JPS63135372A - 光活性ジヤイレース阻害剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ナリジキシン酸およびノルフロキサシン、シプロフロキ
サシン、二ノキサシン、ベフロキサシンおよびオフロキ
サシン型のジャイレース阻害剤はキノロンカルボン酸で
あり、そして細菌感染症治療剤として極めて重要である
。例えばｒＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＦｕｔｕｒｅＪ
、第１１巻、第５号、１９８６年、第３６６〜３６９頁
）：記載されているようなキノロン関連の環系は適当に
置換されると前述のプロトタイプの抗生活性に匹敵する
抗生活性を有する。

高活性ジャイレース阻害剤の中には不斉中心を有する構
造がある、すなわち、右旋体と左旋体が存在する。しか
しながら、今日までそれらはラセミ体としてのみ用いら
れている（：すぎない。主な理由は、これら活性化合物
がベタインの特徴を有し、難溶性であり、そして今日ま
でジアステレオマー塩を介しての対掌体への分割ができ
なかったためである。

例えば、オフ０キサクンの（−）および（＋）形は今日
まで、オフロキサシンの（ト）−３，５−ジニトロベン
ゾイル中間体を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
　Ｅより分画しそしてこのために導入したアルコール官
能部をいくつかの合成工程を用いてメチル基（二還元す
るのが必要な面倒な多工程合成（；よって取得可能であ
るに過ぎない（ｒＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇ、
　＆　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、Ｊ２９ｔ　（１９８６Ｌ１
６３頁〕。この光学活性オフロキサシンの製造方法は工
業的（二実施できない。このように、実施可能な光学活
性ジャイレース阻害剤、特）ニオフロキサ７ンの製造方
法の開発が必要とされていた。

本発明はラセミ体の形のキノロン型ベタイン様ジャイレ
ース阻害剤を光学活性酸を用いてヒドラジニウム中間体
を経てそれらの対掌体（二分割し、次いでそれより活性
化合物を光学活性体として遊離させるという思想に基づ
いている。

すなわち、本発明は一般式【およびＨ 〔式中、 Ｘは−ＣＨ＝　、−Ｎ＝または−ＣＦ−を表わし、Ｙは
水素またはハロゲンを表わし、 を表わし、 Ａは−ＣＨ２−、−０−または−８−を表わし、Ｒ１は
ジメチルアミノまたはジエチルアミンにより置換された
Ｃ１＜４−アルキルを表わすか、１または２個の窒素原
子を有しそしてｃｌ＜４−アルキル、ヒドロキ７−　Ｃ
１−Ｃａ−アルキルまたは０１〜０４−ジアルキルアミ
ノ 置換されていてもよい飽和または不飽和５−または６員
坂な表わし、 Ｒ２は０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル
、またはシクロプロビル（これらの基は弗素、塩素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、エトキシまたはジエチルアミノ
１；より置換されていてもよい）であり、そして更（二
Ｒ２はアミノまたはジメチルアミノを表わしてもよく、 基Ｒ１およびＲ２の少くとも一方はキラール中心を有す
ることが必要であり、そして Ｒ３およびＲ４は同一かまたは異なっていてもよく、そ
して水素または０１〜Ｃ４−アルキル（これはＣ　１−
０　４−アルコキシ、ヒドロキシル、弗素またはＣ１〜
Ｃ４−ジアルキルアミノにより置換されていてもよい）
を表わす〕 で示されるジャイレース阻害剤の光学活性対掌体の製造
方法であって、式１−４たは■の化合物をそのラセミ体
の形で、アミノ化剤と反応させて、基Ｒｊ、Ｒ２、Ｒ５
およびＲ４のうちの少くとも一つ（二存在する第三アミ
ノ基が、弐■Ｈ２ （＋）Ｎ　＜　　　　　　　　　　　　　（Ｉ［［）電 （式中、線によって示される結合は環系の一部であって
もよい炭素原子につながっている）で示されるヒドラジ
ニウム基に変換した中間体とし、そのヒドラジニウム中
間体をそのベタイン型に変換し、そして後者を光学活性
有機酸を添加することによりジアステレオマー塩）二変
換し、これらの塩を結晶化させてエナンチオマーを分離
し、前記光学活性酸を再び除去し、そして最後に、得ら
れた光学活性ヒドラジニウム中間体を還元分解によって
、式ＩまたはＨの化合物の光学活性エナンチオマーＣ二
変換することよりなる、前記製造方法（−関する。

以下の７０−シートは本質的工程の概要な示している。

〉Ｎ玉！エトＣ０２Ｈ 〉Ｎ干ヨ日Ｃ０２Ｈ＞Ｎモヨ）Ｃ’０２Ｈ（＋）エナン
チオマー　　　　　（−）エナンチオマー囚÷ジャイレ
ース阻害剤うセミ体の分子骨格［ＥＥ！　＝右旋性ジャ
イレース阻害剤の分子骨格匡＝五旋性ジャイレース阻害
剤の分子骨格本発明ンま特に、式Ｉおよび■（二おける
置換分が次の定義を有する光学活性化合物の製造に関す
る。

：（＝　−ＣＨ＝　、−Ｎ＝または＝ＣＦ−、好ましく
は一〇Ｈ＝であり、 Ｙ；水素またはハロゲン、好ましくはハロゲン、特に弗
素であり、 Ｚ　＝　−Ｃ）！＝　、　−Ｎ＝　、＝ＣＦ−および（
−ｏ−ｃｌ−Ｃ５−アルキル （−ＣＨ＝および＝ＣＦ−が好ましく、また基Ｃ１〜Ｃ
３−アルキルは特にメチルを表わす、ことができる）で
あり、 Ａ　＝＝−ＣＨ２−１−〇−または−Ｓ−１好ましくは
一〇−であり、 Ｒ１＝ジメチルアミノまたはジエチルアミンにより置換
された０１〜Ｃ４−アルキル（置換されるアルキル基は
好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピ
ルを表わすことができる）であり、１または２個の窒素
原子を有する飽和５−または６員項、例えば特にピロリ
ジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、または１ま
たは２個の窒素原子を有する不飽和５−または６員壊、
例えば特にピロリル、イミダゾリルまたはピリジル（前
述の環系、特（：飽和５−または６員壊系はＣ１〜Ｃ４
−アルキル、好ましくはメチル（二より、ヒドロキシ−
０１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはヒドロキシメチルζ
二より、または０１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、好まし
くはジメチルアミノ（：より置換されていてもよく、そ
して置換された世の特に重要な例はＮ−メチルピペラジ
ニル、２−メチルビはラジニル、３−メチルピロリジニ
ルまたは２−ヒドロキシメチルピロリジニルであり、 Ｒ２＝０１＜４−アルキル、好ましくはメチル、エチル
、プロピルまたはイソプロピル、特にエチル、　Ｃ２＜
３−フルケニル、特にビニル、シクロプロピル、アリー
ル好ましくはフェニル、アミンおよびジメチルアミノで
あり、（アミンおよびジメチルアミノを除く）前述の基
Ｒ２は塩素または弗素（弗素が好ましい）、ヒドロキシ
ル、メトキシ、エトキシまたはジエチルアミノにより置
換されていてもよく、特（二重要な置換された基は、フ
ルオロエチル、好ましくは２−フルオロエチル、ヒドロ
キシエチル、゛好ましくは２−ヒドロキシエチル、ジフ
ルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、
フルオロ７クロプロビル、ジフルオロシクロプロピル、
２−および４−：ｙルオロフェニルおよび２．４−ジフ
ルオロフェニルであり、そして Ｒ５およびＲ４（それらは同一であってもあるいは異な
っていてもよい）は水素、０１〜Ｃａ　−アルキル、好
ましくはメチル、（これは更ＥＣ１−０４−アルコキシ
、好ましくはメトキシ（二より、ヒドロキシルにより、
弗素（二より、または０１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ好
ましくはジメチルアミンにより置換されていてもよい）
を表わす。

本発明において特に重要なものとしては、治療上極めて
重要な左旋性オフロキサシン（■）（式％式％ ＝酸素、Ｘ　＝−ＣＨ＝およびＩ（３＝メチルである）
の製造である。

適当なアミノ化試剤の例としては、クロラミンＴ、およ
び特にヒドロキシルアミン−○−スルホン酸、およびそ
の誘導体例えば０−メクチレンースルホニルヒドロキシ
ルアミンｔタハ。

−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンがあ
げられる。

対掌体へ分割するため（：は、文献上知られている光学
活性有機酸がこの目的に適しており、例えば酒石酸、リ
ンゴ酸、カンファー−１０−スルホン酸、５−−ｊロモ
カンファ−−８−スルホン酸、３−ブロモカンファー−
１０−スルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ（４−トル
イル）酒石酸、フェニルエチルコハク酸モノアミドの光
学活性体、好ましくはマンデル酸の光学活性体があげら
れる。

式Ｉおよび■のラセミ化合物は文献上知られているもの
か、または文献に知られた方法（二より製造したもので
ある。

本発明によるジャイレース阻害剤の第三アミノ基の求電
子的アミノ化は好都合にも、市販のヒドロキシルアミン
−〇−スルホン酸を用いることができる。同様（二して
その他のアミン化剤、例えばクロラミンＴあるいは、例
えば前述のＯ−置換ヒドロキシルアミン類を用いること
もできる。

通常、等モル蓋またはやや過剰の、例えば２０チまでの
過剰のアミノ化剤を用いれば十分である。

水ハ特にヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を用いる
ときは、この反応工程に適した溶媒である。出発物質の
水に対する溶解性が低い場合には、有機溶媒例えばメタ
ノール、エタノール、インプロパツールまたはジメチル
ホルムアミドを添加することもできる。

一般に、反応は室温で行われ、また数時間かかる。

ラセミ体ヒドラジニウム段階は、前記アミノ化および有
利にはそれに続く（例えば塩酸塩としての）沈殿（二よ
り得られる塩から、塩基性成分を用いて、例えば慣用の
塩基性イオン交換体例えば５ｅｒｄｏｌｉｔを用いて、
あるいは無機塩基例えば水酸化ナトリウム溶液を用いて
処理することによりベタイン型に変えられるが、このベ
タイン型は更（二基（例えば塩酸塩）として沈殿させ改
めてベタインを遊離させることにより更に精製すること
もできる。

ジアステレオマー塩を介しての対掌体への分割には様々
な光学活性酸、例えば前述のものを用いることができる
。（＋）−マンデル酸および（−）−マンデル酸は特に
好ましいことが分っており、またこれらはエナンチオマ
ーのより迅速な富化に交互に用いることもできる。すな
わち（＋）−マンデル酸を用いてまずヒドラジニウム中
間体の（−）体を富化し、次いでヒドラジニウム中間体
の（＋）体を過剰に含む母液（−マンデル酸の（−）体
を添加する。対掌体への分割はそれ自体既知の方法（二
より行われ、その旋光度を追跡することによりチェック
される。溶媒の量は分割（二用いられる光学活性酸の溶
解度；：応じて、適宜調整されるべきである。

光学活性ヒドラジニウム中間体から式■および■の光学
活性化合物への還元開裂（＝適しているのは、例えば、
亜鉛末を用いた方法、を解還元（＝よる方法、好ましく
は触媒（二より活性化された水素を用いた方法など、慣
用の還元方法である。一般（二、開裂は大気圧下（二行
われるが、水素添加の促進が望まれる場合には高められ
た圧力で行うこともできる。アダクトを形成したりある
いは基質と反応しない水素添加触媒はすべて触媒として
適している。貴金属触媒であるパラジウムおよび白金は
好ましい触媒といえる。

文献記載のこのタイプの水素添加用のための、何度も使
用できる極めて少量の触媒を用いるだけで十分である。

本発明による方法は最初に求電子的アミン化のために式
Ｉまたは■のラセミ化合物、例えば（ト）−オフロキサ
シンを水に懸濁し、そして室温でまたはやや高められた
温度でアルカリ例えば固形の重炭酸ナトリウムまたは炭
酸ナトリウム、および／またはその水溶液を添加するこ
と（二より溶解させ、そして例えば重炭酸ナトリウムで
中和されたアミン化剤（好ましくはヒドロキシルアミン
−〇−スルホン酸）の水性溶液を等モル量あるいは好ま
しくは約１０係過剰添加すること（＝より、￥ｆ（二好
都合に行うことができる。

その混合物を和尚時間（例えば約２０時間）室温で放置
後、それを例えば４Ｎ塩酸を用いて約３の−まで酸性化
するとラセミ体アミン化生成物が塩酸塩として析出する
。

次いで、エナンチオマーの分離はラセミ体アミン化生成
物の塩酸塩をやや高められた温度で水に溶解させ、市販
のイオン交換体例えば５ｅｒｄｏｌｉｔ　Ｂｌｕｅ　（
商標名）を添加し、その混合物を一定時間、例えば半時
間、有利には攪拌しながら放置し、前記イオン交換体を
例えば濾過または遠心分離により除去し、そしてそのＰ
液を好ましくは真空中、室温またはやや高められた温度
で注意深く蒸発させること１：より、特に有利（二行う
ことができる。次に、残渣（ベタイン）を水に溶解させ
、そして等モル量の光学活性有機酸、例えば（Ｓ）　−
（＋）　−−ｆンデル酸の水溶液を添加する。室温また
はやや高められた温度で真空濃縮し、次いで水浴中で長
時間（例えば約２０時間）放置後、アミン化中間体の二
つの工ナンチオマーがジアステレオアイソマー塩の形態
で分離する。一般に次いで、その塩を例えば水から旋光
度が一足となるまで数回（例えば５〜７回）再結晶する
ことにより精製する必要がある。

光学活注散の除去および回収は例えば、得られた（Ｓ）
　−（＋）−マンデル酸とのジアステレオマー塩を水（
：溶解させ、そして塩基性イオン交換体例えば５ｅｒｄ
ｏｌｉｔと共（＝何分間か（例えば１５分間）攪拌する
こと（二より行われる。アミン化中間体の他方のエナン
チオマーも同様にして母液から単離することができるが
、ただ例えば（９）−（−）−マンデル酸を添加して（
＋）−エナンチオマーを分離する点のみが異なる。

場合により存在する可能性のあるアミン化中間体の未分
画ラセミ体混合物ｆｌ＆は、全操作からの合一母液の田
を例えば塩酸を用いて約３に調節してそれらの塩酸を沈
殿させることによって回収することができる。

式Ｉおよび■を有する例えばオフロキサシンの光学活性
化合物を得るには、アミン基（例えば弐■）を除去する
必要がある。これは、例えば、左旋性または右旋性アミ
ン化中間体の溶液を例えば氷酢酸を用いて酸性化し、そ
して水素添加触媒例えばパラジウムの添加後、それ自体
既知の方法により大気圧下に水素添加を行う（これ（：
は一般（＝約２〜４時間を要する）、還元脱アミノ化（
−より行うことができる。触媒を戸去した後、その溶液
を例えば凍結乾燥により乾燥させることができ、残渣は
適当な溶媒例えばエタノールにとり、冷却により晶析さ
せ、そして場合により更（：再結晶させることができる
。

本発明（＝よる方法は経費のかかる装置および薬品を用
いることなくほぼ全面的に水中で行われる点で優れてい
る。

ジャイレース阻害剤をそれらの光学対掌体（二分割する
の（＝使用することのできる方法はこれまで全く報告さ
れていないので、ヒドラジニウム中間体への変換（二よ
り生成する成分がその物理化学的性質により特に容易１
：その対掌体（二分割することができ、次いで光学活性
ジャイレース阻害剤へ変換できるということは予測し得
なかったことである。

本発明は前述の新規な分割方法のみならず、それによっ
て得られる、（オフロキサシンを除き）これまでに製造
されなかった化合物１および■を有する医薬上有効な光
学活性対掌体にも関する。

本発明は更に式■および■；二おいて第三アミノ基（−
個または複数個）が弐■ Ｈ２ （＋）　Ｎ　＜　　　　　　　　　　　　（ｍ−）で示
されるヒドラジニウム基の形態をとる新規ラセミおよび
光学活性ヒドラジニウム中間体化合物（＝も関する。そ
れらは本発明；二よ条光学対掌体に分割するための重要
な中間体である。

式！および■を有する化合物の医薬上有効な光学活性対
掌体は価値ある抗生物質であり、また純粋な形態で慣用
の製薬助剤と共に、あるいはその他の抗生物質と組み合
わせて、経口および非経口的（二人間および動物の医療
に用いることができる。医薬の調製は式Ｉまたは■を有
する化合物の医薬上有効な光学活性対掌体な一種以上の
製薬上許容し得る賦形剤または希釈剤、例えば充填剤、
乳化剤、滑沢剤、マスキング香味料、または緩衝物質と
混合し、そして適当な医薬形態例えば錠剤、被ａ錠剤、
カプセル剤、または非経口投与に適した懸濁液または溶
液（：変えることにより、行うことができる。

賦形剤または希釈剤としては例えば、トラガカント、ラ
クトース、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノール
および水などがあげられる。

非経口投与（＝適しかつ好ましいのは水中（−おける懸
濁液または溶液である。活性化合物それ自体な賦形剤ま
たは希釈剤を用いない適当な形態、例えばカプセル剤と
して投与することもできる。

活性化合物の適当な用量は約０．０５〜１？／日、好ま
しくは約０．０５〜０．５Ｍ／日である。

−回投与ｔまたは一般的な多数回投与量を用いることが
でき、そして、−回投与量としては前述の量の活性化合
物を含有させることができる。

本発明を示すための典型的な例として、（＋）−オフロ
キサシンのエナンチオマー分離に必要なヒドラジニウム
化合物の製造、その対掌体への分割、およびそれらの光
学活性エナンチオマーへの還元を記載する。

実施例 （ト）−９−フルオロ−２，６−シヒドロー３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄａ：］−（１，４）
−ベンズオキサジ／−６−カルボン酸の光学活性エナン
チオマーの分離 Ａ、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸によるアミノ
化 ２１６．８ｆ（０，６モル）の（ト）−９−フルオロ−
２，６−シヒドロー３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，
２，５−ｄｅ：ｌ　−（１，４）−ベンズオキサジン−
６−カルボン酸を３ｔの水にＭ濁し、そして室温で攪拌
しながら、１０１１の固体重炭酸ナトリウムおよび１．
２ｔの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液を添加する。速か（二生
成する透明溶液）二、７５？＜０．６６モル）のヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸、当輩の重炭酸ナトリウ
ムおよび６００コの水から調製されたヒドロキシルアミ
ン−〇−スルホン酸の中和溶液を攪拌しながら添加する
。

反応溶成を室温で２０時間放置後、氷冷し、そしてその
田を４Ｎ塩酸（約９００ｍｇ　）で約５１＝調整する。

直ちに結晶性塩酸塩として分離するアミン化生成物を吸
引漏斗でＰ取しそして各１００−の氷水で４回洗浄する
。

元素分析ＩＩ　Ｃｌ８Ｈ２１ＦＮ４０４　ＸＨＣｔ（Ｈ
２０含有率３％）Ｃ（→　　Ｈ（イ）　　Ｎ←） 計算値：　　５０．８　　５．５　　１３．２実測値：
　　５０．８　　５．４　　１３．０Ｂ、光学活性マン
デル酸を用いたエナンチオマーの分離 エナンチオマーの分離は未だ湿った沈殿（二対して行う
ことができる。このためには、沈殿を４５℃で８ｔの水
に溶解し、７００２の強塩基性交換体（Ｓｅｒｄｏｌｉ
ｔ　Ｂｌｕｅ■（Ｓｅｒｖａ）、粒度０．３〜０．９耀
〕を添加し、そしてその混合物を約半時間攪拌する。次
（＝その交換体を吸引濾過または遠心分離（二より除去
し、そして５００−の水で２回洗浄する。洗液を戸液と
合し、セして浴温２０〜４０℃で真空（約２０　ｒｔｍ
　）蒸留すること（二より液体全量を除去する。なお少
量の水を含有する結晶性残渣をｔＩＬの水（二４０℃で
溶解し、セして９’１．５ｆ＜０．６モル）の（Ｓ）　
−（＋）−マンデル酸の水４０〇−中の溶液（４０℃で
調製したもの）を添加する。その透明溶液を水流ポンプ
真空下に２０〜４０℃の浴温で全量１Ｌとなるまで濃縮
し、そしてその溶液を水浴中で約２０時間冷却する。

アミン化中間体の（−）エナンチオマーのみが（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸の塩として分離し、これを吸引戸数
し、各５０−の氷水で２回洗浄し、そして乾燥する。こ
の粗製生成物の精製方法は次のとおりである： 粗製生成物を約７５℃に加熱後水浴中で冷却することに
より各１５０ｍｊの水で５〜７回再結晶させる。旋光度
はそれ以上増加しない。五酸化燐上で真空乾燥すると、
２６９〜２４１°の分解点を有するもの１２６ｆが得ら
れる。

元素分析値Ｃｌ８Ｈ２１ＦＮ４０４　Ｘ　ＣｓＨｓＯｇ
　（５２８，６）（Ｈ２０含有率＝２％） Ｃ（＠Ｈ（％）　　　ＮＣ＠ 計算値：　　５７．９　　５．６　　１０．４実測値：
　　５８．０　　５．４　　１０．４旋光度を測定する
ため（二、Ｑ、２りを３０−の水（＝溶解し、２ｆの５
ｅｒｄｏｌｉｔ交換体と共（：室温で１５分間攪拌し、
その交換体を吸引戸去し、そしてそのＦ液を回転蒸発器
で蒸発させる。

Ｐ２Ｏ５上で乾燥した後空気中で再水和された結晶の旋
光度は〔α〕る６＝−６１±１°（ｃ＝１．０、水中）
であると測定された。アミノ化中間体の第二の（＋）エ
ナンチオマーは母液（＝存在し、そして次のよう：：シ
て単離される： ３５０ｔの５ｅｒｄｏｌｉｔをこの母液（：添加し、そ
の混合物を室温で３０分間攪拌し、その交換体を吸引戸
去し、そして各２００ｒｎｔの水で３回洗浄する。合し
たｐ液に６４ｆ（０，４２モル）の（ト）−（−）−マ
ンデル酸を添加したものを８００ｒｎ！、−Ｅで濃縮し
、そして水浴中で約２０時間冷却する。アミン化中間体
の（＋）エナンチオマーが（９）−（−）−マンデル酸
の塩として晶出し、これを吸引戸数しそして各５０−の
氷水で２回洗浄する。ｆｆ、Ｗおよび純度測定はく−）
エナンチオマーについて前述された操作と同様にして行
われる。９９２２の分解点２３９〜２４１°のものが得
られる。〔α）２６　＝＋６０±１°（ｃ＝１．０、水
中）。

元素分析値Ｃｌ８Ｈ２１ＦＮ４０４　ＸＣａＨａＯ３（
５２８，６）（Ｈ２０含有率：３チ） Ｃ（％）　　　　　Ｈ（（６）　　　　Ｎ（％）計算値
＋　　５７．３　　５．７　　１０．２８実測値：　　
５７．０　　５．５　　１０．１すべての操作から集積
された母液を塩酸で−３に調整すると、分画されていな
いアミノ化中間体のラセミ混合物が塩酸塩として回収さ
れる（５９ｆ＝２２．３％）。

Ｃ０還元脱アミノ化 分解点２３９〜２４１°および〔α〕Ｌ６＝−６１°の
アミン化中間体４２．６ｒを４０’で１．２ｔの水（＝
溶解し、１１２２の５ｅｒｄｏｌｉｔ交換体を添加し、
その混合物を１５分間攪拌し、そしてその交換体を吸引
戸去し、各１００−の水で２回洗浄する。そのＰ液を４
．６−の氷酢酸で酸性化し、そして触媒量のパラジウム
の添加後、振盪しながら大気圧下（−水素添加する。２
〜４時間内（＝計算量の水素が吸収される。水素添加時
間は触媒量（二依存する。触媒を吸引戸去し、少量（約
５０ゴ）で洗浄し、そして溶液を凍結乾燥する。残渣を
水浴内で４００ｍ１のエタノール中で１時間攪拌し、結
晶を吸引戸数し、４０−の冷エタノールで２回洗浄し、
そして未だ湿った生成物を３２０−のエタノールから再
結晶させる。各２５ｍのエタノールで２回洗浄後、２２
．５９の（−）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−６
−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキンー７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ　）　−
（１，４）−ベンズオキサジン−６−カルボン酸が得ら
れる。分解点２１８〜２１９ｏおよび〔α〕Ｄ　　　７
６．４±１°（Ｃ＝０．３８５．０．０５　Ｎ　ＮａＯ
Ｈ中）。

元素分析Ｃ１ａＨ２ｏＦＮ３０４（３６１，３８）　（
Ｈ２０含有率１チ） Ｃ（’Ｘｉ）　　　　　Ｈ（＠Ｎ（吻 計算値：　　５９．２　　５．６　　１１．５実測値：
　　５９．２　　５．６　　１１５既に記載の分解点２
６９〜２４１°および〔α〕２６＝＋６０±１°の右旋
性中間体から出発して同様の方法により（＋）エナンチ
オマーが得られる。

（＋）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド（：１．２＋３−ｄｅ）　−（１，４
）−ベンズオキサジンー６−カルボン酸の収量は２３．
４！Ｍである。分解点２１８〜２１９°、〔α〕２３＝
＋７６．６±１°（ｃ＝０．３８５．０．０５　Ｎ　Ｎ
ａＯＨ中）。

元素分析ＣｔｅＨ２ｏＦＮｓＯａ　（３６１，３８）、
（Ｈ２０含有率２％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I およびII ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｘは−ＣＨ＝、−Ｎ＝または＝ＣＦ−を表わし、Ｙは水
   素またはハロゲンを表わし、 Ｚは−ＣＨ＝、−Ｎ＝、＝ＣＦ−または▲数式、化学式
   、表等があります▼を表わし、 Ａは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、Ｒ＾
   １はジメチルアミノまたはジエチルアミノにより置換さ
   れたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わすか、１または２
   個の窒素原子を有しそして Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−ジアルキルアミノ
   により更に置換されていてもよい飽和また は不飽和５−または６員環を表わし、 Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿３−
   アルケニルまたはシクロプロピル（これらの基は、弗 素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、エト キシまたはジエチルアミノにより置換され ていてもよい）であり、そして更にＲ＾２はアミノまた
   はジメチルアミノを表わしてもよ く、 基Ｒ＾１およびＲ＾２の少くとも一方はキラール中心を
   有していることが必要であり、そして Ｒ＾３およびＲ＾４は同一かまたは異なつていてもよく
   、そして水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル（これは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ヒドロキシル、弗素また
   はＣ＿１〜Ｃ＿４−ジアルキルアミノにより置換されて
   いてもよい）を表わす〕 で示されるジャイレース阻害剤の光学活性対掌体の製造
   方法であつて、式 I またはIIの化合物をそのラセミ体
   の形態でアミノ化剤と反応させて、基Ｒ＾１、Ｒ＾２、
   Ｒ＾３およびＲ＾４のうちの少くとも一つに存在する第
   三アミノ基が、式III▲数式、化学式、表等があります
   ▼（III） （式中、線によつて示される結合は環系の一部であつて
   もよい炭素原子につながつている）で示されるヒドラジ
   ニウム基に変換した中間体とし、そのヒドラジニウム中
   間体をそのベタイン型に変換し、そして後者を光学活性
   有機酸を添加することによりジアステレオマー塩に変換
   し、これらの塩を結晶化させてエナンチオマーを分離し
   、前記光学活性酸を再び除去し、そして最後に、得られ
   た光学活性ヒドラジニウム中間体を還元分解によつて、
   式 I またはIIの化合物の光学活性エナンチオマーに変
   換することよりなる、前記製造方法。 ２）ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸がアミノ化剤
   として用いられる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）右旋性または左旋性マンデル酸が光学活性酸として
   用いられる特許請求の範囲第１項または第２項記載の方
   法。 ４）化合物II（式中、Ｘは−ＣＨ＝であり、Ａは酸素で
   あり、Ｙは弗素であり、Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、Ｒ＾３はメチルであり、そしてＲ
   ＾４は水素である）（オフロキサシン）を有するラセミ
   体を用いる特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記
   載の方法。 ５）特許請求の範囲第１項に記載の式 I およびIIを有
   する化合物の医薬上有効な光学活性対掌体〔ただし、式
   II（式中、Ｘは−ＣＨ＝であり、Ａは酸素であり、Ｙは
   弗素であり、Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、Ｒ＾３はメチルであり、そしてＲ＾４は水素
   である）で表わされる化合物（オフロキサシン）を除く
   〕。 ６）一般式 I およびII〔ただし、含まれるアミノ基は
   式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、線によつて示される結合は環系の一部であつて
   もよい炭素原子につながつている）で示されるヒドラジ
   ニウム基に変換されている〕で表わされるラセミ体およ
   び光学活性対掌体のヒドラジニウム化合物。 ７）式II（式中、Ｘは−ＣＨ＝であり、Ａは酸素であり
   、Ｙは弗素であり、Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり、Ｒ＾３はメチルであり、そしてＲ＾４
   は水素である）で表わされる特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。 ８）式 I およびIIを有する化合物の医薬上有効な光学
   活性対掌体を含有する細菌感染症に対して有効な医薬製
   剤。 ９）式 I およびIIを有する化合物の医薬上有効な光学
   活性対掌体を場合により製薬上慣用の賦形剤を用いて医
   薬的に適切な投与剤型に変えることよりなる細菌感染症
   に対して有効な医薬製剤の製造方法。 １０）一般式 I およびIIを有する医薬上有効な光学活
   性対掌体よりなる細菌感染症治療剤。