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JP3441665B2 - （２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤 - Google Patents

（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤

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JP3441665B2
JP3441665B2 JP02760499A JP2760499A JP3441665B2 JP 3441665 B2 JP3441665 B2 JP 3441665B2 JP 02760499 A JP02760499 A JP 02760499A JP 2760499 A JP2760499 A JP 2760499A JP 3441665 B2 JP3441665 B2 JP 3441665B2
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JP
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compound
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derivative
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宏忠 福西
徳郎 岩淵
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Shiseido Co Ltd
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Shiseido Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は（２−置換オキシフ
ェニル）アルカンアミド誘導体、特に養毛効果に優れた
（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体に関
する。
【０００２】
【従来の技術】現在、禿や脱毛の原因としては、毛根、
皮脂腺などの器官に於ける男性ホルモンの活性化、毛包
への血流量の低下、皮脂の分泌過剰、過酸化物の生成な
どによる頭皮の異常が考えられている。このため、従来
より頭髪の発毛・育毛を促進し、脱毛を防止することを
目的とした養毛剤（育毛剤、発毛促進剤ということもあ
る）には前記の原因を取り除いたり、又は、軽減する作
用を有する化合物又は組成物が一般に配合されている。
【０００３】すなわち、現在、養毛剤に配合されている
薬剤としては各種の作用を有する化合物あるいは生薬抽
出物があり、それらが各種の組み合わせにおいて用いら
れている。その作用としては、血行促進作用、局所刺激
作用、毛包賦活作用、抗男性ホルモン作用、抗脂漏作用
などがある。血行促進作用を有する薬剤としては、セン
ブリエキス、ビタミンE及びその誘導体、ニコチン酸ベ
ンジルエステル等があり、局所刺激作用により血液循環
を促進する薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリス
チンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等がある。
毛包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、
プラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導
体等が用いられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤と
しては、エストラジオール、エステロンがある。抗脂漏
作用を有する薬剤としてイオウ、チオキソロン、ビタミ
ンＢ６等がある。
【０００４】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチン酸、メ
ントール等が、さらには、毛包への栄養補給、酵素活性
の賦活のためにアミノ酸、ビタミン、生薬エキス等が配
合される。一方、最近の特許においては、例えば D (L)
-パントラクトン（特開平8-26942号公報）、2(1H)-ピリ
ドン誘導体（特開平8-20521号公報）、NG-ニトロ-L-ア
ルギニン等（特開平7-316023号公報）、3-メチレンイソ
インドリン-1-オン誘導体（特開平7-316022号公報）、
インドール誘導体（特開平7-304736号公報）等が発毛効
果、育毛効果、脱毛予防効果等を有する薬剤として開示
されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな薬剤が配合されているにも関わらず、従来の養毛剤
ではその発毛促進効果等は必ずしも充分なものではなか
った。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたもの
であり、その目的はヒトの頭髪の発毛促進など養毛効果
に優れる化合物及びそれを有効成分とする養毛剤を提供
することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を進めた結果、ある種の（２−
置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体及びその塩
が優れた発毛促進効果、育毛効果を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明にか
かる（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体
は、下記一般式(I)で示されることを特徴とする。
【０００７】
【化６】 （一般式(I)中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ1で示されるＣ
３-30の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ２)n−ＮＲ2
Ｒ3で示される基である。Ｚは−ＣＯ−、又は−ＣＯＮ
Ｒ6−を意味する。
【０００８】Ｒ2、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基であるか、あるいはＲ2、Ｒ3が一緒になって３
〜７員の複素環を形成するが、Ｂが−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ
2Ｒ 3である場合、又は−（Ｚ）ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ６−
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ５−
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3、又は−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ ２)ｎ
−ＮＲ2Ｒ3は、下記一般式(II)で示される基であっても
よい。
【０００９】
【化７】 （一般式(II)中、環Ｙは窒素原子２個を含む６又は７員
の複素環であり、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、又
はベンジル基を意味する。）
【００１０】Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカ
ルバモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミ
ノ基、低級アルコキシ基、又は低級アシロキシ基を意味
する。Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基、低級アシル
基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味するが、Ｂ
が−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ
５−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3は、前記一般式(II)で示され
る基であってもよい。
【００１１】Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、−（Ｚ）ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ
2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ
2Ｒ3は、前記一般式(II)で示される基であってもよい。
ｌは０又は１、ｍは１又は２、ｎは０〜５の整数を意味
する。）一般式(I)の化合物において、下記一般式(I-1)
で示される化合物が好適である。
【００１２】
【化８】 （一般式(I-1)中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｚ、ｌ、ｍ及びｎは前記一般式(I)の定義の通りであ
る。）
【００１３】一般式(I-1)の化合物において、Ｒ５が水
素原子であることが好適である。また、Ｒ2及びＲ3が低
級アルキル基であることが好適である。また、Ｒ2、Ｒ3
が一緒になって３〜７員の複素環を形成していることが
好適である。また、一般式(I-1)の化合物において、下
記一般式(I-2)で示される化合物が好適である。
【００１４】
【化９】 （一般式(I-2)中、環Ｙは窒素原子２個を含む６又は７
員の複素環であり、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
又はベンジル基を意味する。Ｒ１、Ｒ４、Ｚ、ｌ及びｍ
は前記一般式(I)の定義の通りである。）
【００１５】一般式(I-2)において、環Ｙがピペラジン
環であり、且つＲ２が低級アルキル基であることが好適
である。また、一般式(I-2)において、環Ｙがピペラジ
ン環であり、且つＲ２がベンジル基であることが好適で
ある。また、一般式(I)の化合物において、下記一般式
(I-3)で示されることが好適である。
【００１６】
【化１０】 （一般式(I-3)中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｚ、ｌ、ｍ及びｎは前記一般式(I)の定義の通りであ
る。） また、一般式(I)の化合物において、ｌが１であり、且
つＺが−ＣＯＮＲ６−であることが好適である。
【００１７】また、一般式(I)において、ｌが０である
ことが好適である。また、一般式(I)において、Ｒ1がＣ
10-30のアルキル基であることが好適である。また、Ｒ
４が水素原子であることが好適である。また、ｎが２〜
５の整数であることが好適である。
【００１８】本発明にかかる養毛剤は、前記何れかに記
載の（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体
ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすること
を特徴とする。また、本発明にかかる皮膚外用剤は、前
記何れかに記載の（２−置換オキシフェニル）アルカン
アミド誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を配合し
たことを特徴とする。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明化合物において、Ｒ1に見
られるＣ３-30の炭化水素基とは、炭素数３〜３０の直
鎖若しくは分岐状のアルキル基、炭素数３〜３０の直鎖
若しくは分岐状のアルケニル基、炭素数３〜３０の直鎖
若しくは分岐状のアルキニル基を意味し、Ｒ1中には飽
和環あるいは芳香環を有してもよい。前記直鎖アルキル
基としては、例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノ
ナデシル、イコシル、ヘニコシル、ドコシル、テトラコ
シル、ヘキサコシル、オクタコシル等が挙げられる。
【００２０】前記分岐状アルキル基としては、イソプロ
ピル、イソブチル、tert-ブチル、2-メチルペンチル、4
-イソカプリル、4-エチルペンチル、6-メチルデシル、9
-メチルデシル、6-エチルノニル、5-プロピルオクチ
ル、11-メチルドデシル、12-メチルトリデシル、4-メチ
ルテトラデシル、13-メチルテトラデシル、14-エチルヘ
キサデシル、10-メチルオクタデシル、15-エチルヘプタ
デシル、10-メチルドコシル、2-ペンチルオクタデシ
ル、22-メチルトリコシル、12-ヘキシルオクタデシル、
6-メチルテトラコシル、24-メチルヘプタコシル、2-デ
シルヘキサデシル、2-ノニルオクタデシル、2-ドデシル
オクタデシル等が挙げられる。
【００２１】炭素数３〜３０の直鎖若しくは分岐状のア
ルケニル基、炭素数３〜３０の直鎖若しくは分岐状のア
ルキニル基としては、例えば、2-ブテニル、3-オクテニ
ル、4-デセニル、7-ドデセニル、9-オクタデセニル、2-
プロピニル、3-ドデシニル等の上記アルキル基に対応す
るアルケニル基、アルキニル基が挙げられる。
【００２２】また、Ｒ1中に飽和環あるいは芳香環を有
する炭化水素基としては、例えば、12-シクロヘキシル
ドデシル、4-ブチルフェニル、8-フェニルオクチル、ビ
フェニリル等が挙げられる。これらのうち、Ｒ1として
は、好ましくは、炭素数１０〜３０の直鎖又は分岐アル
キル基であり、特に好ましくはオクタデシル基である。
なお、Ｚ＝−ＣＯ−でｌ＝１の場合には、ヘプタデシル
基が好ましい。Ｒ1の炭素数が小さすぎると養毛効果が
低下する傾向がある。
【００２３】Ｒ2、Ｒ3は同一又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、又はベンジル基であるか、あるいはＲ
2、Ｒ3が一緒になって３〜７員の複素環を形成すること
ができる。また、Ｂが−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3である場
合、又は−（Ｚ）ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ−
ＮＲ2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ５−(ＣＨ２)ｎ−
ＮＲ2Ｒ3、又は−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ
3は、前記一般式(II)で示される基であってもよい。な
お、基(II)中、環Ｙは窒素原子２個を含む６又は７員の
複素環であり、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、又は
ベンジル基を意味する。
【００２４】Ｒ2及びＲ3において、低級アルキル基とは
炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキル基で、例
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピ
ル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、ペ
ンチル、1-エチルプロピル、イソアミル、ヘキシル等を
挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル基
である。なお、本発明において特に記載のない限り、低
級アルキル基の定義はこれと同じである。また、Ｒ2及
びＲ3における低級アルキル基は水酸基で置換されてい
てもよい。このようなヒドロキシ低級アルキル基として
は、例えば2-ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
【００２５】Ｒ2及びＲ3において、ベンジル基はハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アシル基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルコキシ基、低級アシロキシ基で置換さ
れていても良い。ここでいう各置換基の定義は以下の通
りである。ハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素、フ
ッ素を意味する。
【００２６】低級アルキル基の定義は前記の通りであ
り、好ましくは、メチル基、エチル基である。低級アシ
ル基とは、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐状のアシル
基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、ピバロイル等、あるいはベンゾイル基を挙げ
ることができる。低級アルコキシカルボニル基とは、低
級アルキル基によりその水素原子が置換されたカルボキ
シル基を意味し、好ましい低級アルコキシカルボニル基
はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であ
る。
【００２７】低級アルキルアミノ基とは、１ないしは２
個の同一又は異なる低級アルキル基によりその水素原子
が置換されたアミノ基を意味し、好ましい低級アルキル
アミノ基はメチルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
低級アルコキシ基とは、低級アルキル基によりその水素
原子が置換された水酸基を意味し、好ましい低級アルコ
キシ基はメトキシ基、エトキシ基である。低級アシロキ
シ基とは、低級アシル基によりその水素原子が置換され
た水酸基を意味し、ここでいう低級アシル基とは前記の
通りである。好ましい低級アシロキシ基はアセトキシ
基、プロピオニルオキシ基である。なお、Ｒ２、Ｒ３の
ベンジル基として、好ましくは無置換ベンジル基であ
る。
【００２８】Ｒ2及びＲ3において、Ｒ2、Ｒ3 が一緒に
なって形成する３〜７員の複素環とは、Ｒ2、Ｒ3が結合
している窒素原子を含んで形成される飽和又は不飽和の
３〜７員の複素環を意味し、該窒素原子の他に窒素原
子、酸素原子などのヘテロ原子をその環中に含有してい
ても良い。例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピロ
リジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジ
ン環、モルホリン環、ピロール環、ピラゾール環、イミ
ダゾール環等が挙げられる。このうち、好ましくは、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン
環である。該複素環は１個又は２個の同一又は異なる置
換基で置換されていてもよく、その置換基としては、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基からなる群
より選択することができる。なお、ここでいう低級アル
キル基として、好ましくはメチル基、エチル基である。
また、低級アルコキシ基として、好ましくはメトキシ
基、エトキシ基である。なお、Ｒ2、Ｒ3 が一緒になっ
て形成する３〜７員の複素環としては、好ましくは無置
換の複素環である。
【００２９】前記一般式(II)で示される基において、環
ＹはＲ３とＲ５、又はＲ３とＲ６とが一緒になって形成
する６又は７員の、飽和又は不飽和の複素環であり、Ｒ
3が結合している窒素原子と、Ｒ5又はＲ6が結合してい
る窒素原子との２つの窒素原子を含む。複素環Ｙとし
て、好ましくはピペラジン環である。また、複素環Ｙ上
には、オキソ等の置換基が１個ないし２個存在していて
も良い。また、基(II)において、Ｒ２は水素原子、低級
アルキル基、又はベンジル基を表すが、好ましくは低級
アルキル基又はベンジル基であり、該低級アルキル基と
してはメチル基が好ましい。基(II)としては、例えば、
下記一般式（II-1）〜(II-3)で示される基等が挙げられ
る。これらのうち、好ましくは基(II-1)である。
【００３０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００３１】Ｒ2、Ｒ3としては、低級アルキル基、３〜
７員の複素環、あるいは複素環Ｙを形成していることが
好ましい。Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカル
バモイル基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ
基、低級アルコキシ基、又は低級アシロキシ基とするこ
とができる。Ｒ4において、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び低級アシロ
キシ基は前記Ｒ2及びＲ3における定義と同一である。
【００３２】Ｒ4において低級アルキルカルバモイル基
とは、低級アルキル基によりその水素原子が１つ又は２
つ置換されたカルバモイル基を意味し、好ましい低級ア
ルキルカルバモイル基としてはメチルカルバモイル基、
エチルカルバモイル基が挙げられる。Ｒ4において低級
アシルアミノ基とは、低級アシル基によりその水素原子
が１つ又は２つ置換されたアミノ基を意味する。なお、
ここでいう低級アシル基とは前記の通りである。好まし
い低級アシルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プ
ロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基が挙げられ
る。これらのうち、Ｒ4として好ましくは水素原子であ
る。
【００３３】Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基とすること
ができる。また、Ｂが−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3である場
合には、−ＣＯＮＲ５−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3は、前記
一般式(II)で示される基であってもよい。Ｒ5として
は、水素原子、又は複素環Ｙを形成していることが好ま
しい。
【００３４】Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基とすること
ができる。また、−（Ｚ）ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ６−(Ｃ
Ｈ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ６−(Ｃ
Ｈ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3は、前記一般式(II)で示される基で
あってもよい。Ｒ6としては、水素原子、又は複素環Ｙ
を形成していることが好ましい。なお、Ｒ5、Ｒ6の定義
において、低級アルキル基、低級アシル基とは、各々、
前記Ｒ2及びＲ3における定義と同一であり、低級アルキ
ルカルバモイル基とは、前記Ｒ4における定義と同一で
ある。
【００３５】Ｚは−ＣＯ−、又は−ＣＯＮＲ6−で示さ
れる２価の基であり、ｌは０又は１を意味する。ｌが１
の場合、好ましくはＺ＝−ＣＯＮＲ6−である。ｍは１
又は２であるが、好ましくは２である。ｎは０〜５の整
数であるが、安定性などの点から好ましくは２〜５の整
数である。
【００３６】なお、一般式(I)で示される本発明化合物
は、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6のいずれかに不斉
炭素が存在することがある。本発明化合物においては、
このような不斉炭素に基づくそれぞれの光学活性体また
はそれらの混合物であることができる。また、幾何異性
体や配座異性体等、その他の異性体が存在するときは、
これらも本発明に包含される。
【００３７】本発明で提供される化合物(I)は、公知の
反応を用いて製造することができる。以下その代表的な
合成方法を示すが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。なお、以下の製造方法において特に明記しない
限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ，Ｚ、
ｌ、ｍ及びｎは上記一般式(I)の定義の通りである。
【００３８】本発明化合物(I)は、例えば図１の反応式
Ａのように、ラクトン(III)をアミン(V)と反応させて化
合物(VI)とし、これをＺ及びｌに応じた各種反応に付す
ことにより合成することができる。ラクトン(III)とア
ミン(V)との反応は、無溶媒下、あるいは溶媒存在下に
て行うことができる。溶媒としては、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、テ
トラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル類、
N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類が用いられる。反応温度は室温〜１５０℃の範囲
で行うことができる。好ましくは無溶媒下室温〜１００
℃にて反応を行う。また、化合物(VI)は、化合物(IV)と
アミン(V)から公知のアミド形成反応により合成するこ
ともできる。
【００３９】化合物(VI)から化合物(I)を合成する一般
的な方法は次の通りである。 化合物(I-4)（ｌ＝１、Ｚ＝−ＣＯＮＲ６−）
【化１４】
【００４０】化合物(I-4)は、例えば図２の反応式Ｂの
ように、化合物(VI)とアミン(VII)との反応により合成
することができる。本反応は、例えば、クロロ炭酸フェ
ニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ジ−２−
ピリジルケトン等を用いて、化合物(VI)をその対応する
カーボネート誘導体へと変換した後、アミン(VII)と反
応させることにより行うことができる。添加剤として、
例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム等の塩基が用いら
れる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、1,
4-ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化
させれば良いが通常、−１５℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。具体的には、例えば、添加剤としてピリ
ジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を用い、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、−１５℃から
室温の範囲で化合物(VI)をクロロ炭酸フェニル、トリホ
スゲン等と反応させる。得られた対応するカーボネート
誘導体を、無溶媒あるいはクロロホルム、ジクロロメタ
ン等の溶媒中、室温から１００℃の範囲でアミン(VII)
との反応を行なうことにより目的を達する。
【００４１】また、化合物(VI)とイソシアネート(VIII)
との付加反応によれば、Ｒ6＝Ｈの化合物(I-4a)を合成
することができる。本付加反応の添加剤として、例え
ば、三フッ化ホウ素エーテラート、塩酸、塩化アルミニ
ウム、二塩化ジアルキルスズ、酢酸ジアルキルスズ等の
酸、あるいは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N−
メチルピペリジン、酢酸ナトリウム等の塩基が用いられ
る。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に
応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温
度の範囲で行われる。具体的には、例えば、添加剤とし
てトリエチルアミンを用いてジクロロメタン等の溶媒中
にて、０℃から室温の範囲で化合物(VI)とイソシアネー
ト(VIII)との反応を行なうことにより目的を達する。
【００４２】このようなイソシアネートは、商業上入手
可能であるか、または、対応するアミン(VII)にホスゲ
ン、ジホスゲン、トリホスゲン等を塩基存在下又は非存
在下で反応させるか、あるいは、対応するカルボン酸
ＨＯ2Ｃ−Ａにジフェニルホスホリルアジド等を塩基存
在下で反応させることにより得られる。
【００４３】化合物(I-5)（ｌ＝１、Ｚ＝−ＣＯ−）
【化１５】 化合物（I-5)は、化合物(VI)の水酸基にアシル基−ＣＯ
−Ａを導入することにより合成することができる。例え
ば、図３の反応式Ｃのように、化合物(VI)とカルボン酸
化合物(IX)との脱水縮合反応、酸ハロゲン化物(X)との
反応、あるいはエステル化合物(XI)とのエステル交換反
応などにより行うことができる。
【００４４】カルボン酸(IX)との脱水縮合反応には、両
化合物を、通常、酸触媒存在下に直接反応させる方法、
カルボン酸(IX)を活性エステルへと変換した後に化合物
(VI)と反応させる方法等がある。前者においては塩酸、
硫酸、ホウ酸等の鉱酸、芳香族スルホン酸等の有機酸、
三フッ化ホウ素エーテラート等のLewis酸等の酸触媒が
用いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-ジ
オキサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等が
用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合
物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常、０℃から
溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例え
ば、化合物(VI)とカルボン酸(IX)のジクロロエタン溶液
に濃硫酸を加え、室温から溶媒の還流温度にて反応を行
う、あるいは、化合物(VI)、カルボン酸(IX)及び三フッ
化ホウ素エーテラートの混合物を室温から溶媒の還流温
度にて反応させることにより目的を達する。
【００４５】後者のカルボン酸(IX)の活性エステルを経
由する方法の場合には、トリフルオロ酢酸無水物、N,N-
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等を用いてカル
ボン酸(IX)を対応する活性エステルへと変換した後、化
合物(VI)と反応させる。溶媒としては、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロ
ロメタン等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通
常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的
には、例えば、カルボン酸(IX)のベンゼン溶液に０℃か
ら室温にてトリフルオロ酢酸無水物を加え対応する活性
エステルへと変換した後、化合物(VI)と反応させること
により目的を達する。
【００４６】酸ハロゲン化物(X)との反応は、通常、塩
基の存在下に実施される。塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の無機塩基あるいはピリジン、
ジメチルアニリン、トリエチルアミン等の有機塩基が用
いられる。溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等が
用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合
物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常、０℃から
溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例え
ば、化合物(VI)とピリジンを含むジクロロメタン溶液に
酸ハロゲン化物(X)を加え、０℃から室温にて反応を行
う、あるいは、化合物(VI)と酸ハロゲン化物(X)の混合
物に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することにより目的
を達する。なお、反応式中のＸはハロゲン原子を表し、
Ｘの定義は以下同じである。
【００４７】エステル化合物(XI)とのエステル交換反応
においては、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸あるい
はカリウムアルコキシド、チタン(IV)アルコキシド等の
塩基が触媒として用いられる。反応は溶媒の存在下また
は非存在下に行われ、反応の性質上、化合物(VI)とエス
テル化合物(XI)のいずれか一方を大過剰に用いるか、又
は生成するアルコールＬ4ＯＨを反応系中から除去する
のが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化
させれば良いが、通常、０℃から２００℃、好ましくは
室温から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的に
は、例えば、化合物(VI)とエステル化合物(XI)のベンゼ
ン溶液にチタン(IV)アルコキシドを加え室温から溶媒の
還流温度で反応することにより目的を達する。なお、反
応式中のＬ4は、本エステル交換反応に通常使用され得
るエステルを形成する基ならばどの様なものでも良く、
例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基を挙げるこ
とができる。以下におけるＬ4の定義も同じである。
【００４８】化合物(I-6)（ｌ＝０）
【化１６】 化合物(I-6)は、例えば、図４の反応式Ｄのように、化
合物(VI)とハロゲン化物(XII)との反応により合成する
ことができる。
【００４９】本反応は、化合物(VI)を金属ナトリウム、
水素化ナトリウム等を用いて対応するアルコキシドにし
た後にハロゲン化物(XII)と反応させるか、または、化
合物(VI)とハロゲン化物(XII)を塩基の存在下直接反応
させることができる。この場合の塩基としては、ナトリ
ウムアミド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸化バ
リウム、酸化銀等が用いられる。溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド等が用いられる。反応温度、
反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させ
れば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行わ
れる。具体的には、例えば、アセトン中、化合物(VI)と
ハロゲン化物(XII)を、炭酸カリウムの存在下、室温か
ら還流温度にて反応させることにより目的を達する。こ
の他、化合物(I-6)は、化合物(VI)と対応するエステル
系化合物（スルホン酸エステル、リン酸エステル、オル
トエステルなど）との置換反応や、対応するアルケンと
の付加反応によっても合成することができる。
【００５０】以上が一般的な合成方法であるが、基−
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３を化合物の骨格に導入する方法
として、まず基−(ＣＨ２)ｎ−Ｌ１を導入し、−Ｌ１を
−ＮＲ ２Ｒ３に置換する方法を用いることもできる。例
えば、図５の反応式Ｅのように、化合物(VI-1)から化合
物(XIII)を合成し、次いでこれをアミン(XIV)と反応さ
せることにより、本発明化合物(I-3)を得ることができ
る。なお、Ｌ1は窒素と容易に置換する原子又は基を意
味し、例えば、ハロゲン原子、トシルオキシ基、メシル
オキシ基等が挙げられる。
【００５１】反応式Ｅの第１段階の反応は、反応式Ｂ〜
Ｄの方法に準じて行うことができる。反応式Ｅの第２段
階の反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基と
しては、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。溶媒
としては、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、
アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。
具体的には、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、
アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中に
て、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうこと
により目的を達する。なお、本反応式Ｅの各反応は、化
合物(I-1)の合成にも応用可能である。
【００５２】また、基−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３を化合
物の骨格に導入する別の方法として、まず基−(ＣＨ２)
ｎ−ＮＬ２Ｌ３を導入し、これを脱保護して−(ＣＨ２)
ｎ−ＮＨ２に変換後、Ｒ２、Ｒ３を導入してもよい。例
えば、図６の反応式Ｆのように、化合物(VI-1)から化合
物(XV)を合成し、これを脱保護反応に付すことによりＲ
２＝Ｒ３＝Ｈの化合物(I-3a)を得ることができる。さら
に、本化合物(I-3a)を塩基の存在下、約１当量のハロゲ
ン化物(XVI)と反応させることにより、化合物(I-3b)と
することができ、さらに化合物(I-3b)をハロゲン化物(X
VII)と反応させることにより、化合物(I-3)とすること
ができる。
【００５３】なお、反応式Ｆにおいて、Ｌ2、Ｌ3はその
いずれか一方がtert-ブチルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル基等のウレタン型保護基、２−（トリメチ
ルシリル）エタンスルホニル基等のスルホニル型保護
基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフェニルエ
タンスルフェニル基等のスルフェニル型保護基、ベンジ
ル基、トリチル基、９−フェニルフルオレニル基等のア
ルキル型保護基等のアミノ保護基で、他方が水素原子で
あるか、あるいは、Ｌ2、Ｌ3が一緒になってフタルイミ
ド型アミノ保護基を形成することができる。また、本反
応式の目的に反しない限り、その他のアミノ保護基も使
用可能である。
【００５４】反応式Ｆの第１段階は、反応式Ｂ〜Ｄの反
応に準じて行うことができる。反応式Ｆの第２段階の脱
保護反応は、Ｌ2、Ｌ3のアミノ保護基の種類により公知
の各種の方法を用いることができる。例えば、Ｌ2がベ
ンジルオキシカルボニル基でＬ3が水素原子である場合
には、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、触媒として
パラジウム−炭素を用い、水素ガス雰囲気下、室温から
溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達
する。また、Ｌ2、Ｌ3が一緒になって形成されるフタル
イミド型アミノ保護基の場合には、脱保護剤としてヒド
ラジンを用い、エタノール中にて室温から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００５５】反応式Ｆの第３、４段階の反応は、Ｒ2、
Ｒ3が低級アルキル基、ベンジル基の場合には、塩基と
して、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的
には、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセト
ン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目
的を達する。
【００５６】また、上記と同様にして化合物(I-3a)を約
２当量のハロゲン化物(XVI)と塩基の存在下で反応させ
ることにより、Ｒ2＝Ｒ3である化合物を得ることができ
る。また、化合物(I-3a)を対応するジハロゲン化物と反
応させることにより、Ｒ2、Ｒ3が一緒になって３〜７員
の複素環を形成している化合物が得られる。なお、本反
応式Ｆの各反応は、化合物(I-1)の合成にも応用可能で
ある。
【００５７】また、化合物(I)は、図７の反応式Ｇのよ
うに、化合物(XVIII)から化合物(XIX)を合成し、次いで
脱保護反応、アミン(V)との反応を順次行うことによ
り、合成することも可能である。なお、反応式Ｇにおい
て、Ｒ'はtert-ブチル基、ベンジル基、メトキシメチル
基、トリチル基等のカルボキシル保護基であり、本反応
の目的に反しない限り、その他のカルボキシル保護基も
使用可能である。反応式Ｇの第１段階の反応は、反応式
Ｂ〜Ｆの反応を適宜選択して用いることができる。第２
段階の脱保護反応は、Ｒ'のカルボキシル保護基の種類
により公知の各種の方法を用いることができる。例え
ば、Ｒ'がtert-ブチル基である場合には、トリフルオロ
酢酸中、室温で反応を行うことにより目的を達する。ま
た、Ｒ'がベンジル基である場合には、例えば、エタノ
ール、酢酸エチル等の溶媒中、触媒としてパラジウム−
炭素を用い、水素ガス雰囲気下、室温から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行うことにより目的を達する。第３段
階の反応は公知のアミド形成反応により行うことができ
る。
【００５８】また、化合物(I)において、Ｒ5及び／又は
Ｒ6が低級アルキル基、低級アシル基又は低級アルキル
カルバモイル基である化合物は、上記反応式によって合
成することもできるが、化合物(I)においてＲ5及び／又
はＲ6が水素原子である化合物を上記反応式によって合
成し、これを対応するアルキルハライド、アシルハライ
ド、アルキルカルバモイルハライド等のハロゲン化物と
塩基存在下又は塩基非存在下にて反応させることにより
合成することもできる。なお、上記の各反応式において
用いられている原料化合物で、前述していない化合物は
商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて
対応する原料から容易に合成することができる。
【００５９】本発明で提供される（２−置換オキシフェ
ニル）アルカンアミド誘導体(I)は、必要に応じて酸付
加塩とすることができる。酸付加塩としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方
法により容易に製造することができる。本発明にかかる
（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体は、
その作用機作は明らかではないが、優れた発毛促進効
果、育毛効果を有する。よって、これを頭皮に塗布する
ことにより、脱毛の治療・改善、脱毛の予防をはかるこ
とができる。
【００６０】本発明の（２−置換オキシフェニル）アル
カンアミド誘導体を含有する養毛剤は、いわゆる男性型
脱毛症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の
他、円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症等の病的
脱毛症に適用することができる。本発明の（２−置換オ
キシフェニル）アルカンアミド誘導体の使用量として
は、性別、年齢、脱毛やうす毛等の症状の程度等によっ
て適宜決定されるべきものであるが、通常、０．０１〜
２０ｍｇ／ｃｍ2を成人一人当たり一日一回または数回
に分けて頭皮に塗布する。
【００６１】また、本発明の（２−置換オキシフェニ
ル）アルカンアミド誘導体を発毛促進、育毛促進、脱毛
予防等の養毛効果を目的とした医薬品、医薬部外品ある
いは化粧品として用いる場合、その剤型は本発明の効果
を発揮できる剤型であれば任意に選択することができ、
例えば、トニック、ローション、乳液、クリーム、軟
膏、ジェル、スプレー、ムース等が挙げられる。
【００６２】そして、これらの製剤中には本発明にかか
る（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体の
他に、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で通常養毛剤
に配合可能な成分を配合することができる。例えば、薬
効成分としては、血行促進作用を有する薬剤として、セ
ンブリエキス、ビタミンＥ及びその誘導体、ニコチン酸
ベンジルエステル等のニコチン酸エステル類などが挙げ
られる。局所刺激作用により血液循環を促進する薬剤と
してはトウガラシチンキ、カンタリスチンキ、カンフ
ル、ノニル酸ワニリルアミド等が挙げられる。毛包賦活
作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、プラセン
タエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導体等が挙
げられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤としては、
エストラジオール、エストロン等のホルモン剤などが挙
げられる。抗脂漏作用を有する薬剤としてイオウ、チオ
キソロン、ビタミンＢ6等が挙げられる。
【００６３】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が挙げられ、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチ
ン酸及びその誘導体、メントール等が、さらには、毛包
への栄養補給、酵素活性の賦活のためにセリン、メチオ
ニン、アルギニン等のアミノ酸類、ビオチン等のビタミ
ン類、生薬エキス等が挙げられる。
【００６４】また、アルテア、ヨクイニン、ペパーミン
ト、ヨウテイ、トウガラシ、アロエ、クコ、ヨモギ、イ
ネ、マンケイシ、マンネンロウ、コッサイホ、エニシ
ダ、リンドウ、タンジン、ヘチマ、キキョウ、マツ、ク
ジン、トウキ、ベニバナ、メギ、ビンロウジ、ユーカ
リ、カゴソウ、モクツウ、ゴシツ、サイコ、チャ、カン
ゾウ、ホップ、キク、セネガ、ゴマ、センキュウ、カシ
ュウ、カッコン、マイカイカ、サフラン、ローズマリ
ー、ジオウ、ゼニアオイ等の植物抽出物を配合すること
もできる。
【００６５】また、アルコキシカルボニルピリジンN-オ
キシド、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等
の血管拡張剤；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；ヘ
キサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、セチル
ピリジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロロカ
ルバニド、ビチオノール等の抗菌剤；亜鉛及びその誘導
体；乳酸又はそのアルキルエステル；クエン酸等の有機
酸類；トラネキサム酸等のプロテアーゼ阻害剤等を配合
することもできる。
【００６６】また、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類；グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；高
級脂肪酸、高級アルコール、炭化水素油、天然油脂、エ
ステル油、シリコーン油等の油分；界面活性剤；香料；
キレート剤；1,3-ブチレングリコール、ヒアルロン酸及
びその誘導体、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸
ナトリウム等の保湿剤；マルメロ粘質物、カルボキシビ
ニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤；酸化防止
剤；紫外線吸収剤；色素；水；安定化剤等、通常養毛料
に配合される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配
合することができる。
【００６７】以下に、具体例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。発毛試験 １）試験方法 発毛試験は、毛周期の休止期にあるC3H / HeNCrjマウス
を用い、小川らの方法（ノーマル アンド アブノーマル
エピダーマル ディファレンシェーション Normal and
Abnormal Epidermal Differentiation、M. Seiji およ
び I. A. Bernstein 編集、159〜170頁、1982年、東大
出版）により行った。
【００６８】すなわち、マウスを１群１０匹とし、バリ
カンおよびシェーバーでマウスの背部を３×４ｃｍ剃毛
し、エタノール（陰性対照）および各被験化合物のエタ
ノール溶液(0.1w/v％)を１日１回、0.1 mlずつ塗布し
た。各被験化合物の発毛効果は、マウス背部の発毛部分
の面積を測定し、剃毛部分の面積に対する発毛部分の面
積比を毛再生面積率（％）として評価した。
【００６９】２)結果 下記被験化合物による毛再生面積率を表１に示す。 化合物１： 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカルバ
メート 化合物２： 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカルバ
メート 塩酸塩 化合物３： 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロ
ピル]フェニル N-オクタデシルカルバメート 化合物４： 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロ
ピル]フェニル N-オクタデシルカルバメート 塩酸塩
【００７０】化合物５： 2-{3-[(3-モルホリノプロピ
ル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニルN-オクタデシル
カルバメート 化合物６： 2-{3-[(3-モルホリノプロピル)アミノ]-3-
オキソプロピル}フェニル N-オクタデシルカルバメート
塩酸塩 化合物８： N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-[2-(オ
クタデシルオキシ)フェニル]プロパンアミド 塩酸塩 化合物１０： N-(3-モルホリノプロピル)-3-[2-(オクタ
デシルオキシ)フェニル]プロパンアミド 塩酸塩 化合物１２： 1-(4-メチルピペラジノ)-3-[2-(オクタデ
シルオキシ)フェニル]-1-プロパノン 塩酸塩
【００７１】
【表１】 化合物 毛再生面積測定日 毛再生面積率 （%） 無添加（陰性対照） 24日後 0 化合物１ 23日後 69 化合物２ 23日後 10 化合物３ 24日後 100 化合物４ 24日後 100 化合物５ 24日後 16 化合物６ 24日後 17 化合物８ 24日後 100 化合物10 24日後 38 化合物12 24日後 38
【００７２】上記の表１から明らかなように、本発明に
関る（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体
及びその薬理的に許容される塩は、優れた発毛促進、育
毛効果を示した。
【００７３】
【実施例】以下、本発明にかかる実施例及び配合例につ
いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]フェニル N-オクタデシルカルバメート (化合
物１)
【００７４】
【化１７】 １）N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-ヒドロキシ
フェニル)プロパンアミド 3,4-ジヒドロクマリン(2.01 g)にN,N-ジメチル-1,3-プ
ロパンジアミン(1.40 g)を加え、70℃で0.5時間撹拌
し、白色固体の標題化合物(3.60 g)を得た。
【００７５】1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (2H, quintet,
J=6.4 Hz), 2.18 (6H, s), 2.31 (2H, t, J=6.4 Hz),
2.56 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.91 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.
31 (2H, q, J=6.4 Hz), 6.81 (1H, td, J=7.3, 1.5 H
z), 6.89 (1H, dd, J=7.3, 1.5Hz), 7.04 (1H, dd, J=
7.3, 1.5 Hz), 7.10 (1H, td, J=7.3, 1.5 Hz), 7.33
(1H, brs).
【００７６】２）2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
アミノ]-3-オキソプロピル]フェニルN-オクタデシルカ
ルバメート N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-ヒドロキシフェ
ニル)プロパンアミド(1.00 g)の塩化メチレン溶液(10 m
l)にトリエチルアミン(0.62 ml)とイソシアン酸オクタ
デシル(1.38 ml)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応
液にクロロホルムを加え、飽和重曹水と水で順次洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50 g、ク
ロロホルム：メタノール＝30:1〜10:1）にて精製し、白
色固体の標題化合物(1.93 g)を得た。
【００７７】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.49 (2H, quintet, J=6.4
Hz), 1.58 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.20 (2H, t, J=6.
4 Hz), 2.38 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.3
Hz), 3.20 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.26 (2H, q, J=6.8 H
z), 5.33 (1H, brt), 6.65 (1H, brt), 7.08 (1H, d,J=
7.8 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.
8 Hz), 7.21 (1H, t,J=7.8 Hz).
【００７８】実施例２ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]フェニル N-オクタデシルカルバメート 塩酸
塩 (化合物２)
【化１８】 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]フェニル N-オクタデシルカルバメート(0.20
g)の酢酸エチル溶液(4 ml)に、氷冷下、4N塩酸/酢酸エ
チル溶液(0.10 ml)を加えた。20分間撹拌後、反応液を
濃縮した。残渣を酢酸エチル−エタノールより結晶化さ
せ、白色固体の標題化合物(0.15 g)を得た。
【００７９】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.61 (2H, m), 1.91 (2H,
m), 2.54 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.69 (6H, s), 2.78 (2
H, t,J=6.8 Hz), 2.94 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.23 - 3.3
2 (4H, m), 6.06 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.12 (2H, m),
7.21 (2H, m), 7.25 (1H, brt), 11.75 (1H, brs).
【００８０】実施例３ 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェニ
ル N-オクタデシルカルバメート (化合物３)
【化１９】
【００８１】１）3-(2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メチ
ルピペラジノ)-1-プロパノン 3,4-ジヒドロクマリン(1.80 g)にN-メチルピペラジン
(1.23 g)を加え、80℃で2時間撹拌し、淡褐色固体の標
題化合物(3.12 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.34 (4H, t, J=5.
1 Hz), 2.71 (2H, t,J=5.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=5.6 H
z), 3.43 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.63 (2H, t,J=5.1 Hz),
6.82 (1H, td, J=7.3, 1.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.
3, 1.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J=7.3, 1.0 Hz), 7.11 (1
H, td, J=7.3, 1.0 Hz), 9.54 (1H, brs).
【００８２】２）2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソ
プロピル]フェニル N-オクタデシルカルバメート 3-(2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メチルピペラジノ)-1-
プロパノン(1.00 g)の塩化メチレン溶液(10 ml)にトリ
エチルアミン(0.62 ml)とイソシアン酸オクタデシル(1.
40 ml)を加え、室温で4時間攪拌した。不溶物を濾去
し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合し飽和重
曹水と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル 50 g、クロロホルム：メタノール
＝50:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(2.05 g)を
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (30H, m), 1.57 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=4.9 H
z), 2.26 (3H, s), 2.33 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.57 (2
H, t, J=7.3 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.25 (2H,
q, J=6.8 Hz), 3.36 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.63 (2H,
t, J=4.9 Hz), 5.17 (1H, brt), 7.10 - 7.15(2H, m),
7.19 - 7.24 (2H, m).
【００８３】実施例４ 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェニ
ル N-オクタデシルカルバメート 塩酸塩 (化合物４)
【化２０】 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェニ
ル N-オクタデシルカルバメート(0.20 g)の酢酸エチル
溶液(2 ml)に、氷冷下、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.11 m
l)を加え、20分間撹拌した。反応液を濃縮した。残渣を
酢酸エチル−エタノールより結晶化させ、白色固体の標
題化合物(0.19 g)を得た。
【００８４】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.59 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.57 (3H, s), 2.71 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.03
(2H,m), 3.25 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.2 - 3.4 (3H,
m), 3.78 (2H, m), 4.69 (1H,m), 5.26 (1H, brt), 7.1
1 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.25
(2H, m), 12.90 (1H, brs).
【００８５】実施例５ 2-{3-[(3-モルホリノプロピル)アミノ]-3-オキソプロピ
ル}フェニル N-オクタデシルカルバメート (化合物５)
【化２１】 １）3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(3-モルホリノプロピ
ル)プロパンアミド 3,4-ジヒドロクマリン(1.81 g)にN-(3-アミノプロピル)
モルホリン(1.77 g)を加え、70℃で1時間撹拌し、淡黄
色シロップ状の標題化合物(4.16 g)を得た。
【００８６】1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (2H, quintet,
J=6.4 Hz), 2.39 (4H, brt), 2.40(2H, t, J=6.4 Hz),
2.56 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.93 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.
34(2H, q, J=6.4 Hz), 3.67 (4H, t, J=4.6 Hz), 6.82
(1H, td, J=7.8, 1.0 Hz),6.90 (1H, dd, J=7.8, 1.0 H
z), 7.04 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.11 (1H, td, J=
7.8, 1.0 Hz), 7.31 (1H, brt), 8.95 (1H, brs).
【００８７】２）2-{3-[(3-モルホリノプロピル)アミ
ノ]-3-オキソプロピル}フェニル N-オクタデシルカルバ
メート 3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)
プロパンアミド(1.05 g)の塩化メチレン溶液(11 ml)に
トリエチルアミン(0.56 ml)とイソシアン酸オクタデシ
ル(1.26 ml)を加え、室温で3時間攪拌した。不溶物を濾
去し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合し飽和
重曹水と水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 50 g、クロロホルム：メタノール＝60:1
〜50:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(1.78 g)を
得た。
【００８８】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.49 (2H, quintet, J=6.4
Hz), 1.58 (2H, quintet, J=7.3 Hz), 2.25 (2H, t, J=
6.4Hz), 2.33 (4H, brt), 2.37 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.
93 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.20 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.26
(2H, q, J=7.3 Hz), 3.62 (4H, t, J=4.6 Hz), 5.30
(1H, brt), 6.62 (1H, brt), 7.09 (1H, d, J=7.3 Hz),
7.11 (1H, t, J=7.3Hz), 7.20 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.
23 (1H, t, J=7.3 Hz).
【００８９】実施例６ 2-{3-[(3-モルホリノプロピル)アミノ]-3-オキソプロピ
ル}フェニル N-オクタデシルカルバメート 塩酸塩 (化
合物６)
【化２２】
【００９０】2-{3-[(3-モルホリノプロピル)アミノ]-3-
オキソプロピル}フェニル N-オクタデシルカルバメート
(0.20 g)の酢酸エチル溶液(2 ml)に、氷冷下、4N塩酸/
酢酸エチル溶液(0.10 ml)を加え、室温で30分間撹拌し
た。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルより結晶化さ
せ、白色固体の標題化合物(0.19 g)を得た。
【００９１】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.60 (2H, quintet, J=7.3
Hz), 1.95 (2H, quintet, J=5.9 Hz), 2.53 (2H, t, J=
7.3Hz), 2.75 (4H, m), 2.94 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.23
- 3.32 (6H, m), 3.94 (2H, d, J=12.2 Hz), 4.23 (2
H, t, J=12.2 Hz), 5.97 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.11 (2
H, m), 7.19 - 7.25 (3H, m), 12.24 (1H, brs).
【００９２】実施例７ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-[2-(オクタデシル
オキシ)フェニル]プロパンアミド (化合物７)
【化２３】
【００９３】実施例１の１）で調製したN-[3-(ジメチル
アミノ)プロピル]-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパン
アミド(0.50 g)のアセトン溶液(5 ml)に炭酸カリウム
(0.55 g)と1-ブロモオクタデカン(0.67 g)を加え、60℃
で24時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチル
を加え、水と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル 40 g、クロロホルム：メタ
ノール＝10:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(0.4
2 g)を得た。
【００９４】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (28H, m), 1.46 (2H, m), 1.62 (2H, q
uintet, J=6.3 Hz), 1.80 (2H, quintet, J=6.6 Hz),
2.22(6H, s), 2.33 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.46 (2H, t,
J=7.8 Hz), 2.94 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.30 (2H, q, J=
6.3 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.71 (1H, brt),6.
82 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.85 (1H, td, J=7.3, 1.0 H
z), 7.15 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.16 (1H, td, J=7.3,
1.0 Hz).
【００９５】実施例８ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-[2-(オクタデシル
オキシ)フェニル]プロパンアミド 塩酸塩 (化合物８)
【化２４】
【００９６】N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-[2-
(オクタデシルオキシ)フェニル]プロパンアミド(0.42
g)の酢酸エチル溶液(4 ml)に、室温で4N塩酸/酢酸エチ
ル溶液(0.50 ml)を加え、10分間撹拌した。反応液を濃
縮後、残渣を酢酸エチル−エタノールより結晶化させ、
白色固体の標題化合物(0.30 g)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (28H, m), 1.47 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.97 (2
H, m), 2.57 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.68 (6H, d,J=2.4 H
z), 2.75 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.35 (2
H, m), 3.99 (2H,t, J=6.6 Hz), 6.82 (1H, t, J=7.8 H
z), 6.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.85 (1H,brt), 7.15 (1
H, t, J=7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8 Hz).
【００９７】実施例９ N-(3-モルホリノプロピル)-3-[2-(オクタデシルオキシ)
フェニル]プロパンアミド (化合物９)
【化２５】
【００９８】実施例５の１）で調製した3-(2-ヒドロキ
シフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)プロパンアミド
(2.60 g) のジメチルスルホキシド溶液(36 ml)に10％水
酸化ナトリウム溶液(7.21 g)を加え、80℃まで加温し
た。1-ブロモオクタデカン(2.97 g)を加え、80℃で2.5
時間攪拌した。反応液に水を加えた後、１N塩酸で中和
した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。本固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100
g、クロロホルム：メタノール＝60:1〜30:1）にて精製
し、白色固体の標題化合物(1.99 g)を得た。
【００９９】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (28H, m), 1.46 (2H, m), 1.59 (2H, q
uintet, J=6.4 Hz), 1.79 (2H, quintet, J=6.8 Hz),
2.35(2H, t, J=6.4 Hz), 2.36 (4H, brt), 2.44 (2H,
t, J=7.6 Hz), 2.96 (2H, t,J=7.6 Hz), 3.30 (2H, q,
J=6.4 Hz), 3.65 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.96 (2H, t,J=
6.8 Hz), 6.57 (1H, brt), 6.82 (1H, d, J=7.8 Hz),
6.85 (1H, td, J=7.8,1.0 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.8 H
z), 7.16 (1H, td, J=7.8, 1.0 Hz).
【０１００】実施例１０ N-(3-モルホリノプロピル)-3-[2-(オクタデシルオキシ)
フェニル]プロパンアミド 塩酸塩 (化合物1０)
【化２６】 N-(3-モルホリノプロピル)-3-[2-(オクタデシルオキシ)
フェニル]プロパンアミド(1.88 g)の酢酸エチル溶液(38
ml)に、室温で4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.2 ml)を加
え、45分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル-エタノール混液から再結晶することにより白色固体
の標題化合物(1.89 g)を得た。
【０１０１】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (28H, m), 1.47 (2H, m), 1.82 (2H, q
uintet, J=6.8 Hz), 2.01 (2H, quintet, J=5.9 Hz),
2.55(2H, t, J=7.3 Hz), 2.72 (2H, td, J=12.2, 3.4 H
z), 2.76 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.3 H
z), 3.29 (2H, d, J=12.2 Hz), 3.34 (2H, q, J=5.9 H
z), 3.93 (2H, dd, J=12.2, 3.4 Hz), 3.99 (2H, t, J=
6.8 Hz), 4.25 (2H, t, J=12.2 Hz), 6.80 - 6.84 (3H,
m), 7.15 (1H, td, J=7.3, 2.0 Hz), 7.16 (1H,d, J=
7.3 Hz), 12.53 (1H, brs).
【０１０２】実施例１１ 1-(4-メチルピペラジノ)-3-[2-(オクタデシルオキシ)フ
ェニル]-1-プロパノン(化合物1１)
【化２７】
【０１０３】実施例３の１）で調製した3-(2-ヒドロキ
シフェニル)-1-(4-メチルピペラジノ)-1-プロパノン(2.
07 g) のジメチルスルホキシド溶液(21 ml)に10％水酸
化ナトリウム溶液(6.70 g)を加え、80℃まで加温した。
1-ブロモオクタデカン(2.78 g)を加え、80℃で3.75時間
攪拌した。反応液に水を加えた後、１N塩酸で中和し
た。析出した固体を濾取し水で洗浄した。本固体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、
クロロホルム：メタノール＝50:1〜10:1）にて精製し、
白色固体の標題化合物(0.39 g)を得た。
【０１０４】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (28H, m), 1.44 (2H, m), 1.78 (2H, q
uintet, J=6.8 Hz), 2.26 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.27 (3
H, s), 2.34 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.8
Hz), 2.94 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.45 (2H, t, J=4.9 H
z), 3.64 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.8 H
z), 6.82 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.86 (1H, td, J=7.8,
1.0 Hz), 7.15 - 7.19 (2H, m).
【０１０５】実施例１２ 1-(4-メチルピペラジノ)-3-[2-(オクタデシルオキシ)フ
ェニル]-1-プロパノン塩酸塩 (化合物1２)
【化２８】 1-(4-メチルピペラジノ)-3-[2-(オクタデシルオキシ)フ
ェニル]-1-プロパノン(0.38 g)の酢酸エチル溶液(4 ml)
に、室温で4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.24 ml)を加え、15
分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−エ
タノールから再結晶し白色固体の標題化合物(0.38 g)を
得た。
【０１０６】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (28H, m), 1.45 (2H, m), 1.79 (2H, q
uintet, J=6.8 Hz), 2.4 - 2.6 (3H, m), 2.63 (3H,
s), 2.77 (1H, m), 2.91 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.14
(1H, m), 3.35 (2H, m), 3.75(1H, m), 3.86 (1H, m),
3.98 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.73 (1H, m), 6.85 (1H,d,
J=7.3 Hz), 6.87 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.14 (1H, dd,
J=7.3, 1.5), 7.20 (1H, td, J=7.3, 1.5), 13.20 (1H,
brs).
【０１０７】実施例１３ 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェニ
ル N-テトラデシルカルバメート (化合物1３)
【化２９】
【０１０８】実施例３の１）で調製した3-(2-ヒドロキ
シフェニル)-1-(4-メチルピペラジノ)-1-プロパノン(1.
70 g)の塩化メチレン溶液(17 ml)にトリエチルアミン
(1.06 ml)とイソシアン酸テトラデシル(1.64 g)を加
え、室温で18.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで
希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、クロロホル
ム：メタノール＝60:1〜30:1）にて精製し、白色固体の
標題化合物(3.04 g)を得た。
【０１０９】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (22H, m), 1.57 (2H, m), 2.21 (2H,
t, J=5.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.33 (2H, t, J=5.1 H
z), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.8 H
z), 3.25 (2H, q, J=6.7 Hz), 3.35 (2H, t, J=5.1 H
z), 3.63 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.16 (1H, brt), 7.12
(2H, m), 7.22 (2H, m).
【０１１０】実施例１４ 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェニ
ル N-テトラデシルカルバメート 塩酸塩 (化合物1４)
【化３０】 2-[3-(4-メチルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェニ
ル N-テトラデシルカルバメート(2.40 g)の酢酸エチル
溶液(24 ml)に、氷冷下、4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.48
ml)を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を濃縮後、
残渣を酢酸エチル/エタノール混液より再結晶し、白色
固体の標題化合物(2.22 g)を得た。
【０１１１】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (22H, m), 1.59 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.57 (3H, s), 2.72 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.03
(2H,m), 3.2 - 3.4 (5H, m), 3.76 (2H, m), 4.69 (1
H, d, J=14.7 Hz), 5.27 (1H,brt), 7.11 (1H, d, J=7.
3 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.25 (2H, m), 12.91
(1H, brs).
【０１１２】実施例１５ 2-[3-(4-ベンジルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェ
ニル N-オクタデシルカルバメート (化合物1５)
【化３１】 １）1-(4-ベンジルピペラジノ)-3-(2-ヒドロキシフェニ
ル)-1-プロパノン3,4-ジヒドロクマリン(2.00 g)に1-ベ
ンジルピペラジン(2.38 g)を加え、90℃で3時間撹拌
し、淡褐色シロップ状の標題化合物(4.77 g)を得た。
【０１１３】1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (4H, m), 2.69
(2H, t, J=5.4 Hz), 2.94 (2H, t,J=5.4 Hz), 3.40 (2
H, t, J=5.1 Hz), 3.49 (2H, s), 3.62 (2H, t, J=5.1
Hz),6.82 (1H, td, J=7.3, 1.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J=
7.3, 1.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J=7.3, 1.0 Hz), 7.11
(1H, td, J=7.3, 1.0 Hz), 7.24 - 7.34 (5H, m), 9.57
(1H, brs).
【０１１４】２）2-[3-(4-ベンジルピペラジノ)-3-オキ
ソプロピル]フェニル N-オクタデシルカルバメート 1-(4-ベンジルピペラジノ)-3-(2-ヒドロキシフェニル)-
1-プロパノン(1.76 g)の塩化メチレン溶液(18 ml)にト
リエチルアミン(0.84 ml)とイソシアン酸オクタデシル
(1.88 ml)を加え、室温で17時間攪拌した。不溶物を濾
去し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合し飽和
重曹水と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル 75 g、クロロホルム：メタノー
ル＝60:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(2.32 g)
を得た。
【０１１５】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.56 (2H, m), 2.25 (2H,
t, J=4.9 Hz), 2.38 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.56 (2H, t,
J=7.8 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.23 (2H, td,
J=6.4, 5.4 Hz), 3.34 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.47 (2H,
s), 3.62 (2H, t, J=4.9 Hz), 5.15 (1H, t, J=5.4 H
z), 7.12 (2H, m), 7.19 - 7.33 (7H, m).
【０１１６】実施例１６ 2-[3-(4-ベンジルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェ
ニル N-オクタデシルカルバメート 塩酸塩 (化合物1
６)
【化３２】 2-[3-(4-ベンジルピペラジノ)-3-オキソプロピル]フェ
ニル N-オクタデシルカルバメート(2.21 g)の酢酸エチ
ル溶液(30 ml)に、室温で4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.08
ml)を加え、30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を
酢酸エチル-エタノールより再結晶し、白色固体の標題
化合物(2.07 g)を得た。
【０１１７】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.58 (2H, m), 2.49 (1H,
m), 2.55 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.02
(2H,m), 3.19 - 3.26 (3H, m), 3.41 (1H, t, J=12.5
Hz), 3.73 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.82 - 3.98 (3H, m),
4.64 (1H, d, J=14.7 Hz), 5.26 (1H, t, J=5.6 Hz),
7.10 - 7.14 (2H, m), 7.24 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.44
(3H, m), 7.56 (2H, m), 12.98 (1H, brs).
【０１１８】実施例１７ 2-[2-(4-メチルピペラジノ)-2-オキソエチル]フェニル
N-オクタデシルカルバメート (化合物1７)
【化３３】 １）2-(2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メチルピペラジ
ノ)-1-エタノン 2-クマラノン(2.01 g)にN-メチルピペラジン(1.52 g)を
加え、85℃で3.5時間撹拌し、淡褐色固体の標題化合物
(3.57 g)を得た。
【０１１９】1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.37
(2H, t, J=4.9 Hz), 2.40 (2H, t,J=4.9 Hz), 3.66 (2
H, t, J=4.9 Hz), 3.71 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.74 (2H,
s),6.82 (1H, td, J=7.3, 1.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J=
7.3, 1.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J=7.3, 1.5 Hz), 7.18
(1H, td, J=7.3, 1.5 Hz), 9.71 (1H, brs).
【０１２０】２）2-[2-(4-メチルピペラジノ)-2-オキソ
エチル]フェニル N-オクタデシルカルバメート 2-(2-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メチルピペラジノ)-1-
エタノン(1.60 g)の塩化メチレン溶液(16 ml)にトリエ
チルアミン(1.06 ml)とイソシアン酸オクタデシル(2.35
ml)を加え、室温で15.5時間攪拌した。不溶物を濾去
し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合し飽和重
曹水と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル 100 g、クロロホルム：メタノール
＝50:1〜30:1）にて精製し、白色固体の標題化合物(3.2
3 g)を得た。
【０１２１】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.56 (2H, m), 2.19 (2H,
t, J=4.9 Hz), 2.25 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=4.9 H
z), 3.24 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J=4.9 H
z), 3.66 (2H, s & 2H, t, J=4.9Hz), 5.20 (1H, brt),
7.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.3 Hz),
7.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3 Hz).
【０１２２】実施例１８ 2-[2-(4-メチルピペラジノ)-2-オキソエチル]フェニル
N-オクタデシルカルバメート 塩酸塩 (化合物1８)
【化３４】 2-[2-(4-メチルピペラジノ)-2-オキソエチル]フェニル
N-オクタデシルカルバメート(2.50 g)の酢酸エチル溶液
(25 ml)に、室温で4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.40 ml)を
加え、30分間撹拌した。反応液を濃縮した。残渣を酢酸
エチル-エタノール混液より再結晶し、白色固体の標題
化合物(2.52 g)を得た。
【０１２３】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.57 (2H, m), 2.20 (1H,
m), 2.65 (3H, s), 2.83 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.22
(2H,m), 3.30 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.72 (2H, m),
3.88 (2H, m), 4.65 (1H, d, J=14.2 Hz), 5.40 (1H,
brt), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.8H
z), 7.27 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.8 H
z), 12.93 (1H, brs).
【０１２４】 配合例１ 育毛トニック 本発明化合物（化合物３） ０．５重量％ ジオクタン酸ピリドキシン ０．１ パントテニルエチルエーテル ０．２ ヒノキチオール ０．０５ ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(6) デシルテトラデシル １．０ ｌ−メントール ０．１ 殺菌剤 適 量 1,3-ブチレングリコール ３．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。
【０１２５】 配合例２ 発毛促進用液剤 本発明化合物（化合物４） ０．２重量％ 塩化カルプロニウム １．０ パントテニルエチルエーテル ０．５ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．１ ヒノキチオール ０．１ 酢酸dl-α-トコフェロール ０．１ サリチル酸 ０．２ ｌ−メントール ０．２ グリチルリチン酸 ０．１ dl-ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 １．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。
【０１２６】 配合例３ ヘアートニック 本発明化合物（化合物８） ０．１重量％ シャクヤク抽出物(1,3-ブチレングリコール抽出液) ０．０１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ マイカイカ抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０１２７】 配合例４ ヘアートニック ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ５．０重量％ 本発明化合物（化合物１） ０．０５ 本発明化合物（化合物２） ０．０５ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ カッコン抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０１２８】 配合例５ ヘアートニック 本発明化合物（化合物３） ０．０５重量％ ９５％エタノール ５０．０ グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．０５ ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ０．０５ シャクヤク抽出物（1,3-ブチレングリコール溶液） ０．０２ サフラン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ローズマリー抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ペパーミント抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ トウキ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ アルテア抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ジオウ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ヨクイニン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ N,N-シ゛メチル-2-テ゛シルテトラテ゛シルアミンオキシト゛ ０．５ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ コハク酸 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞配合例１に準じてヘアートニックを調製し
た。
【０１２９】 配合例６ ヘアローション ９５％エタノール ９０．０ 重量％ ビタミンＥアセテート ０．０５ 本発明化合物（化合物９） ０．０１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．０６ プロピレングリコール ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞９５％エタノールに硬化ヒマシ油エチレン
オキシド（４０モル）付加物および香料を溶解させ、こ
れに精製水を添加後、他の成分を添加し、攪拌溶解して
透明液状のローションを得た。
【０１３０】 配合例７ ヘアートニック 本発明化合物（化合物７） ０．１重量％ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０１３１】 配合例８ ヘアートニック 本発明化合物（化合物５） ０．５重量％ 本発明化合物（化合物６） ０．１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥ ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７０％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７０％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。
【０１３２】 配合例９ Ｏ／Ｗ型乳液 （Ａ相） ホ゜オキシエチレン(60モル)付加硬化ヒマシ油 ２．０重量％ グリセリン １０．０ ジプロピレングリコール １０．０ 1,3-ブチレングリコール ４．０ 本発明化合物（化合物１０） ０．１ ポリエチレングリコール１５００ ５．０ （Ｂ相） オクタン酸イソセチル １０．０ スクワラン ５．０ ワセリン ２．０ プロピルパラベン ２．０ （Ｃ相） カルボキシビニルポリマー１％水溶液 ３０．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．０３ イオン交換水 ８．３５ （Ｄ相） イオン交換水 ４．５ （Ｅ相） 水酸化カリウム ０．１２ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ６０℃で加熱溶
解し、混合してホモミキサー処理し、ゲルを調製した。
このゲルにＤ相を徐々に添加してホモミキサーで分散さ
せた。次に、このゲル分散物に、予め溶解させたＣ相を
添加し、さらに予め溶解させたＥ相を添加してホモミキ
サーで乳化し、Ｏ／Ｗ型乳液を得た。
【０１３３】 配合例１０ クリーム （Ａ相） N,N-シ゛メチル-2-テトラテ゛シルアミンオキシト゛ ２．５重量％ 流動パラフィン ５．０ セトステアリルアルコール ５．５ グリセリルモノステアレート ３．０ ホ゜リオキシエチレン(20モル)2-オクチルト゛テ゛シルエーテル ３．０ プロピルパラベン ０．３ 香料 ０．１ （Ｂ相） 本発明化合物（化合物６） １．０ グリセリン ８．０ ジプロピレングリコール ２０．０ ポリエチレングリコール４０００ ５．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．００５ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ加熱溶解して混
合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。
【０１３４】 配合例１１ エアゾールスプレー （原液処方） ９５％エタノール ５０．０重量％ グリチルリチン酸 ０．１ 本発明化合物（化合物１２） ０．５ センブリエキス ０．１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル）付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料 適 量 イオン交換水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞原液成分を溶解して原液を調製した。この
原液を缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填してエア
ゾールスプレーを得た。
【０１３５】 配合例１２ シャンプー (1)ココイルメチルタウリンナトリウム ２．０重量％ (2)ホ゜リオキシエチレン(8モル)オレイルアルコールエーテル ２．０ (3)ラウリン酸ジエタノールアミド ４．０ (4)エチレングリコール脂肪酸エステル １．０ (5)グリセリン ０．２ (6)メントール ０．１ (7)本発明化合物（化合物１７） ０．１ (8)エデト酸２ナトリウム ０．１ (9)香料 適 量 (10)精製水 残 余 ＜調製方法＞（10）を７０℃に加熱し、これに（１）〜
（９）の成分を順次添加し、攪拌混合して溶解後、冷却
してシャンプーを得た。
【０１３６】 配合例１３ リンス (1)ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド １．５重量％ (2)ジメチルポリシロキサン（２０ｃｓ） ３．０ (3)ホ゜リオキシエチレン(10モル)オレイルアルコールエーテル １．０ (4)グリセリン ５．０ (5)本発明化合物（化合物１５） ０．５ (6)4-tert-ブチル-4'-メトキシシ゛ヘ゛ンソ゛イルメタン 適 量 (7)紫外線吸収剤 適 量 (8)精製水 残 余 ＜調製方法＞（８）に（１）、（３）、及び（４）を加
え、７０℃に加温して水相とした。その他の成分を加熱
融解して７０℃に加温し、油相とした。水相に油相を加
え、乳化機により攪拌混合後、冷却してリンスを得た。
【０１３７】 配合例１４ スカルプトリートメント （原液処方） (1)流動パラフィン ２７．０重量％ (2)ステアリン酸 ５．０ (3)セタノール ５．０ (4)ソルビタンモノオレエート ２．０ (5)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ３．０ (6)本発明化合物（化合物１３） ０．１ (7)1,3-ブチレングリコール ５．０ (8)防腐剤 適 量 (9)精製水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞成分（５）〜（６）を成分（１）〜（４）
に溶解し、８０℃に加熱して均一に溶解した後、３０℃
に冷却した。これを、３０℃にした成分（７）〜（９）
の混合液に添加し、攪拌混合して原液を調製した。この
原液を噴射剤とともに缶に充填し、スカルプトリートメ
ントを得た。
【０１３８】 配合例１５ スカルプトリートメント （原液処方） (1)ヒノキチオール ０．１重量％ (2)センブリエキス １．０ (3)ビタミンＢ６ ０．１ (4)ビタミンＥ ０．０１ (5)メントール ０．１ (6)サリチル酸 ０．００１ (7)本発明化合物（化合物８） ０．１ (8)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ０．１ (9)プロピレングルコール ２．０ (10)７５％エタノール 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ ジメチルエーテル ５０．０ ＜調製方法＞配合例１４と同様にして、スカルプトリー
トメントを得た。
【０１３９】以下、本発明化合物ならびにその製造方法
を例示する。 化合物１９ 2-[3-[[3-(N-メチル-N-フェニルアミノ)プロピル]アミ
ノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカルバ
メート
【０１４０】
【化３５】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに、N-(3-アミノプロピル)-N-メチル
アニリンを用いることにより、3-(2-ヒドロキシフェニ
ル)-N-[3-(N-メチル-N-フェニルアミノ)プロピル]プロ
パンアミドを得る。実施例１の２）と同様にして、本化
合物とイソシアン酸オクタデシルとから標題化合物を得
る。
【０１４１】化合物２０ 2-[3-[[5-(ジベンジルアミノ)ペンチル]アミノ]-3-オキ
ソプロピル]フェニルN-オクタデシルカルバメート
【化３６】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりに、N,N-ジベンジル-1,5-ペンタンジ
アミンを用いることにより、N-[5-(ジベンジルアミノ)
ペンチル]-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミドを
得る。実施例１の２）と同様にして、本化合物とイソシ
アン酸オクタデシルとから標題化合物を得る。
【０１４２】化合物２１ 4-クロロ-2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]
-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカルバメ
ート
【化３７】 実施例１の１）において、3,4-ジヒドロクマリンの代わ
りに6-クロロ-3,4-ジヒドロクマリンを用いることによ
り、3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-[3-(ジメチ
ルアミノ)プロピル]プロパンアミドを得る。実施例１の
２）と同様にして、本化合物とイソシアン酸オクタデシ
ルとから標題化合物を得る。
【０１４３】また、3,4-ジヒドロクマリンの代わりに対
応する置換基Ｒ４を有する3,4-ジヒドロクマリンを用
い、化合物２１の製法に準じて反応を行うことにより、
下記化合物２２〜３２を得ることができる。 化合物２２ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]-3-メチルフェニル N-オクタデシルカルバメ
ート
【０１４４】
【化３８】 化合物２３ 3-アセチル-2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカルバ
メート
【化３９】
【０１４５】化合物２４ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]-5-ニトロ-フェニル N-オクタデシルカルバメ
ート
【化４０】
【０１４６】化合物２５ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]-5-メトキシフェニル N-オクタデシルカルバ
メート
【化４１】
【０１４７】化合物２６ 5-シアノ-2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]
-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカルバメ
ート
【化４２】
【０１４８】化合物２７ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]-4-メトキシカルボニルフェニル N-オクタデ
シルカルバメート
【化４３】
【０１４９】化合物２８ 4-カルバモイル-2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
アミノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカ
ルバメート
【化４４】
【０１５０】化合物２９ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]-4-メチルカルバモイルフェニル N-オクタデ
シルカルバメート
【化４５】
【０１５１】化合物３０ 5-ジメチルアミノ-2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]アミノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシ
ルカルバメート
【化４６】
【０１５２】化合物３１ 5-ベンゾイルアミノ-2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]アミノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシ
ルカルバメート
【化４７】
【０１５３】化合物３２ 3-アセトキシ-2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ア
ミノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-オクタデシルカル
バメート
【化４８】
【０１５４】化合物３３ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-3-[2-(オク
タデシルオキシ)フェニル]プロパンアミド
【化４９】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにN,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジ
アミンを用いることにより、N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]-N-メチル-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパン
アミドを得る。実施例７と同様にして、本化合物と1-ブ
ロモオクタデカンとから標題化合物を得る。
【０１５５】化合物３４ 2-[3-[N-アセチル-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ア
ミノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-アセチル-N-オク
タデシルカルバメート
【化５０】 実施例１で得られる化合物１をアセチル化することによ
り、標題化合物を得る。
【０１５６】化合物３５ 2-[3-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-(メチルカル
バモイル)アミノ]-3-オキソプロピル]フェニル N-メチ
ルカルバモイル-N-オクタデシルカルバメート
【化５１】 実施例１で得られる化合物１をメチルカルバモイル化す
ることにより、標題化合物を得る。
【０１５７】化合物３６ 2-(3-オクタデシルアミノ-3-オキソプロピル)フェニル
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバメート
【化５２】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにオクタデシルアミンを用いることに
より、3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-オクタデシルプロ
パンアミドを得る。本化合物をクロロホルム中、ピリジ
ン存在下でクロロ炭酸フェニルと反応させた後、N,N-ジ
メチル-1,3-プロパンジアミンとの反応を行うことによ
り、標題化合物を得る。
【０１５８】化合物３７ 2-(3-オクタデシルアミノ-3-オキソプロピル)フェニル
(4-メチルピペラジノ)カルボキシレート
【化５３】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにオクタデシルアミンを用いることに
より、3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-オクタデシルプロ
パンアミドを得る。本化合物をクロロホルム中、ピリジ
ン存在下でクロロ炭酸フェニルと反応させた後、1-メチ
ルピペラジンとの反応を行うことにより、標題化合物を
得る。
【０１５９】化合物３８ 2-(3-オクタデシルアミノ-3-オキソプロピル)フェニル
N-(ジメチルアミノ)カルバメート
【化５４】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにオクタデシルアミンを用いることに
より、3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-オクタデシルプロ
パンアミドを得る。本化合物をクロロホルム中、ピリジ
ン存在下でクロロ炭酸フェニルと反応させた後、1,1-ジ
メチルヒドラジンとの反応を行うことにより、標題化合
物を得る。
【０１６０】化合物３９ 2-(3-オクタデシルアミノ-3-オキソプロピル)フェニル
N-(2-アミノエチル)カルバメート
【化５５】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにオクタデシルアミンを用いることに
より、3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-オクタデシルプロ
パンアミドを得る。本化合物をクロロホルム中、ピリジ
ン存在下でクロロ炭酸フェニルと反応させた後、エチレ
ンジアミンとの反応を行うことにより、標題化合物を得
る。
【０１６１】化合物４０ 3-[2-[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]フェニル]-N-オク
タデシルプロパンアミド
【化５６】
【０１６２】実施例１の１）において、N,N-ジメチル-
1,3-プロパンジアミンの代わりにオクタデシルアミンを
用いることにより、3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-オク
タデシルプロパンアミドを得る。本化合物をアセトン
中、炭酸カリウムの存在下、還流温度にて1-ブロモ-4-
クロロブタンと反応させることにより、3-[2-(4-クロロ
ブトキシ)フェニル]-N-オクタデシルプロパンアミドを
得る。本化合物とジメチルアミンとをアセトン中、炭酸
カリウムの存在下、還流温度にて反応させることによ
り、標題化合物を得る。
【０１６３】化合物４１ N-オクタデシル-3-[2-(4-ピペリジノブトキシ)フェニ
ル]プロパンアミド
【化５７】
【０１６４】実施例１の１）において、N,N-ジメチル-
1,3-プロパンジアミンの代わりにオクタデシルアミンを
用いることにより、3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-オク
タデシルプロパンアミドを得る。本化合物をアセトン
中、炭酸カリウムの存在下、還流温度にて1-ブロモ-4-
クロロブタンと反応させることにより、3-[2-(4-クロロ
ブトキシ)フェニル]-N-オクタデシルプロパンアミドを
得る。本化合物とピペリジンとをアセトン中、炭酸カリ
ウムの存在下、還流温度にて反応させることにより、標
題化合物を得る。
【０１６５】化合物４２ 2-[3-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]-3-オキソ
プロピル]フェニルオクタデカノエート
【化５８】 N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-(2-ヒドロキシフェ
ニル)プロパンアミドとステアリン酸のN,N-ジメチルホ
ルムアミド溶液に、ＤＣＣを加え、室温で反応させるこ
とにより、標題化合物を得る。
【０１６６】化合物４３ 2-[3-(オクタデシルアミノ)-3-オキソプロピル]フェニ
ル 3-(ジメチルアミノ)プロピオネート
【化５９】 実施例１の１）において、N,N-ジメチル-1,3-プロパン
ジアミンの代わりにオクタデシルアミンを用いることに
より、3-(2-ヒドロキシフェニル)-N-オクタデシルプロ
パンアミドを得る。本化合物と3-(ジメチルアミノ)プロ
ピオン酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、ＤＣＣを
加え、室温で反応させることにより、標題化合物を得
る。
【０１６７】
【発明の効果】本発明の（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体は、優れた発毛促進効果、育毛効果
を有し、ヒトの毛髪の脱毛の治療・改善・予防に、非常
に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明にかかる（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体の製造方法の一例を示す図である。
【図２】本発明にかかる（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体の製造方法の一例を示す図である。
【図３】本発明にかかる（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体の製造方法の一例を示す図である。
【図４】本発明にかかる（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体の製造方法の一例を示す図である。
【図５】本発明にかかる（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体の製造方法の一例を示す図である。
【図６】本発明にかかる（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体の製造方法の一例を示す図である。
【図７】本発明にかかる（２−置換オキシフェニル）ア
ルカンアミド誘導体の製造方法の一例を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 Ｃ０７Ｃ 271/42 Ｃ０７Ｃ 271/42 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ 295/20 295/20 Ａ (72)発明者 岩淵 徳郎 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株式会社 資生堂 第一リサーチセンタ ー内 (56)参考文献 特開 平11−315056（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−279149（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−217365（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(I)で示される（２−置換オ
    キシフェニル）アルカンアミド誘導体及びその塩。 【化１】 （一般式(I)中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ1で示されるＣ
    ３-30の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ2)n−ＮＲ2Ｒ
    3で示される基である。Ｚは−ＣＯ−、又は−ＣＯＮＲ6
    −を意味する。Ｒ2、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、
    ベンジル基であるか、あるいはＲ2、Ｒ3が一緒になって
    ３〜７員の複素環を形成するが、Ｂが−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ
    Ｒ2Ｒ 3である場合、又は−（Ｚ）ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ６
    −(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ５
    −(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3、又は−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ ２)
    ｎ−ＮＲ2Ｒ3は、下記一般式(II)で示される基であって
    もよい。 【化２】 （一般式(II)中、環Ｙは窒素原子２個を含む６又は７員
    の複素環であり、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、又
    はベンジル基を意味する。） Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
    アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
    基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級
    アルコキシ基、又は低級アシロキシ基を意味する。Ｒ5
    は、水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、又は低
    級アルキルカルバモイル基を意味するが、Ｂが−(ＣＨ
    ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ５−(ＣＨ
    ２)ｎ−ＮＲ2Ｒ3は、前記一般式(II)で示される基であ
    ってもよい。Ｒ6は、水素原子、低級アルキル基、低級
    アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
    が、−（Ｚ）ｌ−Ａが−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ
    2Ｒ3である場合には、−ＣＯＮＲ６−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ
    2Ｒ3は、前記一般式(II)で示される基であってもよい。
    ｌは０又は１、ｍは１又は２、ｎは０〜５の整数を意味
    する。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式(I-1)で示されることを特徴とする（２−置換オキ
    シフェニル）アルカンアミド誘導体及びその塩。 【化３】 （一般式(I-1)中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
    Ｚ、ｌ、ｍ及びｎは前記一般式(I)の定義の通りであ
    る。）
  3. 【請求項３】 請求項２記載の化合物において、Ｒ５が
    水素原子であることを特徴とする（２−置換オキシフェ
    ニル）アルカンアミド誘導体及びその塩。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の化合物において、Ｒ2及
    びＲ3が低級アルキル基であることを特徴とする（２−
    置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体及びその
    塩。
  5. 【請求項５】 請求項３記載の化合物において、Ｒ2、
    Ｒ3が一緒になって３〜７員の複素環を形成しているこ
    とを特徴とする（２−置換オキシフェニル）アルカンア
    ミド誘導体及びその塩。
  6. 【請求項６】 請求項２記載の化合物において、下記一
    般式(I-2)で示されることを特徴とする（２−置換オキ
    シフェニル）アルカンアミド誘導体及びその塩。 【化４】 （一般式(I-2)中、環Ｙは窒素原子２個を含む６又は７
    員の複素環であり、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
    又はベンジル基を意味する。Ｒ１、Ｒ４、Ｚ、ｌ及びｍ
    は前記一般式(I)の定義の通りである。）
  7. 【請求項７】 請求項６記載の化合物において、環Ｙが
    ピペラジン環であり、且つＲ２が低級アルキル基である
    ことを特徴とする（２−置換オキシフェニル）アルカン
    アミド誘導体及びその塩。
  8. 【請求項８】 請求項６記載の化合物において、環Ｙが
    ピペラジン環であり、且つＲ２がベンジル基であること
    を特徴とする（２−置換オキシフェニル）アルカンアミ
    ド誘導体及びその塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式(I-3)で示されることを特徴とする（２−置換オキ
    シフェニル）アルカンアミド誘導体及びその塩。 【化５】 （一般式(I-3)中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
    Ｚ、ｌ、ｍ及びｎは前記一般式(I)の定義の通りであ
    る。）
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９の何れかに記載の化合物
    において、ｌが１であり、且つＺが−ＣＯＮＲ６−であ
    ることを特徴とする（２−置換オキシフェニル）アルカ
    ンアミド誘導体及びその塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜９に何れかに記載の化合物
    において、ｌが０であることを特徴とする（２−置換オ
    キシフェニル）アルカンアミド誘導体及びその塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１の何れかに記載の化合
    物において、Ｒ１がＣ10-30のアルキル基であることを
    特徴とする（２−置換オキシフェニル）アルカンアミド
    誘導体及びその塩。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２の何れかに記載の化合
    物において、Ｒ４が水素原子であることを特徴とする
    （２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体及び
    その塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１３の何れかに記載の化合
    物において、ｎが２〜５の整数であることを特徴とする
    （２−置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体及び
    その塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４の何れかに記載の（２
    −置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体ないしそ
    の薬理的に許容できる塩を有効成分とする養毛剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１４の何れかに記載の（２
    −置換オキシフェニル）アルカンアミド誘導体ないしそ
    の薬理的に許容できる塩を配合した皮膚外用剤。
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