(２Ｈ；ｄ)、７．３(１Ｈ；ｔ)、７．５(４Ｈ；ｍ)
【００３２】
実施例２
次の式の{２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸の調製
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、乾燥するまで濃縮する。得られた残査を水性１０％塩基性エタノール混合物に溶解し、ついで濃ＨＣｌにより、再度ｐＨ２に酸性化する。ＣＨ２Ｃｌ２により再度抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトベーパーにて真空下で乾燥するまで濃縮する。
１．３ｇの化合物がライトブラウン色の固体の形態で得られ、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、３．７(２Ｈ；ｍ)、１．８(４Ｈ；ｍ)、４．８(２Ｈ；ｄ)、７．６(４Ｈ；ｍ)、８．４(１Ｈ；ｔ)、１２．５(１Ｈ；ｓ)
【００３３】
実施例３
ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)に対する本発明の化合物のインビトロ抗エラスターゼ活性を測定した。
次の方法でテストを実施した：ＨＬＥ(１ｍｌ当たり４０ミリ単位)と０．１％のテスト用化合物を基質Ｍｅ-ＯＳＡＡＰＶ-ｐ-ＮＡ(メチル-Ｏ-スクシナート アラニン アラニン プロリン バリン-ｐ-ニトロアニリド)に添加し、３７℃で６０分間インキュベートする。
ついで、測定エラスターゼ活性の阻害パーセントを分光測光法により決定する。
次の化合物をテストする：
化合物Ａ：{２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸
化合物Ｂ：[２-{ベンジル[(ジエトキシホスホリル)アセチル]アミノ}-３-メチルブチリルアミノ)酢酸エチル
化合物Ｃ：[２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸
化合物Ｄ：[２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸エチル。
【００３４】
次の結果が得られた：
次の結果が得られた：
【００３５】
実施例４
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法でテストを実施した：
２人の異なるドナーから得られたヒトの皮膚の新鮮な切片を、予めエタノールに溶解されていてもよい０．１％のテスト用化合物と１０μｇ／ｍｌのＨＬＥをそれぞれ任意に含有する２０μｌの緩衝液(ｐＨ７．４)により２０℃で２時間処理する。
(＋)カテキンを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータアシストイメージ分析により形態計測学的に定量する。弾性線維に占有される平均真皮表面積のパーセントをこのようにして評価する。
【００３６】
次の結果が得られた：
【００３７】
実施例５
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法でテストを実施した：
３人の異なるドナーから得られたヒトの正常な皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に配する。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に配する。多孔膜(孔径：１２μｍ)によって、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に新しくする。
場合によっては培養培地１ｍｌ当たり０．５μｇのＨＬＥを皮膚の断片に添加する。
予めエタノール溶液に０．２重量％の濃度で溶解させた５μｌのテスト用化合物を２日毎にまた添加する。
皮膚を３７℃で１０日間、生存させる。
(＋)カテキンを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータアシストイメージ分析によって形態計測学的に定量する。弾性線維に占有される平均真皮表面積のパーセントをこのようにして評価した。
【００３８】
次の結果が得られた：
【００３９】
実施例６
ＵＶＡ(８Ｊ／ｃｍ２)を照射した生存しているヒトの皮膚に対する実施例２の化合物の活性を評価した。
次の方法でテストを実施した：
４人の異なるドナーから得られたヒトの正常な皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に配する。抗生物質が補填された培養培地をウェルの底に配する。多孔膜(孔径：１２μｍ)によって、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に新しくする。
皮膚の断片に、２日毎に、予めエタノールに０．２％の濃度で溶解した５μｌのテスト用化合物を添加する。
皮膚を３７℃で７日間、生存させる。
皮膚に８Ｊ／ｃｍ２で一度照射を施す(Vilbert-Lourmat ＲＭＸ-３Ｗランプ)。
(＋)カテキンを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータアシストイメージ分析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される平均真皮表面積のパーセントをこのようにして評価した。
【００４０】
次の結果が得られた：
この化合物はまたコラーゲン保護に対して十分な効果を示している。
【００４１】
実施例７：局所適用のための組成物
次のエマルションを常法により調製する(重量％)：
実施例８：顔の手入れ用クリーム
次の水中油型エマルションを常法により調製する(重量％)：
実施例９：顔用ミルク
次のミルクを常法により調製する(重量％)：
実施例１０：毛髪用ローション
次のローションを常法により調製する(重量％)：
−実施例１の化合物 １％
−プロピレングリコール ２３％
−エタノール ５５％
−水 全体を１００％にする量
このローションは、日光にさらされる前及び／又は後に、ＵＶの影響を防止するために、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
【００４５】
実施例１１：抜毛防止用ローション
次のローションを常法により調製する(重量％)：
−実施例２の化合物 １％
−プロピレングリコール ２３％
−エタノール ５５％
−アミネキシル(Aminexil) １．５％
−水 全体を１００％にする量
抜毛防止用のこのローションは、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
Claims (9)
- 次の式(Ｉ)：
[上式中：
− Ｙ基はＯを表し、
− Ｒ１基は、 - Ｐ ( Ｏ )-( ＯＲ ) ２ で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し；
− Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ - ブチル、 tert- ブチル又はイソブチル基を表し；
− Ｒ３基が次の式：
[ここで、二価のＡ基はメチレン、エチレン又はプロピレンであり、及び／又はＢ基はペルフルオロ化された、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基から選択される炭化水素ベース基を表す ]
の一つから選択される基を表し；
− Ｘ基が - ＯＨ、 - ＯＣＨ ３ 、 - ＯＣ ２ Ｈ ５ 、 - Ｏ - Ｃ ３ Ｈ ７ 及び - ＯＣ ４ Ｈ ９ から選択される基を表す；
の化合物、その無機酸又は有機酸の塩、及び単離形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体。 - Ｂが、ペルフルオロメチル基 (- ＣＦ ３ ) を表すものである請求項１に記載の化合物。
- − Ｒ１基が - Ｐ ( Ｏ )-( ＯＲ ) ２ で置換されていてもよい、メチル基を表し、ここで、Ｒはエチルを表し；
− Ｒ２基が、イソプロピル基を表し；及び／又は
− Ｒ３基が次の式：
[ここで、二価のＡ基はメチレンであり、及び／又はＢ基はペルフルオロメチル基(-ＣＦ３)を表す]
の一つから選択される基を表し、
− Ｘ基が-ＯＨ及び-ＯＣ２Ｈ５ から選択される基を表す；
ものである請求項１又は２に記載の化合物。 - 化学名が：
− {２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸、
− {２-[アセチル(３-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸エチル、
− [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸、
− [２-(アセチルベンジルアミノ)-３-メチルブチリルアミノ]酢酸エチル、
− (２-{ベンジル[(ジエトキシホスホリル)アセチル]アミノ}-３-メチルブチリルアミノ)酢酸エチル、
である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。 - 生理学的に許容可能な媒体中に、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の少なくとも一の化合物を含有してなる化粧品用組成物。
- 式(Ｉ)の化合物が、組成物の全重量に対して０．００００１重量％〜２０重量％の量で存在している請求項５に記載の組成物。
- 皮膚の手入れ用組成物の形態である請求項５又は６に記載の組成物。
- 抗シワ又は抗加齢型の顔の皮膚の手入れ用組成物、又は抗日光用又はアフターサン組成物の形態である請求項５ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の少なくとも一の化合物を含有してなる、エラスターゼ活性を阻害し又は皮膚の弾性を改善するための薬剤。
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