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JP2828334B2 - ノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

ノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造方法

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JP2828334B2
JP2828334B2 JP2279806A JP27980690A JP2828334B2 JP 2828334 B2 JP2828334 B2 JP 2828334B2 JP 2279806 A JP2279806 A JP 2279806A JP 27980690 A JP27980690 A JP 27980690A JP 2828334 B2 JP2828334 B2 JP 2828334B2
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alkali metal
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孝治 松浦
芳▲徳▼ 濱田
敞次 篠本
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式（Ｉ）： （式中、Ｒ′は保護されていてもよいCH2OHまたはCOO
H、R2は置換基を有していてもよいフェニル、Ｙは酸素
または置換されていてもよいメチレンを表す） で示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造
方法に関するものである。
［従来技術とその課題］ 本発明にかかるノルボルナン系スルホンアミド誘導体
（Ｉ）は、一般式： （式中、R2は置換基を有していてもよいフェニル、Ｙは
置換されていてもよいメチレンまたは酸素、ｍは０また
は１、ｎは３または４を表す） で示されるビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体の合成
中間体である。
ビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体はアラキドン酸
からプロスタグランジンH2（PGH2）を経て生合成される
トロンボキサンA2（TXA2）の受容体拮抗物質であって、
該TXA2の血小板凝集作用および平滑筋凝収作用等を阻害
する作用を有することから、TXA2の諸作用に関連する種
々の疾患の治療および予防に有効と考えられている。そ
のような疾患として、心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓、血栓
症、妊娠毒血症、腎不全並びに気管支収縮作用に基づく
喘息などが挙げられる。また、この誘導体は、クモ膜下
出血後の血管攣縮防止、循環系または消化器系動脈再潅
流後のTXA2によるショックの防止、失血、敗血症、外
傷、心機能障害、内毒素、急性膵臓炎もしくはやけどに
よるショック防止または体外循環中における血小板減少
防止などにも有効である。
本発明らは一連のビシクロヘプタン系カルボン酸誘導
体を合成し、それらを開示した（特開昭63−139161号公
報）。これら化合物の合成中間体の１つであるスルホン
アミド誘導体（Ｉ）は通常、下記反応式で示されるよう
に、式（IV）の２−アルコキシカルボニル−３−カルボ
キシ−ノルボルナンを出発物質とし、クルティウス転位
を利用する工程を経て製造されている。
（式中、R1、R2およびＹは上記の定義に従う） この従来法は、臨床使用に十分な量のビシクロヘプタ
ン系カルボン酸誘導体の大量生産に適用するには下記の
点で適切とはいえない。
１）NaN3の大量使用に伴う危険性。
２）中間生成物であるアジド化合物の有毒性。
３）アミノ基の保護（上記式Ｚで示されている）および
脱保護の工程の繁雑さ。
従って、上記の生理活性物質を大量生産するには、こ
れらの問題点を回避して効率良く式（Ｉ）の化合物を製
造する方法が必要である。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、大量生産に適した安全かつ簡便な、ノ
ルボルナン系スルホンアミド誘導体（Ｉ）の製造方法を
確立するために種々検討を重ねた結果、対応する３−酸
アミド誘導体にホフマン転位を適用し、生成したアミン
をスルホン酸ハロゲン化物と反応させて３−スルホンア
ミド誘導体を調製することにより、上記目的を達成し
た。
即ち、本発明は式（II）： （式中、ＲおよびＹは上記の定義に従う） で示されるノルボルナン系酸アミドをホフマン転位の反
応条件下で処理した後、式（III）： R2SO2X （III） （式中、R2は上記の定義に従い、Ｘはハロゲンを表す） で示されるスルホン酸ハロゲン化物を作用させることを
特徴とする式（Ｉ）で示されるノルボルナン系スルホン
アミド誘導体の製造方法を提供するものである。
ホフマン転位の反応条件は、当該技術分野において周
知であり、通常、アルカリの存在下で酸アミドに臭素ま
たは塩素を反応させた後、転位させ、さらに加水分解す
ることからなる。あるいは、次亜塩素酸アルカリ金属
塩、例えば、次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜塩素酸
カリウム、または次亜臭素酸アルカリ金属塩、例えば、
次亜臭素酸ナトリウムもしくは次亜臭素酸カリウムのア
ルカリ溶液を用いてもよい。
本発明に用いることができるアルカリの例として、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等を挙げることが
できる。
また、次亜塩素酸アルカリ金属塩または次亜臭素酸ア
ルカリ金属塩のアルカリ溶液を用いる場合、アルカリ溶
液としては、上記アルカリの水溶液を用いる。
次いで、生成物と式:R2SO2Xで示される置換スルホン
酸ハロゲン化物とを、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム等の水酸化アルカリ金属の存在下で反応させる
と、所望のスルホンアミド誘導体（Ｉ）が生成する。
本発明の好ましい実施態様では、ホフマン転位反応を
以下の条件下で行う。即ち、式（II）の３−酸アミド
を、次亜塩素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの存
在下、温度０〜40℃で５分〜２時間、次いで、60〜200
℃で５分間〜４時間、好ましくは10〜40℃で10分〜２時
間、ついで80〜200℃で５分〜２時間、最も好ましくは1
0〜40℃で10分〜１時間、ついで80〜160℃で５分〜２時
間反応させる。
次いで、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸
化アルカリの存在下、生成物に置換スルホン酸ハロゲン
化物を作用すると、所望のスルホンアミド誘導体（Ｉ）
が生成する。
本明細書中、R1において、エステル形成基とは置換さ
れていてもよい炭化水素基を意味する。そのような基と
して、例えば、低級アルキル、低級アルコキシアルキ
ル、ハロゲン化アルキルなどの置換基を有していてもよ
いアルキル、または芳香環に置換基を有していてもよい
アラルキル、フェニルが置換されていてもよいフェナシ
ルなどを挙げることができる。
低級アルキルとは炭素原子数１〜８個の直鎖または分
枝鎖状飽和炭化水素基であって、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、1,2−ジメチルブチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなどを挙げることができる。
低級アルコキシとは炭素原子数１〜８個のアルコキシ
であって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプ
チルオキシ、オクチルオキシ等を挙げることができる。
低級アルコキシアルキルとは上記定義のアルコキシ基
の水素原子が上記定義のアルキル基で置換されて形成さ
れる基であって、メトキシメチル、エトキシメチルなど
を挙げることができる。
ハロゲン化アルキルとは、１〜４個のハロゲン原子で
置換された上記定義におけるアルキル基であって、2,2,
2−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどを挙げる
ことができる。
ハロゲンとは、塩素、臭素、塩素などを指す。
芳香環に置換基を有していてもよいアラルキルとし
て、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジルなどを挙げることができる。
フェニルがが置換されていてもよいフェナシルとして
フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、ｐ−ニトロフェナ
シルなどを挙げることができる。
Ｙにおいて、メチレンの置換基として、低級アルキ
ル、例えば、メチル、エチルなどを挙げることができ
る。
置換スルホン酸ハロゲン化物の、置換基を有していて
もよいフェニルにおける置換基として、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、またはヒドロキシなどを挙
げることができる。そのような置換スルホン酸ハロゲン
化物の例として、例えば塩化ベンゼンスルホニル、臭化
ベンゼンスルホニル、塩化メトキシフェニルスルホニ
ル、塩化ヒドロキシフェニルスルホニル、塩化トリルス
ルホニル、臭化ブロムベンゼンスルホニル（例えば、臭
化４−ブロムベンゼンスルホニル）などを挙げることが
できる。
好ましい化合物（II）はＲが保護されていてもよいヒ
ドロキシメチル、カルボキシル、またはアルコキシカル
ボニルであり、Ｙがメチレンである化合物である。ここ
でヒドロキシメチルの保護基とは、アルカリ条件下で安
定な通常用いられているヒドロキシ保護基であれば特に
限定されるものではなく、例えば、エーテル系のメトキ
シメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメ
チル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、ベ
ンジル、４−メトキシベンジルなど、またはシリルエー
テル系のtert−ブチルジフェニルシリルなどを挙げるこ
とができる。また、好ましい置換スルホン酸ハロゲン化
物は塩化ベンゼンスルホニル、臭化ベンゼンスルホニル
または臭化ブロムベンゼンスルホニルである。特に好ま
しい化合物（II）としてＲがヒドロキシメチルまたはカ
ルボキシルであって、Ｙがメチレンである化合物が挙げ
られる。また、特に好ましい置換スルホン酸ハロゲン化
物として、塩化ベンゼンスルホニルまたは臭化４−ブロ
ムベンゼンスルホニルが挙げられる。
上記のごとく本発明方法によれば、２位に保護されて
いてもよいヒドロキシメチル基、カルボキシル基または
そのエステルを、３位にカルバモイル基を有するノルボ
ルナン系酸アミドにホフマン反応を適用することにより
３−アミノ化合物とした後、同一反応系でフェニルスル
ホニル基を導入することにより、効率よく目的化合物
（Ｉ）を得ることができる。
本発明方法は、式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘
導体の製造に一般的に適用し得るが、とりわけ光学活性
な誘導体（Ｉ）の製造において有用である。例えば式
（Ｉ）の化合物には以下に示す立体配置を有する化合物
およびその鏡像異性体の各光学異性体が存在している。
これらの光学異性体は、いずれも様々な有機化合物の
合成中間体として有用と考えられるが、特に、式（I
a）で示される光学異性体は、下記のビシクロヘプタン
系カルボン酸（以下、Ｓ−145−ｄと呼称する）で代表
される、高い生理活性を有する光学活性な化合物の合成
中間体として重要である。
しかるに、従来は、上記化合物の製造出発物質（I
a）を効率よく製造する方法が知られていなかったため
に、該化合物の大量生産は容易でなかった。本発明は、
光学異性体（I a）の製造方法を改良し、その結果、上
記Ｓ−145−ｄの製造を容易にするものである。しかし
ながら、本発明方法は特定の光学異性体の製造に限定さ
れるものではなく、任意の形の化合物（Ｉ）を、対応す
る出発物質（II）から製造する場合に広く適用し得るこ
とは当業者ならば容易に理解し得ることである。
本明細書においては、以下の理由から、式（I a）の
光学活性なスルホンアミド誘導体を例として、本発明方
法を説明する。
１）臨床上重要な光学活性体Ｓ−145−ｄおよびその類
似体の製造出発物質として光学活性異性体（I a）が用
いられている。
２）生理活性物質Ｓ−145−ｄ化合物群の製造過程にお
いて、光学異性体（I a）が危険を伴う、保護−脱保護
操作を要する従来法で調製されている。
出発物質であるノルボルナン系酸アミド誘導体（II）
は、当業者に既知の有機化学の手法により、様々な物質
から合成することができるが、前記の３−カルボン酸
（IV）から調製することが好ましい。光学活性なカルボ
ン酸（IV a）を含む本発明方法の工程の１例は下記反応
式で示される。
光学活性な３−酸アミド（II a）は、光学活性な２−
アルコキシカルボニル−３−カルボキシ−ノルボルナン
（IV a）を、例えば、テトロヒドロフラン等の有機溶媒
中、窒素雰囲気下でトリエチルアミン等の３級アミンと
クロルギ酸エチルと反応させた後、アンモニアで処理す
ることにより製造される。
３−酸アミド誘導体（II a）をそのままで、あるいは
加水分解に付して２位のアルコキシカルボニル基をカル
ボキシル基に変換した後、既述のホフマン転移反応に付
す。加水分解は、例えば、メタノール等のアルコール溶
媒中、水酸化カリウムなどのアルカリを用い、通常の方
法で行う。
また、上記工程の出発物質である（IV a）は例えば本
出願人の出願にかかるEP−Ａ−373931号に記載のアリー
ル酢酸モノエステルから容易に製造することができる。
即ち、式： （式中、Arはアリール基を表す） で示されるアリール酢酸モノエステルを以下の２方法の
いずれかに従って処理すればよい。
（１）中性〜酸性条件下（アルコール中、酸触媒による
エステル化やジアゾメタン等のメチル化剤）でジアルキ
ルエステル化した後、加水素分解してアリール酢酸誘導
体部分を除去する。
（２）適当なアルコール（メタノール等）中、そのアル
コールの金属塩（ナトリウムメチラートなど）の存在下
で加熱する。
例えば、本発明における出発物質（IV a）は、D1を方
法（２）に従って処理することにより、好都合に得るこ
とができる。
化合物（IV）のその他の光学異性体をも同様に処理し
て３−酸アミド（II）に導き、本発明方法に従って対応
するスルホンアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
本発明方法によれば安全、かつ高効率でノルボルナン
系スルホンアミド中間体を得ることができる。このよう
にして調製したスルホンアミド中間体（Ｉ）を例えば、
特開昭63−139161号公報記載の方法を含む、当業者の方
法に従って処理することにより、容易に種々の有用な医
薬品を製造することができる（例、化合物（I a）か
ら、Ｓ−145−ｄの製造）。
そのような方法は、例えば以下の反応工程を含む。即
ち、ａ）水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリ−tert−ブトキシア
ルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、ジボラン、Na−Hgなどによって還元または接触還元
し、ｂ）クロム酸化（例えば、PCC、ジョンズ試薬な
ど）、スワーン酸化もしくはピリジン・SO3コンプレッ
クスによる酸化により２−アルデヒド体とし、次いで、
ｃ）メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド
をジムシルナトリウム、ジムシルカリウム、ｎ−ブチル
リチウム、カリウムtert−ブトキサイド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウ
ムなどの塩基で処理することにより得られるイリドを用
いたウイッチと反応による増炭反応に付す。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する
が、これらの実施例はいかなる意味においても本発明を
制限するものではない。
製造例１ ２−メトキシカルボニル−３−カルバモノイ
ルノルボルナン（2a） ２−メトキシカルボニル−３−カルボキシノルボルナ
ン（4a）30g（151mM）をテトラヒドロフラン300mlに溶
融し、窒素気流中、０℃にてトリエチルアミン23.2ml
（151mM×1.1）、クロルギ酸エチル15.9ml（151mM×1.
1）を加えて25分間撹拌する。同温度で28％アンモニア
水30.68ml（151mM×3.0）を加えて35分間撹拌する。反
応液を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を2N HCl
200ml、次いで水にて洗浄し、減圧濃縮する。残渣をエ
ーテル−石油エーテルから再結晶し、標題の２−メトキ
シカルボニル−３−カルバイモイルノルボルナン（2a）
25.19g（84.3％）を得る。m.p.110〜112℃（無色プリズ
ム晶）。
IR（KBr）;3435、3300、3190、2960、1722、1676、16
58、1618、1436、1415、1312、1225、1201、1182、115
6、1115、671、608cm-1 ［α］D 23＋42.4±0.8゜ （MeOH,C＝1.000） 元素分析（C10H15O3Nとして） 計算値;C:60.90,H:7.67 N:7.10 実測値;C:60.97,H:7.68 N:7.071 H NMR（CDCl3−TMS）； δ1.26−1.70（m,6H）、 2.51（br,s,1H）、 2.55−2.61（br,m,1H）、 2.85（dd,J＝5.5,1.5Hz,1H）、 3.02−3.12（m,1H）、 3.68（S,3H）、 5.63（br.S,1H） 実施例１ ２−カルボキシ−３−フェニルスルホニルア
ミドノルボルナン（I a′） １）２−カルボキシ−３−カルバモイルノルボルナン
（2a′） 製造例１で調製した３−酸アミド（2a）104.5g（0.53
M）をメタノール300mlに溶解し、10〜15℃にて冷1N KOH
1065ml（0.53M×2.0）を加え、室温にて3.5時間撹拌す
る。氷冷下に濃塩酸を加えてpH約1.0とし、生じた結晶
をろ取し、水洗する。ろ液は1N NaOHで中和（pH7）し、
減圧濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルと2N HCl
にて分配する。水層を塩析して酢酸エチルで抽出する。
全酢酸エチル溶液を合し、塩水で洗い、乾燥後、濃縮し
て結晶を得る。先に得られた結晶と合わせて94gの２−
カルボキシ−３−カルバモイルノルボルナン（2a′）を
得る（96.9％）。m.p.197〜200℃。
IR（KBr）;3442、3358、2960、3650−2400、1734、172
2、1648、1620、1393、1315、1237、1190cm-1 元素分析（C9H13NO3として） 計算値;C:58.99,H:7.17 N:7.65 実測値;C:59.11,H:7.18 N:7.791 H NMR（CD3OD−TMS）； δ1.20−1.75（m,6H）、 2.56（br.S,1H）、 2.78（d,J＝5.2Hz,1H）、 3.09（t,J＝5.2Hz,1H） 3.05〜3.19（m,1H） ２）２−カルボキシ−３−フェニルスルホニルアミノノ
ルボルナン（I a′） 次亜塩素酸ナトリウム（14.7％水溶液）141.59g（275
mM）と、2N NaOH 206ml（275mM×1.5）を混ぜて25℃に
て、上記１）で調製した２−カルボキシ−３−カルバモ
イル−ノルボルナン（2a′）50.39g（275mM）を、2N Na
OH 138ml（275mM）に溶解して加え、１時間撹拌する
（温度約30℃まで昇温）。次いで、反応液を浴温125℃
にて撹拌すると30分間で100℃（内温）になる。さらに1
5分間還流し、直ちに室温まで冷却後、氷冷する。次い
で濃塩酸にてpH3〜４に調整した後、酢酸エチルで洗
う。水層を塩化メチレンで洗浄した後、5N NaOHを用い
てpH11とし、25℃で塩化ベンゼンスルホニル52.6ml（27
5mM×1.5）を加えて30分間撹拌する。pH6〜７になった
ところで、5N NaOH 55ml（275mM）を加え、さらに塩化
フェニルスルホニル17.5ml（275mM×0.5）を追加する。
さらに5N NaOH55ml（275mM）を加え、40分間撹拌する。
反応液に酢酸エチルを加えて水層を分取する。次に濃塩
酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。MgSO
4にて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をトルエン、酢酸エチ
ルの混液から再結晶して２−カルボキシ−３−フェニル
スルホニルアミノノルボルナン（I a′）66.4g（81.8
％）を得る。m.p.157〜159℃。
IR（KBr）;3290、3650−2400、1705、1461、1448、142
4、1307、1294、1260、1251、1226、1155、1096、754、
717、690、588、555cm-1 元素分析（C14H17NO4Sとして） 計算値;C:56.93,H:5.80 N:4.74,S:10.85 実測値;C:56.75,H:5.73 N:4.73,S:10.811 H NMR（CD3−TMS）； δ1.18−1.77（m,6H）、 2.08（dd,J＝4.8,1.6Hz,1H）、 2.28（br.S,1H）、 2.40−2.50（br.m,1H）、 3.77−3.93（m,1H）、 5.24（d,J＝7.0Hz,1H）、 7.45−7.67（m,3H）、 7.81−7.95（m,2H） 実施例２ １）２−ヒドロキシメチル−３−カルバモイルノルボル
ナン（2a″） 窒素雰囲気下、製造例１で調製した２−メトキシカル
ボニル−３−カルバモイルノルボルナン（2a）（5.50
g、27.9mmol）をTHF（57.5ml）に溶かし、塩化リチウム
（3.55g、83.8mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（3.18
g、84.1mmol）、エタノール（115ml）を加えて室温で終
夜撹拌する。塩化ナトリウムで飽和した2N塩酸とメチル
エチルケトンを加えた後、沈殿をろ過して除く。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付してクロロホルム−メタノー
ルで精製すると標題の化合物（2a″）（3.60g、21.3mmo
l、収率:76％）が得られる。
融点:135.5〜137.5℃ 元素分析（C9H15NO2として） 計算値;C:63.88,H:8.93 N:8.28 実測値;C:63.70,H:8.86 N:8.27 IR（KRr）;3760−3010、2962、2875、1660、1613、143
2、1048cm-1 1 H NMR（CD3OD−TMS）； δ1.15−1.36（m,2H）、 1.36−1.70（m,4H）、 1.90−2.07（br.m,1H）、 2.10−2.20（br.m,1H）、 2.20−2.31（m,1H）、 2.49（br.s,1H）、 3.19−3.48（m,2H） ２）２−ヒドロキシメチル−３−フェニルスルホニルア
ミノノルボルナン（I a″） 14.5％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（3.09g、6.02mmo
l）と2N水酸化ナトリウム水溶液（4.5ml、9.00mmol）の
混合液に化合物（2a″）（1.02g、6.00mmol）を13mlの
水に溶かして加える。室温で20分間撹拌した後、15分間
還流する。冷却後、5N水酸化ナトリウム水溶液（30ml、
15.0mmol）と塩化ベンゼンスルホニル（1.15ml、9.00mm
ol）を０℃で加え室温で撹拌する。TLCで塩化ベンゼン
スルホニルが消失していた場合は0.38ml（2.98mmol）を
追加する。３時間反応後、2N塩酸を加え酢酸エチルで抽
出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮
する。トルエン−酢酸エチルより再結晶することにより
２−ヒドロキシメチル−３−フェニルスルホニルアミノ
ノルボルナン（I a″）（1.11g、3.95mmol、収率:65.8
％）を得る。
融点:118.5〜120.0℃ 元素分析（C14H19NO3Sとして） 計算値;C:59.75,H:6.82 N:4.98,S:11.39 実測値;C:59.83,H:6.91 N:5.02,S:11.33 IR（KBr）;3490,3130、2960、2880、1479、1446、132
0、1162、1098、1032、755、688、590、555cm-1 1 H NMR（CDCl3−TMS）； δ1.12−1.68（m,7H）、 1.78（br,s,1H）、 2.05（d,J＝2.8Hz,1H）、 2.10（br.s,1H）、 3.05−3.18（m,1H）、 3.34（d ABq,A−part,J＝7.3,10.8Hz,1H）、 3.42−（d ABq,B−part,J＝7.6,10.8Hz,1H）、 5.11（d,J＝10.0Hz,1H）、 7.45−7.55（m,3H）、 7.86−7.96（m,2H） 実施例１で調製した２−カルボキシ−３−フェニルス
ルホニルアミド−ノルボルナン（I a）を用い、下記の
反応式で示される反応に従って２−ホルミルメチル体
（ｄ）を製造した。
参考例 １）LAH法 水素化アルミニウムリチウム14.8g（390mM）をテトラ
ヒドロフラン150mlに懸濁し、化合物（1a）28.36g（96m
M）を30mlに溶解し、室温にて45分間で滴下する。さら
に室温にて1.5時間撹拌後、０℃にて酢酸エチルを徐々
に加えて試薬を分解させる。次いで、水を加えて析出す
る沈殿をデカンテーションして除く。沈殿を酢酸エチル
で充分に洗浄し、酢酸エチル溶液を合してMgSO4にて乾
燥後、減圧濃縮する。トルエン−酢酸エチルから再結晶
し、化合物（ａ）21.0g（77.8％）を得る。無色プリズ
ム晶。m.p.121〜122℃。
元素分析（C14H19NO3Sとして） 計算値;C:59.75,H:6.82 N:4.98,S:11.39 実測値;C:59.83,H:6.91 N:5.02,S:11.33 IR（KBr）;3495,3125、2960、1479、1446、1322、118
1、1169、1163、1096、1034、755、688、593、556cm-1 1 H NMR（CDCl3−TMS）； δ1.12−1.68（m,7H）、 1.78（br,S,1H）、 2.05（d,J＝2.8Hz,1H）、 2.10（br.S,1H）、 3.05−3.18（m,1H）、 3.34（dABq,Apart,J＝7.3,10.8Hz,1H）、 3.42−（dABq,Bpart,J＝7.6,10.8Hz,1H）、 5.11（d,J＝10.0Hz,1H）、 7.45−7.55（m,3H）、 7.86−7.96（m,2H） ２）PCC法 窒素気流中、１）で調製した化合物（ａ）8.01g（28.
5mM）の塩化メチレン溶液（600ml）にPCC 18.4g（85.4m
M）とモレキュラーシーブス（4A粉末、25.1g）を加え、
30℃にて撹拌する。約１時間後に反応の終了をTLCにて
確認後、シリカゲルカラムを用いて無機物を除き、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶出するフラクション
を濃縮し、アルデヒド（ｂ）7.2g（90％）を得る。この
ものは不安定であったので、直ちに次の反応に付す。1 H NMR（CDCl3−TMS）； δ1.12−1.84（m,6H）、 2.16−2.34（m,2H）、 2.40−2.51（br.m,1H）、 3.78−3.95（m,1H）、 4.90−5.10（br.m,1H）、 7.45−7.70（m,3H）、 7.82−7.97（m,2H）、 9.57（S,1H） ３）ｎ−BuLiを用いるウイッチヒ反応 窒素気流中、メトキシメチルトリフェニルホスホニウ
ムクロリド31.2g（91mM）をテトラヒドロフラン160mlに
懸濁し、−78℃にてｎ−BuLi（1.6Mヘキサン溶液、56.0
ml、84mM）を加える。次に０℃にて25分間撹拌後、再び
−78℃にて２）で調製した化合物（ｂ）7.2g（25.8mM）
のテトラヒドロフラン（80ml）溶液を加える。約35分間
で室温に上げ、氷水を加えて、酢酸エチルで抽出する。
水洗後濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し
て化合物（ｃ）を得る。これを精製することなく90％ギ
酸5.0mlに溶解し、室温で１時間撹拌後炭酸水素ナトリ
ウムにて中和後、酢酸エチルで抽出する。水洗後、濃縮
して残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、アル
デヒド（ｄ）3.30g（44％）を得る。m.p.100〜103℃。1 H NMR（CDCl3−TMS）； δ1.15−1.80（m,7H）、 1.85（br.S,1H）、 2.26−2.56（m,3H）、 2.74−2.83（m,1H）、 5.21（d,J＝8.9Hz,1H） 7.44−7.63（m,3H）、 7.75−7.98（m,2H）、 9.57（S,1H） 元素分析（C15H19NO3Sとして） 計算値;C:61.40,H:6.54 N:4.77,S:10.93 実測値;C:61.39,H:6.51 N:4.90,S:11.02 ［発明の効果］ 本発明方法によれば安全、かつ高効率でスルホンアミ
ド中間体を得ることができる。このようにして調製した
スルホンアミド中間体を参考例に従って処理することな
どにより、容易に種々の有用な医薬品を製造することが
できる。また、本発明方法をビシクロ［3.1.1］ヘプタ
ン系化合物（例えば、２−カルバモイル−３−カルボキ
シ−7,7−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプタン）に応用
しても同様に実施できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 311/15,303/36

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）： （式中、Ｒは保護されていてもよいCH2OHまたはCOOR1、
    R1は水素またはエステル形成基、Ｙは酸素または置換さ
    れていてもよいメチレンを表す） で示されるノルボルナン系酸アミドをホフマン転位の反
    応条件下で処理した後、式（III）： R2SO2X （III） （式中、R2は置換基を有していてもよいフェニル、Ｘは
    ハロゲンを表す） で示されるスルホン酸ハロゲン化物を作用させることを
    特徴とする式（Ｉ）： （式中、Ｒ′は保護されていてもよいCH2OHまたはCOOH
    を表し、R2およびＹは上記定義に従う） で示されるノルボルナン系スルホンアミド誘導体の製造
    方法。
  2. 【請求項２】ホフマン転位の反応条件が、水酸化アルカ
    リ金属の存在下、次亜塩素酸アルカリ金属塩または次亜
    臭素酸アルカリ金属塩を作用させることである請求項１
    記載の方法。
  3. 【請求項３】水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムで
    ある請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】置換スルホン酸ハロゲン化物が塩化ベンゼ
    ンスルホニル、臭化ベンゼンスルホニル、および臭化ブ
    ロムベンゼンスルホニルからなる群から選択される請求
    項１記載の方法。
  5. 【請求項５】置換スルホン酸ハロゲン化物が塩化ベンゼ
    ンスルホニルまたは臭化ベンゼンスルホニルである請求
    項４記載の方法。
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