JP3162390B2 - ５−メチル−テトラヒドロ葉酸の分割方法 - Google Patents
５−メチル−テトラヒドロ葉酸の分割方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ６（R,S）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸の分割に関
する。
する。
この酸はＮ−（５−メチル）−（6R,S）−5,6,7,8−
テトラヒドロプテロイル−Ｌ−グルタミン酸とも呼ばれ
る。この酸は葉酸からメチル化及び水素化によって製造
され、かつ、化学的な方法での、そのジアステレオマー
への分割は不可能であると考えられている（Clinical S
cience and Molecular Medicine 45,625−631 197
3）。
テトラヒドロプテロイル−Ｌ−グルタミン酸とも呼ばれ
る。この酸は葉酸からメチル化及び水素化によって製造
され、かつ、化学的な方法での、そのジアステレオマー
への分割は不可能であると考えられている（Clinical S
cience and Molecular Medicine 45,625−631 197
3）。
５−メチル−テトラヒドロ葉酸は、薬剤作用物質とし
て２つの主な適用範囲において重要性を有する： ａ）腫瘍学におけるメトトレキセート及び５−フルオ
ロウラシル治療の際のCo−療法として、かつ ｂ）妊娠中の葉酸欠乏性貧血の治療の際の抗生物質治
療、等。
て２つの主な適用範囲において重要性を有する： ａ）腫瘍学におけるメトトレキセート及び５−フルオ
ロウラシル治療の際のCo−療法として、かつ ｂ）妊娠中の葉酸欠乏性貧血の治療の際の抗生物質治
療、等。
Ca−５−メチル−テトラヒドロフォレートは、市場に
出ている、直接的に血液脳障壁を他の組織変態を起さず
に破壊することのできる唯一の葉酸誘導体である。
出ている、直接的に血液脳障壁を他の組織変態を起さず
に破壊することのできる唯一の葉酸誘導体である。
天然の存在では、５−メチル−テトラヒドロ葉酸はＳ
−構造のみで見い出され、Ｒ−構造は生化学的に無効
で、腎臓から排出される。
−構造のみで見い出され、Ｒ−構造は生化学的に無効
で、腎臓から排出される。
ところでその方法で、その酸をジアステレオマーに分
割しうる方法が発見された。
割しうる方法が発見された。
本発明の課題は、塩基を用いる（6R,S）−５−メチル
−テトラヒドロ葉酸のラセミ体分割による（6S）−５−
メチル−テトラヒドロ葉酸の製法であり、これは塩基と
してＮ−エチル−２−アミノメチルピロリジン又はその
光学異性体を使用することより成る。
−テトラヒドロ葉酸のラセミ体分割による（6S）−５−
メチル−テトラヒドロ葉酸の製法であり、これは塩基と
してＮ−エチル−２−アミノメチルピロリジン又はその
光学異性体を使用することより成る。
この方法の実施のために、酸又はその水溶性塩そのも
のを水中に入れ、水中のＮ−エチル−２−アミノメチル
−ピロリジンもしくはこの化合物の光学異性体の溶液を
加える。その際に、この酸の塩はピロリジン誘導体と共
に沈殿する。この反応混合物を40〜90℃、有利には60〜
80℃に加温すると6S−酸の塩は溶解し、6R−酸の塩から
分離されうる。この溶液の冷却の際に、6S−酸の塩が再
び沈殿する。
のを水中に入れ、水中のＮ−エチル−２−アミノメチル
−ピロリジンもしくはこの化合物の光学異性体の溶液を
加える。その際に、この酸の塩はピロリジン誘導体と共
に沈殿する。この反応混合物を40〜90℃、有利には60〜
80℃に加温すると6S−酸の塩は溶解し、6R−酸の塩から
分離されうる。この溶液の冷却の際に、6S−酸の塩が再
び沈殿する。
後者から水中への懸濁及び苛性ソーダの添加によっ
て、ナトリウム塩が得られるが、これは例えばアルカリ
土類金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属塩化物で、
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩に変じること
ができる。
て、ナトリウム塩が得られるが、これは例えばアルカリ
土類金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属塩化物で、
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩に変じること
ができる。
Ｎ−エチル−２−アミノメチルピロリジンは、既に述
べたように、ラセミ体としてもその光学異性体の形で
も、ラセミ体分割のために使用できる。その（−）−旋
性アミンが最も好適である。
べたように、ラセミ体としてもその光学異性体の形で
も、ラセミ体分割のために使用できる。その（−）−旋
性アミンが最も好適である。
例１ 水600ml中の（6R,S）−５−メチル−テトラヒドロ葉
酸92gに、Ｎ−エチル−２−アミノメチルピロリジン51g
を加えた。反応混合物を60℃に加温し、この温度で１時
間強く撹拌した。濾過の後、濾液を20℃に冷却し、結晶
（36g［α］D 20:＋24.5゜（トリロンＢ（登録商標）0.6
％中ｃ＝１））を吸引濾過した。
酸92gに、Ｎ−エチル−２−アミノメチルピロリジン51g
を加えた。反応混合物を60℃に加温し、この温度で１時
間強く撹拌した。濾過の後、濾液を20℃に冷却し、結晶
（36g［α］D 20:＋24.5゜（トリロンＢ（登録商標）0.6
％中ｃ＝１））を吸引濾過した。
こうして得られた塩の水200ml中への懸濁、塩化カル
シウム15gの添加、及び35℃への加温によって、17℃へ
の冷却の後にこれから（6S）−カルシウム−５−メチル
−テトラヒドロフォレート×５ H2O,［α］D 20:＋34.5
℃（ トリロンB0.6％中ｃ＝１）が得られた。この生成
物の光学的純度は、99％以上であった。
シウム15gの添加、及び35℃への加温によって、17℃へ
の冷却の後にこれから（6S）−カルシウム−５−メチル
−テトラヒドロフォレート×５ H2O,［α］D 20:＋34.5
℃（ トリロンB0.6％中ｃ＝１）が得られた。この生成
物の光学的純度は、99％以上であった。
例２ （6R,S）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸−カルシウ
ム塩117.5gを窒素気下で水100mlに懸濁させカルシウム
の錯結合のために、エチレンジアミン四酢酸 58.45gを
加えた。混合物を（−）−Ｎ−エチル−２−アミノメチ
ルピロリジン51.2gの添加の後に、85℃に加温した。60
℃に冷却の後に、難溶性6R−塩を吸引濾過した。母液を
20℃に冷却し、こうして得られた結晶を吸引濾過し、水
で洗浄した。（6S）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸の
純粋なピロリジン塩46.2gが得られた。
ム塩117.5gを窒素気下で水100mlに懸濁させカルシウム
の錯結合のために、エチレンジアミン四酢酸 58.45gを
加えた。混合物を（−）−Ｎ−エチル−２−アミノメチ
ルピロリジン51.2gの添加の後に、85℃に加温した。60
℃に冷却の後に、難溶性6R−塩を吸引濾過した。母液を
20℃に冷却し、こうして得られた結晶を吸引濾過し、水
で洗浄した。（6S）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸の
純粋なピロリジン塩46.2gが得られた。
例３ 例２を繰り返すが、（−）−Ｎ−エチル−２−アミノ
メチルピロリジンの代わりに、（＋）−Ｎ−エチル−２
−アミノメチルピロリジンを使用した。（6S）−５−メ
チル−テトラヒドロ葉酸のピロリジン塩25gが得られ
た。
メチルピロリジンの代わりに、（＋）−Ｎ−エチル−２
−アミノメチルピロリジンを使用した。（6S）−５−メ
チル−テトラヒドロ葉酸のピロリジン塩25gが得られ
た。
例４ 例２を繰り返すが、（−）−Ｎ−エチル−２−アミノ
メチルピロリジンの代わりに、（±）−Ｎ−エチル−ア
ミノメチルピロリジンを使用した。（6S）−５−メチル
テトラヒドロ葉酸のピロリジン塩28gが得られた。
メチルピロリジンの代わりに、（±）−Ｎ−エチル−ア
ミノメチルピロリジンを使用した。（6S）−５−メチル
テトラヒドロ葉酸のピロリジン塩28gが得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カーター，ローベルト スイス国 ＣＨ−4054 バーゼル オー バーヴィラー シュトラーセ 28 (56)参考文献 特開 昭63−115880（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−48577（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 475/04 C07B 57/00 350 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】塩基を用いる（6R,S）−５−メチル−テト
ラヒドロ葉酸のラセミ体分割により、（6S）−５−メチ
ルテトラヒドロ葉酸を製造する方法において、 （6R,S）−５−メチル−テトラヒドロ葉酸又はその水溶
性塩を水中に入れ、かつ水中のＮ−エチル−２−アミノ
メチル−ピロリジンもしくはこの化合物の光学異性体の
溶液を加えて、酸とピロリジン誘導体との塩を沈殿さ
せ、 反応混合物を40〜90℃に加温して、（6S）−５−メチル
テトラヒドロ葉酸の塩を溶解させ、かつ（6R）−５−メ
チルテトラヒドロ葉酸の塩を分離し、かつ （6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸の塩の溶液を冷却
して、（6S）−５−メチルテトラヒドロ葉酸の塩を沈殿
させる ことを特徴とする、（6S）−５−メチル−テトラヒドロ
葉酸の製法。
Applications Claiming Priority (3)
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| DE4136921.1 | 1991-11-11 | ||
| DE4136921A DE4136921A1 (de) | 1991-11-11 | 1991-11-11 | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| PCT/EP1992/002515 WO1993010118A1 (de) | 1991-11-11 | 1992-11-03 | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07500842A JPH07500842A (ja) | 1995-01-26 |
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| DK (1) | DK0612322T3 (ja) |
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