JP3510560B2 - ８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの製造方法およびそれに有用な中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明により製造される一群
の化合物を、本明細書において８−シクロペンチル−６
−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−
１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
と命名する。ただしこの化合物群は当技術分野では３環
式５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと呼ば
れている。この化合物群がいかなる好みの方式で命名さ
れるとしても、本発明方法により製造される化合物は次
式（１．０．０）で表される：

【０００２】

【化３９】

【０００３】式中、Ｒ¹は下記のものよりなる群から独
立して選択される員子であり：水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ（Ｃ ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル；
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルおよびその１′−メチル；
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｎ、ＮＲ³、ＯとＮまたはＮ
Ｒ³、ＳまたはＳ（＝Ｏ）₂とＮまたはＮＲ³、およびＮ
またはＮＲ³とＮまたはＮＲ³よりなる群から独立して選
択される１または２個の異種原子を含む飽和または不飽
和（Ｃ₄−Ｃ₇）複素環−（ＣＨ₂）_m基（ｍは０、１およ
び２の整数である）、ここでＲ³は、水素または（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルである；ならびに式（１．１．０）の
基：

【０００４】

【化４０】

【０００５】ここでａは１〜５であり；ｂおよびｃは０
または１であり；Ｒ⁵は下記のものよりなる群から独立
して選択される員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ
₄）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ；ハロ
ゲン；トリフルオロメチル；ＣＯ₂Ｒ^3a；ＣＯＮＲ^3aＲ
^3b；ＮＲ^3aＲ^3b；ＮＯ₂；またはＳＯ₂ＮＲ^3aＲ^3b；ここ
で：Ｒ^3aおよびＲ^3bは独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルよりなる群から選択され；Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ
（＝Ｏ）₂、Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ³であり；Ｙは、−
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−または−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケ
ニレン−であり、これらはいずれもヒドロキシでモノ置
換されていてもよく；ここで前記のアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、アルコキシアルキルおよび複素環
式基はそれぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、トリフルオロ
メチル、およびハロゲンから選択される０〜３個の置換
基で置換されている。

【０００６】

【従来の技術】前記のペンタアザ−ａｓ−インダセン類
は、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）および腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害薬としての生物学的活
性をもつ。その生物学的活性により、これらのペンタア
ザ−ａｓ−インダセン類は種々の炎症性、アレルギー性
および免疫性の疾患および状態の処置に有用である。こ
れには喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー
性鼻炎、乾癬、皮膚炎、およびリウマチ様関節炎が含ま
れる。たとえば前記に詳述した国際特許出願公開第ＷＯ
９６／３９４０８号に示されるように、ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセン類がもつこれらの療法上の有用性は当技
術分野で十分に確立し、受け入れられている。炎症性、
アレルギー性および免疫性の疾患および状態の処置にＰ
ＤＥ４およびＴＮＦの阻害薬を使用することも当技術分
野で周知である。たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９５
／０１９８０号、１９９５年１月１９日公開（ケース番
号ＰＣ８４４４Ａ）および国際特許出願公開第ＷＯ９６
／１２７２０号、１９９６年５月２日公開（ケース番号
ＰＣ８４４４Ｃ）参照。

【０００７】当技術分野で既知であり、前記の国際特許
出願公開第ＷＯ９６／３９４０８号に記載されている８
−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８
−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ
−ａｓ−インダセンの製造方法は、合成の最初の工程で
ｐ−メトキシフェニルＮ−保護基を用いる。Ｒ¹が２−
チエニルである種についての全製造プロセスを下記の反
応経路１により示す。

【０００８】全合成の工程ａでは、２−ピロリジノンと
４−ヨードアニソールを粉末銅および炭酸カリウムの存
在下で加熱して、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピロリ
ジン−２−オンを得る。これを工程ｂにおいて臭化エチ
ルマグネシウムグリニャール試薬で処理し、ピロリジノ
ンを開環した後、脂肪族ケトンを得る。このケトンを単
離し、次いで工程ｃおよびｄにおいては、工程ｃでエチ
ルオキサリルクロリドおよび水酸化ナトリウム、工程ｄ
でナトリウムエトキシドおよびエタノールを用いて閉環
し、３−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン−２−オン中間体を形成する。工程ｅにおいて３
−メチル−ｐ−トリルトリアジンで処理することにより
対応する３−メトキシ中間体を得た後、工程ｆで塩酸シ
クロペンチルヒドラジンを用いて閉環することにより
４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン中間体を得る。工程ｇに
おいて、硝酸アンモニウムセシウム（ＩＶ）で処理する
ことにより４−メトキシフェニルＮ−保護基を除去し
て、ラクタム中間体を得る。次いで工程ｈにおいて、ラ
クタム中間体を五硫化リンで処理することにより、対応
するチオラクタム中間体に変換する。３環式最終生成物
は、工程ｉ、ｊおよびｋにおいて、工程ｉで無水ヒドラ
ジンにより処理し、次いで工程ｊで２−チオフェンカル
ボニルクロリドにより処理し、そして工程ｋで還流する
ことにより製造される。

【０００９】

【化４１】

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかし上記の先行技術
方法は多数の欠点をもつ。たとえば工程ａは粉末銅およ
び炭酸カリウムの存在下に約１５０℃の温度で実施され
る生反応である。工程ａの反応は、試験的合成に用いる
より大きな規模で実施すると発熱性となり、反応混合物
を含む粗製溶融物に直ちに溶媒、たとえば酢酸エチルを
添加しなければ、冷却すると扱いにくい固体素材が生じ
る可能性がある。さらに工程ｅでは、トリアジン反応体
３−メチル−ｐ−トリルトリアジンの価格が高いため、
反応経路１のプロセスの全体的経済性に関して問題が起
きる。反応経路１の実質的にすべての工程において収率
が最良より低いという事実を考慮すると、これは特に問
題である。

【００１１】さらに工程ｂで、グリニャール試薬である
臭化エチルマグネシウムによる脂肪族ケトンの製造をエ
チルエーテル中で実施しても実質的には問題ない。しか
し、より問題の少ないテトラヒドロフラン中では、副反
応が起きて副生物が生成する傾向があり、かつ潜在的に
安定性の問題がある。工程ｂで製造されるｐ−メトキシ
フェニル保護されたアミノケトンは、保存できないほど
不安定である。シクロペンチルヒドラジン反応体の合成
および精製、ならびに硝酸アンモニウムセシウムによる
脱保護に関して、他の問題が生じる可能性がある。

【００１２】最終生成物の３環式核のトリアゾール成分
を導入するためにチオラクタム化学を用いる方法に関し
て、さらに他の問題が生じる可能性がある。これらに
は、塩化チエニルによりトリアゾール環を導入する際に
無水ヒドラジンを用いることが含まれる。無水ヒドラジ
ンは有害化学物質であり、空気中で発煙し、蒸留中に微
量の空気が存在すると爆発の可能性がある。したがっ
て、より問題が少なく、より実施しやすく、経済的実用
性がより大きい、８−シクロペンチル−６−エチル−３
−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，
７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの製造方法に対
する要望が、現在満たされていない。その要望に応え
て、本発明の製造方法を本明細書に詳述する。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、合成による８
−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８
−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ
−ａｓ−インダセンの製造方法の分野である。これらは
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）産生の選択的阻害薬としての生物学的活
性をもつ。したがって本発明方法は、哺乳動物、特にヒ
トにおいて喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、および他の炎症
性疾患、エイズ、敗血症その他の疾患の処置に有用であ
ることが知られている化合物を得るための改良方法を当
技術分野に提供するのに直接的有用性をもつ。

【００１４】サイクリックアデノシンリン酸（ＡＭＰ）
が細胞内二次メッセンジャーであることが認識されて以
来（たとえばＥ．Ｗ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ａｎｄ
Ｔ．Ｗ．Ｒａｌｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１
２，２６５（１９６０））、ある領域の疾病プロセスに
おいてはホスホジエステラーゼの阻害がモジュレーショ
ンの目標であり、したがって療法介入の目標であった。
より最近、一群のＰＤＥが認められ（たとえばＪ．Ａ．
Ｂｅａｖｏ ｅｔ ａｌ．，ＴｉＰＳ，１１，１５０
（１９９０））、それらの選択的阻害により薬物療法が
改良された。たとえばＣ．Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，
Ｍ．Ｄ．Ｈａｈｉｄ，ＴｉＰＳ，１２，１９（１９９
１）参照。より具体的には、ＰＤＥ ＩＶ型の阻害によ
り、炎症仲介物質放出の阻害（たとえばＭ．Ｗ．Ｖｅｒ
ｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．，１２（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ），Ｓ６１
（１９８９））および気道平滑筋弛緩（たとえばＴ．
Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ，“Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ
Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−Ａｓｔｈｍａ Ｄｒｕｇｓ”，編者
Ｓ．Ｒ．Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ａ．Ｐ
ｅｒｓｓｏｎ，１９８８，３７，ビルクハウゼル出版
社）が得られることが認められた。

【００１５】したがって、ＰＤＥ ＩＶ型を阻害する
が、他の型のＰＤＥに対する活性は弱い前記８−シクロ
ペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−
インダセンのような化合物は、目的外の心筋作用や抗血
小板作用を生じることなく炎症仲介物質の放出を阻害
し、また気道平滑筋を弛緩させることができる。８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセンは、多くの感染性疾患および自己免疫疾
患に関与することが認められているＴＮＦ産生の阻害薬
としても有用である。たとえばＷ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９（１９９１）参
照。さらに、ＴＮＦは敗血症および敗血症性ショックに
みられる炎症応答の主な仲介物質であることが示され
た。たとえばＣ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉ
ｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，６２，Ｓ１１（１９９
２）参照。

【００１６】本発明は、式（１．０．０）の８−シクロ
ペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−
インダセン化合物：

【００１７】

【化４２】

【００１８】およびその医薬的に許容しうる塩［式中−
Ｒ¹は、下記のものよりなる群から独立して選択される
員子であり：水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル；（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキルおよびその１′−メチル；（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；Ｏ、Ｓ、
Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｎ、ＮＲ³、ＯとＮまたはＮＲ³、Ｓまた
はＳ（＝Ｏ）₂とＮまたはＮＲ³、およびＮまたはＮＲ³
とＮまたはＮＲ³よりなる群から独立して選択される１
または２個の異種原子を含む飽和または不飽和（Ｃ₄−
Ｃ₇）複素環−（ＣＨ₂）_n基（ｎは０、１および２の整
数である）；ここで： −−Ｒ³は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである；
あるいは−Ｒ¹は、式（１．１．０）の基であり：

【００１９】

【化４３】

【００２０】ここで： −−ａは、１〜５から選択される整数であり； −−ｂおよびｃは、それぞれ独立して０および１から選
択される整数であり； −−Ｒ⁵は、下記のものよりなる群から独立して選択さ
れる員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ；ハロゲン；トリフ
ルオロメチル；ＣＯ₂Ｒ^3a；ＣＯＮＲ^3aＲ^3b；ＮＲ^3aＲ
^3b；ＮＯ₂；およびＳＯ₂ＮＲ^3aＲ^3b；ここで： −−−Ｒ^3aおよびＲ^3bは、それぞれ独立して水素および
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルよりなる群から選択され； −−−Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｃ（＝Ｏ）、また
はＮＲ³であり；そして −−−Ｙは、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−または−（Ｃ
₂−Ｃ₄）アルケニレン−であり、これらはいずれもヒド
ロキシでモノ置換されていてもよく；ここで： −−前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
ルコキシアルキルおよび複素環式基はそれぞれ、（Ｃ₁
−Ｃ₂）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロゲ
ンよりなる群から独立して選択される員子を含む０〜３
個の置換基で置換されている］を製造するための改良方
法であって、（ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−
メトキシベンジルアミンの無溶媒反応混合物を加熱し、
これにより式（２．０．０）のｐ−メトキシベンジルで
Ｎ−保護されたアミド化合物が生成し：

【００２１】

【化４４】

【００２２】（ｂ）式（２．０．０）のアミド化合物を
還元し、これにより式（３．０．０）のｐ−メトキシベ
ンジルでＮ−保護されたアミノアルコール化合物が生成
し：

【００２３】

【化４５】

【００２４】（ｃ）式（３．０．０）のアミノアルコー
ル化合物をエチルオキサリルクロリドでアシル化し、こ
れにより式（４．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ
−保護されたオキサラミン酸エチルエステル化合物が生
成し：

【００２５】

【化４６】

【００２６】（ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸
エチルエステル化合物を酸化し、これにより式（５．
０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたオキ
サラミドケトン化合物が生成し：

【００２７】

【化４７】

【００２８】（ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケ
トン化合物を閉環し、これにより式（６．０．０）のｐ
−メトキシベンジルでＮ−保護されたピリジノン化合物
が生成し：

【００２９】

【化４８】

【００３０】（ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合
物をＯ−メチル化し、これにより式（７．０．０）のｐ
−メトキシベンジルでＮ−保護された３−メトキシ−ピ
リジノン化合物が生成し：

【００３１】

【化４９】

【００３２】（ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−
ピリジノン化合物をシクロペンチルヒドラジンで処理
し、これにより式（８．０．０）のｐ−メトキシベンジ
ルでＮ−保護されたピラゾロピリジノン化合物が生成
し：

【００３３】

【化５０】

【００３４】（ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジ
ノン化合物を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去
することにより脱保護し、これにより式（９．０．０）
のラクタム化合物が生成し：

【００３５】

【化５１】

【００３６】（ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物
をエステル化し、これにより式（１０．０．０）の対応
するイミノエステル（イミデート）化合物が生成し：

【００３７】

【化５２】

【００３８】（ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステ
ル（イミデート）化合物を式（１１．０．０）のカルボ
ン酸ヒドラジド化合物：

【００３９】

【化５３】

【００４０】［式中、Ｒ¹は前記に示したものと同じ意
味をもつ］で処理し；これにより式（１．０．０）の８
−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８
−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ
−ａｓ−インダセン化合物が生成することを含む方法に
関する。

【００４１】本発明はまた、式（１．０．０）の８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセン化合物を製造するための前記方法に有用
な、幾つかの異なる群の新規中間体に関する。そのよう
な新規中間体の１つの群は、式（８．１．０）および式
（８．１．１）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
たピラゾロピリジノン化合物のトシラート塩およびベシ
ラート塩を含む：

【００４２】

【化５４】

【００４３】本発明の他の群の新規中間体は、式（１
０．１．０）のイミノ（イミデート）化合物：

【００４４】

【化５５】

【００４５】およびその医薬的に許容しうる塩、特にそ
のトシラート塩およびベシラート塩を含む。

【００４６】本発明の改良方法は、療法用として有用な
式（１．０．０）の化合物：

【００４７】

【化５６】

【００４８】およびその医薬的に許容しうる塩の製造に
関する。式中、Ｒ¹は特に下記のものよりなる群から独
立して選択される員子であり：水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ ₂−Ｃ₈）アルケニル；
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルおよびその１′−メチル；
（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｎ、ＮＲ³、ＯとＮまたはＮ
Ｒ³、ＳまたはＳ（＝Ｏ）₂とＮまたはＮＲ³、およびＮ
またはＮＲ³とＮまたはＮＲ³よりなる群から独立して選
択される１または２個の異種原子を含む飽和または不飽
和（Ｃ₄−Ｃ₇）複素環−（ＣＨ₂）_n基（ｎは０、１およ
び２の整数である）；ここでＲ³は、水素または（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルである。

【００４９】前記式（１．０．０）の化合物を本明細書
では８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−
５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペン
タアザ−ａｓ−インダセンと総称する。これらは前記の
ようにＰＤＥ４およびＴＮＦ産生の阻害薬としての生物
学的活性をもつ。改良された本発明の製造方法は、Ｒ ¹
部分が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル；（Ｃ
₃−Ｃ₇）シクロアルキルおよびその１′−メチル；また
は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルの
意味をもつ化合物の製造に適している。Ｒ¹の定義（Ｃ₃
−Ｃ₇）シクロアルキルに関して用いる“およびその
１′−メチル”という表現は、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアル
キル基が式（１．０．０）の化合物の３環式核に結合し
ているのと同じ炭素原子にメチル基が結合していてもよ
いことを意味する。自明のとおり、そのようなＲ¹の定
義は“（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル”と容易に区別できる。この場合は、アルキレン橋、
たとえばメチレンが（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基と３
環式核の間に挿入されている。したがって、（Ｃ₃−
Ｃ₇）シクロアルキルがシクロヘキシルの意味をもち、
かつ１′−メチル基が存在する場合、Ｒ¹は式（１．
２．０）の部分：

【００５０】

【化５７】

【００５１】として定義され、３−メチル−３−シクロ
ヘキシルと命名されるであろう。

【００５２】好ましい態様において、本発明方法はＲ¹
がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｔ
−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−
メチル−３−シクロヘキシルの意味をもつ式（１．０．
０）の化合物の製造に特に適している。

【００５３】本発明の改良方法はさらに、Ｒ¹部分が
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｎ、ＮＲ³、ＯとＮまたはＮ
Ｒ³、ＳまたはＳ（＝Ｏ）₂とＮまたはＮＲ³、およびＮ
またはＮＲ³とＮまたはＮＲ³よりなる群から独立して選
択される１または２個の異種原子を含む飽和または不飽
和（Ｃ₄−Ｃ₇）複素環−（ＣＨ₂）_n基（ｎは０、１およ
び２の整数である）の意味をもち；ここでＲ³は水素ま
たは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである式（１．０．０）の化
合物の製造に特に適している。

【００５４】好ましい態様において本発明方法は、Ｒ¹
が下記の不飽和（Ｃ₅−Ｃ₆）複素環−（ＣＨ₂）_n基のい
ずれかを意味する式（１．０．０）の化合物の製造に特
に適している：

【００５５】

【化５８】

【００５６】本発明の改良方法はさらに、Ｒ¹部分が式
（１．１．０）の基を意味する式（１．０．０）の化合
物の製造に特に適している：

【００５７】

【化５９】

【００５８】式中、ａは１〜５から選択される整数であ
り；ｂおよびｃはそれぞれ独立して０および１から選択
される整数であり；Ｒ⁵は、下記のものよりなる群から
独立して選択される員子であり：水素；ヒドロキシ；
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ；
ハロゲン；トリフルオロメチル；ＣＯ₂Ｒ^3a；ＣＯＮＲ
^3aＲ^3b；ＮＲ^3aＲ^3b；ＮＯ₂；およびＳＯ₂ＮＲ^3aＲ^3b；
ここでＲ^3aおよびＲ^3bはそれぞれ独立して水素および
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルよりなる群から選択され；Ｚは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｃ（＝Ｏ）、またはＮＲ³であ
り；そしてＹは−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−または−
（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニレン−であり、これらはいずれも
ヒドロキシでモノ置換されていてもよい。

【００５９】好ましい態様において本発明方法は、ａが
１または２であり；ｂが１であり；ｃが０であり；Ｙが
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−であり；Ｒ⁵がメチル、メ
トキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨードまたはトリフルオ
ロメチルである式（１．０．０）の化合物の製造に特に
適している。したがって、本発明方法により製造するの
に特に適した化合物の、より好ましい態様において、Ｒ
¹は下記の基のいずれかを意味する：

【００６０】

【化６０】

【００６１】式（１．０．０）の化合物を製造するため
の本発明の改良方法は、Ｒ¹が２−チエニルである式
（１．０．０）の化合物種の製造を示す下記の反応経路
２により示すことができる：

【００６２】

【化６１】

【００６３】上記反応経路２の第１工程、工程（ａ）に
おいては、ガンマ−カプロラクトンとｐ−メトキシベン
ジルアミンの反応混合物が生成する。これを、式（２．
０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたアミ
ノアルコール化合物を製造するために、加熱する。この
工程（ａ）の反応シーケンスは下記により示すことがで
きる：

【００６４】

【化６２】

【００６５】式（２．１．０）のガンマ−カプロラクト
ンを式（２．２．０）の４−メトキシベンジルアミンと
そのまま、すなわち溶媒なしで反応させ、７０〜９５
℃、好ましくは８０〜８５℃の温度に加熱し、この温度
に１２〜２４時間、好ましくは１６時間保持する。慣用
される分離法により式（２．０．０）のアミド生成物が
結晶質固体として得られる。この方法は、式（２．１．
０）のガンマ−カプロラクトンをたとえば塩化メチレン
中で水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤｉＢＡｌ
−Ｈ）により還元し、次いで得られたラクトールをｐ−
メトキシベンジルアミンおよびナトリウムトリアセトキ
シボロヒドリド［ＮａＨＢ（ＯＡｃ）₃］で還元アミノ
化する方法を、その場合に第１工程で必要であった還元
剤および溶媒を排除した点で改良したものである。

【００６６】第２工程でも、より安定な式（３．０．
０）のアミノアルコール中間体が生成する。式（２．
２．０）の４−メトキシベンジルアミン反応体を（対応
するｐ−メトキシフェニルアミンではなく）使用したこ
とに注目すべきである。式（３．０．０）のアミノアル
コール中間体の窒素原子に結合したｐ−メトキシベンジ
ル基の代わりに、そのようなｐ−メトキシフェニル基を
用いた場合、得られる化合物は紫外（ＵＶ）線暴露され
た際に不安定であることが見出された。この反応に伴う
工程、すなわち反応経路２の工程（ｂ）について、以下
の節に記載する。

【００６７】本発明方法の前記第１工程で製造した式
（２．０．０）のアミド中間体を次いで還元して、前記
のようにｐ−メトキシベンジルでＮ−保護された対応す
る式（３．０．０）のアミノアルコールを製造する。

【００６８】

【化６３】

【００６９】工程（ｂ）で実施する前記の還元は、Ｎ−
置換アミドから対応するアミンへの還元であり、アミド
に対する還元剤を用いて行われる。そのような還元剤は
当業者に既知であり、通常は水素化物タイプのもの、た
とえばボラン−アンモニア複合体ＢＨ₃・ＮＨ₃；ボラン
−ｔ−ブチルアミン複合体（ＣＨ₃）₃ＣＮＨ₂・ＢＨ₃；
ボラン−トリメチルアミン複合体（ＣＨ₃）₃Ｎ・Ｂ
Ｈ₃；水素化アルミニウムＡｌＨ₃；水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム［（ＣＨ₃Ｏ
ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂ＡｌＨ₂］Ｎａ；または水素化ホウ素ナ
トリウムＮａＢＨ₄からなる。

【００７０】好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ₄である。他の還元剤、たとえば水素化ホウ素
リチウムＬｉＢＨ₄は激しすぎる反応を生じるので、こ
れよりは好ましくない。還元剤は、続いて添加されるプ
ロトン源、好ましくは弱酸またはそのような酸（たとえ
ば酢酸）のＴＨＦ溶液と共に用いられる。還元剤および
プロトン源を適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノ
ール、ジエチルエーテル、ギ酸、酢酸、ホルムアミドお
よびテトラヒドロフランＴＨＦに添加する。好ましい溶
媒はＴＨＦである。

【００７１】工程（ｂ）の好ましい実施態様において
は、還元剤水素化ホウ素ナトリウムをＴＨＦ溶媒に添加
し、次いで工程（ａ）で製造した式（２．２．０）の４
−ヒドロキシヘキサン酸４−メトキシベンジルアミドを
固体として添加する。次いで反応混合物を冷却し、ＴＨ
Ｆ中の酢酸を添加し、反応混合物を６０〜７０℃の緩和
な還流温度に１４〜１８時間、好ましくは１６時間加熱
する。反応中に水素ガスを分離し、過剰の試薬を分解す
るために１Ｎ ＨＣｌを添加した後、未反応アミドを酢
酸エチル抽出により分離する。次いで式（３．０．０）
のアミノアルコール中間体を酢酸エチル中へ抽出しうる
ように反応混合物のｐＨを１１に高め、そして次の工程
（ｃ）に使用するために保持する。

【００７２】本発明方法の工程（ｃ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【００７３】

【化６４】

【００７４】工程（ｃ）で行われる上記のアシル化は、
周知のショッテン−バウマン反応条件に従ってアルカリ
水溶液中の酸塩化物でアミンをアシル化するものであ
る。Ｓｃｈｏｔｔｅｎ，Ｂｅｒ．１７，２５４４（１８
８４）；およびＧｅｏｒｇ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，３３５（１９９４）参
照。反応中に遊離するＨＣｌと結合させるために、水性
アルカリを添加する。工程（ｃ）のアシル化反応を実施
するための好ましい態様においては、この目的に炭酸水
素ナトリウム水溶液を用いる。さらに溶媒、好ましくは
酢酸エチルを用いて、式（３．１．０）のエチルオキサ
リルクロリドの溶液を調製する。反応混合物が最初は工
程（ｂ）で製造した式（３．０．０）のアミノアルコー
ル中間体の酢酸エチル溶液だからである。

【００７５】工程（ｃ）で用いる酸塩化物反応体は、式
（３．１．０）のエチルオキサリルクロリドである。こ
の反応は発熱性であり、したがってエチルオキサリルク
ロリドを、好ましくは２０〜３０分間の時間をかけて添
加し、同時に反応温度を好ましくは０〜５℃に維持す
る。この反応は１〜２時間の短時間で終了するが、未反
応の残留エチルオキサリルクロリドが分解により分離さ
れるように、反応混合物を２０〜２５℃でさらに１４〜
１８時間、好ましくは１６時間撹拌してもよい。式
（４．０．０）の生成物は油であり、慣用される分離法
で得られ、構造的にはｐ−メトキシベンジル基でＮ−保
護されたオキサラミン酸（ｏｘａｌａｍｉｃａｃｉｄ）
エチルエステルである。この中間体を本質的にさらに精
製せずに、次の２工程の出発物質として用いる。

【００７６】本発明方法の工程（ｄ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【００７７】

【化６５】

【００７８】工程（ｄ）で実施する上記の酸化は、第二
級アルコール部分をケト部分に酸化するものであり、当
業者に周知の方法に従って適切な酸化条件下で強い酸化
剤を用いて実施できる。たとえばクロム酸、水性硫酸お
よびアセトンの存在下で実施する“ジョーンズ酸化反
応”が適している。たとえばＢｏｗｄｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９（１９４６）；ま
たはＬｅｙ ａｎｄ Ｍａｄｉｎ，Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．
Ｓｙｎ．，７，２５３−２５６（１９９１）参照。この
方法は高収率で速やかに進行し、存在する他の二重結合
を妨害しないので、特に好ましい。またこの方法は式
（４．０．０）の第二級アルコールをアセトンに溶解
し、次いで水中におけるクロム酸および硫酸の溶液を含
む“ジョーンズ試薬”を滴加するだけでよいので、きわ
めて直接的である。

【００７９】本発明の工程（ｄ）に用いるのに適した他
のタイプの酸化法は、ジクロム酸Ｈ ₂ＣｒＯ₄；およびク
ロムを含む他の種々の酸化触媒組成物、たとえば酸化ク
ロムＣｒ₂Ｏ₃；水酸化クロムＣｒ（ＯＨ）₃・ｎＨ₂Ｏ；
酢酸クロムＣｒ（ＣＨ₃ＣＯＯ）₃を用いるものである。
クロム系酸化触媒およびそれらの使用に関する詳細につ
いては、Ｃａｉｎｅｌｌｉ；Ｃａｒｄｉｌｌｏ Ｃｈｒ
ｏｍｉｕｍ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，スプリンガー、ニューヨー
ク，１９８４を参照。工程（ｄ）を実施するのに適し
た、第二級アルコールをケトンに酸化するための他の周
知の方法は、“サレット（Ｓａｒｅｔｔ）酸化反応”で
ある。この方法は、酸化触媒としてＣｒ（ＯＨ）₃−ピ
リジン複合体を用いる。たとえばＰｏｏｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，４２２
（１９５３）；またはＨａａｓ ａｎｄ Ｒｏｃｅｋ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９７，１４４４，３７
６２（１９７５）参照。

【００８０】他のタイプの強い酸化触媒、およびそれら
を用いてたとえば式（４．０．０）の第二級アルコール
をたとえば式（５．０．０）のケトンに酸化するための
方法には、過マンガン酸カリウムＫＭｎＯ₄；臭素Ｂ
ｒ₂；および四酸化ルテニウムＲｕＯ₄が含まれるが、こ
れらに限定されない。

【００８１】さらに他の適切な酸化触媒、およびそれら
を用いて式（４．０．０）の第二級アルコールを式
（５．０．０）のケトンに変換するためのさらに他の好
ましい方、および本発明の工程（ｄ）に用いるのに好ま
しい方法には、触媒２，２，６，６−テトラメチル−１
−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）の
存在下での酸化剤次亜塩素酸ナトリウムの使用が含まれ
るが、これに限定されない。ＴＥＭＰＯ触媒の構造は次
式（４．０．０）で表すことができる：

【００８２】

【化６６】

【００８３】式（５．０．０）のケトンに変換するため
に式（４．０．０）の第二級アルコールの酸化を実施す
るためのこの好ましい態様においては、工程（ｄ）を実
施するとき次亜塩素酸ナトリウム溶液を新たに調製する
ことも好ましい。これは、次亜塩素酸カルシウムおよび
炭酸ナトリウムを水に溶解し、得られた溶液のｐＨを炭
酸水素ナトリウムで９．０〜１０．０、好ましくは９．
５に調整し、次いでこの溶液を濾過して溶液中に残留す
る炭酸カルシウム副生物を分離することによる。

【００８４】さらに、工程（ｄ）を実施するのに好まし
いこの方法において、反応混合物は塩化メチレンＣＨ₂
Ｃｌ₂に溶解した式（４．０．０）の第二級アルコー
ル；および水に溶解した臭化カリウムＫＢｒを含む。Ｔ
ＥＭＰＯ触媒を反応混合物に添加し、反応混合物を０〜
１０℃、好ましくは０〜５℃の温度に冷却し；次いで反
応混合物を１０〜２０℃、好ましくは１０〜１５℃の温
度に保持しながら、酸化剤次亜塩素酸ナトリウムを反応
混合物に徐々に添加する。生成物は油であり、慣用され
る分離法で得られ、これをさらに精製せずに次の工程に
用いる。

【００８５】前記工程（ｄ）を実施するのにさらに好ま
しい方法は、酸化剤、活性イオンＯＣｌ^-としての次亜
塩素酸ナトリウム、および／またはＴＥＭＰＯ触媒を支
持するためのポリマーを用いるものである。ＭｃＫｉｌ
ｌｏｐ，Ｙｏｕｎｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４０１−４
２２（１９７９）参照。工程（ｄ）を実施するさらに好
ましいこの方法には、相間移動触媒も用いる。起きる反
応が求核置換であって、基質は水および他の極性溶媒に
比較的不溶であり、一方、求核体は水に可溶であるが基
質または他の有機溶媒には不溶なアニオンだからであ
る。Ｄｅｈｍｌｏｗ；Ｄｅｈｍｌｏｗ Ｐｈａｓｅ Ｔ
ｒａｎｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，第２版；フェルラ
ーク・ヘミー；フロリダ州ディーアフィールド・ビーチ
（１９８３）。

【００８６】本発明方法の工程（ｅ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【００８７】

【化６７】

【００８８】工程（ｅ）で行われる上記の閉環は、ジカ
ルボン酸エステルを塩基触媒により環化してβ−ケトエ
ステルを形成することを含む。式（５．０．０）ジカル
ボン酸において星印（“^*”）は、エステルのうち一方
が分離して、上記反応経路には示していないエタノール
副生物が形成される位置を示す。この閉環は、“ディッ
クマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎ）縮合反応”と呼ばれる固有
名の反応である。Ｄｉｅｃｋｍａｎ，Ｂｅｒ．２７，１
０２，９６５（１８９４）；またはＤａｖｉｓａｎｄ
Ｇａｒｅｔｔ，Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，２，８０
６−８２９（１９９１）参照。

【００８９】この反応は、ナトリウムエトキシドまたは
カリウムｔ−ブトキシドなどの比較的強い塩基の存在下
で、適切な溶媒、たとえば乾燥テトラヒドロフラン、ジ
−イソ−プロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル
およびトルエン中において実施される。反応混合物の温
度を３０〜４０℃より低く、好ましくは３５℃より低く
維持しながら、塩基を１５〜４５分間、好ましくは３０
分間かけて徐々に添加する。次いで反応が進行して０．
５〜１．５時間、通常は１．０時間で終了し、反応混合
物は室温、すなわち２０〜２５℃である。生成物は固体
であり、濾過により単離される。

【００９０】本発明方法の工程（ｆ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【００９１】

【化６８】

【００９２】上記の反応は、式（６．０．０）のピリジ
ノン化合物をＯ−メチル化し、これにより式（７．０．
０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護された３−メト
キシ−ピリジノン化合物を製造することを伴う。対応す
るＣ−メチル化を行わずに選択的にアルコール基をＯ−
メチル化するのが望ましい。したがって、ある種の反
応、たとえば炭酸カリウムを含むアセトン中でのヨウ化
メチルによる処理は不適切であることが分かった。

【００９３】本発明の好ましい態様である有効な１方法
は、無機エステルによるアルコール基のアルキル化、具
体的にはジメチル硫酸によるメチル化である。好ましい
態様においては、溶媒としてのジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で、炭酸セシウムＣｓ₂ＣＯ₃の存在下に、
反応混合物の温度を１５〜３０℃、好ましくは２０〜２
５℃に維持しながら、１５〜４５分間、好ましくは３０
分間かけて徐々にジメチル硫酸を添加することにより、
この反応を実施する。次いで反応混合物をこの温度に保
持し、１２〜２０時間、通常は１６時間撹拌する。生成
物は油であり、慣用される分離法で得られる。

【００９４】本発明方法の工程（ｇ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【００９５】

【化６９】

【００９６】上記の反応は、式（７．０．０）の３−メ
トキシ−ピリジノン化合物を式（７．１．０）の二塩酸
シクロペンチルヒドラジンで処理することにより、式
（８．０．０）のピラゾール含有化合物を製造すること
を伴う。好ましい態様においては、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）溶媒中で、反応混合物を７５〜９５℃、好ま
しくは８８℃に、８〜１６時間、好ましくは１２時間加
熱することにより反応を実施する。その際、メタノー
ル、ＴＨＦおよびＨＣｌを除去するために反応混合物を
窒素で掃引する。生成物は粘稠な濃色の油であり、これ
をさらに処理せずに本発明の次のプロセス工程に使用し
てもよく、または慣用される分離法でｐ−トルエンスル
ホン酸塩もしくはベンゼンスルホン酸塩として精製して
もよい。

【００９７】式（８．０．０）の化合物をｐ−トルエン
スルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩として精製す
る場合、好ましい態様においてはこれを酢酸エチルに溶
解した後、酢酸エチルに溶解した無水ｐ−トルエンスル
ホン酸またはベンゼンスルホン酸で処理する。各塩は反
応混合物から結晶化し、これを次いで冷却および濾過し
て純粋なトシラートまたはベンゼンスルホン酸塩を得
る。

【００９８】上記工程（ｇ）の重要な反応体は、式
（７．１．０）の二塩酸シクロペンチルヒドラジンであ
る。これは文献から既知の幾つかの方法で製造できる。
好ましい態様においては、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１１，
４３（１９８１）に記載の方法を用いる。この方法で
は、シクロペンタノールを下記に示す反応経路に従って
アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルおよびトリフェニルホ
スフィンで処理する：

【００９９】

【化７０】

【０１００】上記の反応は“ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ）反応”と呼ばれる固有名反応に基づく。これはア
ルコール類と酸性成分がアゾジカルボン酸ジアルキルお
よびトリアルキル−またはトリアリールホスフィンで処
理すると縮合することを伴い、主に中間体オキシホスホ
ニウム塩を経る立体配置の反転を伴って起きる。Ｍｉｔ
ｓｕｎｏｂｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐａｎ，４０，９３５（１９６７）；Ｂｒｏ
ｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０，
５４６９（１９９４）；Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａ
ｌ．，前掲，５５７９；およびＨｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．
Ｒｅａｃｔ．，４２，３３５−６５６（１９９２）参
照。

【０１０１】式（７．１．０）の二塩酸シクロペンチル
ヒドラジンを製造するための好ましい態様においては、
式（７．１．１）のシクロペンタノールおよびトリフェ
ニルホスフィンを一緒に適切な溶媒、たとえばテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、次いで反応混合物を２
〜８℃、好ましくは５℃の温度に冷却する。次いで反応
混合物の温度を６℃より低く維持しながら、ＴＨＦに溶
解したアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを１〜３時間、
好ましくは２時間かけて、反応混合物に添加する。反応
混合物を室温、すなわち２０〜２５℃にまで高め、４〜
６時間、好ましくは５時間撹拌した後、生成物からＢＯ
Ｃ基を除去するために６Ｎ ＨＣｌを反応混合物に添加
する。次いで反応混合物を１８〜３０時間、好ましくは
２４時間撹拌する。次いで慣用される分離法により固体
生成物を二塩酸塩として単離する。添加する６Ｎ ＨＣ
ｌの化学量論的量に応じて、主生成物が二塩酸塩または
一塩酸塩のいずれかであることを留意すべきである。い
ずれの塩でも上記工程（ｇ）の反応は十分に行われる。

【０１０２】本発明方法の工程（ｈ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【０１０３】

【化７１】

【０１０４】上記の反応は、式（８．０．０）のピラゾ
ロピリジノン化合物を、それからｐ−メトキシベンジル
基を除去することにより脱保護することを伴い、これに
より式（９．０．０）のラクタム化合物が生成する。ｐ
−メトキシベンジル基の除去は、保護基がｐ−メトキシ
ベンジル基であるアミンの脱保護のための周知の方法で
行われる。前記に詳述した工程（ｇ）の反応および工程
（ｈ）の脱保護は工程（ｇ）の生成物を単離せずに実施
できること、すなわち両反応を同一反応器内で相前後し
て実施できることを、さらに留意すべきである。

【０１０５】本発明の好ましい態様においては、工程
（ｈ）を５０〜６０℃、好ましくは５５℃の温度で実施
する。これには通常は工程（ｇ）の終了後に反応混合物
を冷却する必要がある。次いで温度を５０〜６０℃に維
持しながら、反応混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
を徐々に添加する。ＴＦＡの最初の添加により発熱反応
条件が生じ、このため外部冷却が必要となる。次いでメ
タンスルホン酸ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈを反応混合物に添加し、次
いでその温度を６５〜７５℃、好ましくは７０℃に高
め、この温度に反応混合物を１．５〜２．５時間、好ま
しくは２時間保持する。次いで反応混合物を１５〜３０
℃、好ましくは２０〜２５℃の温度に冷却した後、慣用
される分離法により式（９．０．０）の固体生成物ラク
タムを得る。

【０１０６】本発明方法の工程（ｉ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【０１０７】

【化７２】

【０１０８】上記の反応は、式（９．０．０）のラクタ
ム化合物を対応するイミノエステル、すなわち式（１
０．０．０）のイミデート化合物にエステル化すること
を伴う。このエステル化は、トリエチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート（ＣＨ₃ＣＨ₂）₃ＯＢＦ₄、すなわ
ラクタムからω−アミノエステルを製造するのに用いる
試薬により行われる。Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１
８，１６２５（１９８８）参照。

【０１０９】工程（ｉ）を実施するための本発明方法の
好ましい態様においては、塩化メチレン中におけるトリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ＣＨ₃Ｃ
Ｈ₂） ₃ＯＢＦ₄の溶液を塩化メチレン中における式
（９．０．０）のラクタム化合物の懸濁液に、３０〜５
０分間、好ましくは４０分間かけて徐々に添加する。次
いで反応混合物を１５〜２５℃、好ましくは１８〜２２
℃の温度に１８〜２４時間、好ましくは２１時間保持す
る。生成物は油であり、慣用される分離法で得られる。

【０１１０】本発明方法の工程（ｊ）は下記の反応経路
で示すことができる：

【０１１１】

【化７３】

【０１１２】工程（ｊ）を実施するための本発明方法の
好ましい態様においては、１−ブタノール中における式
（１０．０．０）の化合物、および２−チオフェンカル
ボン酸ヒドラジドまたは２，２−ジメチルプロピオンカ
ルボン酸ヒドラジドの溶液を、８５〜９５℃、好ましく
は９０℃の温度に３６〜６０時間、好ましくは４８時間
加熱する。生成物はそれぞれ灰白色固体であり、慣用さ
れる分離法により得られる。

【０１１３】式（１．０．０）の目的化合物を製造する
ために用いる、式（１０．０．０）の化合物および個々
のカルボン酸ヒドラジドを溶解するのに使用する溶媒の
選択は、候補溶媒が上記反応体を溶解する能力をもつこ
と、および反応体または最終生成物が分解する恐れなし
に反応混合物を長期間還流できるように望ましい程度に
低い沸点をもつことに、大幅に依存する。溶媒は高純度
かつ妥当な価格で入手できなければならない。６３％ア
ルコールおよび３７％水の溶液としての１−ブタノール
が特に適切である。これは９２℃で沸騰する定沸点混合
物を形成する。他の適切な溶媒には、ｎ−アミルエーテ
ル、酢酸イソアミル、イソ−ペンチルアルコールおよび
イソ−プロピルアルコールよりなる群から選択されるも
のが含まれる。

【０１１４】以上に詳述した本発明方法の工程（ｉ）〜
工程（ｉ）のすべておよびそれぞれは前記工程に示した
各反応により変換される特定の化合物に関するものであ
ることが分かるであろう。したがってこれらの工程は全
般的なものではない。これに対し、次に示した前記の最
終工程（ｊ）は、式（１．０．０）で定義される最終生
成物の構造にＲ¹基を定める種々の置換基を本発明方法
において導入した時点である。したがって本発明方法の
最終工程の中間体、よって重要な中間体は、式（１０．
１．０）のイミノエステル（イミデート）化合物：

【０１１５】

【化７４】

【０１１６】およびその医薬的に許容しうる塩、特にそ
のトシラートおよびベシラート塩を含む。

【０１１７】式（１０．０．０）の重要な最終中間体を
適切な構造のヒドラジンと反応させて、式（１．０．
０）の最終生成物に目的とするＲ¹の意味を付与する。
この反応は式（１０．０．０）の化合物に目的置換基Ｒ
¹を挿入するためだけでなく、さらに閉環して式（１．
０．０）の３環式最終生成物の“トリアゾリル”成分を
形成するためのものでもある。前記に既に述べたよう
に、式（１．０．０）の最終生成物は従来は５，６−ジ
ヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと呼ばれていたが、
本明細書においては式（１．０．０）の化合物を８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセンと呼ぶ。

【０１１８】目的とする意味のＲ¹を付与するのに適す
る前記のヒドラジンは、式（１１．０．０）のカルボン
酸ヒドラジド化合物である：

【０１１９】

【化７５】

【０１２０】式中のＲ¹は前記に詳述したものと同じ意
味をもつ。本発明の好ましい態様においては、式（１
１．０．０）のカルボン酸ヒドラジド化合物は下記に示
したものよりなる群から選択される員子である：

【０１２１】

【表１】

【０１２２】

【表２】

【０１２３】

【表３】

【０１２４】式（１１．０．０）の上記カルボン酸ヒド
ラジド反応体の多くは市販されている。たとえば２−チ
オフェンカルボン酸ヒドラジドは、アルドリッチ・ケミ
カル・カンパニー（セントルイス、ＭＯ ６３１７８−
９９１６）からカタログＮｏ．Ｔ３，２６１−１で入手
できる。カルボン酸ヒドラジドが市販されていない場合
（たとえばｔ−ブチルカルボン酸ヒドラジド）、それは
技術文献に発表された、そのような有機化合物合成の分
野の専門家に既知の方法で製造できる。ｔ−ブチルカル
ボン酸ヒドラジド（より適切には２，２−ジメチルプロ
ピオンカルボン酸ヒドラジドと命名される）を製造する
ためにそのような方法が開発された。この方法を以下に
記載する。

【０１２５】２，２−ジメチルプロピオンカルボン酸ヒ
ドラジドを製造するために開発された方法は、公開され
た欧州国際特許出願第６５３ ４１９号（１９９５）
（シェル社に譲渡）に記載されている方法の変法である
［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．１２３：３２６７８ｂ（１９９
５）］。この方法はピバリン酸、水和ヒドラジンおよび
触媒用ＴｉＯ₂を用いる。この反応は、溶媒としてのｎ
−プロパノールを用い、１モル％Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄
により行われた。これは反応混合物に添加すると直ちに
加水分解して、無定形ＴｉＯ₂活性触媒を生じる。反応
混合物を２４時間還流した後、ｎ−プロパノール溶媒を
反応器から蒸留し、反応混合物から水を共沸除去する。
反応混合物を新たなｎ−プロパノールで希釈した後、固
体ＴｉＯ₂活性触媒を反応混合物から濾過することがで
きる。残留物をストリッピングし、石油エーテル中で再
粉砕して、目的の２，２−ジメチルプロピオンカルボン
酸ヒドラジドを高純度および収率８８％で得ることがで
きる。

【０１２６】本発明はまた、式（１．０．０）の８−シ
クロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
ｓ−インダセン化合物を製造するための前記プロセス工
程に用いる新規な中間体に関する。そのような新規中間
体の１群は、それぞれ式（８．１．０）および式（８．
１．１）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたピラ
ゾロピリジノン化合物のトシラート塩およびベシラート
塩よりなる群から選択される員子を含む：

【０１２７】

【化７６】

【０１２８】上記式（８．１．０）および式（８．１．
１）の中間体は、前記に詳述した工程（ｈ）で用いられ
る。

【０１２９】本発明の他の群の新規中間体は、式（１
０．０．０）のイミノエステル（イミデート）化合物：

【０１３０】

【化７７】

【０１３１】およびその医薬的に許容しうる塩、特にそ
のトシラート塩およびベシラート塩を含む。トシラート
塩およびベシラート塩は下記の式（１０．１．０）およ
び式（１０．２．０）で表すことができる：

【０１３２】

【化７８】

【０１３３】本発明の他の好ましい態様は、２工程のみ
からなる式（１．０．０）の化合物の製造方法に関す
る。これは前記に詳述した反応経路１に記載したように
既知の式（９．０．０）の出発化合物から開始する。こ
の２工程プロセスは下記の反応経路３により表すことが
できる：

【０１３４】

【化７９】

【０１３５】したがって本発明はさらに、式（１．０．
０）の８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］
−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペ
ンタアザ−ａｓ−インダセン化合物：

【０１３６】

【化８０】

【０１３７】およびその医薬的に許容しうる塩［式中、
Ｒ¹は前記に定めたものである］を製造するための改良
方法であって、（ａ）式（９．０．０）のラクタム化合
物：

【０１３８】

【化８１】

【０１３９】をエステル化し、これにより式（１０．
０．０）の対応するイミノエステル（イミデート）化合
物が生成し：

【０１４０】

【化８２】

【０１４１】（ｂ）式（１０．０．０）のイミノエステ
ル（イミデート）化合物を式（１１．０．０）のカルボ
ン酸ヒドラジド化合物：

【０１４２】

【化８３】

【０１４３】［式中、Ｒ¹は前記示したものと同じ意味
をもつ］で処理し；これにより式（１．０．０）の８−
シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，８−
ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−
ａｓ−インダセン化合物が生成することを含む方法に関
する。

【０１４４】本発明のさらに他の好ましい態様は、１工
程からなる式（１．０．０）の化合物の製造方法に関す
る。これは前記に詳述した工程および方法で製造できる
式（１０．０．０）の新規中間体から開始する。この１
工程プロセスは下記の反応経路４により表すことができ
る：

【０１４５】

【化８４】

【０１４６】したがって本発明はさらに、式（１．０．
０）の８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］
−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペ
ンタアザ−ａｓ−インダセン化合物：

【０１４７】

【化８５】

【０１４８】およびその医薬的に許容しうる塩［式中、
Ｒ¹は前記に定めたものである］を製造するための改良
方法であって、式（１０．０．０）のイミノエステル
（イミデート）化合物：

【０１４９】

【化８６】

【０１５０】を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラ
ジド化合物：

【０１５１】

【化８７】

【０１５２】［式中、Ｒ¹は前記に詳述したものと同じ
意味をもつ］で処理し；これにより式（１．０．０）の
８−シクロペンチル−６−エチル−３−［置換］−５，
８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタア
ザ−ａｓ−インダセン化合物が生成することを含む方法
に関する。

【０１５３】本発明方法の各工程を実施するための好ま
しい態様を本明細書に記載した。したがって本発明の全
プロセスを実施するための好ましい態様がある。そのよ
うなより好ましい態様の１つを以下に記載する。

【０１５４】式（１．０．０）の８−シクロペンチル−
６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−
１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
化合物：

【０１５５】

【化８８】

【０１５６】およびその医薬的に許容しうる塩［式中、
Ｒ¹は前記に定めたものである］を製造するための、下
記を含む改良方法： （ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−メトキシベン
ジルアミンの無溶媒反応混合物を７０〜９５℃、好まし
くは８０〜８５℃の温度に加熱し、この温度に１２〜２
４時間、好ましくは１６時間保持し、これにより式
（２．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
たアミド化合物が生成し：

【０１５７】

【化８９】

【０１５８】（ｂ）式（２．０．０）のアミド化合物
を、ボラン−アンモニア複合体ＢＨ₃・ＮＨ₃；ボラン−
ｔ−ブチルアミン複合体（ＣＨ₃）₃ＣＮＨ₂・ＢＨ₃；ボ
ラン−トリメチルアミン複合体（ＣＨ₃）₃Ｎ・ＢＨ₃；
水素化アルミニウムＡｌＨ₃；水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム［（ＣＨ₃ＯＣＨ₂
ＣＨ₂Ｏ）₂ＡｌＨ₂］Ｎａ；および水素化ホウ素ナトリ
ウムＮａＢＨ₄よりなる群から選択される還元剤、好ま
しくは水素化ホウ素ナトリウムで還元し；還元剤をプロ
トン源、好ましくは弱酸またはそのような酸（たとえば
酢酸）のＴＨＦ溶液と共に用い；還元剤およびプロトン
源を、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ギ
酸、酢酸、ホルムアミドおよびテトラヒドロフランＴＨ
Ｆよりなる群から選択される溶媒、好ましくはＴＨＦに
添加し；還元剤を溶媒に添加した後、式（２．２．０）
のアミドを固体として反応混合物に添加し、次いでこれ
を冷却し；溶媒中のプロトン源を反応混合物に添加し、
次いでこれを６０〜７０℃の緩和な還流温度に１４〜１
８時間、好ましくは１６時間加熱し；副生物としての水
素ガスを分離し、過剰の試薬を分解するために１Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加した後、未反応アミドを酢酸エチル抽出によ
り分離し；次いで式（３．０．０）の生成物を酢酸エチ
ル中へ抽出しうるように反応混合物のｐＨを１０〜１
２、好ましくは１１に高め、そして次の工程に使用する
ために保持し；これにより式（３．０．０）のｐ−メト
キシベンジルでＮ−保護されたアミノアルコール化合物
が生成し：

【０１５９】

【化９０】

【０１６０】（ｃ）式（３．０．０）のアミノアルコー
ル化合物を、アルカリ水溶液、好ましくは炭酸水素ナト
リウム水溶液中において酸塩化物でアミンを処理するシ
ョッテン−バウマン反応条件に従ってアシル化し；その
際、好ましくは酸塩化物は溶媒（好ましくは酢酸エチ
ル）中の溶液として添加されるエチルオキサリルクロリ
ドであり；この反応は発熱的に行われ、したがって酸塩
化物、好ましくはエチルオキサリルクロリドを、好まし
くは２０〜３０分間の時間をかけて添加し、反応が１〜
２時間で終了するまで反応温度を好ましくは０〜５℃に
維持し；次いで未反応の酸塩化物、好ましくはエチルオ
キサリルクロリドが分解により分離されるように、反応
混合物を２０〜２５℃でさらに１４〜１８時間、好まし
くは１６時間撹拌してもよく；これにより式（４．０．
０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護されたオキサラ
ミン酸エチルエステル化合物が生成し：

【０１６１】

【化９１】

【０１６２】（ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸
エチルエステル化合物を適切な酸化条件下で強い酸化剤
を用いて酸化し；その際、酸化を（ｉ）クロム酸、水性
硫酸およびアセトンの存在下で実施するジョーンズ酸化
反応条件下で実施するか；または（ｉｉ）酸化剤次亜塩
素酸ナトリウムを触媒２，２，６，６−テトラメチル−
１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）
の存在下で使用し、その際、次亜塩素酸ナトリウム溶液
は、酸化を行うとき、次亜塩素酸カルシウムおよび炭酸
ナトリウムを水に溶解し、得られた溶液のｐＨを炭酸水
素ナトリウムで９．０〜１０．０、好ましくは９．５に
調整し、次いでこの溶液を濾過して溶液中に残留する炭
酸カルシウム副生物を分離することにより新たに調製さ
れ；さらに反応混合物を塩化メチレンＣＨ₂Ｃｌ₂中にお
ける式（４．０．０）の化合物の溶液として調製し；水
に溶解した臭化カリウムＫＢｒを添加し；これにＴＥＭ
ＰＯ触媒を添加し、反応混合物を０〜１０℃、好ましく
は０〜５℃の温度に冷却し；次いで反応混合物を１０〜
２０℃、好ましくは１０〜１５℃の温度に保持しなが
ら、酸化剤次亜塩素酸ナトリウムを徐々に添加し；これ
により式（５．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−
保護されたオキサラミドケトン化合物が生成し：

【０１６３】

【化９２】

【０１６４】（ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケ
トン化合物をディックマン縮合反応条件下で閉環し、そ
の際、反応は、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ
−ブトキシドよりなる群から選択される比較的強い塩基
の存在下で、乾燥テトラヒドロフラン、ジ−イソ−プロ
ピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたはトルエ
ンを含む適切な溶媒中において実施され；反応混合物の
温度を３０〜４０℃より低く、好ましくは３５℃より低
く維持しながら、塩基を１５〜４５分間、好ましくは３
０分間かけて徐々に添加し、反応は０．５〜１．５時
間、通常は１．０時間で終了し、反応混合物は２０〜２
５℃であり；これにより式（６．０．０）のｐ−メトキ
シベンジルでＮ−保護されたピリジノン化合物が生成
し：

【０１６５】

【化９３】

【０１６６】（ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合
物をジメチル硫酸によるメチル化によりＯ−メチル化
し；その際、反応混合物を炭酸セシウムＣｓ₂ＣＯ₃の存
在下にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒で調製し、
反応混合物の温度を１５〜３０℃、好ましくは２０〜２
５℃に維持しながら、１５〜４５分間、好ましくは３０
分間かけて徐々にジメチル硫酸を添加し；次いで反応混
合物をこの温度に保持し、１２〜２０時間、通常は１６
時間撹拌し；これにより式（７．０．０）のｐ−メトキ
シベンジルでＮ−保護された３−メトキシ−ピリジノン
化合物が生成し：

【０１６７】

【化９４】

【０１６８】（ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−
ピリジノン化合物を二塩酸シクロペンチルヒドラジンで
処理し；その際、反応混合物をテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）溶媒で調製し、反応混合物を７５〜９５℃、好ま
しくは８８℃に、８〜１６時間、好ましくは１２時間加
熱し、その間メタノール、ＴＨＦおよびＨＣｌを除去す
るために反応混合物を窒素で掃引し；これにより式
（８．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
たピラゾロピリジノン化合物が生成し：

【０１６９】

【化９５】

【０１７０】その際、式（８．０．０）の化合物をさら
に処理せずに次のプロセス工程に使用してもよく、また
は式（８．０．０）の化合物を酢酸エチルに溶解した
後、酢酸エチルに溶解した無水ｐ−トルエンスルホン酸
もしくは酢酸エチルに溶解したベンゼンスルホン酸で処
理することによりｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはベ
ンゼンスルホン酸塩として精製してもよく；その際、各
塩はこうして生じた反応混合物から結晶化し；これを次
いで冷却および濾過して純粋なトシラートまたはベンゼ
ンスルホン酸塩が得られ； （ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジノン化合物
を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去することに
より脱保護し；その際、反応混合物を５０〜６０℃、好
ましくは５５℃の温度で調製し；次いでトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）を徐々に添加すると、ＴＦＡの最初の添加
により発熱反応条件が生じ、このため外部冷却が必要と
なり；次いでメタンスルホン酸ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈを反応混合
物に添加し、その温度を６５〜７５℃、好ましくは７０
℃に高め、この温度に反応混合物を１．５〜２．５時
間、好ましくは２時間保持し；次いで反応混合物を１５
〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度に冷却し；こ
れにより式（９．０．０）のラクタム化合物が生成し：

【０１７１】

【化９６】

【０１７２】（ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物
をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（Ｃ
Ｈ₃ＣＨ₂）₃ＯＢＦ₄でエステル化し；その際、塩化メチ
レン中におけるトリエチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレート（ＣＨ₃ＣＨ₂）₃ＯＢＦ₄の溶液を塩化メチレン
中における式（９．０．０）のラクタム化合物の懸濁液
に、３０〜５０分間、好ましくは４０分間かけて徐々に
添加することにより反応混合物を調製し；次いで反応混
合物を１５〜２５℃、好ましくは１８〜２２℃の温度に
１８〜２４時間、好ましくは２１時間保持し；これによ
り式（１０．０．０）の対応するイミノエステル（イミ
デート）化合物が生成し：

【０１７３】

【化９７】

【０１７４】（ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステ
ル（イミデート）化合物を式（１１．０．０）のカルボ
ン酸ヒドラジド化合物：

【０１７５】

【化９８】

【０１７６】［式中、Ｒ¹は２−チオフェンまたはｔ−
ブチルである］で処理し；その際、１−ブタノール中に
おける式（１０．０．０）の化合物、および２−チオフ
ェンカルボン酸ヒドラジドまたは２，２−ジメチルプロ
ピオンカルボン酸ヒドラジドの溶液を調製し；反応混合
物を８５〜９５℃、好ましくは９０℃の温度に３６〜６
０時間、好ましくは４８時間加熱し；これにより式
（１．０．１）の８−シクロペンチル−６−エチル−３
−チオフェン−２−イル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−
１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
および式（１．０．２）の８−シクロペンチル−６−エ
チル−３−ｔ−ブチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，
２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン

【０１７７】

【化９９】

【０１７８】が生成することを含む方法。

【０１７９】

【実施例】本発明の製造方法を説明し、その実施態様を
当業者にさらに明瞭にするために、以下に本発明の好ま
しい製造例および実施例を示す。ただしこれらの例は本
発明を当業者に示すためのものにすぎず、請求の範囲が
指示する本発明の範囲および内容を限定するためのもの
ではない。 実施例１ ４−ヒドロキシヘキサン酸４−メトキシベンジルアミド
（２．０．０）

【０１８０】

【化１００】

【０１８１】ガンマ−カプロラクトン（２８．７４５Ｋ
ｇ，２５１．８ｍｏｌ）および４−メトキシベンジルア
ミン（３８．０Ｋｇ，２７７ｍｏｌ）を、１００ガロン
のガラス内張りタンクに装入した。この溶液を８０〜８
５℃に加熱し、この温度に１６時間保持した。シリカゲ
ルプレート上でのＴＬＣは反応完了を示した。ＴＬＣ系
は酢酸エチルからなり、２５４ｎｍで検出した。６０℃
に冷却した後、反応ポットに酢酸エチル（１８ｇａｌ，
６８Ｌ）を徐々に装入した。ヘキサン（合計１８ｇａ
ｌ，６８Ｌ）を濁りが生じるまで添加した。１／２時間
後、結晶化を開始させるために、残りのヘキサンを添加
した。スラリーを２５℃に冷却し、３時間顆粒化した。
固体を濾過により採集し、酢酸エチルとヘキサンの１：
１混合物で洗浄した。湿潤ケークをそれ以上加熱せずに
真空乾燥して、目的アミド４６．０５Ｋｇ（７２．８
％）を得た；融点８１〜８２℃。

【０１８２】

【化１０１】

【０１８３】分析：計算値Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₃：Ｃ，６６．
９１；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．５７．実測値：Ｃ，６
７．２６；Ｈ，８．７１；Ｎ，５．５５． 実施例２ ６−（４−メトキシベンジルアミノ）ヘキサン−３−オ
ール（３．０．０）

【０１８４】

【化１０２】

【０１８５】テトラヒドロフラン（１２１ｇａｌ，４５
８Ｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２２．１５４Ｋ
ｇ，５８５．６ｍｏｌ）を、清浄な乾燥および窒素パー
ジした５００ガロンのガラス内張りタンクに装入した。
この懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、次いで４
−ヒドロキシヘキサン酸４−メトキシベンジルアミド
（４５．７５Ｋｇ，１８２ｍｏｌ）を固体として添加し
た。３０分後、反応物を５〜１０℃に冷却し、温度を０
〜１０℃に維持しながら４〜８時間かけて、テトラヒド
ロフラン（１２ｇａｌ，４５．４Ｌ）中における酢酸
（９．１ｇａｌ，３４．４Ｌ）の溶液を添加した。水素
の除去を助けるために、タンクにわずかな窒素吹込みを
続けた。添加が終了した時点で反応物を２０〜２５℃に
高め、１時間撹拌した。反応温度を徐々に緩和な還流
（約６６℃）にまで高め、この温度に１６時間保持し
た。温度を＜２５℃に維持しながら、１Ｎ ＨＣｌの添
加により反応停止した。過剰のテトラヒドロフランを大
気蒸留により除去した。得られた水溶液に酢酸エチルを
添加して、未反応アミドを抽出した。次いでこの酸性水
溶液をｐＨ１１にして生成物アミンを酢酸エチル中へ抽
出し、次の工程に用いるために保存した。生成物の酢酸
エチル溶液の一部を仕上げ処理して、最終収率および濃
度を算出した。この大規模試験での収率は５５．０％で
あり、これは小規模での製造で得たもの（７８．８％）
より低かった。大規模製造では反応停止後に未還元アミ
ド出発物質が１２．８％あり、これが一部は収率低下の
原因であった。

【０１８６】

【化１０３】

【０１８７】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，２３７（Ｍ⁺）． 実施例３ Ｎ−（４−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−（４−メトキシ
ベンジル）オキサラミン酸エチルエステル（４．０．
０）

【０１８８】

【化１０４】

【０１８９】酢酸エチル（１５８ｇａｌ，５９８Ｌ）中
の６−（４−メトキシベンジルアミノ）ヘキサン−３−
オール（２４Ｋｇ，１０１．１ｍｏｌ）を、清浄な乾燥
および窒素パージした５００ガロンのガラス内張りタン
クに装入した。この溶液を０〜５℃に冷却し、次いで温
度を０〜５℃に維持しながら炭酸水素ナトリウム溶液
（１６．９８８Ｋｇ，２０２．２ｍｏｌ、水５１ｇａｌ
（１９３Ｌ）中）を添加した。温度を０〜５℃に維持し
ながら約２５分間かけて、酢酸エチル（２０ｇａｌ，７
５．７Ｌ）中におけるエチルオキサリルクロリド（１
６．５６６Ｋｇ，１２１．４ｍｏｌ）の溶液を添加し
た。反応物を２０〜２５℃に高め、この時点でＨＰＬＣ
によれば反応は完了した。反応物をさらに１６時間撹拌
して、残留エチルオキサリルクロリドを分解させた。下
側の水層を廃棄し、酢酸エチルを４９ｇａｌ（１８５．
５Ｌ）の水で洗浄した。層を分離した。残留酢酸エチル
を２ＮＨＣｌ溶液（５．６ｇａｌ（２１．２Ｌ）の濃Ｈ
Ｃｌプラス２８．４ｇａｌ（１０７．５Ｌ）の水）で洗
浄した。残留酢酸エチルを真空ストリッピングして、粗
生成物アミドを油として得た。２９．２９６Ｋｇ（理論
値の８５．９％）。

【０１９０】

【化１０５】

【０１９１】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３３７（Ｍ⁺）． 実施例４ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−オキソ−ヘ
キシル）オキサラミン酸エチルエステル（５．０．０）

【０１９２】

【化１０６】

【０１９３】１００ガロンのタンク内で、臭化カリウム
（５９３ｇ，５ｍｏｌ）を水（５ｇａｌ，１８．９Ｌ）
に溶解した。塩化メチレン（３４ｇａｌ，１２８．７
Ｌ）中におけるオキサラミドアルコール（３３．６２Ｋ
ｇ，９９．６ｍｏｌ）の溶液を添加した。２，２，６，
６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰ
Ｏ）フリーラジカル触媒（１５０ｇ）を添加し、反応物
を０〜５℃に冷却した。温度を１０〜１５℃に維持しな
がら、新鮮な次亜塩素酸ナトリウム（次亜塩素酸カルシ
ウム（１２．１１Ｋｇ）および炭酸ナトリウム（１７．
９６Ｋｇ）から水（１００ｇａｌ，３７８．５Ｌ）中で
調製し、炭酸水素ナトリウム（１．７Ｋｇ）でｐＨ９．
５に調整し、濾過して炭酸カルシウムを除去）を徐々に
添加した。反応終了後、層を分離し、水層を８ガロンの
塩化メチレンでさらに抽出した。有機層を合わせて、水
（３．８４ｇａｌ，１４．５Ｌ）中の濃ＨＣｌ（５．４
Ｌ）およびヨウ化カリウム（３３１ｇ）からなる溶液で
洗浄した。次いで有機層を水（５．３ｇａｌ，２０Ｌ）
中におけるチオ硫酸ナトリウム（１１９７ｇ）の溶液で
洗浄した。塩化メチレンを１０ｇａｌ（３７．８５Ｌ）
の水で洗浄し、次いで真空を付与せずにストリッピング
して油を得た。この油を５０Ｌの反応器に移した後、さ
らにストリッピングした。収量３３．４０７Ｋｇの生成
物が得られたが、この物質は１５重量％の塩化メチレン
を含有していた（ＮＭＲによる）。補正した収量は２
８．３９６Ｋｇ（理論値の８５．０％）であった。

【０１９４】

【化１０７】

【０１９５】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３３５（Ｍ⁺）． 実施例５ ３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−
プロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２
−オン（６．０．０）

【０１９６】

【化１０８】

【０１９７】清浄な乾燥した１００ガロンのタンク内
で、オキサラミドケトン（２８．２９６Ｋｇ，８４．４
ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２８ｇａｌ，１０
６Ｌ）に溶解した。この溶液を３００ガロンのタンク内
で、温度を＜３５℃に維持しながら３０分間かけて、テ
トラヒドロフラン（４２ｇａｌ，１５９Ｌ）中における
カリウムｔ−ブトキシド（１０．３９２Ｋｇ）の溶液に
添加した。ＨＰＬＣによれば、２０〜２５℃で１時間
後、反応は完了した。反応物に水（９８ｇａｌ，３７１
Ｌ）、次いでイソ−プロピルエーテル（２４ｇａｌ，９
０．８Ｌ）を添加した。層を分離し、生成物をそのカリ
ウム塩として含有する水層を再度イソ−プロピルエーテ
ルで洗浄した。水層を真空中で一部蒸発させて残留ＴＨ
Ｆを除去し、６Ｎ ＨＣｌ（４ｇａｌ，１５．１Ｌ）の
添加によりｐＨ２．１に酸性化した。得られたスラリー
を濾過し、固体を水で洗浄した。生成物を５０℃で風乾
して、生成物１７．９Ｋｇ（７３％）を得た。融点１０
２〜１０３℃。

【０１９８】

【化１０９】

【０１９９】実施例６ ３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−プ
ロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−
オン（７．０．０）

【０２００】

【化１１０】

【０２０１】３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ジル）−４−プロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリジン−２−オン（１７．３５Ｋｇ，６０ｍｏｌ）お
よび炭酸セシウム（２２．１２６Ｋｇ，６７．９ｍｏ
ｌ）を、清浄な乾燥した１００ガロンのタンク内で乾燥
ジメチルホルムアミド（２４ｇａｌ，９０．８Ｌ）に添
加した。確実に分散させるために、この懸濁液を半時間
撹拌した。温度を２０〜２５℃に維持しながら３０分間
かけて、ジメチル硫酸（８．５５２Ｋｇ，６７．８ｍｏ
ｌ）をそのまま添加した。添加終了後、さらにＤＭＦ
（５００ｍｌ）で滴下漏斗をタンクへすすぎ込んだ。反
応物を２０〜２５℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸
エチル（１０８ｇａｌ，４０８．８Ｌ）で希釈し、水
（２２ｇａｌ（８３．３Ｌ）で４回）で洗浄した。酢酸
エチル溶液を水２２ｇａｌ（８３．３Ｌ）中５０％水酸
化ナトリウム６．９４Ｌからなる溶液で洗浄し、次いで
水２２ｇａｌ（８３．３Ｌ）中６．９４Ｌの濃ＨＣｌか
らなる溶液で洗浄した。有機溶液をブライン（１４ｇａ
ｌ，５３Ｌ）で洗浄することにより乾燥させた。酢酸エ
チルを真空ストリッピングすると油が得られ、これは次
の工程に用いるのに適していた。残留溶媒のＮＭＲ分析
に基づく推定収率は８９％であった。少量の試料を分析
用に取り分けた。

【０２０２】

【化１１１】

【０２０３】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３０３（Ｍ⁺）． 実施例７ 二塩酸シクロペンチルヒドラジン

【０２０４】

【化１１２】

【０２０５】清浄な乾燥および窒素パージした１００ガ
ロンのタンク内で、シクロペンタノール（６．１２７Ｋ
ｇ，７１．１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン
（１８．６６７Ｋｇ，７１．２５ｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン（４０ｇａｌ）に溶解し、反応混合物を５℃に
冷却した。温度を＜６℃に維持しながら約２時間かけ
て、テトラヒドロフラン（３６Ｌ）中におけるアゾジカ
ルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１４．９Ｋｇ，６４．７ｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。反応物を５時間撹拌すると、温
度は徐々に２０〜２５℃に高まった。２０℃の反応物に
６Ｎ ＨＣｌ（２６．５Ｌ）を添加した。反応物を２０
〜２５℃で２４時間撹拌し、この時点で出発物質は反応
し終えた。水（１０ｇａｌ，３７．８５Ｌ）を添加し、
テトラヒドロフランを真空蒸留により除去した。濃縮中
にトリフェニルホスフィンオキシドが沈殿し、さらに２
０ｇａｌ（７５．７Ｌ）の水を添加した。反応物を冷却
し、塩化メチレン（３０ｇａｌ，１１３．６Ｌ）を添加
した。層を分離し、水層を塩化メチレン（１０ｇａｌ，
３７．８５Ｌ）でさらに２回抽出した。水層を蒸留して
水を除去した。容量の減少に伴い、イソプロパノール
（２０ｇａｌ（７５．７Ｌ）、３回）を添加して残留水
を共沸除去した。得られたスラリーを濾過し、固体を真
空オーブン乾燥して、多数回の採集により７．６８２Ｋ
ｇ（理論値の６８．６％）を得た。この物質は二塩酸塩
であることが解明された。融点１８９〜１９４℃。

【０２０６】

【化１１３】

【０２０７】実施例８ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシ
ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ
［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（８．０．０）

【０２０８】

【化１１４】

【０２０９】清浄な乾燥した１００ガロンのタンク内
で、３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４
−プロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−
２−オン（１４．７１Ｋｇ，４７．７６ｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（１０．５ｇａｌ，３９．７Ｌ）に溶解
した。二塩酸シクロペンチルヒドラジン（７．６６４Ｋ
ｇ，４４．３ｍｏｌ）を添加し、メタノール、ＴＨＦお
よびＨＣｌを除去するために反応物を窒素で掃引しなが
ら、反応混合物を徐々に約８８℃に加温した。変換が完
了するまでＨＰＬＣにより反応を監視した。大部分の場
合、一夜加熱する必要があった。ポットの反応生成物は
粘稠な暗色の油であった。分析のために１−シクロペン
チル−３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−
１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］
ピリジン−７−オンの試料を取り分けた。

【０２１０】

【化１１５】

【０２１１】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，３５３（Ｍ⁺）． この工程の生成物は直接に次の工程に使用でき、または
前記のようにｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはベンゼ
ンスルホン酸塩として精製できる。 実施例９ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシ
ベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ
［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンのｐ−トルエンスル
ホン酸塩もしくはベンゼンスルホン酸塩の分離 粗製ラクタム（１ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２ｍｌ）中における
無水ｐ−トルエンスルホン酸（０．４８７ｇ，２．８３
ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。塩が混合物から結晶化
し、次いでこれを冷却および濾過して、１．２１ｇの純
トシラート塩を白色固体として８１％の収率で得た。融
点１１０〜１１３．８℃。

【０２１２】分析：計算値Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓ：Ｃ，６
３．９８；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．９９；Ｓ，６．１
０．実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，６．６９；Ｎ，８．
０２；Ｓ，６．１４． ベンゼンスルホン酸塩を同じ方法で形成した。 融点１２６．６〜１３１．４℃。

【０２１３】分析：計算値Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ：Ｃ，６
３．３８；Ｈ，６．５０；Ｎ，８．２１．実測値：Ｃ，
６３．０９；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．２１． これらの結晶質塩をいずれも次の例においてトリフルオ
ロ酢酸およびメタンスルホン酸による脱保護反応に使用
できる。 実施例１０ １−シクロペンチル−３−エチル−１，４，５，６−テ
トラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
（９．０．０）

【０２１４】

【化１１６】

【０２１５】上記の製造例で得た反応混合物を５５℃に
冷却し、５０〜６０℃の温度を維持しながらこれにトリ
フルオロ酢酸（８７．３Ｋｇ，７６４ｍｏｌ）を徐々に
添加した。最初の１／３の装入は発熱性であり、外部冷
却が必要であった。メタンスルホン酸（６３４２ｍｌ，
９７．７ｍｏｌ）を添加し、反応物を約７０℃に２時間
加温した。反応物を２０〜２５℃に冷却し、塩化メチレ
ン（１７ｇａｌ，６４Ｌ）を添加し、次いで水（１７ｇ
ａｌ，６４Ｌ）を徐々に添加した。層を分離し、水層を
さらに水（６ｇａｌ，２２．７Ｌ）で希釈し、次いで塩
化メチレン（６ｇａｌ，２２．７Ｌ）で再抽出した。塩
化メチレン層を合わせて水（２９ｇａｌ，１１０Ｌ）と
混合し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（約４５ｇａ
ｌ，１７０Ｌ）の添加によりｐＨを約７．０にした。層
を分離し、塩化メチレンを大気蒸留して、約９ｇａｌ
（３５Ｌ）にした。酢酸エチル（１３ｇａｌ，４９Ｌ）
を添加し、反応混合物を蒸留して、約９ｇａｌ（３５
Ｌ）にした。得られたスラリーを冷却し、顆粒化した。
固体を濾過により採集し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃
で完全真空下で真空乾燥した。収量は７．９１Ｋｇ、７
１．２％であった。融点１５２〜１５３℃。

【０２１６】

【化１１７】

【０２１７】実施例１１ １−シクロペンチル−７−エトキシ−３−エチル−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
（１０．０．０）

【０２１８】

【化１１８】

【０２１９】塩化メチレン（１０．８Ｌ）中におけるテ
トラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３．３７
１Ｋｇ，１７．７４ｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン
（７．２Ｌ）中における１−シクロペンチル−３−エチ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン−７−オン（３．６Ｋｇ，１５．４３ｍｏ
ｌ）の懸濁液に、約４０分間かけて徐々に添加した。次
いでこの溶液を１８〜２２℃で約２１時間反応させた。
反応終了後、有機溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液
（３６Ｌ）で洗浄し、蒸発させて油を得た。これを直接
に次の工程に用いた。この工程についての収率は９２．
９％であった。

【０２２０】

【化１１９】

【０２２１】ＧＣ質量分析：ｍ／ｅ，２６１（Ｍ⁺）． 実施例１２ ８−シクロペンチル−６−エチル−３−チオフェン−２
−イル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，
８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン

【０２２２】

【化１２０】

【０２２３】５０ガロンのタンク内で、１−シクロペン
チル−７−エトキシ−３−エチル−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．７３９Ｋ
ｇ，１４．３ｍｏｌ）および２−チオフェンカルボン酸
ヒドラジド（２．２３７Ｋｇ，１５．８ｍｏｌ）を、１
−ブタノール（３７Ｌ）中の溶液として約９０℃に４８
時間加熱した。この時点で若干の１−ブタノールが留出
し、水が共沸除去された。反応物を低容量に濃縮し、４
ガロンの塩化メチレン（４ｇａｌ，１５Ｌ）を添加し
た。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（８ｇａｌ，３０．３Ｌ）
で２回洗浄し、蒸留により濃縮して低容量にした。濃縮
物にイソプロパノール（１６Ｌ）を添加し、得られたス
ラリーを冷却および顆粒化した。生成物を濾過により採
集し、４０℃で真空オーブン乾燥した。収量は白色固体
３．２５Ｋｇ（６７％）であった。融点１２６℃。

【０２２４】

【化１２１】

【０２２５】分析：計算値Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₅Ｓ：Ｃ，６３．
６９；Ｈ，６．２４；Ｎ，２０．６３．実測値：Ｃ，６
３．８２；Ｈ，６．３０；Ｎ，２０．７７． 実施例１３ ３−ｔ−ブチル−８−シクロペンチル−６−エチル−
５，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペン
タアザ−ａｓ−インダセン

【０２２６】

【化１２２】

【０２２７】１−シクロペンチル−７−エトキシ−３−
エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｃ］ピリジン（５ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）および２，２
−ジメチルプロピオンカルボン酸ヒドラジド（２．４８
Ｋｇ，２１．４ｍｏｌ）を、１−ブタノール（３０ｍ
ｌ）中の溶液として４８時間加熱還流した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留油を塩化メチレンに溶解した。有機
溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシ
ウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で蒸発さ
せ、粗生成物をイソプロパノールから結晶化した。収量
は灰白色固体２．７６ｇ（４５％）であった。融点１５
０〜１５１℃。

【０２２８】

【化１２３】

【０２２９】分析：計算値Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₅：Ｃ，６８．９
７；Ｈ，８．６８；Ｎ，２２．３４．実測値：Ｃ，６
９．０５；Ｈ，８．８９；Ｎ，２２．４６．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/14 102 C07D 471/04 106 C07B 61/00 300 C07D 211/86 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
   −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
   ン化合物： 【化１】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中−Ｒ¹は、下記
   のものよりなる群から独立して選択される員子であり：
   水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
   シ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；
   （Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル
   およびその１′−メチル；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル
   （Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｎ、Ｎ
   Ｒ³、ＯとＮまたはＮＲ³、ＳまたはＳ（＝Ｏ）₂とＮま
   たはＮＲ³、およびＮまたはＮＲ³とＮまたはＮＲ³より
   なる群から独立して選択される１または２個の異種原子
   を含む飽和または不飽和（Ｃ₄−Ｃ₇）複素環−（Ｃ
   Ｈ₂）_n基（ｎは０、１および２の整数である）；ここ
   で： −−Ｒ³は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである；
   あるいは−Ｒ¹は、式（１．１．０）の基であり： 【化２】 ここで： −−ａは、１〜５から選択される整数であり； −−ｂおよびｃは、それぞれ独立して０および１から選
   択される整数であり； −−Ｒ⁵は、下記のものよりなる群から独立して選択さ
   れる員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   キル；（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
   シ；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ；ハロゲン；トリフ
   ルオロメチル；ＣＯ₂Ｒ^3a；ＣＯＮＲ^3aＲ^3b；ＮＲ^3aＲ
   ^3b；ＮＯ₂；およびＳＯ₂ＮＲ^3aＲ^3b；ここで： −−−Ｒ^3aおよびＲ^3bは、それぞれ独立して水素および
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルよりなる群から選択され； −−−Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）₂、Ｃ（＝Ｏ）、また
   はＮＲ³であり；そして −−−Ｙは、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−または−（Ｃ
   ₂−Ｃ₄）アルケニレン−であり、これらはいずれもヒド
   ロキシでモノ置換されていてもよく；ここで： −−前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
   ルコキシアルキルおよび複素環式基はそれぞれ、（Ｃ₁
   −Ｃ₂）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロゲ
   ンよりなる群から独立して選択される員子を含む０〜３
   個の置換基で置換されている］の製造方法であって、
   （ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−メトキシベン
   ジルアミンの無溶媒反応混合物を加熱し、これにより式
   （２．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
   たアミド化合物が生成し： 【化３】 （ｂ）式（２．０．０）のアミド化合物を還元し、これ
   により式（３．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−
   保護されたアミノアルコール化合物が生成し： 【化４】 （ｃ）式（３．０．０）のアミノアルコール化合物をエ
   チルオキサリルクロリドでアシル化し、これにより式
   （４．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護され
   たオキサラミン酸エチルエステル化合物が生成し： 【化５】 （ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸エチルエステ
   ル化合物を酸化し、これにより式（５．０．０）のｐ−
   メトキシベンジルでＮ−保護されたオキサラミドケトン
   化合物が生成し： 【化６】 （ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケトン化合物を
   閉環し、これにより式（６．０．０）のｐ−メトキシベ
   ンジルでＮ−保護されたピリジノン化合物が生成し： 【化７】 （ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合物をＯ−メチ
   ル化し、これにより式（７．０．０）のｐ−メトキシベ
   ンジルでＮ−保護された３−メトキシ−ピリジノン化合
   物が生成し： 【化８】 （ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−ピリジノン化
   合物をシクロペンチルヒドラジンで処理し、これにより
   式（８．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護さ
   れたピラゾロピリジノン化合物が生成し： 【化９】 （ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジノン化合物
   を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去することに
   より脱保護し、これにより式（９．０．０）のラクタム
   化合物が生成し： 【化１０】 （ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物をエステル化
   し、これにより式（１０．０．０）の対応するイミノエ
   ステル（イミデート）化合物が生成し： 【化１１】 （ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
   ト）化合物を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジ
   ド化合物： 【化１２】 ［式中、Ｒ¹は前記に示したものと同じ意味をもつ］で
   処理し；これにより式（１．０．０）の８−シクロペン
   チル−６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−イン
   ダセン化合物が生成することを含む方法。
2. 【請求項２】 工程（ｊ）において、式（１１．０．
   ０）のカルボン酸ヒドラジド化合物： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は２−チオフェンまたはｔ−ブチルであ
   る］について、１−ブタノール中における式（１０．
   ０．０）の化合物、および２−チオフェンカルボン酸ヒ
   ドラジドまたは２，２−ジメチルプロピオンカルボン酸
   ヒドラジドの溶液を反応混合物として調製し；この反応
   混合物を８５〜９５℃の温度で、３６〜６０時間加熱す
   る、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 反応混合物を９０℃の温度で４８時間加
   熱する、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 式（１．０．１）の８−シクロペンチル
   −６−エチル−３−チオフェン−２−イル−５，８−ジ
   ヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａ
   ｓ−インダセンおよび式（１．０．２）の８−シクロペ
   ンチル−６−エチル−３−ｔ−ブチル−５，８−ジヒド
   ロ−４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−
   インダセン： 【化１４】 が生成する、請求項２記載の方法。
5. 【請求項５】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
   −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
   ン化合物： 【化２】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中−Ｒ^１は、下記
   のものよりなる群から独立して選択される員子であり：
   水素；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコ
   キシ；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
   ル；（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル；（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロ
   アルキルおよびその１′−メチル；（Ｃ_３−Ｃ_７）シク
   ロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル；Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝
   Ｏ）_２、Ｎ、ＮＲ^３、ＯとＮまたはＮＲ^３、ＳまたはＳ
   （＝Ｏ）_２とＮまたはＮＲ^３、およびＮまたはＮＲ^３と
   ＮまたはＮＲ^３よりなる群から独立して選択される１ま
   たは２個の異種原子を含む飽和または不飽和（Ｃ_４−Ｃ
   _７）複素環−（ＣＨ_２）_ｎ基（ｎは０、１および２の整
   数である）；ここで：−−Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキルである；あるいは−Ｒ^１は、式（１．
   １．０）の基であり： 【化３】 ここで： −−ａは、１〜５から選択される整数であり； −−ｂおよびｃは、それぞれ独立して０および１から選
   択される整数であり； −−Ｒ^５は、下記のものよりなる群から独立して選択さ
   れる員子であり：水素；ヒドロキシ；（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
   ルキル；（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル；（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
   ルコキシ；（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ；ハロゲ
   ン；トリフルオロメチル；ＣＯ_２Ｒ^３ａ；ＣＯＮＲ^３ａ
   Ｒ^３ｂ；ＮＲ^３ａＲ^３ｂ；ＮＯ_２；およびＳＯ_２ＮＲ
   ^３ａＲ^３ｂ；ここで：−−−Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、そ
   れぞれ独立して水素および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルより
   なる群から選択され； −−−Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、また
   はＮＲ^３であり；そして −−−Ｙは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−または−
   （Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニレン−であり、これらはいずれ
   もヒドロキシでモノ置換されていてもよく；ここで： −−前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
   ルコキシアルキルおよび複素環式基はそれぞれ、（Ｃ_１
   −Ｃ_２）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロゲ
   ンよりなる群から独立して選択される員子を含む０〜３
   個の置換基で置換されている］の製造方法であって、 （ａ）ガンマ−カプロラクトンおよびｐ−メトキシベン
   ジルアミンの無溶媒反応混合物を８５〜８５℃の温度に
   １６時間加熱し、これにより式（２．０．０）のｐ−メ
   トキシベンジルでＮ−保護されたアミド化合物が生成
   し： 【化４】 （ｂ）還元剤として水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ_４
   を、酢酸または酢酸のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶
   液を含むプロトン源と共に用い、両方をテトラヒドロフ
   ランＴＨＦよりなる溶媒中で一緒にして、式（２．０．
   ０）のアミド化合物を還元し；その際、水素化ホウ素ナ
   トリウムをＴＨＦに添加した後、式（２．０．０）のア
   ミド化合物を固体として反応混合物に添加し、次いでこ
   れを冷却し；この反応混合物にＴＨＦ中の酢酸を添加
   し、次いでこれを６０〜７０℃の緩和な還流温度に１６
   時間加熱し；副生物として水素ガスを分離し、過剰の試
   薬を分解するために１Ｎ ＨＣｌを添加した後、未反応
   アミドを酢酸エチル抽出により分離し；次いで式（３．
   ０．０）の生成物を酢酸エチル中へ抽出しうるように反
   応混合物のｐＨを１１に高め、そして次の工程に使用す
   るために保持し；これにより式（３．０．０）のｐ−メ
   トキシベンジルでＮ−保護されたアミノアルコール化合
   物が生成し： 【化５】 （ｃ）炭酸水素ナトリウム水溶液を処理するためのショ
   ッテン−バウマン反応条件に従って、式（３．０．０）
   のアミノアルコール化合物を酢酸エチル中の溶液として
   のエチルオキサリルクロリドでアシル化し；その際、起
   きる反応は発熱発熱であるので、エチルオキサリルクロ
   リドを２０〜３０分間かけて添加し、反応が１〜２時間
   で終了するまで反応温度を０〜５℃に維持し；次いで、
   未反応エチルオキサリルクロリドが分解により分離され
   るように、反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌
   し；これにより式（４．０．０）のｐ−メトキシベンジ
   ルでＮ−保護されたオキサラミン酸エチルエステル化合
   物が生成し： 【化６】 （ｄ）式（４．０．０）のオキサラミン酸エチルエステ
   ル化合物を、触媒２，２，６，６−テトラメチル−１−
   ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存
   在下で次亜塩素酸ナトリウムにより酸化し、その際、次
   亜塩素酸ナトリウム溶液は、酸化を実施するとき、次亜
   塩素酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムを水に溶解し、
   得られた溶液のｐＨを炭酸水素ナトリウムで９．５に調
   整し、次いでこの溶液を濾過して溶液中に残留する炭酸
   カルシウム副生物を分離することを含む方法で新たに調
   製され；さらに反応混合物を塩化メチレンＣＨ_２Ｃｌ_２
   中における式（４．０．０）の化合物の溶液として調製
   し；水に溶解した臭化カリウムＫＢｒを添加し；これに
   ＴＥＭＰＯ触媒を添加し、反応混合物を０〜５℃の温度
   に冷却し；次いで反応混合物を１０〜１５℃の温度に保
   持しながら、酸化剤次亜塩素酸ナトリウムを徐々に添加
   し；これにより式（５．０．０）のｐ−メトキシベンジ
   ルでＮ−保護されたオキサラミドケトン化合物が生成
   し： 【化７】 （ｅ）式（５．０．０）のオキサラミドケトン化合物を
   ディックマン縮合反応条件下で閉環し、その際、テトラ
   ヒドロフラン、ジ−イソ−プロピルエーテル、メチルｔ
   −ブチルエーテルまたはトルエン中のカリウムｔ−ブト
   キシドからなる比較的強い塩基の存在下で反応を実施
   し；その際、反応混合物の温度を３５℃より低く維持し
   ながら塩基を３０分間かけて徐々に添加し、反応は１．
   ０時間で終了し、反応混合物は２０〜２５℃であり；こ
   れにより式（６．０．０）のｐ−メトキシベンジルでＮ
   −保護されたピリジノン化合物が生成し： 【化８】 （ｆ）式（６．０．０）のピリジノン化合物をジメチル
   硫酸でＯ−メチル化し；その際、反応混合物をジメチル
   ホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒により炭酸セシウムＣｓ_２
   ＣＯ_３の存在下で調製し、反応混合物の温度を２０〜２
   ５℃に維持しながらジメチル硫酸を３０分間かけて徐々
   に添加し；次いで反応混合物をその温度に１６時間保持
   し；これにより式（７．０．０）のｐ−メトキシベンジ
   ルでＮ−保護された３−メトキシ−ピリジノン化合物が
   生成し： 【化９】 （ｇ）式（７．０．０）の３−メトキシ−ピリジノン化
   合物を二塩酸シクロペンチルヒドラジンで処理し；その
   際、反応混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒で
   調製し、反応混合物を８８℃に１２時間加熱し、メタノ
   ール、ＴＨＦおよびＨＣｌを除去するために反応混合物
   を窒素で掃引し；これにより式（８．０．０）のｐ−メ
   トキシベンジルでＮ−保護されたピラゾロピリジノン化
   合物が生成し： 【化１０】 その際、式（８．０．０）の化合物をさらに精製せずに
   次のプロセス工程に使用してもよく、または式（８．
   ０．０）の化合物を酢酸エチルに溶解した後、酢酸エチ
   ルに溶解した無水ｐ−トルエンスルホン酸もしくは酢酸
   エチルに溶解したベンゼンスルホン酸で処理することに
   よりｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはベンゼンスルホ
   ン酸塩として精製してもよく；その際、各塩はこうして
   形成された反応混合物から結晶化し、これを次いで冷却
   および濾過して純粋なトシラートまたはベンゼンスルホ
   ン酸塩が得られ； （ｈ）式（８．０．０）のピラゾロピリジノン化合物
   を、それからｐ−メトキシベンジル基を除去することに
   より脱保護し；その際、反応混合物を５５℃の温度で調
   製し；次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を徐々に添加
   し、ＴＦＡの最初の添加により発熱反応条件が生じ、こ
   れを外部冷却する必要があり；次いでメタンスルホン酸
   ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈを反応混合物に添加し、その温度を７０
   ℃に高め、この温度に反応混合物を２時間保持し；次い
   で反応混合物を２０〜２５℃の温度に冷却し；これによ
   り式（９．０．０）のラクタム化合物が生成し： 【化１１】 （ｉ）式（９．０．０）のラクタム化合物をトリエチル
   オキソニウムテトラフルオロボレート（ＣＨ_３ＣＨ_２）
   _３ＯＢＦ_４によりエステル化し；その際、塩化メチレン
   中におけるトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
   ート（ＣＨ_３ＣＨ_２）_３ＯＢＦ_４の溶液を塩化メチレン
   中における式（９．０．０）のラクタム化合物の懸濁液
   に４０分間かけて徐々に添加することにより、反応混合
   物を調製し；次いで反応混合物を１８〜２２℃の温度に
   ２１時間維持し；これにより式（１０．０．０）の対応
   するイミノエステル（イミデート）化合物が生成し： 【化１２】 （ｊ）式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
   ト）化合物を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジ
   ド化合物： 【化１３】 ［式中、Ｒ^１は２−チオフェンまたはｔ−ブチルであ
   る］で処理し；その際、１−ブタノール中における式
   （１０．０．０）の化合物、および２−チオフェンカル
   ボン酸ヒドラジドまたは２，２−ジメチルプロピオンカ
   ルボン酸ヒドラジドの溶液を反応混合物として調製し；
   この反応混合物を９０℃の温度に４８時間加熱し；これ
   により式（１．０．１）の８−シクロペンチル−６−エ
   チル−３−チオフェン−２−イル−５，８−ジヒドロ−
   ４Ｈ−１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−イン
   ダセンおよび式（１．０．２）の８−シクロペンチル−
   ６−エチル−３−ｔ−ブチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
   ン： 【化１４】 が生成することを含む方法。
6. 【請求項６】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
   −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
   ン化合物： 【化２８】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中、Ｒ¹は請求項
   １に定めたものである］を製造するための改良方法であ
   って、（ａ）式（９．０．０）のラクタム化合物： 【化２９】 をエステル化し、これにより式（１０．０．０）の対応
   するイミノエステル（イミデート）化合物が生成し： 【化３０】 （ｂ）式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
   ト）化合物を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジ
   ド化合物： 【化３１】 ［式中、Ｒ¹は請求項１に定めたものである］で処理
   し；これにより式（１．０．０）の８−シクロペンチル
   −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
   ン化合物が生成することを含む方法。
7. 【請求項７】 式（１．０．０）の８−シクロペンチル
   −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
   ン化合物： 【化３２】 およびその医薬的に許容しうる塩［式中、Ｒ¹は請求項
   １に定めたものである］を製造するための改良方法であ
   って、式（１０．０．０）のイミノエステル（イミデー
   ト）化合物： 【化３３】 を式（１１．０．０）のカルボン酸ヒドラジド化合物： 【化３４】 ［式中、Ｒ¹は請求項１に定めたものである］で処理
   し；これにより式（１．０．０）の８−シクロペンチル
   −６−エチル−３−［置換］−５，８−ジヒドロ−４Ｈ
   −１，２，３ａ，７，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセ
   ン化合物が生成することを含む方法。
8. 【請求項８】 それぞれ下記の式（８．１．０）および
   式（８．１．１）のｐ−メトキシベンジルでＮ−保護さ
   れたピラゾロピリジノン化合物のトシラート塩およびベ
   シラート塩よりなる群から選択される員子を含む化合
   物： 【化３５】 【化３６】
9. 【請求項９】 式（１０．０．０）のイミノエステル
   （イミデート）化合物： 【化３７】 およびその医薬的に許容しうる塩。
10. 【請求項１０】 下記の式（１０．１．０）および式
    （１０．２．０）のトシラート塩およびベシラート塩か
    ら選択される、請求項９記載の化合物： 【化３８】