JP3000718B2 - 薬物徐放性リン酸カルシウムセメント - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はリン酸カルシウムセメン
トを基材とする薬物徐放性セメントに関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、生体適合性の良い薬物徐放性材料
としては、例えば特開昭５９−１０１１４５号公報や特
開昭６０−１０６４５９号公報において、抗生剤や抗ガ
ン剤を多孔性のセラミックスと組合せたものが提案され
ている。しかしながら、前記薬物徐放性材料はいずれも
ある一定の形状を有するセラミックス材が基材であり、
術前又は術中に埋入部位に合わせて加工を施さなければ
ならないという問題がある。

【０００３】一方、前記薬物徐放性材料として、リン酸
カルシウム系セメントが開発されている。前記リン酸カ
ルシウム系セメントは、術前又は術中に粉剤と液剤とを
混合し、ペースト状としたものを、埋入部位に注入放置
し、硬化させるので、非常に取り扱いが容易である。し
かしながら前記リン酸カルシウム系セメントの殆んど
は、例えば特開昭６０−２５３４５４号公報に開示され
るように、液剤としてかなり高濃度の酸を用いているた
め、セメントの硬化が終了するまでは生体刺激が激し
く、また硬化後も未反応の酸の溶出によりｐＨが低下
し、その結果として生体に刺激を与え、更には薬効が低
下するなどの問題がある。更に前記リン酸カルシウム系
セメントは、生体内において、経時的にその強度が低下
するという問題がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
親和性に優れ、薬物をすべて放出した後も生体内から取
り出す必要が無く、また中性付近のｐＨで硬化するの
で、生体刺激性が少なく、混合した薬物の薬効を損うこ
とのない薬物徐放性リン酸カルシウムセメントを提供す
ることにある。

【０００５】本発明の別の目的は、操作性に優れ任意の
場所に充填することができ、また生体内において長期間
強度が劣化することなく安定に存在する薬物徐放性リン
酸カルシウムセメントを提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、粉剤と
液剤とから成り、且つ薬物を含有するリン酸カルシウム
セメントであって、該リン酸カルシウムセメントの粉剤
の主成分が、Ｃａ／Ｐモル比１．４０〜１．４９８とな
るように混合した第３リン酸カルシウムと第２リン酸カ
ルシウムとの混合物であり、且つ該第３リン酸カルシウ
ムが、α型第３リン酸カルシウムとβ型第３リン酸カル
シウムとの混合物であることを特徴とする薬物徐放性リ
ン酸カルシウムセメントが提供される。

【０００７】以下本発明を詳細に説明する。

【０００８】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントは、第２リン酸カルシウムと、特定の第３リン酸カ
ルシウムとを、特定のＣａ／Ｐモル比で混合してなる粉
剤を主成分とする。

【０００９】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントにおいて、粉剤成分として用いる第３リン酸カルシ
ウムは、α型第３リン酸カルシウムとβ型第３リン酸カ
ルシウムとの混合物である。該混合物中のα型第３リン
酸カルシウムは、第２リン酸カルシウムと反応させてリ
ン酸８カルシウムを生成硬化させる際に、得られるセメ
ント硬化体の初期強度を発揮させるように反応し、また
該α型第３リン酸カルシウムに比して反応速度がはるか
に遅いβ型第３リン酸カルシウムは、得られるセメント
硬化体の強度を徐々に発揮させるように経時的に反応す
る成分であり、該α型第３リン酸カルシウムとβ型第３
リン酸カルシウムとの混合物を用いることにより、得ら
れるセメント硬化体の強度の劣化を防止することができ
る。また前記反応は、ｐＨ６〜８で最も速やかに進行す
る。

【００１０】前記α型第３リン酸カルシウムとβ型第３
リン酸カルシウムとの混合割合は、重量比で９７：３〜
５０：５０の範囲とするのが好ましい。前記β型第３リ
ン酸カルシウムの混合割合が、３未満の場合には強度の
劣化を防止する効果が得られず、５０を超えると、初期
強度が低下するため好ましくない。

【００１１】前記α型第３リン酸カルシウム及びβ型第
３リン酸カルシウムを調製するには、例えばピロリン酸
カルシウムと炭酸カルシウムとの等モル混合物を、α型
第３リン酸カルシウムにおいては焼成温度を好ましくは
１２００℃以上とし、またβ型第３リン酸カルシウムに
おいては焼成温度を好ましくは９００℃〜１１００℃と
して固相反応させる乾式法若しくは、例えば消石灰にリ
ン酸を滴下する等して合成した第３リン酸カルシウムス
ラリーを乾燥した後、α型第３リン酸カルウシムにおい
ては好ましくは1200℃以上、β型第３リン酸カルシウム
においては好ましくは９００〜１１００℃にて焼成する
湿式法等により得ることができる。

【００１２】なお、湿式法により合成した第３リン酸カ
ルシウムは、乾式法で合成した第３リン酸カルシウムに
比べて、より水和活性が高く、セメントの硬化時間をよ
り短くすることができ、更には強度も高くなるので好ま
しく用いることができる。この際α型第３リン酸カルシ
ウムとβ型第３リン酸カルシウムの両方を湿式法により
合成することができるが、前述の効果を得るためには、
少なくとも湿式法により合成したα型第３リン酸カルシ
ウムを用いるのが好ましい。

【００１３】本発明において粉剤成分として用いる第２
リン酸カルシウムとしては、特に限定されるものではな
いが、市販の第２リン酸カルシウム２水和物等を好まし
く挙げることができる。

【００１４】また本発明において、前記粉剤成分として
用いる第３リン酸カルシウムと、第２リン酸カルシウム
とを混合する際におけるＣａ／Ｐモル比は、１．４００
〜１．４９８となるように混合する必要がある。前記Ｃ
ａ／Ｐモル比が１．４００未満の場合には、練和した後
未反応の第２リン酸カルシウムが多量に残存して、強度
が低下し、また１．４９８を超えると硬化に長時間を要
すため前記範囲とする必要がある。

【００１５】更に前記粉剤としては、前記第３リン酸カ
ルシウム及び第２リン酸カルシウムのみで十分である
が、必要に応じて生体親和性に富むハイドロキシアパタ
イトや、硫酸バリウム等のＸ線造影剤等を添加して用い
てもよい。

【００１６】本発明において用いる液剤としては、水の
みでも十分であるが、操作性をより向上させるために、
コンドロイチン硫酸ナトリウムやヒアルロン酸ナトリウ
ム等のムコ多糖類を、また硬化時間を短縮するためにコ
ハク酸ナトリウムや乳酸ナトリウム等の水溶性ナトリウ
ム塩類等を添加して用いてもよい。

【００１７】前記粉剤と液剤との配合割合は、重量比で
３００〜５０：１００の範囲とするのが好ましい。前記
粉剤の配合割合が５０未満の場合には、硬化に長時間を
要し、３００を超えると練和時の操作性が低下するので
好ましくない。

【００１８】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントにおいて使用する薬物としては、抗生材、抗ガン
材、骨形成因子（ＢＭＰ）等の特別の作用を有するタン
パク質等を好ましく挙げることができる。前記抗生材
は、化学構造や活性の相違により、更にペニシリン系、
セフェム系、アミノグリコミド系、テトラサイクリン
系、マクロライト系、モノバクタム系等に分類すること
ができる。前記薬物を具体的に列挙すると、塩酸テトラ
サイクリン、塩酸ドキシサイクリン、エリスロマイシ
ン、ジョサマイシン、スルベニシリンナトリウム、セフ
ァゾリンナトリウム、マイトマイシンＣ等を好ましく挙
げることができる。

【００１９】前記薬物の配合割合は、使用する薬物の有
効濃度以上であって、充填される動物等に害を及ぼさな
い程度の量であれば特に限定されるものではない。

【００２０】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントを調製する際のｐＨは、通常前記薬物の薬効が、ｐ
Ｈ６〜８の中性付近にて最も良く発揮され、酸性又はア
ルカリ性の環境下においては不安定となり急速に薬効を
失い（例えば、塩酸テトラサイクリンや塩酸ドキシサイ
クリンは、酸には強いがアルカリには弱く、またエリス
ロマイシンやジョサマイシンは酸に弱く、更には、スル
ベニシリンナトリウム、セファゾリンナトリウム、マイ
トマイシンＣ等は中性では安定ではあるが、酸性及びア
ルカリ性の環境下では不安定である）、また前記第３リ
ン酸カルシウムと第２リン酸カルシウムとの反応が、ｐ
Ｈ６〜８で最も良く進行するので、ｐＨ６〜８とするの
が好ましい。

【００２１】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントを調製するには、前記薬物が粉末状の場合には、前
記リン酸カルシウムセメントの粉剤に予め混合し、得ら
れた粉剤と液剤とを、また水に易溶な薬物、例えば塩酸
テトラサイクリンやセファゾリンナトリウム等を用いる
場合には、予め液剤に溶かして配合し、得られた液剤と
粉剤とをそれぞれ混合する等して得ることができる。

【００２２】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントを使用するには、該粉剤及び液剤を練和したペース
ト若しくは硬化したセメントを埋入部位に充填すること
により使用することができる。この際、本発明の薬物徐
放性リン酸カルシウムセメントは、生体親和性の良いリ
ン酸カルシウムセメントを粉剤の主成分として用いてい
るので、薬効がなくなったと認められた後でも体内から
取り出す必要がない。

【００２３】また本発明の薬物徐放性リン酸カルシウム
セメントの極めて有効な使用方法として、例えば人工関
節の置換手術に本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセ
メントを併用し、抗生材等の薬物の放出により手術後の
感染を防止するとともに、本来の生体親和性に富む生体
用セメントとして、すなわち周囲に新生骨を誘導し、人
工関節と骨とを接合させる使用方法等が考えられる。

【００２４】

【発明の効果】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセ
メントは、生体親和性に富む特定組成のリン酸カルシウ
ムセメントを基材としているため、操作性に優れ、任意
の場所に充填することができ、また中性付近のｐＨで硬
化するので、薬物の薬効を損なう心配がなく、かつ生体
刺激性が低い。更には生体親和性に優れており、長期間
強度が劣化しないので、薬物がすべて放出されたあと
も、生体外に取り出す必要がなく、薬物徐放性セメント
として有用である。

【００２５】

【実施例】以下、実施例及び比較例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００２６】

【参考例１】消石灰とリン酸とを用い湿式法により合成
したα型第３リン酸カルシウムと、ピロリン酸カルシウ
ムと炭酸カルシウムとを用い乾式法により合成したβ型
第３リン酸カルシウムとの配合割合が、重量比で８０：
２０である第３リン酸カルシウムと第２リン酸カルシウ
ム２水和物（和光純薬工業（株）社製・特級）とをＣａ
／Ｐモル比が １．４０，１．４５，１．４８，１．４
９８となるようにそれぞれ混合し生体用リン酸カルシウ
ムセメントを調製した。次いで得られた生体用リン酸カ
ルシウムセメント２００重量部に対して、硬化液として
水１００重量部を加えて練和し、硬化時間及び硬化した
セメントの圧縮強度を測定した。この際硬化時間は、Ｊ
ＩＳ Ｔ６６０４に準じて測定し、圧縮強度は、人工体
液中に１日放置した後取り出したセメント（直径７mm，
長さ１４mm）を濡れたまま毎分１mm／分の加重速度で加
圧して測定した。なお測定に際しては、インストロン社
製万能試験機「１１２５型」を用いた。結果を表１に示
す。尚、硬化時のセメントペ−ストのｐＨをリトマス試
験紙を用いて測定したところ、いずれもｐＨ６〜８の範
囲内であった。

【００２７】

【参考例２】参考例１で得られた第３リン酸カルシウム
と第２リン酸カルシウム２水和物とをＣａ／Ｐモル比で
１．３５及び１．４９９となるように混合した以外は参
考例１と同様にして硬化時間及び圧縮強度を測定した。
結果を表１に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【参考例３，４】α型第３リン酸カルシウム及びβ型第
３リン酸カルシウムともに、消石灰とリン酸とを用いて
湿式法によって合成した。次いで、第３リン酸カルシウ
ム中のβ型第３リン酸カルシウムの配合割合を３重量
％、１０重量％、２０重量％、４０重量％、５０重量％
（参考例３）、０重量％（参考例４）とし、また第３リ
ン酸カルシウムと第２リン酸カルシウムとのＣａ／Ｐモ
ル比が１．４８となるように混合した。得られた水硬性
リン酸カルシウムセメント１００重量部に対して、コハ
ク酸ナトリウム６水塩（和光純薬工業株式会社製）の２
０重量％水溶液６０重量部を加えて練和し、硬化時間及
び表２に示す日数における圧縮強度を測定した。結果を
表２に示す。

【００３０】

【表２】

【００３１】

【実施例１】α型第３リン酸カルシウム及びβ型第３リ
ン酸カルシウムの配合割合が重量比で８０：２０である
第３リン酸カルシウムと、第２リン酸カルシウムとを、
Ｃａ／Ｐモル比が１．４８となるように混合したセメン
ト粉剤３ｇに、市販の注射用セファゾリンナトリウム水
溶液（藤沢薬品工業株式会社製）を１．６ｇ混合し、得
られた混合物（以下セメント混合物Ａという）を用い
て、５mmφ、３mmＬの円盤を５個作製した。得られた円
盤を１００ｍｌの生理食塩水中に入れ、紫外吸収法を用
いて薬物の溶出状態を調べたところ、１日で約５０重量
％、３日で約７０重量％が溶出し、その後徐々に減少
し、２週間後にほぼすべて溶出した。つまり２週間にわ
たって薬効が持続すると思われる。

【００３２】

【実施例２】実施例１で調製したセメント混合物Ａを用
いて、最大径１〜２mmφの顆粒状硬化体を作製した。一
方、犬の大腿骨に人工的に骨髄炎を生じさせ、皮質骨を
切除し、炎症部を掻爬した後、該欠損部に上記顆粒を充
填した。また前記セメント混合物Ａをペースト状のま
ま、同様の処置を施した他の犬の欠損部に注入し充填し
た。

【００３３】術後３ヶ月にて患部を切開して状態を確認
したが、３ケ月後にはいずれの場合も硬化したセメント
は多量の新生骨に取り囲まれており、骨の欠損は完全に
治癒しているのが認められた。また、いずれの場合にお
いても骨髄炎の再発は認められなかった。更に硬化した
セメントは、全て安定に存在しており、劣化は認められ
なかった。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61L 27/00 A61K 6/00 - 6/06

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粉剤と液剤とから成り、且つ薬物を含有
   するリン酸カルシウムセメントであって、該リン酸カル
   シウムセメントの粉剤の主成分が、Ｃａ／Ｐモル比１．
   ４０〜１．４９８となるように混合した第３リン酸カル
   シウムと第２リン酸カルシウムとの混合物であり、且つ
   該第３リン酸カルシウムが、α型第３リン酸カルシウム
   とβ型第３リン酸カルシウムとの混合物であることを特
   徴とする薬物徐放性リン酸カルシウムセメント。