FR2878156A1 - Utilisation des composes de la famille des n-acylamino-amides comme agents apaisants - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de la famille des Nacylamino-amides dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent apaisant.En particulier, ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer une réaction cutanée induite par un stress ainsi que les signes cutanés associés, pouvant aller du simple inconfort cutané à des signes cutanés plus gênants tels que les prurits, dartres, ou érythèmes inflammatoires.En particulier le composé est choisi parmi l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique et le {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle.

Description

Le domaine de l'invention concerne la protection de la peau et/ou de ses

phanères contre l'irritation cutanée ou l'inflammation cutanée induite par un stress.

Par 'stress', on entend tout stress d'origine exogène, tel qu'un stress d'origine chimique (ex: xénobiotiques, produits chimiques irritants...), environnemental (ex: température, climat, rayonnements UV, pollution atmosphérique, notamment: métaux lourds, polluants gazeux tels que le dioxyde de soufre, l'ozone et les oxydes d'azote, stress oxydatif, fumée de cigarette...), mécanique (ex: frottement au contact du rasoir...) , infectieux (ex: allergène, antigène...), et/ou tout stress d'origine endogène, tel que des désordres impliquant un mécanisme inflammatoire et/ou hormonal affectant la peau.

Par 'peau', on entend selon l'invention la peau élargie au cuir chevelu et aux muqueuses. Par 'phanères', on entend selon l'invention les cils, poils, cheveux et ongles.

La présente invention se rapporte notamment à l'utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent apaisant.

En particulier, ledit composé est destiné protéger la peau et/ou ses phanères contre l'effet irritant d'un produit chimique, d'un polluant atmosphérique, d'un rayonnement UV ou d'un frottement mécanique, et par conséquent protéger la peau contre les signes cutanés associés à cet effet irritant. Ces signes cutanés peuvent aller de la simple sensation d'inconfort cutané avec des tiraillements, des démangeaisons, des échauffements, des rougeurs jusqu'à des signes cutanés plus importants comme les prurits, les dartres, les érythèmes inflammatoires.

L'invention concerne donc également l'utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides pour la préparation d'une composition destinée à prévenir et/ou traiter des affections dermatologiques telles que la dermatite irritante, l'acné, la dermite séborrhéique, le psoriasis, le vitiligo et la dermatite atopique.

L'invention porte également sur des compositions comprenant au moins ledit composé associé à au moins un autre agent apaisant distinct d'un agent anti-inflammatoire ou des compositions comprenant au moins ledit composé associé à au moins un agent à effet secondaire irritant particulier (ex: actifs cosmétiques, actifs dermatologiques).

Les composés préférés utilisés selon l'invention sont l'acide (2-(acétyl(3-trifluorométhylphényl)-amino)-3-méthyl-butylrylamino) acétique ou le (2-(acétyl-(3-trifluorométhylphényl)-amino)-3-méthyl-butylrylamino) acétate d'éthyle.

La peau humaine est constituée de deux compartiments, l'épiderme et le derme.

L'épiderme est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes (majoritaires), les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme vis-à-vis des agressions extérieures précitées.

Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. II est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élasl:ine et de glycoprotéines qui constituent la substance fondamentale. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes et des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.

La peau et en particulier l'épiderme, le plus externe de ses compartiments, sont directement et fréquemment exposés à des agressions extérieures.

On sait notamment que: - la toxicité des polluants atmosphériques, notamment des polluants gazeux tels que le dioxyde de soufre, l'ozone et les oxydes d'azote sur les constituants de la peau (fibres, cellules, enzymes) est notamment liée à leur activité irritante qui provoque des dommages cellulaires cutanés pouvant induire une inflammation, avec vasodilatation et libération de médiateurs, et conduire notamment à une rougeur, chaleur et douleur; en particulier, la peroxydation lipidique induite par l'ozone peut altérer la peau de deux façons: 1/ l'oxydation et la dégradation des lipides du stratum corneum peut altérer la fonction barrière du stratum corneum, qui semble être un des facteurs déclenchants dans 30 de nombreuses dermatoses (psoriasis, dermatite atopique, dermatite irritante) ; 2/ la formation accrue de produits d'oxydation des lipides dans les couches de peau supérieures peut déclencher des atteintes dans les couches cutanées adjacentes. Ainsi une atteinte oxydative significative au niveau des couches superficielles du stratum corneum peut initier des processus inflammatoires localisés sous-jacents, conduisant au recrutement de phagocytes qui, en générant des oxydants, vont amplifier les processus oxydatifs initiaux; ainsi, les effets nocifs de la pollution sur les matières kératiniques affectent la respiration cellulaire de ces matières kératiniques et se traduisent par un vieillissement accéléré de la peau, avec un teint terne et la formation précoce de rides ou ridules, et aussi par une diminution de la vigueur des cheveux qui prennent aussi un aspect terne. En outre, du fait de la pollution, peau et cheveux se salissent plus rapidement. De plus, la pollution peut provoquer des irritations et des phénomènes d'allergie et d'inflammation sur la peau; les produits chimiques utilisés dans les produits usuels (ménage, cosmétique...) peuvent également avoir un effet irritant, c'est-à-dire peuvent provoquer des réactions cutanées d'inconfort de type échauffement, rougeur, ou dans certains cas des brûlures ou des réactions de type inflammatoire ou immuno-allergique; on utilise par exemple dans les compositions cosmétiques, des agents kératolytiques ou agents exfoliants, des agents dépigmentants, des agents oxydants, des agents réducteurs, des agents comédolytiques. Et même certains composés qui sont considérés comme inertes dans une composition cosmétique ou dermatologique, tels que par exemple les conservateurs, les tensioactifs, les parfums, les solvants ou les propulseurs, peuvent présenter un caractère irritant lorsqu'ils sont appliqués sur les matières kératiniques, ce caractère irritant dépendant du composé utilisé et de la réactivité de la peau et de la flore cutanée résidente de l'utilisateur; - les rayonnements UV de longueurs d'onde comprises entre 280 nm et 400 nm permettent le brunissement de l'épiderme humain. Mais on sait également que les rayons de longueurs d'onde comprises entre 280 et 320 nm, connus sous la dénomination d'UVB, provoquent des érythèmes et des brûlures cutanées. Par ailleurs, les rayons UV-A, de longueurs d'onde comprises entre 320 et 400 nm, sont également susceptibles d'induire une altération de la peau: ils provoquent en particulier une perte d'élasticité de la peau et l'apparition de rides conduisant à un vieillissement prématuré, et favorisent également le déclenchement de la réaction érythémateuse ou amplifient cette réaction chez certains sujets et peuvent même être à l'origine de réactions phototoxiques ou photo- allergiques.

Face à ces agressions, la peau réagit par une réaction cutanée qui vise à restaurer l'équilibre homéostasique rompu ou à réparer les dommages provoqués. Elle met en oeuvre une cascade de réactions pouvant donner naissance au processus irritant persistant qui se caractérise principalement par une irritation de la peau ou une involution du bulbe pilaire et de son environnement matriciel.

Les signes cutanés primaires associés à une irritation cutanée peuvent être une simple sensation d'inconfort cutané (ex: picotements, démangeaisons, tiraillements, échauffements, rougeurs...) ou encore des prurits, dartres, érythèmes inflammatoires, oedèmes que l'on peut retrouver associés à des affections dermatologiques.

Généralement, l'irritation cutanée de type inflammatoire se caractérise par une phase d'initialisation impliquant les kératinocytes, qui constituent la première ligne de défense cellulaire de la peau. De façon précoce, des protéines de stress (ex: HSP70 et HSP90) et des défensines (ex: défensine 2) sont induites en condition de stress cutané au niveau des kératinocytes. Par ailleurs, ces kératinocytes libèrent des médiateurs biologiques et des cytokines, qui sont pré-stockés dans l'épiderme à l'état normal (ex: IL-1a, dérivés d'acide arachidonique). En particulier, l'IL-1a a un rôle autocrine mais est aussi capable d'induire la transcription de plus de 90 gènes (ex: cytokines IL-1[3, IL-6, GM-CSF, le TNFa, les chimiokines dont l'IL-8, MCP-1, MIF'-1a et l'eotaxine, ainsi que l'expression de molécules d'adhésion comme l'E-selectine ou ICAM-1 et VCAM-1) dans différents types cellulaires de la peau comme les kératinocytes, les cellules endothéliales ou les fibroblastes. L'acide arachidonique est quant à lui rapidement métabolisé en de nombreux composés hautement actifs, les eicosanoïdes comme les prostaglandines, le thromboxane et les leucotriènes agissant comme médiateurs locaux avec une faible durée de vie, impliqués dans le contrôle de la prolifération, la différentiation, l'apoptose ou encore la formation de l'oedème ou l'activation leucocytaire.

On sait aussi que le TNF-a, une cytokine majeure de l'inflammation cutanée, qui est pré-stockée dans les mastocytes dermiques mais également produite par les kératinocytes et les cellules de Langerhans après stimulation, induit la transcription de molécules d'adhésion en synergie avec I'IL-1, qui jouent: un rôle essentiel dans la circulation et la migration des leucocytes (en particulier des neutrophiles) à partir des vaisseaux sanguins périphériques vers le derme et l'épiderme.

La phase d'initialisation de l'inflammation est ensuite relayée par une phase d'amplification locale de l'irritation, impliquant la production d'IL-12 et d'IL-18 par les macrophages activés, ainsi que la sécrétion de chimiokines par les cellules vasculaires et les kératinocytes (ex: IL-8 du groupe CC et M'CP-1 du groupe CXC), qui vont attirer des polynucléaires, lymphocytes, monocytes/macrophages sur le site de l'inflammation.

L'IL-6 est aussi une cytokine sécrétée par les kératinocytes, les macrophages, les cellules vasculaires activés lors d'une inflammation et qui peut gagner la circulation générale et déclencher des effets régionaux et généraux.

Par ailleurs, on sait que le stress oxydatif, qui peut générer des radicaux libres et des espèces réactives à l'oxygène (ROS) est un autre acteur majeur de l'irritation cutanée et/ou de l'inflammation.

Il existe également un système de régulation négative des processsus proinflammatoires et inflammatoires précédemment décrits, mettant en jeu des cytokines anti-inflammatoires tels le TGF-5 et l'IL-10, des inhibiteurs de cytokines inflammatoires tels que des inhibiteurs d'IL1 ou de TNFot, ainsi que des protéines de stress connues comme modulant tout signal de danger (ex: BiP (grp78) et HSP27).

Ces médiateurs peuvent être synthétisés notamment par les kératinocytes et sont capables d'inhiber la production de cytokines pro-inflammatoires et de cytokines chimiotactiques.

On sait que l'irritation cutanée peut être à l'origine de différents signes cutanés, allant de simples sensations d'inconfort cutané (ex: tiraillements, démangeaisons, échauffements, rougeurs...), à des signes cutanés plus importants comme par exemple les prurits, les dartres, les érythèmes inflammatoires, les oedèmes, ou les brûlures.

Ces derniers peuvent notamment être retrouvés dans certaines affections cutanées telles que l'herpès, le psoriasis, le vitiligo, la dermatite atopique, la dermatite irritante, l'eczéma, les dermites séborrhéiques, l'acné, et les hyperpigmentations inflammatoires. En particulier, on sait que l'irritation cutanée peut expliquer approximativement entre 60% et 80% des cas cliniques de dermatite irritante de contact (DIC). La DIC est une maladie multifactorielle dont le déclenchement dépend à la fois de facteurs intrinsèques (ex: fond génétique, sexe, âge) et extrinsèques (ex: produits irritants). On distingue la DIC aiguë, principalement caractérisée par une inflammation, et la DIC chronique caractérisée par une hyper-prolifération des kératinocytes et une hyper-kératose transitoire. Et la pénétration cutanée des produits chimiques, liée au degré de perméabilité de la peau (état physiologique), aux propriétés physicochimiques des composés (poids moléculaire, polarité, stade d'ionisation) et la nature de leur environnement (excipient, véhicule), est un paramètre majeur dans l'établissement de la physiopathologie de la DIC.

On sait par ailleurs que l'acné et la dermite séborrhéique présentent également une composante inflammatoire.

Enfin les processus inflammatoires précoces peuvent conduire à des désordres immunitaires cutanés tels que dermatite atopique, le vitiligo, et le psoriasis.

On comprend donc de ce qui précède l'intérêt de trouver des composés capables notamment de prévenir et/ou diminuer l'effet irritant de compositions cosmétiques ou dermatologiques contenant un ou plusieurs composés à effet secondaire irritant, et de prévenir et/ou traiter les désordres cutanés associés à une irritation cutanée ou une inflammation cutanée.

Or la Demanderesse vient justement de mettre en évidence que les composés de la famille de N-acylamino-amides décrits dans la demande EP 1 292 608 B1 et connus jusqu'ici pour leur activité anti-élastase, avaient également une activité anti-irritante et/ou anti-inflammatoire. Elle a en effet pu mettre en évidence un effet régulateur de ces composés sur la production de médiateurs de l'inflammation ainsi qu'un effet activateur sur la production d'inhibiteurs endogènes de cytokines inflammatoires.

En particulier, la Demanderesse a pu montrer que l'acide {2-[acétyl-(3trifluorométhylphényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique, appliqué à une concentration de 0.1 mM ou 1 mM sur des cultures de kératinocytes soumises à un stress irritant (ex PMA 0,ipg/ml), était capable de diminuer l'expression de médiateurs de l'inflammation (ex: beta-defensin 2, protéine de stress mitochondriale 70, heme oxygenase 1 inductible) et d'augmenter l'expression d'inhibiteur de cytokines inflammatoires comme l'IL-1 (ex: récepteur interleukine-1 de type II).

La présente invention porte donc sur l'utilisation d'un composé de la famille des N acylamino-amide dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent apaisant.

En particulier, ledit composé est destiné à : - prévenir et/ou diminuer une réaction cutanée induite par un stress; en particulier le stress est choisi parmi les rayonnernents UV, la pollution atmosphérique, les stress oxydatifs, les produits chimiques, les frottements mécaniques et leurs mélanges; - prévenir et/ou diminuer l'effet irritant d'une composition cosmétique ou 10 dermatologique contenant un ou plusieurs composés à effet secondaire irritant; - prévenir et/ou diminuer les sensations d'inconfort cutané, les tiraillements cutanés, les démangeaisons cutanées, la rougeur cutanée, ou la sensation de chaleur cutanée.

L'utilisation d'un composé de la famille des N acylamino-amide présente donc l'avantage de supprimer l'irritation cutanée qu'auraient pu provoquer les composés à effet secondaire irritant, et aussi de permettre d'augmenter la quantité de composés à caractère irritant dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques par rapport à la quantité normalement utilisée, en vue d'une efficacité accrue de ces derniers.

L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de la famille des N acylaminoamide pour la préparation d'une composition destinée à prévenir et/ou traiter les signes cutanés liés à une irritation cutanée induite par un stress.

En particulier, ladite composition est destinée à prévenir et/ou traiter les prurits, les 25 dartres, les oedèmes, les érythèmes inflammatoires, ou les brûlures.

La composition pourra également être utilisée pour prévenir et/ou traiter des affections dermatologiques liées à une inflammation cutanée ou à des processus inflammatoires précoces responsables de désordres immunitaires cutanés.

Ces affections dermatologiques peuvent notamment être choisies parmi la dermatite irritante, l'acné, la dermite séborrhéique, la dermatite atopique, le vitiligo, et le psoriasis.

En particulier, ledit composé utilisé selon l'invention est destiné à réguler la production de médiateurs de l'inflammation cutanée, en dirninuant la synthèse ou la libération des cytokines pro-inflammatoires ou inflammatoires et/ou en activant les systèmes de régulation négative des processus inflammatoires (ex: cytokines anti-inflammatoires ou inhibiteurs de cytokines inflammatoires).

Les composés de la famille des N-acylamino-amides susceptibles d'être utilisés dans la présente invention répondent à la formule (I) suivante: Y R2 O R N N Fi/X (I) R3 0 dans laquelle: - le radical Y représente O ou S, - le radical R1 représente: - (i) un atome d'hydrogène; - (ii) un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O-COR; - SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène); - CN; -000R; -COR; -P(0)-(OR)2; -SO2-OR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, 25 éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S-COR"; -NH2; - NHR"; -NH- COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - (iii) un radical choisi parmi les radicaux -OR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; COOR; -COR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, 5 éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR -SH; -SR"; -S- COR"; -NH2; -NHR"; -NH- COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - le radical R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou 15 insaturé, ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S- COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène); - CN; -COOR; -COR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, 20 linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O- COR"; -SH; -SR"; -S-COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; - COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - le radical R3 représente un radical choisi parmi ceux de formule (Il) ou (III) : -A-C6H(5)-E3y -C6H(5- Y)-Bv dans lesquelles: - y est un entier compris entre 0 et 5 inclus, et y' est un entier compris entre 1 et 5 inclus; - A est un radical divalent hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S- COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -000R; -COR; -NO2; -SO2-OR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, 10 éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S-COR"; -NH2; - NHR"; -NH- COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - B représente au moins un groupement, identique ou différent, choisi parmi -OH; - OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NFiR; -NRR'; -NH-COR; -Halogène; -CN; - COOR; -COR; -NO2; -S02-OR, ou représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O- COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -000R; -COR; -NO2; -SO2-OR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S- COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - le radical X représente un radical choisi parmi -OH, -OR4, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -SR4, - COOR4; -COR4; avec R4 et R5 représentant, indépendamment: l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -COOR; -COR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O- COR"; -SH; -SR"; -S-COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; - COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; lesdits radicaux R4 et R5 pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S- COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Sont également compris dans cette définition, les sels d'acide minéral ou organique desdits composés, ainsi que leurs isomères optiques, sous forme isolée ou en mélange racémique.

Par radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, on entend notamment les radicaux de type alkyle, aryle, aralkyle, alkylaryle, alcényle, alcynyle.

Le groupement C6H5 présent dans le radical R3 doit être compris comme un groupement cyclique aromatique.

De préférence, le radical Y représente l'oxygène.

De préférence, le radical R1 représente l'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire 5 ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12, el notamment 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, atomes de carbone, éventuellement substitué.

Notamment, les substituants peuvent être choisis parmi -OH, -OR et/ou P(0)-(OR)2 avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical R1 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, éventuellement substitué par un groupement OH ou P(0)-(OR)2 avec R représentant méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.

De préférence, le radical R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou 15 cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12, notamment 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, atomes de carbone, éventuellement substitué.

Notamment, les substituants peuvent être choisis parmi -OH et -OR avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, ter-butyle ou isobutyle.

De préférence, le radical R3 représente un radical de formule -CeH(5_y.)By. pour lequel y' _ 1, 2 ou 3; ou un radical de formule -A-C6H(5_y)-By pour lequel y = 0, 1 ou 2.

De préférence, A est un radical divalent hycrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les substituants de A sont de préférence choisis parmi -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -000R; -NO2; -SO2-OR; avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

De préférence, B représente au moins un groupement -OR; -NHR; -CN; -000R; -COR ou représente un radical hydrocarboné choisi parmi un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les substituants de B sont de préférence choisis parmi -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -COOR; -NO2; -SO2-OR; avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé,ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical R3 représente un groupement choisi parmi l'une des formules suivantes: dans lesquelles A et B ont les significations ci-dessus.

Notamment, le radical divalent A peut être un méthylène, un éthylène, un propylène.

De préférence, le radical B représente au moins un groupement -OR; -NHR; CN; - COOR; -COR pour lesquels R désigne un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou représente un radical hydrocarboné choisi parmi un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, substitué par un ou plusieurs halogènes, notamment chlore, brome, iode ou fluor, et préférentiellement totalement halogéné (perhalogéné), tel que perfluoré. On peut en particulier citer le radical perfluorométhyle (-.CF3) comme tout particulièrement préféré.

De préférence, le radical X représente un radical choisi parmi -OH ou OR4 avec R4 représentant un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les substituants peuvent être choisis parmi -OH et -OR avec R représentant un radical 25 hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical X représente un radical choisi parmi OH, OCH3, -OC2H5, - O-C3H7 ou OC4H9.

Parmi les composés particulièrement préférés, on peut citer: -l'acide {2[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique, - le {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle, - l'acide [2-(acétyl-benzyl-amino)-3-méthylbutyrylamino] acétique, - le [2-(acétyl-benzyl-amino)-3-méthylbutyrylamino] acétate d'éthyle, - le (2-{benzyl-[(diethoxy-phosphoryl)acétyl]-amino}-3-méthyl-butyrylamino) acétate d'éthyle.

Encore plus préférentiellement, on utilisera l'acide {2-[acétyl-(3trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique ou le {2[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-10 amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle.

La quantité de composé à utiliser dans les compositions selon l'invention peut être aisément déterminée par l'homme du métier, en fonction de la nature du composé utilisé, de la personne à traiter et/ou de l'effet recherché. D'une manière générale, cette quantité peut être comprise entre 0,00001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 0,001 et 10% en poids, et de préférence entre 0,05 et 5% en poids, encore mieux entre 0,1 et 2% en poids, et préférentiellement entre 0,5 et 1% en poids.

Les composés de formule (I) peuvent notamment être employés, seul ou en mélange, dans une composition qui comprend un milieu physiologiquement acceptable, notamment dans une composition cosmétique ou pharmaceutique qui comprend donc par ailleurs un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquemerit acceptable.

Le milieu physiologiquement acceptable dans lequel les composés selon l'invention peuvent être employés, ainsi que ses constituants, leur quantité, la forme galénique de la composition et son mode de préparation, peuvent être choisis par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition recherchée.

Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse; de dispersion du type lotion ou sérum; d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H); de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème ou gel, ou encore d'émulsions multiples (E/H/E ou H/E/H), de microcapsules ou microparticules; de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.

Pour une application sur les cheveux, la composition peut être sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques; sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses; sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.

Lorsque la composition se présente sous forme aqueuse, notamment sous forme de dispersion, d'émulsion ou de solution aqueuse, elle peut comprendre une phase aqueuse, qui peut comprendre de l'eau, une eau florale et/ou une eau minérale.

Ladite phase aqueuse peut comprendre en outre des alcools tels que des monoalcools en Cl-C6 et/ou des polyols tels que le glycérol, le butylèneglycol, l'isoprène glycol, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol.

Lorsque la composition utilisée selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion, elle peut éventuellement comprendre en outre un tensioactif, de préférence en une quantité de 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un co-émulsionnant qui peut être choisi parmi le monostéarate de sorbitan oxyéthyléné, des alcools gras tels que l'alcool stéarylique ou l'alcool cétylique, ou des esters d'acides gras et de polyols tels que le stéarate de glycéryle.

La composition utilisée selon l'invention peut également comprendre une phase grasse, notamment constituée de corps gras liquides à 25 C, tels que des huiles d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique, volatiles ou non; de corps gras solides à 25 C tels que des cires d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique; de corps gras pâteux; de gommes; de leurs mélanges.

De façon connue, la composition utilisée selon l'invention peut comprendre en outre les adjuvants habituels dans le domaine considéré, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les actifs notamment cosmétiques ou pharmaceutiques hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les pigments, les nacres, les absorbeurs d'odeur et les colorants. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans des sphérules lipidiques.

La nature et la quantité de ces adjuvants peuvent être choisies par l'homme du métier, sur la base de ses connaissances générales, de manière à obtenir la forme de présentation désirée pour la composition. Er tout état de cause, l'homme du métier veillera à choisir tous les éventuels composés complémentaires et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.

Avantageusement, ledit composé de formule (I) sera associé dans la composition à au moins un autre agent apaisant, ledit agent n'étant pas un agent anti-inflammatoire.

Comme 'autre agent apaisant', on peut citer par exemple: É l'allantoïne; É l'acide bêta-glycyrrhétinique, les extraits en contenant comme par exemple l'extrait de Glycyrrhiza Glabra (réglisse) et les complexes en contenant comme le complexe allantoïne/acide glycyrrhétinique; É l'escine et les extraits végétaux en contenant comme l'extrait de marron d'inde; É les dérivés de xanthine comme le chlorhydrate de di-éthylaminoéthyl théophylline; É les eaux et les extraits aqueux (par exemple hydroalcooliques ou hydroglycoliques) de fleurs et de plantes, comme l'eau de bleuet, l'eau de camomille, l'eau de menthe, l'eau de tilleul, l'eau de rose, les extraits de Rosacées (ex: Rosa gallica), les extraits de pivoine, les extraits d'aubépine, les extraits de millefeuille, les extraits de mauve, les extraits de souci, les extraits de melilot, les extraits de sauge, l'eau de sureau, les extraits de ginkgo biloba, les extraits d'arnica, les extraits d'origan, les extraits de thé vert, les extraits de fleurs de nénuphar, les extraits d'Iris, les extraits d'écorce de bouleau, les extraits d'Aloe vera; É l'acide asiatique et les extraits végétaux en contenant comme la Centella Asiatica; É le bisabolol; É les extraits de fruits, comme l'extrait d'ananas, l'extrait de papaye; de goyave; É les algues notamment du type Laminaria (par exemple rouges ou brunes) ; É les pyrrolidone carboxylates et notamment de zinc (Zn-PCA) ou de cuivre (Cu-PCA) ; É les huiles d'origine végétale, comme l'huile de graine de canola et l'huile de karité ; É les huiles essentielles, par exemple de coriandre, de mélisse, de lavande, de menthe, de camomille et leurs mélanges; É l'acide acexamique et l'acide transexamique (acide trans-4, aminométhylcyclohexane carboxylique) ; É l'acide ursolique et les extraits en contenant comme l'extrait de feuille de romarin; É les polysaccharides contenant du fucose, comme le FUCOGEL 1000, vendu par Solabia (solution aqueuse comprenant 1% de matière sèche de polysaccharide comprenant du fucose, du galactose et de l'acide galacturonique) ; É les électrolytes et en particulier un mélange aqueux comprenant de 30 à 35 % du chlorure de magnésium, de 20 à 28 % de chlorure de potassium, de 3 à 10 % de chlorure de sodium, de 0,2 à 1 % de chlorure de calcium, de 0,1 à 0,6 % de bromure de magnésium et de 0,1 à 0, 5 % d'insolubles, le dit mélange étant ici appelé "mélange des sels de la mer Morte" ( Dead Sea Bath Salts ) car il correspond aux principaux sels contenus dans la mer Morte; É les galactolipides par exemple issus d'avoine, tels que par exemple le digalactosyl diglycéride ou le monogalactosyl diglycéride; É les acides aminés, leurs dérivés et leurs sels, tels que le sel de sodium d'aminoacides greffés sur des chaînes cocoyle, commercialisé sous forme d'un mélange sous la dénomination SEPICALM S par la société SEPPIC, le capryloylglycine commercialisé sous la dénomination LIPACIDE C8G par la société SEPPIC et le mélange de capryloylglycine, de cannelle et de sarcosine commercialisé sous la dénomination SEPICONTROL A5 par la société SEPPIC; É les sels divalents de strontium, de zinc, de manganèse, de magnésium, de calcium, tels que ceux décrits dans les documents VVO-A-96/19184, WO-A-96/19182 et WO-A-20 96/19228; et leurs mélanges.

Le composé utilisé selon l'invention pourra également être associé dans la composition à un actif cosmétique ou pharmaceutique à effet secondaire irritant choisi parmi le groupe des actifs kératolytiques, des dépigmentants, des antitranspirants, des amincissants, des dépilatoires, des teintures ou des colorants capillaires, des agents de permanente, des rétinoïdes, des antiprurigineux, des antiséborrhéiques, des comédolytiques ou antiacnéiques et leurs mélanges.

On pourra également ajouter dans les compositions de l'invention un agent anti-pollution ou anti-radicalaire, un filtre UV ou leurs mélanges.

Comme agent anti-pollution ou anti-radicalaire, on entend tout composé capable de 35 piéger l'ozone, les composés aromatiques mono- ou polycycliques tels que le benzopyrène et/ou les métaux lourds tels que le cobalt, le mercure, le cadmium et/ou le nickel. Par "agent antiradicalaire", on entend tout composé capable de piéger les radicaux libres.

Comme agents piégeurs d'ozone utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier la vitamine C et ses dérivés dont le glucoside d'ascorbyle; les phénols et polyphénols, en particulier les tannins, l'acide ellagique et l'acide tannique l'épigallocatéchine et les extraits naturels en contenant; les extraits de feuille d'olivier les extraits de thé, en particulier de thé vert; les anthocyanes; les extraits de romarin les acides phénols, en particulier l'acide chorogénique; les stilbènes, en particulier le resvératrol; les dérivés d'acides aminés soufrés, en particulier la S-carboxyméthylcystéine; l'ergothionéine; la N-acétylcystéine; des chélatants comme la N,N'-bis-(3, 4,5-triméthoxybenzyl)éthylènediamine ou l'un de ses sels, complexes métalliques ou esters; des caroténoïdes tels que la crocétine; et des matières premières diverses comme le mélange d'arginine, ribonucléate d'histidine, mannitol, adénosinetriphosphate, pyridoxine, phénylalanine, tyrosine et ARN hydrolysé commercialisé par les Laboratoires Sérobiologiques sous la dénomination commerciale CPP LS 2633-12F , la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl , le mélange d'extrait de fumeterre et d'extrait de citron commercialisé sous la dénomination Unicotrozon C-49 par la société Induchem, et le mélange d'extraits de ginseng, de pomme, de pêche, de blé et d'orge vendu par la société PROVITAL sous la dénomination commerciale Pronalen Bioprotect .

Comme agents piégeurs de composés aromatiques mono- ou polycycliques utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les tannins tels que l'acide ellagique; les dérivés indoles, en particulier l'indol-3-carbinol; les extraits de thé en particulier de thé vert, les extraits de Jacinthe d'eau ou eichornia crassipes; et la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl .

Enfin, comme agents piégeurs de métaux lourds utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les agents chélatants tels que l'EDTA, le sel pentasodique d'éthylènediamine tétraméthylène phosphonique, et la N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) éthylènediamine ou l'un de ses sels, complexes métalliques ou esters; l'acide phytique; les dérivés de chitosan; les extraits de thé, en particulier de thé vert les tannins tels que l'acide ellagique; les acides aminés soufrés tels que la cystéine; les extraits de Jacinthe d'eau (Eichornia crassipes) ; et la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl .

Les agents anti-radicalaires utilisables dans la composition selon l'invention comprennent, outre certains agents anti-pollution mentionnés précédemment, le lycopène, la vitamine E et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; les bioflavonoïdes; le co-enzyme Q10 ou ubiquinone; certaines enzymes comme la catalase, le superoxyde dismutase et les extraits de germes de blé en contenant, la lactoperoxydase, le glutathion peroxydase et les quinones réductases; le glutathion; le benzylidène camphre; les benzylcyclanones; les naphtalénones substituées; les pidolates; le phytantriol; le gamma-oryzarol; la guanosine; les lignanes; et la mélatonine.

Comme filtres UV, on peut citer les agents photoprotecteurs organiques notamment choisis parmi les anthranilates; les dérivés cinnamiques; les dérivés de dibenzoylméthane; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624; les dérivés de la benzophénone; les dérivés de (3,(3-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole; les dérivés de benzalmalonate; les dérivés de benzimidazole; les imidazolines; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US 2,463,264; les dérivés de l'acide paminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans s les demandes US5,237,071, US5,166, 355, GB2303549, DE 197 26 184 et EP893119; les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO93/04665; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649; les 4,4-diarylbutadiènes tels que décrits dans les demandes EP0967200, DE19746654, DE19755649, EP-A-1008586, EP1133980 et EP133981 et leurs mélanges.

Les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires: généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase) , de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773.

Les filtres sont généralement présents dans les compositions selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 0,2 à 15% en poids par rapport au poids total de la composition.

La quantité de composé à utiliser selon l'invention peut être aisément déterminée par l'homme du métier, en fonction de la nature du composé utilisé, de la personne à traiter et/ou de l'effet recherché. D'une manière générale, cette quantité peut être comprise entre 0,00001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 0, 001 et 10% en poids, et de préférence entre 0,05 et 5% en poids, encore mieux entre 0,1 et 2% en poids, et préférentiellement entre 0,5 et 1% en poids.

De préférence, les compositions de l'invention ne contiennent pas d'agent anti-inflammatoire.

L'invention porte également sur une cornposition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des N-acylaminoamides associé à au moins un autre agent apaisant tel que défini précédemment, ledit agent n'étant pas un agent anti-inflammatoire.

L'invention porte encore sur une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des Nacylaminoamides associé à au moins un actif cosmétique ou pharmaceutique à effet secondaire irritant à l'exception des agents antifongiques ou antibactériens ou des agents antichute.

Cet actif pourra avantageusement être choisi parmi le groupe des actifs kératolytiques, des dépigmentants, des antitranspirants, des amincissants, des dépilatoires, des teintures ou des colorants capillaires, des agents de permanente, des rétinoïdes, des antiprurigineux, des antiséborrhéiques, des comédolytiques ou anti-acnéiques et leurs mélanges.

Comme exemples d'actifs à effet secondaire potentiellement irritant, on peut citer: É les agents kératolytiques tels que les a-hydroxy-acides comme les acides glycolique, lactique, dioique, malique, citrique, tartrique, mandélique, et leurs dérivés; les j3-hydroxy-acides comme l'acide salicylique et ses dérivés; les a-céto-acides comme l'acide ascorbique ou vitamine C et ses dérivés; les 13-céto-acides; les rétinoïdes comme le rétinol et ses esters, le rétinal, l'acide rétinoïque et ses dérivés, ceux décrits dans les documents FR-A-2 570 377, EP-A-199 636, EP-A-325 540, EP-A-402 072) ; É les dépigmentants (ex: hydroquinone, vitamine C à forte concentration, acide kojique, arbutine, acide ellagique, dérivés d'aminophénol, procystéine et dérivés, niacinamide, isothiocyanate et thiocyanate, lucinol) ; É les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium) ; É certains actifs amincissants à effet chauffant; É les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols, ammoniaque) ; É les teintures ou colorants capillaires comrne la paraphénylène diamine (p-PDA) et certains de ses dérivés tels que la N-phenyl p-PDA et le toluène 2,5-diamine sulfate; la méta-phénylène diamine (m-PDA) et certains de ses dérivés tels que la toluène 3,4-diamine; l'orthophénylène diamine (o-PDA) ; É les rétinoïdes; É les agents comédolytiques (acide salicylique, acide dioique, Hepes...) et leurs mélanges.

Par 'milieu physiologiquement acceptable', on entend un milieu compatible avec la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses et/ou les phanères.

Cette composition peut être une composition cosmétique ou une composition dermatologique.

Et elle peut se présenter sous toutes les formes galéniques décrites précédemment, adaptées à une application par voie topique.

La quantité de composé à utiliser dans les compositions selon l'invention peut être aisément déterminée par l'homme du métier, en fonction de la nature du composé utilisé, de la personne à traiter et/ou de l'effet recherché. D'une manière générale, cette quantité peut être comprise entre 0,00001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 0,001 et 10% en poids, et de préférence entre 0,05 et 5% en poids, encore mieux entre 0,1 et 2% en poids, et préférentiellement entre 0,5 et 1% en poids.

L'invention concerne également un procédé cosmétique apaisant de la peau et/ou du cuir chevelu, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses une composition cosmétique telle que définie précédemment.

Ce procédé cosmétique sera notamment destiné à embellir et/ou améliorer l'aspect général de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses exposés à un stress.

La composition pourra être appliquée quotidiennement ou plusieurs fois par jour et pendant une durée déterminée en fonction du sujet à traiter.

L'invention va maintenant être illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLE 1: Effet de l'acide {2-[acétyle-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]3-methyl-butylylamino} acétique sur les médiateurs kératinocytaires exprimés lors d'une exposition à un produit irritant ou lors d'une exposition à un stress hypoxiant a) étude transcriptomique (cDNA array) Afin d'étudier l'activité protectrice de l'acide {2-[acetyl-(3trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl-butylylamino} acétique vis-à-vis d'un stress cutané, on analyse l'effet du produit sur l'expression de gènes connus pour être modulés en réponse à un stress. L'analyse est réalisée à l'aide de minichips dédiées, consituées de membranes de cDNA arrays contenant plusieurs dizaines de gènes en relation avec le stress cellulaire tels que les cytokines, les défensines, les chemokines, les protéines de stress, les inhibiteurs de stress oxydatif, les inhibiteurs d'IL1 ou de TNFa, les cytokines anti-inflammatoires.

Le modèle cellulaire utilisé comprend des kératinocytes issus de cellules néonatales humaines de Clonetics (Portland, OR), cultivés comme reporté par Boyce ST et Ham RG (J Invest Dermatol, 1983, vol 81, pp 33S-40S). Les kératinocyes sont cultivés en milieu SFM avec EGF 0.25ng/ml et extrait pituitaire 25pg/ml à 37 C et 5% CO2.

Les kératinocytes ont été ensemencés en boites de 25cm2 et pré-cultivés en milieu SFM complet. Les cellules ont ensuite été placées en milieu SFM sans EGF ni extrait pituitaire. Deux séries de 8 boîtes ont été réalisées: une série soumise à un stress hypoxiant (condition anaérobie) et une série soumise Èl une concentration de Phorbol Myristate Acétate PMA (à 0,1 pg/ml), lesdites séries étant mises en présence ou non de l'acide {2[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl- butylylamino} acétique à des concentrations de 0,lmM ou 1 mM.

L'application de l'acide {2-[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3methyl-butylylamino} acétique (produit) peut être effectuée selon les conditions suivantes: dans une première expérience, le produit est appliqué 4h avant l'exposition au PMA ou à une hypoxie puis pendant 18h; dans une deuxième expérience, le produit est appliqué en même temps que l'exposition au PMA ou à l'hypoxie et ceci pendant 18h.

Pour la série 'stress hypoxiant', ont été en outre réalisées une boîte non traitée par le produit et placée en hypoxie (témoin) et une boîte non traitée par le produit et placée à 37 C et 5% CO2 (contrôle sans stress hypoxiant).

Pour la série 'stress irritant au PMA', ont été en outre réalisées une boîte non traitée par le produit et traitées par le PMA (témoin) et une boîte non traitée par le produit et sans 20 PMA (contrôle sans PMA).

Les cellules sont ensuite rincées en PBS puis lysées et l'ARN est extrait à l'aide du tri-Reagent pour l'analyse génomique.

L'analyse des différents marqueurs de stress se fait selon les protocoles standards d'analyse génomique. On utilise de préférence la méthodologie des DNA Microarrays. L'extraction/purification de l'ARN messager de chaque culture a conduit a l'isolement de quantités d'ARN messagers (culture en petites boites).

Les sondes ADN marquées au 33P ont été réalises par reverse-transcription des ARNmessagers, à l'aide d'un pool de primers spécifiques des séquences immobilisées sur les membranes (arrays), en présence de (alpha 33P)-dATP. Cette étape utilise les réactifs et le protocole préconisé par Invitrogen. Les sondes marquées sont purifiées par chromatographie sur colonne d'exclusion el: la qualité et l'équivalence des sondes marquées est évaluée par comptage en scintillation liquide.

Les cDNAs immobilises sur les membranes sont hybridés (42 C, une nuit) aux sondes 35 marquées correspondantes. Les filtres sont ensuite lavés et placés dans des sacs plastiques individuels pour exposition et analyse.

L'analyse correspond à une quantification directe de la radioactivité des spots à l'aide d'un phospholmager Cyclone (Packard). Les résultats sont exprimés en unités relatives d'expression (RE, radioactivité du spot correspondant a chaque gène, corrigé du bruit de fond et des différences d'intensité de marquage des sondes). L'analyse des membranes a été réalisée à l'aide du logiciel ImageQuant TL (Ilage Analysis, Amersham Biosciences). Les résultats sont exprimés in fine en % par rapport au témoin.

On compare les résultats obtenus dans la condition 'stress + produit à tester' aux résultats des conditions témoins 'stress sans produit' et contrôle (sans stress ni produit).

Les résultats obtenus dans la condition application du produit 4h avant l'exposition au PMA puis pendant 18h, sont présentés dans le tableau suivant: Gènes Contrôle (sans Témoin (avec Avec PMA Avec PMA PMA ni PMA sans +0.1 mM +1 mM produit) produit) produit produit en % par en % par en % par rapport au rapport au rapport au contrôle témoin témoin betadefensin 2 (hBD2, 35,3 221 209 165 DEFB2) Heme oxygenase 1 7,9 334 282 240 inductible (HO1; HMOX1) protéine de stress 3,3 234 102 142 mitochondriale 70 Récepteur interleukine-1 4,6 294 251 498 de type II (IL- 1R2) ; IL-1Rbeta On observe, lorsque l'acide {2-[acetyl-(3trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methylbutylylamino} acétique est appliqué à une concentration de 0,1 mM ou 1 mM sur les kératinocytes en culture 4h avant l'exposition au PMA puis pendant 18h, une moindre expression de gènes impliqués dans l'inflammation tels que beta-defensin 2 (defensine inductible), heme oxygenase 1 inductible (de radicaux libres) et protéine de stress mitochondriale (induite notamment lors d'un stress thermique, inflammatoire, infectieux, ou oxydatif...). Ces résultats indiquent que les kératinocytes prétraités 4h avec l'acide {2- [acetyl-(3trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl-butylylamino} acétique subissent moins de stress sous l'action du PMA. L'acide {2-[acetyl-(3trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl-butylylamino} acétique protège donc les kératinocytes.

Par ailleurs, lorsque l'acide {2-[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl) amino]-3-methylbutylylamino} acétique est appliqué à une concentration de 1 mM sur les kératinocytes en culture 4h avant l'exposition au PMA puis pendant 18h, on observe une augmentation de l'expression de gènes impliqués dans les systèmes de régulation négative de l'inflammation tels que le récepteur de l'interleukine-1 de type Il (inhibiteur de l'IL-1)destinée à inhiber les réactions qui pourraient intervenir lors de la libération d'IL-1 par action du PMA.

Tous ces résultats ont été confirmés par la mesure quantitative par ELISA de ces médiateurs induits dans les surnageants et dans les extraits cellulaires et par l'analyse de l'expression des protéines de stress au niveau nucléaire intra-cellulaire par immunocytochimie.

b) étude RT-Q-PCR 3 conditions sont testées: - contrôle: sans produit et sans PMA - témoin: sans produit avec PMA - test: avec produit (1 mM) et PMA.

Les marqueurs sélectionnés correspondent aux 4 gènes identifiés lors de l'étude cDNA- array décrite en a).

L'ARN total restant de l'étude cDNA-array est utilisé. Les traces d'ADN potentiellement contaminantes sont éliminées par traitement DNAse et inactivation de DNAse. On réalise ensuite une réaction de réversetranscription suivie d'une quantification, par fluorescence, de I'ADNc synthétisé.

Les réactions de PCR (polymérise chain réactions) ont été réalisées par PCR quantitative avec le système Light Cycler (Roche Molecular Systems Inc.) et selon les procédures recommandées par le fournisseur.

On réalise une première série de Q-PCR sur le marqueur Ractine pour vérification de l'homogénéité des préparations à comparer. Puis on réalise des Q-PCR en triplicate à l'aide de couples de primers spécifiques des séquences (3actine, et eds marqueurs à étudier. L'analyse de fluorescence dans l'ADN amplifié est mesurée en continu au cours des cycles de PCR. La valeur moyenne de l'expression relative (RE) est exprimée en Unités Arbitraires (UA) calculées à partir des valeurs de cycles de deux PCRs indépendantes selon la formule suivante: (1/2 ombre de cycles) x 106.

Les résultats d'expression différentielle des 4 marqueurs sont comparés à celle de la [3actine.

EXEMPLE 2: Effet de l'acide {2-[acél:yle-(3-trifluoromethyl-phenyl) amino]-3-methyl-butylylamino} acétique sur le chimiotactisme de polynucléaires neutrophiles La migration des polynucléaires neutrophiles en présence de kératinocytes en monocouche à confluence est étudiée à l'aide de filtres Transwell (Costar).

Chaque puits est séparé en une chambre inférieure (où les kératinocytes ont été cultivés) et une chambre supérieure (où sont déposés les polynucléaires neutrophiles). Les deux chambres sont séparées par des filtres de polycarbonate de 6,5mm de diamètre percées de pores de 5pm.

La migration des polynucléaires neutrophiles induite par les facteurs chimiotactiques libérés par les kératinocytes est étudiée en présence de l'acide {2-[acétyle-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methylbutylylamino} acétique à différentes concentrations (0,lmM ou 0, 2mM) ou d'a-MSH 10pM utilisée en tant que contrôle positif de l'inhibition de la migration.

Les polynucléaires neutrophiles (1x106 dans 100pI) sont placés dans la chambre supérieure du puits équipé d'un dispositif Transwell. Dans la chambre inférieure, les kératinocytes ont été cultivés à confluence. Après 5h d'incubation les polynucléaires neutrophiles ayant migré dans la chambre inférieure en direction des kératinocytes sont comptés à l'aide d'un hémocytomètre et le % de neutrophiles ayant migré est calculé.

EXEMPLE 3: Compositions Creme apaisante - l'acide {2-[acétyle-(3trifluoromethyl-phenyl)-arnino] -3-methyl-butylylamino} acétique 1% bisabolol 0,5% - extrait d'aloé vera 1% - stéarate de glycérol 2% polysorbate 60 (Tween 60 de la société ICI) 1,00% - acide stéarique 1,4% triéthanolamine 0,7% - carbomer 0,4% - huile de tournesol 10,00% -parfum 0,50% - conservateur 0,30% -eau qsp 100% Crème anti-acné - acide salicylique 0,1% - l'acide {2-[acétyle-(3-trifluoromethyl-phenyl)-arnino] -3-methyl-butylylamino} acétique 0,1% - stéarate de glycérol 2% polysorbate 60 (Tween 60 vendu par ICI) 1% - acide stéarique 1,4% triéthanolamine 0,7% - carbomer 0,4% - fraction liquide de beurre de karité 12% - perhydrosqualène 12% - parfum 0,5% - conservateur qs - eau qsp 100

Claims (18)

1. 28 REVENDICATIONS

   1. Utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent apaisant.
2. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer une réaction cutanée induite par un stress choisi parmi les produits chimiques, les rayonnements UV, la pollution atmosphérique, les stress oxydatifs, les frottements mécaniques et leurs mélanges.
3. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer l'effet irritant d'une composition cosmétique ou dermatologique contenant un ou plusieurs composés à effet secondaire irritant.
4. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, caractérisée en ce que le composé est destiné à prévenir et/ou diminuer les sensations d'inconfort cutané, les tiraillements cutanés, les démangeaisons cutanées, la rougeur cutanée, ou la sensation de chaleur cutanée.
5. 5. Utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides pour la préparation d'une composition destinée à prévenir et/ou traiter une irritation cutanée induite par un stress.
6. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à prévenir et/ou traiter les signes cutanés liés à une irritation cutanée choisis parmi les prurits, les dartres, les oedèmes, les érythèmes inflammatoires, et les brûlures.
7. 7. Utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir et/ou traiter des affections dermatologiques liées à une inflammation cutanée ou à des processus inflammatoires précoces responsables de désordres immunitaires cutanés.
8. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les affections dermatologiques sont choisies parmi la dermatite irritante, l'acné, la dermite séborrhéique, la dermatite atopique, le vitiligo, et le psoriasis.
9. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à réguler la production de médiateurs de l'inflammation cutanée.
10. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit composé est capable de diminuer l'expression de médiateurs impliqués dans l'inflammation cutanée, et/ou augmenter l'expression d'inhibiteurs de cytokines inflammatoires.
11. 11 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisée en ce que ledit composé de la famille des N-acylamino-amides est choisi parmi: - l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]3-méthyl-butyrylamino} acétique; - le {2-[acétyl-(3-trifluorométhylphényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle; - l'acide [2(acétyl-benzyl-amino)-3-méthyl-butyrylamino] acétique; - le [2-(acétylbenzyl-amino)-3-méthyl-butyrylamino] acétate d'éthyle; - le (2-{benzyl[(diethoxy-phosphoryl)-acétyl]-amino}-3-méthyl-butyrylamino) acétate d'éthyle.
12. 12 Utilisation selon l'une quelconque des revendicaions 1 à 11 caractérisée en ce que la composition est adaptée à une administration par voie topique.
13. 13 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisée en ce que le composé de la famille des N-acylamino-amides est présent dans la composition en une quantité allant de 0.00001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0. 05 à 5%, encore mieux de 0.1 à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
14. 14. Composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides associé à au moins un autre agent apaisant, ledit agent apaisant n'étant pas un agent anti-inflammatoire.
15. 15. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides associé à au moins un composé à effet secondaire irritant choisi parmi le groupe des actifs kératolytiques, des dépigmentants, des antitranspirants, des amincissants, des dépilatoires, des teintures ou des colorants capillaires, des agents de permanente, des rétinoïdes, des antiprurigineux, des antiséborrhéiques, des comédolytiques ou antiacnéiques et leurs mélanges.
16. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la quantité de composé(s) à effet secondaire irritant est comprise entre 0. 0001 à 50% en poids et de préférence de 0.01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition.
17. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisée en ce le composé de la famille des N-acylamino-amides est présent dans la composition en une quantité allant de 0.00001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.05 à 5%, encore mieux de 0.1 à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
18. 18. Procédé cosmétique apaisant de la peau et/ou du cuir chevelu, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu une composition telle que définie dans l'une des revendications 14 à 17.