JP3090960B2 - クレアチン―ピルベート及びその製造方法 - Google Patents
クレアチン―ピルベート及びその製造方法Info
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- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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Description
【発明の詳細な説明】 本願は、クレアチンを含有するピルビン酸の無水もし
くは含水の塩及びこれら塩とクレアチンもしくはピルビ
ン酸との混合物が重要である、クレアチン−ピルベート
及びその製造方法に関する。
くは含水の塩及びこれら塩とクレアチンもしくはピルビ
ン酸との混合物が重要である、クレアチン−ピルベート
及びその製造方法に関する。
ピルベートと呼称され、種々の疾病、例えば脂肪症及
び超過体重、に対する価値の高い生理学的及び治療学的
性質を有しかつフリーラジカルの形成の阻止及び耐久力
の増進に使用することができるピルビン酸の塩は、公知
である（このことについては米国特許第5508308号明細
書、米国特許第5480909号明細書、米国特許第5472980号
明細書、米国特許第5395822号明細書、米国特許第53129
85号明細書、米国特許第5283260号明細書、米国特許第5
256697号明細書、米国特許第4548937号明細書及び米国
特許第4351835号明細書を参照のこと）。
び超過体重、に対する価値の高い生理学的及び治療学的
性質を有しかつフリーラジカルの形成の阻止及び耐久力
の増進に使用することができるピルビン酸の塩は、公知
である（このことについては米国特許第5508308号明細
書、米国特許第5480909号明細書、米国特許第5472980号
明細書、米国特許第5395822号明細書、米国特許第53129
85号明細書、米国特許第5283260号明細書、米国特許第5
256697号明細書、米国特許第4548937号明細書及び米国
特許第4351835号明細書を参照のこと）。
公知技術水準によればアルカリ金属−及びアルカリ土
類金属−ピルベートは、公知であるが、しかしながらこ
の場合、ピルビン酸ナトリウム及び−カリウムは、その
ナトリウム−ないしはカリウムイオンの含有という理由
から治療的適用に、及び食品補助添加物として適当では
ない。ピルビン酸マグネシウム及び−カルシウムは、生
理学的には問題はないが、しかしながら、これら塩は、
該塩が十分に貯蔵安定ではないという決定的な欠点を有
し、それというのも、マグネシウム−及びカルシウムイ
オンがピルビン酸及びピルベートイオンの分解を促進す
るからであり、この際、特に二量体、ポリマー及び環式
化合物が形成される。
類金属−ピルベートは、公知であるが、しかしながらこ
の場合、ピルビン酸ナトリウム及び−カリウムは、その
ナトリウム−ないしはカリウムイオンの含有という理由
から治療的適用に、及び食品補助添加物として適当では
ない。ピルビン酸マグネシウム及び−カルシウムは、生
理学的には問題はないが、しかしながら、これら塩は、
該塩が十分に貯蔵安定ではないという決定的な欠点を有
し、それというのも、マグネシウム−及びカルシウムイ
オンがピルビン酸及びピルベートイオンの分解を促進す
るからであり、この際、特に二量体、ポリマー及び環式
化合物が形成される。
従って本発明の課題は、生理学的に問題がなくかつ同
時に十分な貯蔵安定性を有しているピルビン酸の形成を
開発することであった。
時に十分な貯蔵安定性を有しているピルビン酸の形成を
開発することであった。
上記課題は、本発明によれば式（Ｉ） （クレアチン）ｘ（ピルベート）ｙ（H2O）ｎ 〔式中、ｘは１〜100を表わし、 ｙは１〜10を表わし、 ｎは０〜10を表わす〕 で示されるクレアチン−ピルベートの提供によって解決
される。
される。
式（Ｉ）の化合物には、化学量論的必要量に応じて、
荷電されていない形でか又は陽イオンとしてのクレアチ
ン及びピルビン酸としてか又は陰イオンとしてのピルベ
ートが存在していてもよい。
荷電されていない形でか又は陽イオンとしてのクレアチ
ン及びピルビン酸としてか又は陰イオンとしてのピルベ
ートが存在していてもよい。
意外にも、本発明によるクレアチン−ピルベートは、
ピルビン酸が著しく不安定な２−オキソカルボン酸であ
りかつクレアチンの公知の塩をクレアチニンの形成下に
容易に分解するにもかかわらず、良好な貯蔵安定性を有
していることが明らかになった。クレアチンが分子内塩
として存在しておりかつ弱塩基であるため、モノカルボ
ン酸の安定したクレアチン塩を製造することができるこ
とは、予期することはできなかった。公知技術水準によ
れば、即ちこれまで強ジ−及びポリカルボン酸のクレア
チン塩のみが公知である（国際公開番号WO96/04240参
照）。
ピルビン酸が著しく不安定な２−オキソカルボン酸であ
りかつクレアチンの公知の塩をクレアチニンの形成下に
容易に分解するにもかかわらず、良好な貯蔵安定性を有
していることが明らかになった。クレアチンが分子内塩
として存在しておりかつ弱塩基であるため、モノカルボ
ン酸の安定したクレアチン塩を製造することができるこ
とは、予期することはできなかった。公知技術水準によ
れば、即ちこれまで強ジ−及びポリカルボン酸のクレア
チン塩のみが公知である（国際公開番号WO96/04240参
照）。
本発明による一般式（Ｉ）のクレアチン−ピルベート
は、生理学的に問題のない式（II） で示されるクレアチン陽イオンを含有している。
は、生理学的に問題のない式（II） で示されるクレアチン陽イオンを含有している。
クレアチンは、生体特有の物質及び価値の高い栄養補
助物質であるばかりではなく、価値の高い治療学的性質
をも有している。クレアチンは、100年以上前から筋肉
物質として公知であり、この際、この筋肉物質はエネル
ギー源として筋肉に役立てられる。一連の科学的研究に
おいて、クレアチンを取り入れることによって筋肉の質
量及び筋肉の性能が高められることができることが示さ
れてきた。膵臓がクレアチンの影響下に増大的にインス
リンを放出するという科学的知識も存在する。インスリ
ンは、筋肉細胞内へのグリコール及びアミノ酸の取り込
みを促進し、タンパク質合成を励起する。その上さらに
インスリンは、タンパク質分解速度を減少させる。
助物質であるばかりではなく、価値の高い治療学的性質
をも有している。クレアチンは、100年以上前から筋肉
物質として公知であり、この際、この筋肉物質はエネル
ギー源として筋肉に役立てられる。一連の科学的研究に
おいて、クレアチンを取り入れることによって筋肉の質
量及び筋肉の性能が高められることができることが示さ
れてきた。膵臓がクレアチンの影響下に増大的にインス
リンを放出するという科学的知識も存在する。インスリ
ンは、筋肉細胞内へのグリコール及びアミノ酸の取り込
みを促進し、タンパク質合成を励起する。その上さらに
インスリンは、タンパク質分解速度を減少させる。
本発明によるクレアチン−ピルベート中のピルベート
陰イオンは、式（III） で示される構造で存在する。
陰イオンは、式（III） で示される構造で存在する。
結晶水含有のクレアチン−ピルベート中にはピルベー
ト陰イオンが式（II）： で示される2,2−ジヒドロキシ形で存在していてもよ
い。
ト陰イオンが式（II）： で示される2,2−ジヒドロキシ形で存在していてもよ
い。
本発明によるクレアチン−ピルベートは、クレアチン
陽イオン及びピルベート陰イオンないしは2,2−ジヒド
ロキシプロピオネート陰イオンを有利に1:1のモル比又
はほぼ1:1のモル比で含有している塩を含む。場合によ
り本発明による化合物は、これら塩とクレアチンもしく
はピルビン酸との混合物であってもよい。
陽イオン及びピルベート陰イオンないしは2,2−ジヒド
ロキシプロピオネート陰イオンを有利に1:1のモル比又
はほぼ1:1のモル比で含有している塩を含む。場合によ
り本発明による化合物は、これら塩とクレアチンもしく
はピルビン酸との混合物であってもよい。
本発明によるクレアチン−ピルベートの製造は、−10
〜90℃の温度範囲内、有利に10〜30℃の温度範囲内での
クレアチンとピルビン酸との比較的簡単な反応によって
実施することができる。この場合にはクレアチンとピル
ビン酸は、モル比100:1〜1:10、有利に5:1〜1:2で反応
させる。この場合にはクレアチンは、無水形で、一水和
物としてか又は湿った化合物として使用することができ
る。ピルビン酸は、無水酸として使用することもできる
し、水溶液として使用することもできる。
〜90℃の温度範囲内、有利に10〜30℃の温度範囲内での
クレアチンとピルビン酸との比較的簡単な反応によって
実施することができる。この場合にはクレアチンとピル
ビン酸は、モル比100:1〜1:10、有利に5:1〜1:2で反応
させる。この場合にはクレアチンは、無水形で、一水和
物としてか又は湿った化合物として使用することができ
る。ピルビン酸は、無水酸として使用することもできる
し、水溶液として使用することもできる。
反応は、溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは不在下
で実施することができ、この際、溶剤もしくは希釈剤と
して幅広い種類の極性溶剤が適当である。有利にアルコ
ール（例えばメタノール、エタノールイソプロパノー
ル、シクロヘキサノール）、エーテル（例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エ
チレンジメチルエーテル）、ケトン（例えばアセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノン）又はエステル
（例えば酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、ギ
酸エチルエステル）あるいはこれらの混合物は、使用さ
れる。この場合には反応は、公知のプロセス技術装置、
例えばミキサ、櫂形乾燥器（Schaufeltrockner）及び撹
拌容器（Ruehrbehaelter）で行うことができる。
で実施することができ、この際、溶剤もしくは希釈剤と
して幅広い種類の極性溶剤が適当である。有利にアルコ
ール（例えばメタノール、エタノールイソプロパノー
ル、シクロヘキサノール）、エーテル（例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エ
チレンジメチルエーテル）、ケトン（例えばアセトン、
メチルエチルケトン、シクロヘキサノン）又はエステル
（例えば酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、ギ
酸エチルエステル）あるいはこれらの混合物は、使用さ
れる。この場合には反応は、公知のプロセス技術装置、
例えばミキサ、櫂形乾燥器（Schaufeltrockner）及び撹
拌容器（Ruehrbehaelter）で行うことができる。
結晶水含有のクレアチン−ピルベートは、ピルビン酸
とクレアチンとの反応中もしくは反応後の水の添加によ
ってかあるいは水性クレアチン及び／又は水性ピルビン
酸の使用によって得られる。本発明の範囲内では、上記
製造の間もしくは後に、なお別の物質、例えば医薬品調
製物、ビタミン、鉱物質、微量元素、炭水化物、例えば
グルコース、デキストロース、マルトース、又はアミノ
酸、例えばＬ−カルニチン、又は他の栄養補助物質を添
加することも可能である。
とクレアチンとの反応中もしくは反応後の水の添加によ
ってかあるいは水性クレアチン及び／又は水性ピルビン
酸の使用によって得られる。本発明の範囲内では、上記
製造の間もしくは後に、なお別の物質、例えば医薬品調
製物、ビタミン、鉱物質、微量元素、炭水化物、例えば
グルコース、デキストロース、マルトース、又はアミノ
酸、例えばＬ−カルニチン、又は他の栄養補助物質を添
加することも可能である。
従って本発明の対象は、医薬品助剤もしくは−担持
剤、ビタミン、鉱物質、炭水化物、アミノ酸又は他の栄
養補助物質を含む群から選択された少なくとも１つの別
の生理学的に許容しうる物質とともにクレアチン−ピル
ベートを含有する生理学的に許容しうる組成物である。
剤、ビタミン、鉱物質、炭水化物、アミノ酸又は他の栄
養補助物質を含む群から選択された少なくとも１つの別
の生理学的に許容しうる物質とともにクレアチン−ピル
ベートを含有する生理学的に許容しうる組成物である。
その最適な性質、例えば生理学的に問題のないこと、
高い貯蔵安定性ならびに良好な水溶性及び高い生物学的
利用能のために、本発明によるクレアチン−ピルベート
は、医学における治療学的適用に、及び栄養補助物質と
して著しく適当であり、この際、本発明による物質は、
ピルベートならびにクレアチンの価値の高い生物学的か
つ医学的性質を有する。
高い貯蔵安定性ならびに良好な水溶性及び高い生物学的
利用能のために、本発明によるクレアチン−ピルベート
は、医学における治療学的適用に、及び栄養補助物質と
して著しく適当であり、この際、本発明による物質は、
ピルベートならびにクレアチンの価値の高い生物学的か
つ医学的性質を有する。
意外にも、本発明によるクレアチン−ピルベートは、
医学における、及び栄養補助物質としての使用の際に顕
著な相乗効果を示す。この場合には該クレアチン−ピル
ベートは、特に無酸素症（イシェミー）ならびに超過体
重及び脂肪症の治療に適当であり、それというのも治療
中の筋肉物質の分解が減少されるからであり、この際、
クレアチン−ピルベートの筋肉生成作用には、特に食事
療法の場合に大きな利点が伴う。該クレアチン−ピルベ
ートは、同様にフリーラジカルの形成を阻止し、かつフ
リーラジカル又は酸化を行う酸素化学種を捕捉すること
ができる。相乗効果は、特に耐久力の増進のためのスポ
ーツ分野におけるクレアチン−ピルベートの使用の場合
にも示される。
医学における、及び栄養補助物質としての使用の際に顕
著な相乗効果を示す。この場合には該クレアチン−ピル
ベートは、特に無酸素症（イシェミー）ならびに超過体
重及び脂肪症の治療に適当であり、それというのも治療
中の筋肉物質の分解が減少されるからであり、この際、
クレアチン−ピルベートの筋肉生成作用には、特に食事
療法の場合に大きな利点が伴う。該クレアチン−ピルベ
ートは、同様にフリーラジカルの形成を阻止し、かつフ
リーラジカル又は酸化を行う酸素化学種を捕捉すること
ができる。相乗効果は、特に耐久力の増進のためのスポ
ーツ分野におけるクレアチン−ピルベートの使用の場合
にも示される。
次に本発明を例につき詳説する。
実施例 例 １ ピルビン酸26.4g（0.3モル）を室温で酢酸エチレン10
0ml中に溶解する。この溶液にクレアチン26.2g（0.2モ
ル）を添加し、かつこの混合物を４時間撹拌する。引き
続き、白色の微結晶物質を濾別し、かつ残留物を２回酢
酸エチル25mlで洗浄する。この生成物を真空乾燥庫内で
50℃で４時間乾燥する。収率は、95.0％である。クレア
チン−ピルベート（1:1）は、106〜110℃で分解下に溶
融する（毛細管）。
0ml中に溶解する。この溶液にクレアチン26.2g（0.2モ
ル）を添加し、かつこの混合物を４時間撹拌する。引き
続き、白色の微結晶物質を濾別し、かつ残留物を２回酢
酸エチル25mlで洗浄する。この生成物を真空乾燥庫内で
50℃で４時間乾燥する。収率は、95.0％である。クレア
チン−ピルベート（1:1）は、106〜110℃で分解下に溶
融する（毛細管）。
元素分析C7H13N3O5:計算値:C38,36％,H5,94％,N19,18
％；測定値:C38,23％,H6,06％,N19,28％;IR（KBr）［1/
cm］:620,829,880,976,1049,1110,1177,1209,1269,135
4,1404,1605,1663,1697,1734,1763,2518,2593,3147,339
7;1H−NMR（D2O,300MHz）：δ＝2,34（s,3H,MeCO）,3,0
8,（s,3H,Me−Ｎ）,4,06（s,2H,CH2）;HPLC−含量：ク
レアチン59,8％，ピルビン酸40,2％ 例 ２ クレアチン26.2g（0.2モル）をピルビン酸17.6g（0.2
モル）と乳鉢中で混合する。この混合物は、次第に粘性
を増し、かつ最終的に白色の微結晶物質に硬化する。収
率は、定量的である（＞99％）。クレアチン−ピルベー
ト（1:1）の融点は、分解下に109〜114℃である（毛細
管）。
％；測定値:C38,23％,H6,06％,N19,28％;IR（KBr）［1/
cm］:620,829,880,976,1049,1110,1177,1209,1269,135
4,1404,1605,1663,1697,1734,1763,2518,2593,3147,339
7;1H−NMR（D2O,300MHz）：δ＝2,34（s,3H,MeCO）,3,0
8,（s,3H,Me−Ｎ）,4,06（s,2H,CH2）;HPLC−含量：ク
レアチン59,8％，ピルビン酸40,2％ 例 ２ クレアチン26.2g（0.2モル）をピルビン酸17.6g（0.2
モル）と乳鉢中で混合する。この混合物は、次第に粘性
を増し、かつ最終的に白色の微結晶物質に硬化する。収
率は、定量的である（＞99％）。クレアチン−ピルベー
ト（1:1）の融点は、分解下に109〜114℃である（毛細
管）。
例 ３ クレアチン一水和物29.8g（0.2モル）をピルビン酸3
5.2g（0.4モル）とビーカー中で強く混合する。この混
合物を放置し、この際、最終的に白色の微結晶物質に硬
化する。この生成物を乳鉢中で粉砕し、かつ真空乾燥庫
内で50℃で４時間乾燥する。収率は、定量的である（＞
99％）。このようにして得られたクレアチン−ピルベー
ト（1:2）は、90〜95℃で分解下に溶融する（毛細
管）。
5.2g（0.4モル）とビーカー中で強く混合する。この混
合物を放置し、この際、最終的に白色の微結晶物質に硬
化する。この生成物を乳鉢中で粉砕し、かつ真空乾燥庫
内で50℃で４時間乾燥する。収率は、定量的である（＞
99％）。このようにして得られたクレアチン−ピルベー
ト（1:2）は、90〜95℃で分解下に溶融する（毛細
管）。
例 ４ クレアチン一水和物29.8g（0.2モル）をピルビン酸8.
8g（0.1モル）と乳鉢中でテトラヒドロフラン20mlを添
加しながら混合する。この混合物は、次第に粘性を増
し、かつ最終的に白色の微結晶物質に硬化する。この真
空乾燥庫内で50℃で４時間乾燥する。収率は、定量的で
ある（99％）。クレアチン−ピルベート（2:1）は、118
〜120℃で分解下に溶融する（毛細管）。
8g（0.1モル）と乳鉢中でテトラヒドロフラン20mlを添
加しながら混合する。この混合物は、次第に粘性を増
し、かつ最終的に白色の微結晶物質に硬化する。この真
空乾燥庫内で50℃で４時間乾燥する。収率は、定量的で
ある（99％）。クレアチン−ピルベート（2:1）は、118
〜120℃で分解下に溶融する（毛細管）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 59/10 Ｃ０７Ｃ 59/10 59/19 59/19 277/08 277/08 (56)参考文献 Ｍｅｄ．Ｐａｒａｚｉｔｏｌ．Ｐａｒ ａｚｉｔ．Ｂｏｌｅｚｎｉ，Ｖｏｌ. 44，Ｎｏ．１（1975）ｐ．53−58 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 279/14 A61K 31/198 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ） （クレアチン）ｘ（ピルベート）ｙ（H2O）ｎ 〔式中、ｘは１〜100を表わし、 ｙは１〜10を表わし、 ｎは０〜10を表わす〕 で示されるクレアチン−ピルベート。
- 【請求項２】ｘは１〜５を表わし、ｙは１〜２を表わ
し、ｎは０〜２を表わす、請求項１記載のクレアチン−
ピルベート。 - 【請求項３】ピルベート陰イオンが2,2−ジヒドロキシ
プロピオネート陰イオンとして存在する、請求項１又は
２記載のクレアチン−ピルベート。 - 【請求項４】クレアチンとピルビン酸をクレアチンとピ
ルビン酸のモル比100:1〜1:10で温度−10〜90℃で反応
させることを特徴とする、 請求項１から３までのいずれか１項に記載のクレアチン
−ピルベートの製造方法。 - 【請求項５】クレアチンとピルビン酸のモル比が5:1〜
1:2である、 請求項４記載の方法。 - 【請求項６】反応を温度10〜30℃で実施する、 請求項４又は５記載の方法。
- 【請求項７】反応を極性溶剤の存在下で実施する、 請求項４から６までのいずれか１項に記載の方法。
- 【請求項８】極性溶剤としてアルコール、エーテル、ケ
トン、エステル又はこれらの混合物を使用する、 請求項７記載の方法。 - 【請求項９】請求項１から３までのいずれか１項に記載
のクレアチン−ピルベートとともに、医薬品助剤もしく
は−担持剤、ビタミン、鉱物質、炭水化物、アミノ酸又
は他の栄養補助物質を含む群から選択された少なくとも
１つの別の生理学的に許容しうる物質を含有する生理学
的に許容しうる組成物。 - 【請求項１０】スポーツ分野における耐久力及び強さの
増進のための薬剤、健康分野における減量及び体脂肪減
量のための薬剤、無酸素症（イシェミー）、脂肪症及び
超過体重の治療の場合の薬剤、ラジカル捕捉のための薬
剤ならびに栄養補助物質としての薬剤を製造するため
の、請求項１から３までのいずれか１項に記載のクレア
チン−ピルベートの使用。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19653225A DE19653225A1 (de) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Kreatin-pyruvate und Verfahren zu deren Herstellung |
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