JP2824536B2 - ピリジニウム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用なピリジニウム誘導体に関す
る。さらに詳しくは本発明は血小板活性化因子（PAF）
拮抗剤として有用な式 ［式中、 は置換されていてもよいピリジニウム環を示し、R¹は低
級アルキル基又はアラルキル基を示し、R⁷，R¹⁰およびR
¹¹はそれぞれ水素，低級アルキル基，アリール基または
アラルキル基を示し、ｌは０または１を示し、R⁵はフェ
ニレン基または置換されていてもよいアルキレン基を示
し、R¹²は式 （式中、R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶およびR¹⁷はそれぞれ水素
または低級アルキル基を示し、またR¹⁶とR¹⁷は結合して
ベンゼン環を形成してもよい）で表わされる基を示し、
ｎ′は１〜３の整数を示し、Ｘは式 −CH₂OCH₂− または式 （式中、R⁶は水素，低級アルキル基またはアルコキシ基
を示し、ｍは０〜４の整数を示す）で表わされる基を示
し、Ｕは式 （式中、R⁴は水素，低級アルキル基，アリール基または
アラルキル基を示す）で表わされる基を示し、Ｙおよび
Ｚはそれぞれ式 −CO−，−Ｓ−および−SO₂−（式中、Ｒは水素，低級
アルキル基．アシル基またはアリール基を示す）で表わ
される基から選ばれた１〜６個からなる二価の鎖状基を
示し、その少なくとも１個は式 で表わされる基であり、式 で表わされる基が２個以上あるときはＲが同一でもよ
く、相異っていてもよく、またＲ同志が環を形成してい
てもよく、Ｙが式 で表わされる基を含む場合、ＲはR⁴と結合していてもよ
い。また、Ｗ は陰イオンを示す］で表わされる化合物
に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題） PAFはリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝
達物質である。PAFは生体内においてアレルギー，アナ
フィラキシ，炎症などに密接に関与していることが明ら
かにされており、また強力な血圧降下作用および血小板
凝集作用を有することが知られている。PAFを動物に投
与した場合には、動物はショック症状を呈し死に至るこ
ともある。PAFによるショック症状はエンドトキシンに
よるショック症状に非常に似ており、またエンドトキシ
ンショックにPAFが関与していることが明らかにされて
いる。

一方、PAF拮抗作用を有する化合物は種々知られては
いるものの、生体内におけるPAF拮抗作用において満足
できる化合物は非常に少ない。また、生体内におけるPA
F拮抗作用が満足できても、投与方法に制限がある化合
物が多い。

（課題を解決するための手段） 本発明は前記式（Ｉ）で表わされるピリジニウム誘導
体を提供するものである。

式（Ｉ）中、基 は置換されていてもよいピリジニウム環を示す。ピリジ
ニウム環の１位には基R¹が結合し、２〜６位のいずれか
に側鎖 が結合する。ピリジニウム環はその１位および側鎖の結
合位置以外に、たとえばハロゲノ基，低級アルキル基，
低級アルコキシ基，ニトロ基，シアノ基，低級アルコキ
シカルボニル基，カルバモイル基，低級アルキルカルバ
モイル基などの置換基を１〜４個（好ましくは１〜２
個）有していてもよく、また芳香が結合していてもよ
い。側鎖は好ましくはピリジニウム環の２〜４位に結合
し、置換基は好ましくはピリジニウム環の３〜５位のう
ちの１または２箇所に結合する。

R¹，R⁴，R⁶，R⁷，R¹⁰，R¹¹，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R
¹⁷またはピリジニウム環への置換基としての低級アルキ
ル基としてはたとえばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブ
チル，ペンチル，ヘキシルなどの直鎖状もしくは分枝状
の炭素数１〜６程度のアルキル基があげられる。該低級
アルキル基は不飽和結合を有していてもよく、該不飽和
低級アルキル基としてはたとえばビニル，アリル（ally
l）,2−ブテニル,3−ブテニルなどの炭素数２〜６程度
の低級アルケニル基があげられる。

R⁶またはピリジニウム環への置換基としての低級アル
コキシ基としてはたとえばメトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ペントキシなどの直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６程度のアルコキシ基
があげられる。

R⁶としての低級アルコキシ基は置換基を有していても
よく、該置換基は結合して５〜７員ヘテロ環（例、イミ
ダゾリル，オキサゾリル，イソキサゾリル，チアゾリル
など）を形成していてもよく、該ヘテロ環はたとえば低
級アルキル基，アシル基，アリール基，アラルキル基な
どで置換されていてもよい。

ピリジニウム環への置換基としてのハロゲノ基として
はたとえばフルオロ，ブロモ，クロロ，ヨードなどがあ
げられる。

ピリジニウム環への置換基としての低級アルコキシカ
ルボニル基としてはたとえばメトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカル
ボニルなどのアルコキシ部の炭素数が１〜６程度である
アルコキシカルボニル基があげられる。

ピリジニウム環への置換基としての低級アルキルカル
バモイル基としてはたとえばメチルカルバモイル，エチ
ルカルバモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバ
モイルなどのアルキル部の炭素数が１〜６程度であるＮ
−アルキルカルバモイル基およびたとえばジメチルカル
バモイル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイ
ル，メチルエチルカルバモイルなどの各アルキル部の炭
素数が１〜６程度であるN,N−ジアルキルカルバモイル
基があげられる。

R⁴，R⁷，R¹⁰またはR¹¹としてのアリール基としてはた
とえばフェニル,1−ナフチル,2−ナフチル，フェナント
リル，アントリル（anthryl）などの芳香族単環式，二
環式もしくは三環式炭化水素残基，たとえばチエニル，
フリル，ベンゾチエニル，ベンゾフラニルなどの芳香族
単環式もしくは二環式ヘテロ環があげられる。該アリー
ル基はたとえばハロゲノ基，低級アルキル基，低級アル
コキシ基，ニトロ基，シアノ基，オキソ基，ヒドロキシ
基，アミノ基，低級アルコキシカルボニル基，カルバモ
イル基，低級アルキルカルバモイル基などの置換基を１
〜４個（好ましくは１または２個）有していてもよい。
ハロゲノ基としてはフルオロ，ブロモ，クロロ，ヨード
などがあげられる。低級アルキル基としては炭素数１〜
６程度のアルキル基があげられ、また該低級アルキル基
は不飽和結合を有していてもよい。不飽和結合を有する
低級アルキル基としては炭素数２〜６程度の低級アルケ
ニル基があげられる。炭素数１〜６程度のアルキル基お
よび炭素数２〜６程度の低級アルケニル基としては具体
的には上記ピリジニウム環への置換基としての低級アル
キル基と同様な基が例示される。低級アルコキシ基とし
ては炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげれら、低級
アルコキシカルボニル基としてはアルコキシ部の炭素数
が１〜６程度であるアルコキシカルボニル基があげら
れ、低級アルキルカルバモイル基としてはアルキル部の
炭素数が１〜６程度であるＮ−アルキルカルバモイル基
および各アルキル部の炭素数が１〜６程度であるN,N−
ジアルキルカルバモイル基があげられる。これらの基と
しては具体的には上記のピリジニウム環への置換基とし
ての低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基お
よび低級アルキルカルバモイル基と同様な基が例示され
る。オキソ基を有するアリール基としてはたとえばベン
ゾキノニル，ナフトキノニル，アンスラキノニルなどが
あげられる。

R¹，R⁴，R⁷，R¹⁰またはR¹¹としてのアラルキル基とし
てはたとえばベンジル，フェネチル,3−フェニルプロピ
ル,4−フェニルブチルなどのアルキル部の炭素数が１〜
６程度であるフェニル−低級アルキル基，（１−ナフチ
ル）メチル,2−（１−ナフチル）エチル,2−（２−ナフ
チル）エチルなどのアルキル部の炭素数が１〜６程度で
あるナフチル−低級アルキル基などがあげられる。フェ
ニル−低級アルキル基のフェニル部およびナフチル−低
級アルキル基のナフチル部はたとえばハロゲノ基，低級
アルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ基，シアノ基，
オキソ基，ヒドロキシ基，アミノ基，低級アルコキシカ
ルバモイル基，カルバモイル基，低級アルキルカルバモ
イル基などの置換基を１〜４個（好ましくは１または２
個）有していてもよい。これらの置換基としては上記ア
リール基への置換基と同様な基があげられる。

R⁵としてのフェニレン基としてはｏ−フェニレン（1,
2−フェニレン）,m−フェニレン（1,3−フェニレン）お
よびｐ−フェニレン（1,4−フェニレン）があげられ
る。

R⁵としてのアルキレン基としてはたとえばメチレン，
エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチ
レン，ヘキサメチレンなどの炭素数１〜６程度のアルキ
レン基があげられ、該アルキレン基は炭素数１〜５程度
の低級アルキル基などの置換基を有していてもよい。

Ｙで示される二価の鎖状基としては、例えば式 ［式中、ｎは１または２を示し、R²およびR³はそれぞれ
水素，低級アルキル基，アシル基またはアリール基を示
し、R²はR⁴と結合して環を形成してもよい］で表わされ
る二価の官能基があげられる。

Ｚで示される二価の鎖状基としては、例えば式 ［式中、ｎは１または２を示し、R⁸およびR⁹はそれぞれ
水素，低級アルキル基，アシル基またはアリール基を示
す］で表わされる二価の官能基があげられる。

R,R²，R³，R⁸またはR⁹としての低級アルキル基として
はたとえばメチル，エチル，プロピル，ブチル，イソブ
チル,sec−ブチル,tert−ブチル，ペンチル，ヘキシル
などの直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６程度のアル
キル基があげられる。該低級アルキル基は不飽和結合を
有していてもよく、該不飽和低級アルキル基としてはた
とえばビニル，アリル,2−ブテニル,3−ブテニルなどの
炭素数２〜６程度の低級アルケニル基があげられる。

R,R²，R³，R⁸またはR⁹としてのアシル基としてはたと
えばアセチル，プロパノイル，ブチリル，ピバロイルな
どの炭素数２〜６程度の低級アルカノイルおよび芳香族
カルボニル（例、ベンゾイルなど）があげられる。

R,R²，R³，R⁸またはR⁹としてのアリール基としてはた
とえばフェニル,1−ナフチル,2−ナフチル，フェナント
リル，アントリルなどの芳香族単環式，二環式もしくは
三環式炭化水素残基，たとえばチエニル，フリル，ベン
ゾチエニル，ベンゾフラニルなどの芳香族単環式もしく
は二環式ヘテロ環があげられる。該アリール基はたとえ
ばハロゲノ基，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ニ
トロ基，シアノ基，オキソ基，ヒドロキシ基，アミノ
基，低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，低
級アルキルカルバモイル基などの置換基を１〜４個（好
ましくは１または２個）有していてもよい。ハロゲノ基
としてはフルオロ，ブロモ，クロロ，ヨードなどがあげ
られる。低級アルキル基としては炭素数１〜６程度のア
ルキル基があげられ、また該低級アルキル基は不飽和結
合を有していてもよい。不飽和結合を有する低級アルキ
ル基としては炭素数２〜６程度の低級アルケニル基があ
げられる。炭素数１〜６程度のアルキル基および炭素数
２〜６程度の低級アルケニル基としては具体的には上記
ピリジニウム環への置換基としての低級アルキル基と同
様な基が例示される。低級アルコキシ基としては炭素数
１〜６程度のアルコキシ基があげられ、低級アルコキシ
カルボニル基としてはアルコキシ部の炭素数が１〜６程
度であるアルコキシカルボニル基があげられ、低級アル
キルカルバモイル基としてはアルキル部の炭素数が１〜
６程度であるＮ−アルキルカルバモイル基および各アル
キル部の炭素数が１〜６程度であるN,N−ジアルキルカ
ルバモイル基があげられる。これらの基としては具体的
には上記のピリジニウム環への置換基としての低級アル
コキシ基，低級アルコキシカルボニル基および低級アル
キルカルバモイル基と同様な基が例示される。

Ｕが式 で表わされる基である場合、R²とR⁴は結合して環を形成
してもよい。具体的には としては ［式中、ｐおよびｑはそれぞれ２または３を示す］で表
わされる基があげられる。

ｍとしては０または１が好ましく、ｎ′としては１が
好ましい。またｎ′が２または３のとき、置換基として
のR¹¹は同一または相異なっていてもよく、またR¹¹同志
が結合して二重結合を形成して式 で表わされる基が置換されていてもよいアルキレン基
（例、−CH₂−CH＝CH−など）を示してもよい。

芳香環が縮合したピリジニウム環 としてはたとえばキノリニウム基，イソキノリニウム基
があげられる。

Ｗ としての陰イオンとしては、たとえばクロライド
イオン，ブロマイドイオン，ヨーダイドイオン，硫酸イ
オン，硝酸イオン，リン酸イオンなどの無機酸の陰イオ
ン，酢酸イオン，トシレートイオン，メシレートイオン
などの有機酸の陰イオンなどの薬理学的に許容されうる
陰イオンがあげられ、なかでも安定性の面から硝酸イオ
ンが好ましい。

R¹²としての式 で表わされる基におけるR¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶およびR¹⁷
はそれぞれ同一または相異なっていてもよいが、なかで
もR¹³とR¹⁴が同一である基が好ましく、さらにR¹⁵，R¹⁶
およびR¹⁷が同一である基が好ましい。

上記の化合物の中での好ましい態様として式 ［式中、R¹は低級アルキル基を、R⁴はハロゲノ基で置換
されていてもよいフェニル基を、R⁵はエチレン基または
トリメチレン基を、R¹⁸はハロゲノ基を、Ｘは式−（C
H₂)_m−（式中、ｍは０または１を示す）を、Ｗ はハロ
ゲノイオンまたは硝酸イオンを、Ｙは を、R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶およびR¹⁷はそれぞれ水素又は
低級アルキル基を示す］で表わされる化合物があげられ
る。

化合物（Ｉ）は分子内に不斉炭素を有することもある
が、Ｒ−配位,S−配位の２種の立体異性体が存在する場
合、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明
に包含される。

本発明のピリジニウム誘導体はたとえば以下に示す方
法により合成することができる。

（Ａ）式 ［式中、 は置換されていてもよいピリジウム環を示し、その他の
記号は前記と同意義］で表わされる化合物に式 R¹−Q¹ （III） ［式中、Q¹は窒素原子と容易に置換する基（例、クロ
ロ，ブロモ，ヨードなどのハロゲノ基，トルエンスルホ
ニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基など）を示
す］で表わされる化合物を反応させる。

で示されるピリジニウム環への置換基と同一である。

（Ｂ）式 ［式中、Ａは−NR⁴−または−Ｏ−を示し、その他の記
号は前記と同意義］で表わされる化合物と式 ［式中、Ｂは−CO−または−SO₂−を示し、他の記号は
前記と同意義］で表わされる化合物を脱水縮合反応に付
す。

（Ｃ）式 ［式中、E¹は を示し、他の記号は前記と同意義］で表わされる化合物
に式 ［式中、Q²は （式中、Phはフェニル基を、Ｇはクロロなどのハロゲノ
基を示す）を示し、他の記号は前記と同意義］で表わさ
れる化合物を反応させる。［式（Ｉ）において、ｌが1,
Yが （Ｄ）式 ［式中、Q³は （式中、Ｇはクロロなどのハロゲノ基を示す）を示し、
他の記号は前記と同意義］で表わされる化合物に式 ［式中、E²は を示し、他の記号は前記と同意義］で表わされる化合物
を反応させる。［式（Ｉ）において、ｌが1,Yが （Ｅ）式 ［式中、E³は を示し、その他の記号は前記と同意義］で表わされる化
合物に式 ［式中、Q⁴は （式中、Ｇはクロロなどのハロゲノ基を示す）を示し、
R¹¹，R¹²およびｎ′は前記と同意義］で表わされる化合
物を反応させる。［式（Ｉ）において、Ｚが （Ｆ）式 ［式中、Q⁵は （式中、Ｇはクロロなどのハロゲノ基を示す）を示し、
他の記号は前記と同意義］で表わされる化合物に式 ［式中、E⁴は を示し、R¹¹，R¹²およびｎ′は前記と同意義］で表わさ
れる化合物を反応させる。［式（Ｉ）において、 Ｚが （Ｇ）式（IV）で表わされる化合物に式 ［式中、Q⁶はハロゲノ基（例、クロロ，ブロモ）を示
し、他の記号は前記と同意義］で表わされる化合物を反
応させる。

Ａ法における化合物（II）と（III）の反応は、化合
物（II）に対して化合物（III）を１当量ないし大過剰
使用し０°〜＋200℃で溶媒の存在下もしくは無溶媒下
に行うことができる。溶媒としてはトルエン，ベンゼ
ン，エーテル，ジオキサン，テトラヒドロフランなどが
あげられ、また化合物（III）自体を溶媒として用いる
こともできる。加熱下においては封管中で反応を行って
もよい。

Ｂ法における化合物（IV）と（Ｖ）の脱水縮合反応と
しては、たとえば通常のアミドおよびエステル縮合形成
反応によって行うことができる。すなわち１−エトキシ
カルボニル−２エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン，ジ
シクロヘキシルカルボジイミド,1−シクロヘキシル−３
−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド メソ−ｐ
−トルエンスルホネート,N,N−カルボニルジイミダゾー
ル，ジフェニルリン酸アミド，シアノリン酸ジエチル,1
−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド ハイドロクロライドなどのアミドおよびエス
テル形成試薬を単独で用いるか、もしくは化合物（Ｖ）
をたとえば2,4,5−トリクロロフェノール，ペンタクロ
ロフェノール，ペンタフルオロフェノール,2−ニトロフ
ェノールまたは４−ニトロフェノールなどのフェノール
類またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド,1−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール,N−ヒドロキシピペリジン,N−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボジイミドな
どのＮ−ヒドロキシ化合物とジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどの触媒の存在下に縮合させ活性なエステル体
に変換した後、化合物（IV）と反応させるか、もしくは
化合物（Ｖ）をクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチ
ル，クロル炭酸ベンジルなどの酸塩化物と反応させ混合
酸無水物に変換した後化合物（IV）と反応させることに
よって行うことができる。本アミドおよびエステル結合
反応は、化合物（Ｖ）をそのままあるいは化合物（Ｖ）
の活性なエステル体もしくは混合酸無水物に変換した後
化合物（IV）と反応させるいずれの場合も、好ましくは
有機塩基たとえば三級アミン類（例、トリエチルアミ
ン，ピリジン，ジメチルピリジン,N−メチルピペリジ
ン）の添加によって促進させることができる。本反応は
−30°〜＋50℃で、溶媒（例、エーテル，トルエン，ベ
ンゼン，クロロホルム，ジクロロメタン，ジオキサン，
テトラヒドロフラン）の存在下もしくは無溶媒下に行わ
れる。

Ｃ法における化合物（VI）と（VII）の反応は無溶媒
下もしくは溶媒存在下（例、エーテル，トルエン，ベン
ゼン，クロロホルム，ジクロロメタン，ジオキサン，テ
トラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド）、−10°〜
＋150℃にて行われる。反応を促進させるため、三級ア
ミン類（例、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルア
ミノピリジン,N−メチルピペリジン）を加えてもよい。
また、Q²が−NCOである場合、触媒として三フッ化ホウ
素エチルエーテル（BF₃・Et₂O）を加えてもよい。

Ｄ法における化合物（VIII）と（IX）の反応,E法にお
ける化合物（Ｘ）と（XI）の反応,F法における化合物
（XII）と（XIII）の反応は、Ｃ法における化合物（V
I）と（VII）の反応条件と同様な条件下に行われる。

Ｇ法における化合物（IV）と（XIV）の反応は溶媒
（例、アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロ
フラン，ベンゼン，トルエン，酢酸エチル，クロロホル
ム，ジクロロメタン）の存在下もしくは非存在下、−20
°〜＋150℃で行われる。この際、反応速度促進の目的
でたとえば炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸水素
ナトリウム，ピリジン，トリエチルアミンなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。

化合物（II）はたとえば（ｉ）化合物（IV）と式 ［式中、記号は前記と同意義］で表わされる化合物を脱
水縮合反応に付すことにより、（ii）化合物（IV）と式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
反応させることにより、（iii）化合物（VI）と式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
反応させることにより、（iv）化合物（VIII）と式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
反応させることにより、（ｖ） ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
化合物（XI）を反応させることにより、または（vi）式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
化合物（XIII）を反応させることにより製造することが
できる。

化合物（IV）と（XV）の反応は化合物（IV）と（Ｖ）
の反応と同様にして行われる。化合物（IV）と（XVI）
の反応は化合物（IV）と（XIV）の反応と同様にして行
われる。化合物（VI）と（XVII）の反応，化合物（VII
I）と（XVIII）の反応，化合物（XIX）と（XI）の反応
および化合物（XX）と（XIII）の反応は化合物（VI）と
（VII）の反応と同様にして行われる。

化合物（VI）はたとえば以下に示す方法により得るこ
とができる。

［式中、T²は保護基（例、ジフェニルメチル，トリフル
オロアセチル,2−テトラヒドロピラニル，トリチル，ベ
ンジルなどのヒドロキシ基およびメルカプト基の保護
基；ベンジルオキシカルボニル,tert−ブトキシカルボ
ニル，トリフルオロアセチル，トリチル，ベンジルなど
のアミノ基の保護基）を示し、Ｇはクロロ，ブロモなど
のハロゲノ基を示し、他の記号は前記と同意義］ 化合物（XXI）と（XI）の反応，化合物（XXIII）と
（XIII）の反応および化合物（XXIV）と（XXV）の反応
は前記Ｃ法における化合物（VI）と（VII）との反応条
件と同様な条件下で行われる。

化合物（IV）はたとえば以下に示す方法により得るこ
とができる。

［式中、T¹は保護基（ベンジルオキシカルボニル,tert
−ブトキシカルボニル，トリフルオロアセチル，トリチ
ル，ベンジルなどのアミノ基の保護基）を示し、他の記
号は前記と同意義］ 化合物（VI）と（XVII）の反応，化合物（VIII）と
（XXIX）の反応，化合物（XXX）と（XI）の反応，化合
物（XXXII）と（XIII）の反応および化合物（XXXIII）
と（XXV）の反応は前記Ｃ法における化合物（VI）と（V
II）の反応条件と同様な条件下に行われる。

化合物（IX）および（XVIII）はたとえば以下に示す
方法により得ることができる。

化合物（XXXV）と（XVI）の反応は前記Ｇ法における
化合物（IV）と（XIV）の反応条件と同様な条件下に行
われ、また化合物（XVIII）と（III）の反応は前記Ａ法
における化合物（II）と（III）の反応と同様な条件下
に行われる。

化合物（Ｘ）および（XIX）はたとえば以下に示す方
法により得ることができる。

［式中、T³は保護基（例、ジフェニルメチル，トリフル
オロアセチル,2−テトラヒドロピラニル，トリチル，ベ
ンジルなどのヒドロキシ基およびメルカプト基の保護
基；ベンジルオキシカルボニル,tert−ブトキシカルボ
ニル，トリフルオロアセチル，トリチル，ベンジルなど
のアミノ基の保護基）を示し、他の記号は前記と同意
義］ 化合物（XXXVII）と（XVII）との反応は前記Ｃ法にお
ける化合物（VI）と（VII）との反応条件と同様な条件
下で行われ、化合物（XXXVIII）と（III）との反応は前
記Ａ法における化合物（II）と（III）との反応条件と
同様な条件下で行われる。化合物（XL）と（XVI）との
反応は前記Ｇ法における化合物（IV）と（XIV）との反
応条件と同様な条件下で行われ、また化合物（XLI）と
（III）との反応は化合物（II）と（III）との反応条件
と同様な条件下で行われる。

化合物（XII）および（XX）はたとえば以下に示す方
法により得ることができる。

［式中、Q⁵′は保護されたアミノ基（例、ベンジルオキ
シカルボニルアミノ,tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ，トリフルオロアセトアミノ，トリチルアミノ，ベン
ジルアミノ，フタルイミド），保護されたヒドロキシ基
（例、ジフェニルメチルオキシ，トリフルオロアセトキ
シ,2−テトラヒドロピラニルオキシ，トリチルオキシ，
ベンジルオキシ），保護されたメルカプト基（例、ジフ
ェニルメチルチオ，トリフルオロアセチルチオ,2−テト
ラヒドロピラニルチオ，トリチルチオ，ベンジルチ
オ），保護されたカルボキシル基（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル
などの低級（C_1-6）アルコキシカルボニル，ベンジルオ
キシカルボニル）を示し、他の記号は前記と同意義］ 化合物（XLIII）と（XVII）との反応は前記Ｃ法にお
ける化合物（VI）と（VII）との反応条件と同様な条件
下で、化合物（XLIV）と（III）との反応は前記Ａ法に
おける化合物（II）と（III）との反応条件と同様な条
件下で、また化合物（XLVI）と（XVI）との反応は前記
Ｇ法における化合物（IV）と（XIV）との反応条件と同
様な条件下で行われる。

Q⁵′→Q⁵の反応は保護基を除去した後、以下に示す方
法により行われる。

保護基を除去した後、Q⁵′が または−SHである化合物（XLIV），（XLV），（XLVII）
または（XLVIII）とホスゲンなどのカルボニルハライド
を反応させる。

保護基を除去した後、Q⁵′が−OHである化合物（XLI
V），（XLV），（XLVII）または（XLVIII）とクロロ炭
酸フェニルを反応させる。

保護基を除去した後、Q⁵′が−COOHまたは−SO₃Hであ
る化合物（XLIV），（XLV），（XLVII）または（XLVII
I）と三塩化リン，五塩化リンなどのハロゲン化リンま
たは塩化チオニルなどのハロゲン化チオニルを反応させ
る。

（iv）Q⁵＝−NCO 保護基を除去した後、Q⁵′が−NH₂である化合物（XLI
V），（XLV），（XLVII）または（XLVIII）とホスゲン
を反応させ、さらに加熱し脱塩酸する。

それらの反応は、自体すべて公知の反応であり、それ
らの条件に準じておこなうことができる。

前記保護基の除去反応は、自体公知の方法でおこなう
ことができる。すなわち、ベンジルオキシカルボニル
基、ベンジル基、ジフェニルメチル基は触媒（パラジウ
ムカーボン，酸化白金など）の存在下、溶媒中（例、ア
ルコール，酢酸，水，テトラヒドロフランおよびこれら
の混合溶媒など）、接触還元反応（反応温度，室温から
＋100℃）で除去できる。メルカプト基の場合触媒毒と
なる場合には、液体アンモニア中，金属ナトリウムで除
去できる。

トリチル基,2−テトラヒドロピラニル基,tert−ブト
キシカルボニル基の場合、溶媒中（例、水，アルコー
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなど），酸（例、
塩酸，リン酸，硫酸などの鉱酸や、トルエンスルホン
酸，メタンスルホン酸，酢酸などの有機酸）の存在下、
０°から＋150℃で除去できる。トリフルオロアセチル
基は、アルカリ（例、水酸化ナトリウム，炭酸水素ナト
リウム水溶液）で処理することにより、容易に除去でき
る。

フタルイミド基は溶媒（例、メタノール，エタノー
ル）中、ヒドラジン水和物と反応させることにより除去
できる。

反応混合物からの化合物（Ｉ）の分離精製は通常の分
離精製手段（例、抽出，濃縮，ろ過，再結晶，カラムク
ロマトグラフィー，薄層クロマトグラフィー）に従い行
われる。

必要に応じ、イオン交換樹脂により所望のＷ に変換
することもできる。

なお、R¹²が式 で表される基であり、R¹³およびR¹⁴が共に水素を示す場
合（ハイドロキノン型の場合）、R¹²は容易に酸化を受
けて式 で表されるキノン型の基に変わる。

またR¹²が式 で表される基である化合物（Ｉ）は、自体公知の酸化
剤、たとえばフレミー塩（Fremy′s salt），硝酸セリ
ウム（IV）アンモニウムなどを用いて、R¹²が式 で表わされる基であるキノン型の化合物（Ｉ）に容易に
変えることができる。

（作用） 化合物（Ｉ）は優れたPAF拮抗作用を示し、PAFに起因
する循環障害疾患、たとえば血栓症，脳卒中（例、脳出
血，脳血栓），心筋梗塞，狭心症，血栓性静脈炎，腎炎
（例、糸球体腎炎），糖尿病性腎症，ショック（例、重
症感染症または術後にみられるエンドトキシンショッ
ク，エンドトキシンにより生ずる血管内血液凝固症候
群，アナフィラキシーショック，出血性ショック）;PAF
に起因する消化器系疾患（例、胃潰瘍）；アレルギーお
よび炎症に関連する疾病（例、気管支喘息，乾癬）；肺
炎；臓器移植時のPAF産生量増加に伴う拒絶反応；臓器
（例、心臓，肝臓，腎臓）手術時の臓器不全等の予防・
治療剤として有用である。また、細胞分裂及び／又は子
宮への着床を抑制することにより、雌の哺乳動物の受胎
を抑制する目的に用いることもできる。さらに、化合物
（Ｉ）は過酸化脂質生成抑制作用を有し、また化合物
（Ｉ）による活性酸素種の消去作用は上記疾患の適用す
ることが可能である。化合物（Ｉ）は毒性が低いので、
そのまま粉末剤として、又は適当な剤形の医薬組成物と
して、哺乳動物（例、ヒト，ウサギ，イヌ，ネコ，ラッ
ト，マウス，モルモット）に対して経口的又は非経口的
に投与することができる。投与量は投与対象，対象疾
患，症状，投与ルートなどによっても異なるが、例えば
成人のショックの予防・治療のために使用する場合に
は、化合物（Ｉ）を１回量として通常0.001〜1.0mg/kg
体重程度、好ましくは0.01〜0.1mg/kg体重程度を、１日
１〜５回程度、好ましくは１日１〜３回程度、静脈注射
により投与するのが好都合である。また、化合物（Ｉ）
を１回あたり0.01〜0.1mg/kg体重/min.程度を約１時間
程度、１日１〜５回程度、好ましくは１日１〜３回程度
点滴注射により投与することもできる。他の非経口投与
および経口投与の場合もこれに準ずる量を投与すること
ができる。ショック症状が特に重い場合にはその症状に
応じて増量してもよい。

また、たとえば成人の血栓症，喘息，腎炎などの疾病
の予防・治療のために経口投与する場合、化合物（Ｉ）
を１回量として通常0.1〜30mg/kg体重程度、好ましくは
１〜10mg/kg体重程度を、１日１〜５回程度、好ましく
は１日１〜３回程度投与するのが好都合である。他の非
経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができ
る。

投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物
（Ｉ）と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦形剤と
を含むものであり、該組成物は経口または非経口投与に
適する剤形として提供される。

経口投与のための組成物としてはたとえば、固体また
は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠，フィルムコー
ティング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤
（ソフトカプセル剤を含む），シロップ剤，乳剤，懸濁
剤などがあげられる。かかる組成物は自体公知の方法に
よって製造され、製剤分野において通常用いられる担体
もしくは賦形剤を含有するものである。たとえば錠剤用
の担体，賦形剤として乳糖，でんぷん，ショ糖，ステア
リン剤マグネシウムなどがあげられる。非経口投与のた
めの組成物としては、たとえば注射剤，坐剤，軟膏剤，
湿布剤，塗布剤などがあげられ、注射剤としてはたとえ
ば静脈注射剤，皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉内注射
剤，点滴注射剤などの剤形があげられる。かかる注射剤
は自体公知の方法、たとえば化合物（Ｉ）を通常注射剤
に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁ま
たは乳化することによって調製される。注射用の水溶液
としては生理食塩水，ブドウ糖やその他の補助薬を含む
等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤，たとえばア
ルコール（例、エタノール），ポリアルコール（例、プ
ロピレングリコール，ポリエチレングリコール），非イ
オン性界面活性剤［例、ポリソルベート80,HCO−50（po
lyoxyethylene（50mol）adduct of hydrogenated casto
r oil）］などと併用してもよい。油性液としてはゴマ
油，大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸
ベンジル，ベンジルアルコールなどを併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填され、注
射剤として提供される。直腸投与に用いられる坐剤は自
体公知の方法、たとえば化合物（Ｉ）を通常の坐薬用基
剤に混合し、成型することによって調製される。

なお、上記各組成物は化合物（Ｉ）との配合により好
ましくない相互作用を生じない限り、他の活性成分を含
有していてもよい。たとえば、感染症に羅患した哺乳動
物に対しては、エンドトキシンショックを防止するた
め、抗生剤とともに化合物（Ｉ）を投与することもでき
る。

発明の効果 本発明のピリジニウム誘導体（Ｉ）は経口投与におい
ても優れたPAF拮抗作用を示す。したがってピリジニウ
ム誘導体（Ｉ）は注射による投与などの非経口投与の
他、経口投与することもできる。

以下に実験例を示して本発明の効果をより詳細に説明
する。

実施例１ 血小板凝集抑制作用 ［試験方法］ 雄性ウサギより血液凝固防止剤として、 3.15％クエン酸（血液９に対して１の割合）を含む注射
筒を用いて、心臓穿刺により直接採血した。次いで室温
下、800rpmで10分間遠心分離することにより多血小板血
漿（PRP:platelet rich plasma）を得た。残りの血液を
さらに3000rpmで10分間遠心して上清液として乏血小板
血漿（PPP:platelet poor plasma）を分離した。PPPでP
RPを希釈して血小板数を約50万個／μｌに調製した。こ
のPRP 250μｌを37℃で２分間攪拌後、被験薬物を加え
さらに２分間攪拌後に所定濃度のPAFを加えた。血小板
凝集は血小板凝集計（理化電機製）で測定した。被験薬
物の凝集抑制活性は対照PRPにおけるPAFによる最大の光
透過度（最大凝集率）に対する抑制率から求めた。

［結果］ 表１に示す。

実施例２ ラットにおけるPAF降圧に対する抑制作用 ［試験方法］ 体重約250gの雄性Sprague−Dawleyラットを用いた。
血圧測定のために一側股動脈および薬液投与のために一
側股静脈内にカニューレを挿入固定した。血圧は圧トラ
ンスジューサーを介して測定し、ポリグラフに記録し
た。先ずPAF 1μg/kgを静脈内（i.v.）投与して血圧下
降度をしらべた後、被験薬物を静脈内又は経口投与し、
静脈内投与の場合はその５分,1,2,4,6,8時間後におよび
経口投与の場合は1,2,4,6,8時間後にPAFを１μg/Kg静脈
内投与して血圧下降度をしらべた。

［結果］ PAF降圧に対する抑制作用は、被験薬物投与前のPAFに
よる降圧度（△mmHg）に対する薬物投与後のPAFによる
降圧度（△mmHg）の比率として表示（％抑制）した。結
果を表２および表３に示す。

実験例３ ラット逆受身アルサス反応 ［試験方法］ エーテル軽麻酔下で雄性Sprague−Dawleyラット（７
週令，体重約250g）の背部を除毛し、被験薬物の生理食
塩水溶液を体重100g当り0.2mlを尾静脈内投与した。直
ちに抗原エッグアルブミン0.5％生理食塩水溶液（1ml）
を尾静脈より投与した。その直後に、ラット背部左右両
側に家兎抗エッグアルブミン血清（6mgプロテインアン
ティボディ/mlを含む）0.1mlを一点ずつ皮内投与した。
３時間後に、１％エバンス ブルー生理食塩水溶液1ml
を静脈内投与し、30分後に皮膚を剥離し、青色班の面積
（mm²）を測定し、薬物を投与しない群と比較し、阻止
率を求めた。

［結果］ 本試験において製造例２で製造された化合物は、静脈
内投与では抑制作用を示し、そのID₅₀値は2.6μg/kgで
あった。

実験例４ 気道狭窄におけるPAF抑制作用 体重400g前後の雌雄のHartley系モルモットを使用し
た。ウレタン（1.5g/kg,腹腔内）麻酔下に背位固定し、
気管にカニューレ（４脚）の一脚を挿入し、他の３脚の
うち２脚を人工呼吸器（Harvard apparatus rodent res
pirator）に連結した。残りの一脚（側枝）をbronchosp
asm transducer 7020（Ugobasile）に連結した。１回送
気量５〜7ml,送気回数70回/min,肺への負荷圧10cm H₂O
とし、over flowする空気量をtransducerを介してRecti
graph（Rectigraph−8S,三栄測器）上に記録した。ガラ
ミン トリエトダイド（Gallamine triethodide）（1mg
/kg,静脈内）処置後ヒスタミン２塩酸塩（10μg/kg）を
静脈内投与し、動物の反応性を調べた。PAF（0.3μg/k
g）静脈内投与すると30秒後に最大気道狭窄反応がみら
れた。この条件下において被検体の抑制作用を調べた。
経口投与においては、被検体は５％アラビアゴム溶液に
懸濁し、PAF投与１時間前に投与した。静脈内投与にお
いては、被検体は生理食塩水に溶解し、PAF投与２分前
に投与した。

［結果］ 静脈内投与及び経口投与における被験薬物のモルモッ
ト気道狭窄抑制作用の結果を各々表４及び表５に示す。

実験例５ 過酸化脂質生成抑制作用 脳ホモジネートを用いる過酸化脂質の生成はStocks等
の方法［Clin.Sci.Mol.Med.,47,215−222（1974）］に
準拠して行なった。即ち、ウイスター系ラット（雄性,1
0週令）を断頭し、脳組織を取り出し、４倍量のリン酸
緩衝生理食塩水液（pH7.5,100mM）を加えホモジナイス
した。得られたホモジネートを遠心分離（2,700rpm,10
分）し、その上清を同緩衝液で３倍に希釈した（蛋白質
濃度，約50mg/ml）。その1mlを10mlの試験管に移し、種
々の濃度の被検定化合物のエタノール溶液（10μｌ）を
添加し、混和後、37℃で１時間インキュベートした。反
応を35％過塩素酸（200μｌ）を加えることによって止
め、遠心分離後（3,000rpm,10分）上清の過酸化脂質をO
hkawa等の方法［Anal.Biochem,95,351−358（1979）］
によって定量した。即ち、上清、0.5mlに50％酢酸に溶
解したチオバルビツール酸（0.67％,0.5ml）を加え、95
℃で60分間加熱した。氷水中で冷却後、532nmにおける
吸光度を分光光度計により測定した。被検物質の各濃度
における吸光度から、過酸化脂質生成抑制率を算出し、
結果を表６に示した。

［結果］ 実験例６ 活性酸素生成阻害活性 ［方法］ 0.5Mリン酸緩衝液（pH7.8）0.2mlに16％Triton−Ｘ−
100 0.1ml,1mM EDTA・2Na0.1ml,0.8mMネオテトラゾリウ
ムクロライド0.3ml,水1.10ml,化合物0.02ml,キサンチン
オキシダーゼ（シグマ社製、125倍希釈）,2mMヒポキサ
ンチン0.08mlの順序で加え、37℃で20分間放置する。反
応停止液（1mMギ酸緩衝液,pH3.5 100ml,10％ Triton−
Ｘ−100 36ml,37％ホルマリン50ml,水400mlの混合液）
2.0mlを加え、この液の波長540nmにおける吸光度を測定
する。キサンチンオキシダーゼの代わりに水0.1mlを加
えたものをブランク、化合物の代わりに水0.02ml加えた
ものをコントロール、化合物としてベンゾキノンを加え
たものをポジティブコントロールとする。

化合物各濃度における阻害率（％）は次のように計算
する。

活性阻害率（％）＝ ［１−｛E₅₄₀(SA-SB)／E₅₄₀(C-CB)｝］×100 但しE₅₄₀(SA)：化合物でのE₅₄₀ E₅₄₀(SB)：ブランクのE₅₄₀ E₅₄₀(C)：コントロールののE₅₄₀ E₅₄₀(CB)：コントロールのブランクのE₅₄₀ ［結果］ 表７に示す。

製造例１ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２
−イル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバ
モイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プ
ロピルピリジニウム ヨージド（II）の合成 ｉ）３−アニリノプロピオン酸メチル（１）の合成 ２−アニリノプロピオン酸4.95g（30.0ミリモル）のメ
タノール（10ml）溶液に、14M塩化水素メタノール溶液
（30.0ml）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下メタ
ノールを留去し、残留物を飽和重曹水でアルカリ性とし
た後、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧下溶
媒を留去し、目的物3,80g（70.0％，淡褐色粉末）を得
た。

IR（KBr）cm^-1:3400,3050,3030,1720,1600. NMR（CDCl₃,90MHz）δ2.59（2H,t,J＝7Hz）,3.42（2H,
t,J＝7Hz）,3.67（3H,s）,6.47−6.87（3H,m）,7.19（2
H,t,J＝8Hz）． ii）３−［Ｎ−（５−ブロムニコチノイル）アニリノ］
プロピオン酸メチル（２） ｉ）で合成した化合物（１）10.2g（57.2ミリモル）
とトリメチルアミン17.5ml（126ミリモル）のクロロホ
ルム（120ml）溶液に氷冷攪拌下、５−ブロムニコチン
酸クロリド16.2g（73.5ミリモル）を加え、室温で30分
間攪拌した。反応液を、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をヘキサンで洗浄し、目的物1
8.2g（87.7％，淡褐色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3040,1700,1660,1590. NMR（CDCl₃,90MHz）δ 2.67（2H,t,J＝7Hz）,3.60（3H,
s）,4.20（2H,t,J＝7Hz）,6.90−7.57（5H,m）,7.82（1
H,t,J＝2Hz）,8.32（1H,d,J＝2Hz）,8.52（1H,t,J＝2H
z）． iii）３−［Ｎ−（５−ブロムニコチノイル）アニリ
ノ］プロピオン酸（３）の合成 ii）で合成した化合物（２）18.0g（49.6ミリモル）
のメタノール（200ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶
液100mlを加え、室温で１時間攪拌した。1N塩酸で中和
した後、減圧下メタノールを留去した。1N塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水洗、乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残留物をエーテルで洗浄し、目的
物15.5g（90.0％，淡黄色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3220,3030,1730,1660,1580. NMR（CDCl₃,90MHz）δ 2.74（2H,t,J＝7Hz）,4.24（2H,
t,J＝7Hz）,6.83−7.56（5H,m）,7.88（1H,t,J＝2Hz）,
8.36（1H,d,J＝2Hz）,8.54（1H,t,J＝2Hz）,10.13（1H,
m）． iv）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（２−ハイドロキ
シ）エチル］カルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カ
ルバモイルピリジン（４）の合成 iii）で合成した化合物（３）28.0g（80.2ミリモル）
およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド12.0g（104ミリモ
ル）を塩化メチレン400mlに溶解し、氷冷下１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ハイドロクロライド18.5g（96.5ミリモル）を加えた
後、室温で１時間攪拌した。反応液にエタノールアミン
4.84ml（80.2ミリモル）を加え２時間攪拌 し、析出し
た沈澱をデカンテーションにて取り除き、上澄み液を水
洗した後無水炭酸カリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去し
た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；溶出液：酢酸エチル／アセトン＝2/1）にて
精製し、目的の化合物（５）21.0g（66.8％，黄色油状
物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3310,3060,2940,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.60（2H,t,J＝7Hz）,3.41（2
H,q,J＝6Hz）,3.72（2H,q,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝7H
z）,6.22（1H,br t,J＝6Hz）,7.00〜7.40（5H,m）,7.80
（1H,t,J＝2Hz）,8.30（1H,d,J＝2Hz）,8.51（1H,t,J＝
2Hz）． ｖ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（２−フェノキシ
カルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル−Ｎ
−フェニル］カルバモイルピリジン（５）の合成 iv）で合成した化合物（４）21.0g（53.5ミリモル）
およびピリジン4,33ml（53.5ミリモル）をクロロホルム
300mlに溶解し、氷冷下フェニルクロロカーボネート13.
4ml（107ミリモル）を加えた後、室温にて10分間攪拌し
た。反応液を５％炭酸水素ナトリウムにて洗浄し有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去した。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶出液：酢酸エチル）にて精製し、目的物（５）
20.0g（72.9％，白色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3340,3090,2930,1770,1670,1630,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.16（2H,t,J＝7Hz）,3.64（2
H,q,J＝6Hz）,4.27（2H,t,J＝7Hz）,4.35（2H,t,J＝6H
z）,6.48（1H,br t,J＝6Hz）,7.00〜7.46（10H,m）,7.8
5（1H,t,J＝2Hz）,8.32（1H,d,J＝2Hz）,8.50（1H,d,J
＝2Hz）． vi）1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルベンゼン
（６）の合成 窒素気流下、60％水素化ナトリウム（in oil）5.52g
（138ミリモル）をヘキサンで２回洗浄し、DMF35mlを加
え、攪拌しながら、2,4,5−トリメチルヒドロキノン 1
0.0g（65.8ミリモル）のDMF 70ml溶液を、反応温度を０
−10℃に保ちながら滴下した。30分間攪拌後、ヨードメ
タン8.96ml（144ミリモル）を加え、１時間攪拌した。
水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。乾燥（Na
₂CO₃）後、溶媒を留去した。残留物を蒸留（100−102℃
/4mmHg）し、目的物9.46g（79.9％，黄色油状物）を得
た。

IR（Neat）cm^-1:2990,2940,1589. NMR（90MHz,CDCl₃）δ 2.10（3H,s）,2.20（3H,s）,2.2
7（3H,s）,3.63（3H,s）,3.77（3H,s）,6.52（1H,s）． vii）2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジルク
ロリド（７）の合成 vi）で合成した化合物（６）9.00g（49.9ミリモ
ル）、ホルマリン9ml、濃塩酸36mlの混合物を70℃で４
時間加熱攪拌した。冷却後、イソプロピルエーテルで抽
出した。乾燥（Na₂CO₃）後、溶媒を留去し、残留物をメ
タノールから再結晶し、目的物11.0g（96.3％，無色針
状晶）を得た。

IR（KBr）cm^-1:2990,2940. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.19（3H,s）,2.21（3H,s）,2.
34（3H,s）,3.66（3H,s）,3.79（3H,s）,4.74（2H,
s）． viii）Ｎ−（2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベン
ジル）フタルイミド（８）の合成 vii）で合成した化合物（７）9.00g（39.3ミリモル）
のDMF40ml溶液にフタルイミドカリウム7.29g（39.3ミリ
モル）を加え、100℃で２時間加熱攪拌した。冷却後、
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水
で洗浄した。乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去し、残留物
をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物9.30g（69.6
％，淡褐色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3190,2945,1770,1720,1600. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.14（3H,s）,2.17（3H,s）,2.
38（3H,s）,3.64（3H,s）,3.73（3H,s）,4.88（2H,s）,
7.10−7.94（4H,m）． ix）2.5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジルアミ
ン（９）の合成 iii）で合成した化合物（８）6.00g（17.7ミリモル）
のメタノール100ml溶液にヒドラジン（水和物）1.03ml
（21.2ミリモル）を加え、４時間加熱還流した。冷却
後、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムで洗浄した。
洗液より、1N塩酸で抽出し、水層を濃アンモニア水でア
ルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥
（K₂CO₃）後、溶媒を留去し目的物2.90g（78.4％，淡褐
色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3370,3300,3000,2940,1570. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.19（6H,s）,2.30（3H,s）,3.
64（3H,s）,3.71（3H,s）,3.84（2H,s）． ｘ）５−ブロモ−３−［Ｎ−２−［［２−［（1,4−ジ
メトキシ−3,5,6,−トリメチルベンゼン−２−イル）メ
チル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイル］エ
チル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（10）の合
成 ix）で合成した化合物（９）490mg（2.34ミリモル）
と、ｖ）で合成した化合物（５）1.00g（1.95ミリモ
ル）の混合物を120℃で２時間加熱攪拌した。

冷却後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶出液：酢酸エチル）にて精製し、目的物1.16g
（95.0％，無色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3410,3320,3050,2940,1720,1650,1600. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.17（3H,s）,2.20（3H,s）,2.
28（3H,s）,2.60（2H,t,J＝7Hz）,3.47（2H,q,J＝5H
z）,3.36（3H,s）,3.67（3H,s）,4.16（2H,t,J＝5Hz）,
4.21（2H,t,J＝7Hz）,4.38（2H,d,J＝6Hz）,5.29（1H,
t,J＝5Hz）,6.35（1H,m）,7.00−7.38（5H,m）,7.83（1
H,t,J＝2Hz）,8.30（1H,d,J＝2Hz）,8.36（1H,d,J＝2H
z）． xi）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［（1,4−
ジメトキシ−3,5,6,−トリメチルベンゼン−２−イル）
メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイル］
エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピ
リジニウム ヨージド（11）の合成 ｘ）で合成した化合物（10）546mg（0.87ミリモル）
に１−ヨードプロパン15mlを加え、窒素気流中遮光して
36時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロロホルム／メタノール＝6/1）にて精製
し、目的物633mg（91.2％，淡黄色粉末）を得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ 0.76（3H,t,J＝7Hz）,1.81（2H,
q,J＝7Hz）,2.11（3H,s）,2.14（3H,s）,2.24（3H,s）,
2.66（2H,m）,3.34（2H,m）,3.60（3H,s）,3.64（3H,
s）,3.85−4.50（6H,m）,4.74（2H,br t）,5.38（1H,b
r）,7.0−7.5（6H,m）,8.38（1H,br s）,9.34（2H,br
s）． 製造例２ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［（1,4−ジメトキシ−3,5,6,−トリメチルベンゼン−
２−イル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−
プロピルピリジニウム ナイトレイト（12）の合成 製造例１−ｘ）で合成した化合物（10）19.4g（30.9
ミリモル）に１−ヨードプロパン100mlを加え、窒素気
流中遮光して７時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃
縮し、得られた粗生成物を70％メタノール／水200mlに
溶解し、IRA−410（NO₃ ^-）［100ml］にて処理し、更に
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：クロ
ロホルム／アセトニトリル／メタノール／水＝6/10/1/
1）にて精製し、目的物21.1g（93.2％，淡黄色油状物）
を得た。

NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.78（2
H,q,J＝7Hz）,2.14（3H,s）,2.18（3H,s）,2.23（3H,
s）,2.61（2H,t,J＝5Hz）,3,35（2H,q,J＝5Hz）,3.63
（3H,s）,3.67（3H,s）,4.03（2H,t,J＝5Hz）,4.16（2
H,t,J＝5Hz）,4.35（2H,d,J＝5Hz）,4.55（2H,t,J＝7H
z）,5.62（1H,m）,7.26（5H,m）,7.59（1H,m）,8.23（1
H,br s）,9.11（1H,br s）,9.28（1H,br s）． 製造例３ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［（1,4−ジメトキシ−3,5,6,−トリメチルベンゼン−
２−イル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−
プロピルピリジニウム クロライド（13）の合成 製造例１−ｘ）で合成した化合物（10）1.05g（1.67
ミリモル）に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流
中遮光して18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮
し、得られた粗生成物を70％メタノール／水50mlに溶解
し、IRA−410（Cl^-）［50ml］にて処理し、更にカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホル
ム／メタノール＝8/1）にて精製し、目的物980mg（83.0
％，黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3370,3050,2940,1720,1660,1590 NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.77（2
H,m）,2.16（3H,s）,2.19（3H,s）,2.25（3H,s）,2.73
（2H,t,J＝6Hz）,3.39（2H,q,J＝6Hz）,3.64（3H,s）,
3.69（3H,s）,4.05（2H,t,J＝6Hz）,4.20（2H,t,J＝6H
z）,4.33（2H,d,J＝6Hz）,4.68（2H,m）,5.62（1H,m）,
7.04−7.50（5H,m）,8.06（1H,m）,8.32（1H,br s）,9.
10（1H,br s）,9.83（1H,br s）． 製造例４ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［（1,4−ジ（１−プロポキシ）−3,5,6,−トリメチル
ベンゼン−２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エ
チル］カルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジニウム クロライド（30）の
合成 ｉ）1,4−ジ（１−プロポキシ）−2,3,5−トリメチルベ
ンセン（14）の合成 窒素気流下、60％水素化ナトリウム（in oil）5.52g
（138ミリモル）をヘキサンで２回洗浄し、DMF35mlを加
え、攪拌しながら、トリメチルヒドロキノン10.0g（65.
8ミリモル）のDMF 70ml溶液を、反応温度を０−10℃に
保ちながら滴下した。30分間攪拌後、１−ヨードプロパ
ン8.96ml（144ミリモル）を加え、１時間攪拌した。水
を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。乾燥（Na₂C
O₃）後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
20/1）にて精製し、目的物12.8mg（82.4％，褐色油状
物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:2960,2940,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.04（3H,t,J＝7Hz）,1.07（3
H,t,J＝7Hz）,1.80（2H,sextet,J＝7Hz）,1.80（2H,sex
tet,J＝7Hz）,2.12（3H,s）,2.19（3H,s）,2.25（3H,
s）,3.63（2H,t,J＝7Hz）,3.86（2H,t,J＝7Hz）,6.52
（1H,s）． ii）2.5−ジ（１−プロポキシ）−3,4,6−トリメチルベ
ンジルクロリド（15）の合成 ｉ）で合成した化合物（14）9.00g（38.1ミリモ
ル）、ホルマリン9ml、濃塩酸36mlの混合物を70℃で４
時間加熱攪拌した。冷却後、イソプロピルエーテルで抽
出した。乾燥（Na₂CO₃）後、溶媒を留去した。残留物を
メタノールから再結晶し、目的物8.50g（78.4％，無色
粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:2990,2940. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.08（3H,t,J＝7Hz）,1.10（3
H,t,J＝7Hz）,1.83（2H,sextet,J＝7Hz）,1.87（2H,sex
tet,J＝7Hz）,2.17（3H,s）,2.19（3H,s）,2.33（3H,
s）,3.63（2H,t,J＝7Hz）,3.80（2H,t,J＝7Hz）,4.74
（2H,s）． iii）Ｎ−［2,5−ジ（１−プロポキシ）−3,4,6−トリ
メチルベンジル］フタルイミド（16）の合成 ii）で合成した化合物（15）4.00g（17.5ミリモル）
のDMF20ml溶液にフタルイミドカリウム3.89g（21.0ミリ
モル）を加え、100℃で１時間加熱攪拌した。冷却後、
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水
で洗浄した。乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去し、残留物
をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物5.02g（84.6
％，無色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1720. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.99（3H,t,J＝7Hz）,1.05（3
H,t,J＝7Hz）,1.80（2H,sextet,J＝7Hz）,1.84（2H,sex
tet,J＝7Hz）,2.14（3H,s）,2.16（3H,s）,2.29（3H,
s）,3.60（2H,t,J＝7Hz）,3.74（2H,t,J＝7Hz）,7.60−
7.90（4H,m）． iv）2,5−ジ（１−プロポキシ）−3,4,6−トリメチルベ
ンジルアミン（17）の合成 iii）で合成した化合物（16）2.00g（5.89ミリモル）
のメタノール70ml溶液にヒドラジン（水和物）0.34ml
（7.07ミリモル）を加え、４時間加熱還流した。冷却
後、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムで洗浄した。
洗液より、1N塩酸で抽出し、濃アンモニア水でアルカリ
性にした。クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥（K₂CO
₃）後、溶媒を留去し目的物750mg（48.0％，淡黄色粉
末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3350,2930,1580. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.07（3H,t,J＝7Hz）,1.08（3
H,t,J＝7Hz）,1.83（2H,sextet,J＝7Hz）,1.84（2H,sex
tet,J＝7Hz）,2.16（3H,s）,2.17（3H,s）,2.28（3H,
s）,3.62（2H,t,J＝7Hz）,3.68（2H,t,J＝7Hz）,3.63
（2H,s）． ｖ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［［1,4−
ジ（１−プロポキシ）−3,5,6,−トリメチルベンゼン−
２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジ
ン（18）の合成 iv）で合成した化合物（17）404mg（1.52ミリモル）
と、製造例１−ｖ）で合成した化合物（５）650mg（1.2
7ミリモル）の混合物を120℃で１時間加熱攪拌した。冷
却後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝1/5）にて精製
し、目的物672mg（77.5％，無色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3310,3070,1680,1640. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.05（3H,t,J＝7Hz）,1.06（3
H,t,J＝7Hz）,1.82（4H,sextet,J＝7Hz）,2.16（3H,
s）,2.18（3H,s）,2.26（3H,s）,2.60（2H,t,J＝7Hz）,
3.46（2H,q,J＝5Hz）,3.60（2H,t,J＝7Hz）,3.65（2H,
t,J＝7Hz）,4.15（2H,t,J＝5Hz）,4.21（2H,t,J＝7H
z）,4.37（2H,d,J＝5Hz）,5.27（1H,t,J＝5Hz）,6.35
（1H,m）,7.00−7.50（5H,m）,7.84（1H,t,J＝7Hz）,8.
30（1H,d,J＝2Hz）,8.42（1H,d,J＝2Hz）． vi）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［［1,4−
ジ（１−プロポキシ）−3,5,6,−トリメチルベンゼン−
２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−
プロピルピリジニウム クロライド（19）の合成 ｖ）で合成した化合物（18）640mg（0.94ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水50mlに溶解し、IRA−4
10（Cl^-）［50ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝6/1）にて精製し、目的物536mg（75.1％，黄色油
状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3320,3060,1710.1660,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.74（3H,t,J＝7Hz）,1.05（3
H,t,J＝7Hz）,1.07（3H,t,J＝7Hz）,1.70−2.00（6H,
m）,2.15（3H,s）,2.18（3H,s）,2.23（3H,s）,2.73（2
H,m）,3.39（2H,m）,3.62（2H,t,J＝7Hz）,3.66（2H,t,
J＝7Hz）,4.05（2H,m）,4.21（2H,m）,4.34（2H,d,J＝5
Hz）,4.63（2H,m）,5.55（1H,m）,7.20−7.50（5H,m）,
7.98（1H,m）,8,27（1H,t,J＝2Hz）,9.01（1H,d,J＝2H
z）,9.79（1H,d,J＝2Hz）． 製造例５ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［［1,4−ジ（２−プロポキシ）−3,5,6,−トリメチル
ベンゼン−２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エ
チル］カルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジウム クロライド（25）の合
成 ｉ）1,4−ジ（２−プロポキシ）−2,3,5−トリメチルベ
ンゼン（20）の合成 窒素気流下、60％ 水素化ナトリウム（in oil）5.52
g（138ミリモル）をヘキサンで２回洗浄し、DMF35mlを
加え、攪拌しながら、トリメチルヒドロキノン10.0g（6
5.8ミリモル）のDMF 70ml溶液を、反応温度を０−10℃
に保ちながら滴下した。30分間攪拌後、２−ヨードプロ
パン8.96ml（144ミリモル）を加え、１時間攪拌した。
水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。乾燥（Na
₂CO₃）後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル
＝20/1）にて精製し、目的物3.50g（22.5％，黄色油状
物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:2970,2920,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.27（6H,d,J＝2Hz）,1.31（6
H,d,J＝6Hz）,2.10（3H,s）,2.16（3H,s）,2.23（3H,
s）,4.03（1H,quint.,J＝6Hz）,4.38（1H,quint.,J＝6H
z）,6.56（1H,s）． ii）2.5−ジ（２−プロポキシ）−3,4,6−トリメチルベ
ンジルクロリド（21）の合成 ｉ）で合成した化合物（20）2.80g（11.8ミリモ
ル）、ホルマリン3ml、濃塩酸11mlの混合物を70℃で４
時間加熱攪拌した。冷却後、イソプロピルエーテルで抽
出した。乾燥（Na₂CO₃）後、溶媒を留去し、目的物3.38
g（quant.,無色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:2970,2930. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.28（6H,d,J＝6Hz）,1.32（6
H,d,J＝6Hz）,2.15（3H,s）,2.17（3H,s）,2.33（3H,
s）,4.04（1H,quint.,J＝6Hz）,4.26（1H,quint.,J＝6H
z）,4.74（2H,s）． iii）Ｎ−［2.5−ジ（２−プロポキシ）−3,4,6−トリ
メチルベンジル］フタルイミド（22）の合成 ii）で合成した化合物（21）3.06g（13.4ミリモル）
のDMF15ml溶液にフタルイミドカリウム2.97g（16.1ミリ
モル）を加え、100℃で１時間加熱攪拌した。冷却後、
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水
で洗浄した。乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去し、残留物
をイプロピルエーテルで洗浄し、目的物3.25g（71.6
％，無色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1770,1710,1610. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.25（6H,d,J＝6Hz）,1.30（6
H,d,J＝6Hz）,2.10（3H,s）,2.14（3H,s）,2.30（3H,
s）,4.00（1H,quint.,J＝6Hz）,4.12（1H,quint.,J＝6H
z）,4.92（2H,s）,7.60−7.80（4H,m）． iv）2,5−ジ（２−プロポキシ）−3,4,6−トリメチルベ
ンジルアミン（23）の合成 iii）で合成した化合物（22）2.50g（7.37ミリモル）
のメタノール90ml溶液にヒドラジン（水和物）0.43ml
（8.84ミリモル）を加え、４時間加熱還流した。冷却
後、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムで洗浄した。
洗液より、1N塩酸で抽出し、水層を濃アンモニア水でア
ルカリ性にした。クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥
（K₂CO₃）後、溶媒を留去し目的物1.05g（53.7％，黄色
油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3370,3310,2970,2930. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.27（6H,d,J＝6Hz）,1.28（6
H,d,J＝6Hz）,2.15（6H,s）,2.27（3H,s）,3.86（2H,
s）,4.02（1H,quint.,J＝6Hz）,4.10（1H,quint.,J＝6H
z）． ｖ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［［1,4−
ジ（２−プロポキシ）−3,5,6,−トリメチルベンゼン−
２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジ
ン（24）の合成 iv）で合成した化合物（23）709mg（2.67ミリモル）
と、製造例１−ｖ）で合成した化合物（５）1.14g（2.2
2ミリモル）の混合物を120℃で１時間加熱攪拌した。冷
却後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝1/5）にて精製
し、目的物1.47g（96.6％，無色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3270,3200,1720.1640,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.26（6H,d,J＝6Hz）,1.27（6
H,d,J＝6Hz）,2.14（3H,s）,2.16（3H,s）,2.25（3H,
s）,2.10（2H,t,J＝7Hz）,3.47（2H,q,J＝5Hz）,4.10
（2H,quint.,J＝6Hz）,4.15（2H,t,J＝5Hz）,4.21（2H,
t,J＝7Hz）,4.40（2H,d,J＝6Hz）,5.24（1H,m）,6.35
（1H,m）,7.07（2H,dd,J＝2,8Hz）,7.15−7.40（3H,
m）,7.83（1H,t,J＝2Hz）,8.30（1H,d,J＝2Hz）,8.42
（1H,d,J＝2Hz）． vi）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［［1,4−
ジ（２−プロポキシ）−3,5,6,−トリメチルベンゼン−
２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−
プロピルピリジニウム クロライド（25）の合成 ｖ）で合成した化合物（24）1.40g（2.05ミリモル）
に１−ヨードプロパン20mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水50mlに溶解し、IRA−4
10（Cl^-）［50ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝6/1）にて精製し、目的物1.05g（67.3％，黄色油
状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3310,3050,1710.1660,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.26（12
H,d,J＝6Hz）,1.65−2.00（2H,m）,2.13（3H,s）,2.16
（3H,s）,2.21（3H,s）,2.74（2H,m）,3.39（2H,q,J＝5
Hz）,3.90−4.15（4H,m）,4.20（2H,t,J＝7Hz）,4.37
（2H,d,J＝6Hz）,4.63（2H,m）,5.51（1H,m）,7.20−7.
50（5H,m）,8.01（1H,m）,8.28（1H,brs）,9.05（1H,br
s）,9.77（1H,d,J＝2Hz）． 製造例６ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［［1,4−ジ（１−ヘキシロキ）−3,5,6,−トリメチル
ベンゼン−２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エ
チル］カルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジニウム クロライド（30）の
合成 ｉ）1,4−ジ（１−ヘキシロキ）−2,3,5−トリメチルベ
ンゼン（26）の合成 窒素気流下、60％ 水素化ナトリウム（in oil）5.52
g（138ミリモル）をヘキサンで２回洗浄し、DMF35mlを
加え、攪拌しながら、トリメチルヒドロキノン10.0g（6
5.8ミリモル）のDMF 70ml溶液を、反応温度を０−10℃
に保ちながら滴下した。30分間攪拌後、１−ヨードヘキ
サン8.96ml（144ミリモル）を加え、１時間攪拌した。
水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。乾燥（Na
₂CO₃）後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘキサン）にて精製
し、目的物20.0g（94.8％，黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:2930,2660,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.90（6H,m）,1.20−1.60（12
H,m）,1.76（4H,m）,2.11（3H,s）,2.17（3H,s）,2.23
（3H,s）,3.66（2H,t,J＝7Hz）,3.88（2H,t,J＝7Hz）,
6.52（1H,s）． ii）Ｎ−［2,5−ジ（２−ヘキシロキ）−3,4,6−トリメ
チルベンジル］フタルイミド（27）の合成 ｉ）で合成した化合物（26）16.0g（49.9ミリモ
ル）、ホルマリン16ml、濃塩酸64mlの混合物を70℃で１
週間加熱攪拌した。冷却後、イソプロピルエーテルで抽
出した。乾燥（Na₂CO₃）後、溶媒を留去してクロロメチ
ル体16.0gを約50％含有）を得た。上記粗生成物5.00g D
MF30ml溶液にフタルイミドカリウム1.51g（8.13ミリモ
ル）を加え、100℃で１時間加熱攪拌した。冷却後、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で
洗浄した。乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去し、残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘキ
サン−酢酸エチル＝10/1）にて精製し、目的物2.20g（2
9.4％，淡黄色粉末）を得、原料（26）2.70g（54.0％）
回収した。

IR（KBr）cm^-1:1770,1720,1610. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.88（3H,t,J＝7Hz）,0.90（3
H,t,J＝7Hz）,1.34（12H,m）,1.76（quint.,4H,J＝7H
z）,2.13（3H,s）,2.15（3H,s）,2.28（3H,s）,3.62（2
H,t,J＝7Hz）,3.77（2H,t,J＝7Hz）,4.90（1H,s）,7.60
−7.86（4H,m）． iii）2.5−ジ（２−ヘキシロキ）−3,4,6−トリメチル
ベンジルアミン（28）の合成 ii）で合成した化合物（27）2.00g（4.17ミリモル）
のメタノール140ml溶液にヒドラジン（水和物）0.24ml
（5.01ミリモル）を加え、２時間加熱還流した。冷却
後、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムで洗浄した。
洗液を減圧下濃縮し、得られる残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル；溶出液：酸エチル−メタノー
ル＝10/1）にて精製し、目的物1.03g（70.7％，淡黄色
油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3370,3310,2930,2660. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.92（6H,d,J＝7Hz）,1.20−1.
67（12H,m）,1.80（4H,m）,2.16（3H,s）,2.17（3H,
s）,2.28（3H,s）,3.65（2H,t,J＝7Hz）,3.71（2H,t,J
＝7Hz）,3.81（2H,s）． iv）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［［1,4−
ジ（１−ヘキシロキシ）−3,5,6,−トリメチルベンゼン
−２−イル］メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カ
ルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリ
ジン（29）の合成 iii）で合成した化合物（28）818mg（2.34ミリモル）
と、製造例１−ｖ）で合成した化合物（５）1.00g（1.9
5ミリモル）の混合物を120℃で１時間加熱攪拌した。冷
却後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝1/2）にて精製
し、目的物1.22g（81.7％．無色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-11:3220,1720,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.92（6H,d,J＝7Hz）,1.20−1.
60（12H,m）,1.79（4H,m）,2.16（3H,s）,2.18（3H,
s）,2.26（3H,s）,2.60（2H,t,J＝7Hz）,3.46（2H,q,J
＝5Hz）,3.63（2H,t,J＝7Hz）,3.67（2H,t,J＝7Hz）,4.
16（2H,t,J＝5Hz）,4.22（2H,t,J＝7Hz）,4.37（2H,d,J
＝6Hz）,5.26（1H,m）,6.37（1H,m）,7.06（2H,dd,J＝
2,8Hz）,7.15−7.40（3H,m）,7.83（1H,t,J＝2Hz）,8.3
0（1H,d,J＝2Hz）,8.42（1H,d,J＝2Hz）． ｖ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［［1,4−
ジ（１−ヘキシロキシ）−3,5,6,−トリメチルベンゼン
−２−イル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カ
ルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１
−プロピルピリジニウム クロライド（30）の合成 iv）で合成したた化合物（29）1.10g（1.43ミリモ
ル）に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光
して18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物を70％メタノール／水100mlに溶解し、I
RA−410（Cl^-）［100ml］にて処理し、更にカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／
メタノール＝10/1）にて精製し、目的物960mg（76.1
％．淡黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3310,3060,1720,1660,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.73（3H,t,J＝7Hz）,0.91（6
H,t,J＝7Hz）,1.20−1.60（14H,m）,1.60−2.00（4H,
m）,2.16（3H,s）,2.17（3H,s）,2.26（3H,s）,2.74（2
H,m）,3.38（2H,m）,3.63（2H,t,J＝7Hz）,3.66（2H,t,
J＝7Hz）,4.05（2H,m）,4.20（2H,m）,4.33（2H,d,J＝6
Hz）,4.10（2H,m）,5.55（1H,m）,7.00−7.50（5H,m）,
7.96（1H,m）,8.25（1H,brs）,8.95（1H,brs）,9.78（1
H,d,J＝2Hz）． 製造例７ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［［1,4−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イ
ル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイ
ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
ルピリジニウム クロライド（34）の合成 ｉ）1,4−ジメトキシ−３−メチル−２−フタルイミド
メチルナフタレン（31）の合成 ２−クロロメチル−1,4−ジメトキシ−３−メチルナ
フタレン 510mg（2.03ミリモル）のDMF 20ml溶液にフ
タルイミドカリウム414mg（2.23ミリモル）を加え、100
℃で２時間加熱攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。乾燥
（K₂CO₃）後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝4/1）にて精製し、ヘキサン−酢酸エチル＝4/1より
再結晶して、目的物547mg（74.4％、無色粉末）を得
た。

IR（KBr）cm^-1:3460,3060,1770,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.55（3H,s）,3.87（3H,s）,3.
99（3H,s）,5.08（2H,s）,7.38−7.56（2H,m）,7.64−
7.88（4H,m）,7.97−8.13（2H,m）． ii）２−アミノメチル−1,4−ジメトキシ−３−メチル
ナフタレン（32）の合成 ｉ）で合成した化合物（31）450mg（1.25ミリモル）
のメタノール15ml溶液にヒドラジン（水和物）0.07ml
（1.50ミリモル）を加え、４時間加熱還流した。冷却
後、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムで洗浄した。
洗液を減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；溶出液：メタノール）にて精製し、目
的物290mg（quant.,黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3370,3260,3062,2940,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.50（3H,s）,3.88（3H,s）,3.
96（3H,s）,4.05（2H,s）,7.40−7.56（2H,m）,8.00−
8.13（2H,m）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［（1,4−
ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイル］エチ
ル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（33）の合成 ii）で合成した化合物（32）243mg（1.05ミリモル）
と、製造例１−ｖ）で合成した化合物（５）538mg（1.0
5ミリモル）の混合物を120℃で１時間加熱攪拌した。冷
却後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝1/10）にて精製
し、目的物450mg（66.0％，無色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3320,3060,2940,1720,1650,1590 NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.55（3H,s）,2.68（2H,t,J＝7
Hz）,3.58（2H,q,J＝5Hz）,3.96（3H,s）,4.02（3H,
s）,4.20−4.35（4H,m）,4.68（2H,d,J＝6Hz）,5.43（1
H,t,J＝6Hz）,6.44（1H,t,J＝6Hz）,7.14（2H,dd,J＝2,
8Hz）,7.23−7.43（3H,m）,7.50−7.70（2H,m）,7.90
（1H,t,J＝2Hz）,8.80−8.24（2H,m）,8.38（1H,d,J＝2
Hz）,8.46（1H,d,J＝2Hz）． iv）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［（1,4−
ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイル］エチ
ル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジ
ニウム クロライド（34）の合成 iii）で合成した化合物（33）400mg（0.62ミリモル）
に１−ヨードプロパン 10mlを加え、窒素気流中遮光して18時間加熱攪拌した。
冷後反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を70％メタ
ノール／水50mlに溶解し、IRA−410（Cl^-）［50ml］に
て処理し、更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：クロロホルム／メタノール＝7/1）にて精
製し、目的物330mg（73.6％、黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3360,3060,1710,1660,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.58（3H,t,J＝7Hz）,1.40−1.
90（2H,m）,2.40（3H,s）,2.73（2H,m）,3.40（2H,m）,
3.88（3H,s）,3.95（3H,s）,4.06（2H,m）,4.20（2H,
m）,4.30（2H,m）,4.56（2H,d,J＝6Hz）,6.18（1H,m）,
7.00−7.60（9H,m）,8.10（2H,m）,8.95（1H,brs）,9.8
8（1H,brs）． 製造例８ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［1,4−ジ
メトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）メ
トキシカルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カ
ルバモイル−１−プロピルピリジニウム クロライド
（38）の合成 ｉ）2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジルアル
コール（35）の合成 製造例１−vii）で合成した化合物（７）7.54g（33.0
ミリモル）のジオキサン100ml溶液に飽和重曹水100mlを
加え、室温で２時間攪拌した沈澱物をろ去した。ろ液を
減圧濃縮して得られる残留物をヘキサン／酢酸エチル＝
1/10より再結晶し、目的物5.50g（79.3％，無色針状
物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3370,3300,2990,2940. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.18（3H,s）,2.20（3H,s）,2.
32（3H,s）,3.66（3H,s）,3.74（3H,s）,4.74（2H,d,J
＝6Hz）． ii）2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジルＮ−
（２−アニリノエチル）カルバミド（36）の合成 ｉ）で合成した化合物（35）1.27g（6.04ミリモル）
とピリジン0.98ml（12.08ミリモル）のクロロホルム（2
5ml）溶液に、氷冷攪拌下、クロロ炭酸フェニル1.54ml
（12.08ミリモル）を加え、30分間攪拌した。反応液を
５％飽和重曹水、水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）した。減
圧下溶媒を留去して得られる残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル
＝40/1）にて精製した。得られたカルボネート体1.94g
にＮ−フェニルエチレンジアミン0.92ml（7.05ミリモ
ル）を加え、120°で１時間加熱した。冷後、粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘ
キサン−酢酸エチル＝3/1）にて精製し、目的物1.54g
（68.5％，無色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3330,3050,1690. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.19（3H,s）,2.21（3H,s）,2.
27（3H,s）,3.29（2H,m）,3.44（2H,m）,3.65（3H,s）,
3.66（3H,s）,4.95（1H,m）,5.22（2H,s）,6.55−6.85
（3H,m）,7.17（2H,t,J＝8Hz）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［1,4−ジメトキ
シ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）メトキシ
カルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イルピリジン（37）の合成 ii）で合成した化合物（36）1.52g（4.08ミリモル）
とトリエチルアミン1.37ml（9.80ミリモル）のクロロホ
ルム20ml溶液に、氷冷攪拌下、５−ブロモニコチン酸ク
ロリド1.26g（5.72ミリモル）を加え、30分間攪拌し
た。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、
乾燥（KCO₃）した。減圧下溶媒を留去して得られる残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル＝1/1）にて精製し、目的物1.65g
（72.7％，無色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3310,3060,1680,1660,1600. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.19（3H,s）,2.21（3H,s）,2.
25（3H,s）,3.51（2H,t,J＝6Hz）,3.66（3H,s）,3.68
（3H,s）,4.11（2H,t,J＝6Hz）,5.18（3H,m）,7.00−7.
28（5H,m）,7.82（2H,t,J＝2Hz）,8.29（2H,brs）,8.51
（2H,t,J＝2Hz）． iv）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（1,4−ジメトキ
シ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）メトキシ
カルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジニウム クロライド（38）の
合成 iii）で合成した化合物（37）500mg（0.90ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水100mlに溶解し、IRA−
410（Cl^-）［50ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝10/1）にて精製し、目的物420mg（73.6％、黄色
油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3390,3060,1710,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.68（3H,t,J＝7Hz）,1.60−2.
00（2H,m）,2.16（3H,s）,2.20（3H,s）,2.24（3H,s）,
3.37（2H,q,J＝6Hz）,3.65（3H,s）,3.67（3H,s）,4.05
（2H,m）,4.71（2H,t,J＝6Hz）,5.15（3H,m）,6.90−7.
40（5H,m）,8.35（1H,brs）,9.42（1H,br s）,8.60（1
H,br s）． 製造例９ ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（2,5−ジメ
トキシ−3,4,6−トリメチル−トランス−シンナミルオ
キシカルボニル）アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カル
バモイル−１−プロピルピリジニウム クロライド（4
4）の合成 ｉ）2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデ
ヒド（39）の合成 製造例１−vi）で合成した化合物（６）1.00g（5.55ミ
リモル）とジクロロメチルメチルエーテル1.29ml（14.3
ミリモル）のジクロロメタン2ml溶液に、氷冷攪拌下、
四塩化チタン1.57ml（14.3ミリモル）のジクロロメタン
5ml溶液を加え、２時間攪拌した。反応液に氷冷水を加
え、有機層を、水洗、乾燥（NaSO₄）後、溶媒を留去
し、目的物1.12g（96.9％，無色プリズム晶）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1670,1580. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.21（3H,s）,2.27（3H,s）,2.
50（3H,s）,3.66（3H,s）,3.70（3H,s）,10.50（1H,
s）． ii）エチル2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチル−トラ
ンス−シンナメイト（40）の合成 ｉ）で合成した化合物（39）1.00g（4.80ミリモル）
とエトキシカルボニルメチリデントリフェニルホスホラ
ン1.67g（4.80ミリモル）のベンゼン（15ml）溶液を、
窒素気流下、18時間加熱還流した。溶媒を留去して得ら
れる残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝20/1）にて精製し、目
的物1.33g（quant.,淡黄色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3350,1660,1600. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.34（3H,t,J＝7Hz）,2.19（3
H,s）,2.22（3H,s）,2.33（3H,s）,3.61（3H,s）,3.65
（3H,s）,4.27（2H,q,J＝7Hz）,6.55（1H,d,J＝16Hz）,
7.87（1H,d,J＝16Hz）． iii）2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチル−トランス
−シンナミルアルコール（41）の合成 ii）で合成した化合物（40）1.30g（4.67ミリモル）の
ジクロロメタン（50ml）溶液に、−78°で攪拌下、水素
化ジイソブチルアルミニウム（25wt,％トルエン溶液）
6.11ml（9.34ミリモル）を加え、１時間攪拌した。含水
エーテルを加え10分間攪拌後、室温で20分間攪拌した。
有機層を分離し、乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去して得
られる残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）にて精製
し、目的物1.10g（quant.,淡黄色粉末）を得た。

NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.18（3H,s）,2.20（3H,s）,2.
27（3H,s）,3.61（3H,s）,3.65（3H,s）,4.36（2H,t,J
＝5Hz）,6.26（1H,dt,J＝2.16Hz）,6.65（1H,d,J＝16H
z）． iv）2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチル−トランス−
シンナミル Ｎ−（２−アニリノエチル）カルバミド
（42）の合成 前 iii）で合成した化合物（41）1.10g（4.65ミリモ
ル）とピリジン0.75ml（9.31ミリモル）のクロロホルム
20ml溶液に、氷冷攪拌下、クロロ炭酸フェニル1.17ml
（9.31ミリモル）を加え、30分間攪拌した。反応液を５
％飽和重曹水、水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）した。減圧
下溶媒を留去して得られる残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル：溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝
40/1）にて精製した。得られたカルボネート体1.47gに
Ｎ−フェニルエチレンジアミン0.58ml（4.43ミリモル）
を加え、120°で１時間加熱した。冷後、粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝3/1）にて精製し、目的物1.25g（67.4
％，無色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1710,1630. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.17（3H,s）,2.20（3H,s）,2.
25（3H,s）,3.30（2H,t,J＝6Hz）,3.44（2H,t,J＝6H
z）,3.58（3H,s）,3.64（3H,s）,4.77（2H,d,J＝6Hz）,
5.04（1H,m）,6.17（1H,dt,J＝6.17Hz）,6.55−6.80（4
H,m）,7.22（2H,t,J＝8Hz）． ｖ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（2.5−ジメトキシ
−3,4,6−トリメチル−トランス−シンナミルオキシカ
ルボニル）アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイ
ルピリジン（43）の合成 iv）で合成した化合物（42）1.12g（2.81ミリモル）
とトリエチルアミン0.94ml（6.75ミリモル）のクロロホ
ルム15ml溶液に、氷冷攪拌下、５−ブロモニコチン酸ク
ロリド866mg（3.93ミリモル）を加え、30分間攪拌し
た。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、
乾燥（KCO₃）した。減圧下溶媒を留去して得られる残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：
ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）にて精製し、目的物1.58g
（96.5％、淡黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3340,3060,1720,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.18（3H,s）,2.21（3H,s）,2.
25（3H,s）,3.52（2H,t,J＝6Hz）,3.58（3H,s）,3.65
（3H,s）,4.11（2H,t,J＝6Hz）,4.75（2H,d,J＝6Hz）,
5.33（1H,m）,6.17（1H,dt,J＝6.15Hz）6.67（1H,d,J＝
15Hz）,7.00−7.40（5H,m）,7.83（1H,t,J＝2Hz）,8.31
（1H,d,J＝2Hz）,8.51（1H,t,J＝2Hz）． vi） ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−（2,5−ジメトキ
シ−3,4,6−トリメチル−トランス−シンナミルオキシ
カルボニル）アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジニウム クロライド（44）の
合成 ｖ）で合成した化合物（43）500mg（0.86ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水00mlに溶解し、IRA−4
10（Cl^-）［50ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝10/1）にて精製し、目的物430mg（75.5％、黄色
油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3380,3040,1710,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.68（3H,t,J＝7Hz）,1.70−2.
00（2H,m）,2.17（3H,s）,2.20（3H,s）,2.24（3H,s）,
3.37（2H,m）,3.57（3H,s）,3.63（3H,s）,4.05（2H,
m）,4.23（4H,m）,5.41（1H,m）,6.15（1H,m）,6.66（1
H,d,J＝15Hz）,7.00−7.70（5H,m）,8.37（1H,br s）,
9.32（1H,br s）,9.77（1H,br s）． 製造例10 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［３−
［（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２
−イル）メチル］カルバモイルオキシ］プロピル］カル
バモイル］エチル］−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１
−プロピルピリジニウム ヨージド（47）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（３−ハイドロキ
シ）プロピル］カルバモイル］エチル］−Ｎ−フェニ
ル］カルバモイルピリジン（45）の合成 製造例 １−iii）で合成した化合物（３）2.00g（5.73
ミリモル）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド857mg（7.4
5ミリモル）のジクロロメタン（30ml）溶液に氷冷攪拌
下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩1.32g（6.88ミリモル）を加え、室
温で１時間攪拌した。更に３−アミノプロパノール0.44
ml（5.73ミリモル）を加え２時間攪拌した。反応液を水
洗し、乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去して得られる残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：
ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）にて精製し、目的物1.83g
（75.7％、淡黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3310,3060,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.70（2H,quint.,J＝6Hz）,2.6
2（2H,t,J＝7Hz）,3.42（2H,q,J＝6Hz）,3.65（2H,q,J
＝6Hz）,4.23（2H,t,J＝7Hz）,6.45（1H,m）,7.09（1H,
dd,J＝2.8Hz）,7.20−7.40（3H,m）,7.80（1H,t,J＝2H
z）,8.31（1H,d,J＝2Hz）,8.52（1H,d,J＝2Hz）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［３−（1,4−ジ
メトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）メ
チル］カルバモイルオキシ］プロピル］カルバモイル］
エチル］−Ｎ−フェニル−カルバモイルピリジン（46）
の合成 ｉ）で合成した化合物（45）1.82g（4.31ミリモル）
とピリジン0.42ml（5.17ミリモル）のジクロロメタン20
ml溶液に、氷冷攪拌下、クロロ炭酸フェニル0.65ml（5.
17ミリモル）を加え、30分間攪拌した。反応液を５％飽
和重曹水、水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）した。減圧下溶
媒を留去して得られるカルボネート体の粗生成物に、製
造例１−ix）で合成した化合物（９）1.51g（4.31ミリ
モル）を加え、120°で１時間加熱した。冷後、粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：
酢酸エチル）にて精製し、目的物2.35g（82.9％、淡黄
色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3310,3060,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.78（2H,quint.,J＝6Hz）,2.1
7（3H,s）,2.19（3H,s）,2.29（3H,s）,2.59（2H,t,J＝
7Hz）,3.29（2H,q,J＝6Hz）,3.64（3H,s）,3.68（3H,
s）,4.13（2H,t,J＝6Hz）,4.21（2H,t,J＝7Hz）,4.39
（2H,d,J＝6Hz）,5.19（1H,m）,6.40（1H,m）,7.07（2
H,dd,J＝2,8Hz）,7.20−7.40（3H,m）,7.80（1H,t,J＝2
Hz）,7.28（1H,d,J＝2Hz）,8.50（1H,d,J＝2Hz）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［３−（1,4−ジ
メトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）メ
チル］カルバモイルオキシ］プロピル］カルバモイル］
エチル］−Ｎ−フェニル−カルバモイル−１−プロピル
ピリジニウム ヨージド（47）の合成 ii）で合成した化合物（46）450mg（1.78ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロロホルム／メタノール＝10/1）にて精製
し、目的物534mg（94.3％、黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3330,3040,1710,1660,1590. NMR（90MHz,CDCl₃）δ 0.82（3H,t,J＝7Hz）,1.50−2.1
0（4H,m）,2.13（3H,s）,2.15（3H,s）,2.25（3H,s）,
2.67（2H,t,J＝6Hz）,3.20（2H,q,J＝6Hz）,3.60（3H,
s）,3.66（3H,s）,4.05（2H,t,J＝6Hz）,4.18（2H,t,J
＝6Hz）,4.34（2H,d,J＝6Hz）,4.85（2H,t,J＝7Hz）,5.
03（1H,m）,7.15（1H,m）,7.00−7.60（5H,m）,8.39（1
H,brs）,9.38（2H,br s）． 製造例11 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［４−
［（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２
−イル）メチル］カルバモイルオキシ］ブチル］カルバ
モイル］エチル］−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−
プロピルピリジニウム ヨージド（50）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（４−ハイドロキ
シ）ブチル］カルバモイル］エチル−Ｎ−フェニル−カ
ルバモイルピリジン（48）の合成 製造例１−iii）で合成した化合物（３）2.00g（5.73
ミリモル）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド857mg（7.4
5ミリモル）のジクロロメタン（30ml）溶液に氷冷攪拌
下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩1.32g（6.88ミリモル）加え、室温
で１時間攪拌した。更に４−アミノ−１−ブタノール0.
53ml（5.73ミリモル）を加え２時間攪拌した。反応液を
水洗し、乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去して得られる残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）にて精製し、目的物
1.55g（62.0％、無色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3310,3060,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.63（4H,m）,2.60（2H,t,J＝7
Hz）,3.30（2H,q,J＝6Hz）,3.67（2H,m）,4.22（2H,t,J
＝7Hz）,6.32（1H,m）,7.10（2H,dd,J＝2,8Hz）,7.20−
7.40（3H,m）,7.82（1H,t,J＝2Hz）,8.30（1H,d,J＝2H
z）,8.52（1H,d,J＝2Hz）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［４−［（1,4−
ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）
メチル］カルバモイルオキシ］ブチル］カルバモイル］
エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイルピリジン（49）の
合成 ｉ）で合成した化合物（48）1.08g（2.48ミリモル）
とピリジン0.24ml（2,98ミリモル）のジクロロメタン15
ml溶液に、氷冷攪拌下、クロロ炭酸フェニル0.37ml（2.
98ミリモル）を加え、30分間攪拌した。反応液を５％飽
和重曹水、水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）した。減圧下溶
媒を留去して得られるカルボネート体の粗生成物に、製
造例１−ix）で合成した化合物（９）867mg（2,48ミリ
モル）を加え、120°で１時間加熱した。冷後、粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：
酢酸エチル）にて精製し、目的物1.41g（84.8％、無色
油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3320,3060,1710,11650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 4.60（4H,m）,2.17（3H,s）,2.
19（3H,s）,2.28（3H,s）,2.59（2H,t,J＝7Hz）,3.27
（2H,q,J＝6Hz）,3.62（3H,s）,3.67（3H,s）,4.07（2
H,t,J＝6Hz）,4.20（2H,t,J＝7Hz）,4.38（2H,d,J＝6H
z）,5.34（1H,m）,6.18（1H,m）,7.07（2H,dd,J＝2,8H
z）.7.15−7.35（3H,m）,7.77（1H,br s）,8.30（2H,br
s）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［４−［（1,4−
ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）
メチル］カルバモイルオキシ］ブチル］カルバモイル］
エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピ
リジニウム ヨージド（50）の合成 ii）で合成した化合物（49）450mg（0.67ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロロホルム／メタノール＝10/1）にて精製
し、目的物488mg（86.5％、黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3300,3040,1710,1660,1590. NMR（90MHz,CDCl₃）δ 0.78（3H,t,J＝7Hz）,1.30−2.0
5（6H,m）,2.12（3H,s）,2.14（3H,s）,2.24（3H,s）,
2.66（2H,t,J＝6Hz）,3.12（2H,q,J＝6Hz）,3.60（3H,
s）,3.63（3H,s）,4.00（2H,t,J＝6Hz）,4.17（2H,t,J
＝6Hz）,4.35（2H,d,J＝6Hz）,4.78（2H,t,J＝7Hz）,5.
02（1H,m）,7.03（1H,m）,7.15−7.55（5H,m）,8.34（1
H,br s）,9.32（1H,br s）,9.43（1H,br s）． 製造例12 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［５−
［（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２
−イル）メチル］カルバモイルオキシ］ペンチル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−
プロピルピリジニウム ヨージド（53）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（５−ハイドロキ
シ）ペンチル］カルバモイル］エチル］−Ｎ−フェニ
ル］カルバモイルピリジン（51）の合成 製造例１−iii）で合成した化合物（３）2.00g（5.73
ミリモル）にＮ−ヒドロキシスクシンイミド857mg（7.4
5ミリモル）のジクロロメタン（30ml）溶液に氷冷攪拌
下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩1.32g（6.88ミリモル）を加え、室
温で１時間攪拌した。更に、５−アミノ−１−ペンタノ
ール0.62ml（5.73ミリモル）を加え２時間攪拌した。反
応液を水洗し、乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去して得ら
れる残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）にて精製し、目
的物1.94g（75.2％、淡黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3310,3060,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.30−1.80（6H,m）,2.60（2H,
t,J＝7Hz）,3.27（2H,q,J＝6Hz）,3,64（2H,m）,4.22
（2H,t,J＝7Hz）,6.20（1H,m）,7.08（2H,dd,J＝2,8H
z）,7.20−7.40（3H,m）,7.81（1H,t,J＝2Hz）,8.31（1
H,d,J＝2Hz）,8.52（1H,d,J＝2Hz）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［５−［（1,4−
ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）
メチル］カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイ
ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（5
2）の合成 ｉ）で合成した化合物（51）1.83g（4.06ミリモル）
とピリジン0.39ml（4.88ミリモル）のジクロロメタン20
ml溶液に、氷冷攪拌下、クロロ炭酸フェニル0.61ml（4.
88ミリモル）を加え、30分間攪拌した。反応液を５％飽
和重曹水、水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）した。減圧下溶
媒を留去して得られるカルボネート体の粗生成物に、製
造例１−ix）で合成した化合物（９）1.42g（4.06ミリ
モル）を加え、120°で１時間攪拌した。冷後、粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：
酢酸エチル）にて精製し、目的物2.34g（84.0％，無色
油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3320,3060,1710,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.20−1.80（6H,m）,2.17（3H,
s）,2.19（3H,s）,2.29（3H,s）,2.59（2H,t,J＝7Hz）,
3.23（2H,q,J＝6Hz）,3.64（3H,s）,3.68（3H,s）,4.05
（2H,t,J＝6Hz）,4.21（2H,t,J＝7Hz）,4.39（2H,d,J＝
6Hz）,5.10（1H,m）,6.08（1H,m）,7.06（2H,dd,J＝2,8
Hz）,7.20−7.40（3H,m）,7.78（1H,t,J＝2Hz）,8.30
（1H,d,J＝2Hz）,8.45（1H,d,J＝2Hz）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［５−［（1,4−
ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）
メチル］カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイ
ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
ルピリジニウム ヨージド（53） ii）で合成した化合物（52）450mg（0.66ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロロホルム／メタノール＝10/1）にて精製
し、目的物462mg（82.3％，黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3300,3040,1700,1650,1590 NMR（90MHz,CDCl₃）δ 0.82（3H,t,J＝7Hz）,1.20−2.0
5（8H,m）,2.16（6H,s）,2.26（3H,s）,2.69（2H,t,J＝
6Hz）,3.12（2H,q,J＝6Hz）,3.62（3H,s）,3.67（3H,
s）,4.01（2H,t,J＝6Hz）,4.19（2H,t,J＝6Hz）,4.35
（2H,d,J＝6Hz）,4.82（2H,t,J＝7Hz）,5.02（1H,m）,
6.98（1H,m）,7.20−7.55（5H,m）,8.35（1H,br s）,9.
32（1H,br s）,9.47（1H,br s）． 製造例13 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［６−
［（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２
−イル）メチル］カルバモイルオキシ］ヘキシル］カル
バモイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−
プロピルピリジニウム ヨージド（56）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（６−（ハイドロ
キシ）ヘキシル］カルバモイル］エチルル−Ｎ−フェニ
ル］カルバモイルピリジン（54）の合成 製造例１−iii）で合成した化合物（３）2.00g（5.73
ミリモル）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド857mg（7.4
5ミリモル）のジクロロメタン（30ml）溶液に氷冷攪拌
下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩1.32g（6.88ミリモル）加え、室温
で１時間攪拌した。更に、６−アミノ−１−ヘキサノー
ル692mg（5.73ミリモル）を加え２時間攪拌した。反応
液を水洗し、乾燥（K₂CO₃）後、溶媒を留去して得られ
る残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶
出液：ヘキサン／酢酸エチル＝2/1）にて精製し、目的
物2.13g（80.1％，淡黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3310,3060,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.20−1.80（8H,m）,2.61（2H,
t,J＝7Hz）,3.26（2H,q,J＝6Hz）,3.64（2H,q,J＝6H
z）,4.22（2H,t,J＝7Hz）,6.13（1H,m）,7.08（2H,dd,J
＝2,8Hz）,7.20−7.40（3H,m）,7.81（1H,t,J＝2Hz）,
8.30（1H,d,J＝2Hz）,8.52（1H,d,J＝2Hz）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［６−［（1,4−
ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）
メチル］カルバモイルオキシ］ヘキシル］カルバモイ
ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（5
5）の合成 ｉ）で合成した化合物（54）2.02g（4.35ミリモル）
とピリジン0.42ml（5.22ミリモル）のジクロロメタン
（20ml）溶液に、氷冷攪拌下、クロロ炭酸フェニル0.65
ml（5.22ミリモル）を加え、30分間攪拌した。反応液を
５％飽和重曹水、水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）した。減
圧下溶媒を留去して得られるカルボネート体の粗生成物
に、製造例１−ix）で合成した化合物（９）1.51g（4.3
1ミリモル）を加え、120°で１時間加熱した。冷後、粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出
液：酢酸エチル）にて精製し、目的物2.60g（85.4％，
無色粉末）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3300,3060,1680,1640,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.20−1.80（8H,m）,2.17（3H,
s）,2.19（3H,s）,2.30（3H,s）,2.59（2H,t,J＝7Hz）,
3.23（2H,q,J＝6Hz）,3.64（3H,s）,3.69（3H,s）,4.04
（2H,t,J＝6Hz）,4.22（2H,t,J＝7Hz）.4.39（2H,d,j＝
6Hz）,5.08（1H,m）,6.08（1H,m）,7.07（2H,dd,J＝2,8
Hz）,7.20−7.40（3H,m）,7.78（1H,t,J＝2Hz）,8.31
（1H,d,J＝2Hz）,8.44（1H,d,J＝2Hz）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［６−［（1,4−
ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）
メチル］カルバモイルオキシ］ヘキシル］カルバモイ
ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
ルピリジニウム ヨージド（56）の合成 ii）で合成した化合物（55）450mg（0.64ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロロホルム／メタノール＝10/1）にて精製
し、目的物561mg（quant.,黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3310,3040,1700,1650,1590. NMR（90MHz,CDCl₃）δ 0.80（3H,t,J＝7Hz）,1.10−2.1
0（10H,m）,2.19（6H,s）,2.27（3H,s）,2.68（2H,t,J
＝6Hz）,3.10（2H,q,J＝6Hz）,3.61（3H,s）,3.66（3H,
s）,4.01（3H,t,J＝6Hz）,4.19（2H,t,J＝6Hz）,4.37
（2H,d,J＝6Hz）,4.80（2H,t,J＝7Hz）,4.96（1H,m）,
6.90（1H,m）,7.20−7.60（5H,m）,8.35（1H,br s）,9.
33（1H,br s）,9.45（1H,br s）． 製造例14 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
［（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイ
ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
ルピリジニウム ヨージド（58）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイル］エチ
ル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（57）の合成 製造例１−ｘ）で合成した化合物（10）314mg（0.5ミ
リモル）の50％アセトニトリル（8ml）溶液に、氷冷攪
拌下硝酸セリウム（IV）アンモニウム576mg（1.05ミリ
モル）の50％アセトニトリル（4ml）溶液を滴下し、室
温で１時間攪拌した。反応後に、５％重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。乾燥（NaSO₄）後、溶媒を留去し
て得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶出液：酢酸エチル）にて精製し、目的物190mg
（63.6％，黄色粉末）を得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ 1.99（6H,s）,2.16（3H,s）,2.5
9（2H,t,J＝7Hz）,3.44（2H,q,J＝6Hz）,3.90−4.32（6
H,m）,5.57（1H,m）,6.55（1H,m）,6.97−7.45（5H,
m）,7.78（1H,m）,8.30（1H,br s）,8.48（1H,br s）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイル］エチ
ル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジ
ウム ヨージド（58） ｉ）で合成した化合物（57）179mg（0.3ミリモル）に
１−ヨードプロパン15mlを加え、窒素気流中遮光して18
時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られた
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶
出液：クロロホルム／メタノール＝6/1）にて精製し、
目的物205mg（89.0％，黄色粉末）を得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ 0.79（3H,t,J＝7Hz）,1.78（2H,
m）,1.97（6H,s）,2.14（3H,s）,2.70（2H,m）,3.34（2
H,m）,3.9−4.3（6H,m）,4.80（2H,m）,5.70（1H,m）,
7.1−7.5（6H,m）,8.42（1H,br s）,9.40（2H,br s）． 製造例15 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［２
−（３−メチル−1,4−ナフトキノン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイル］エチ
ル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジ
ニウム クロライド（60）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［［（３−
メチル−1,4−ナフトキノン−２−イル）メチル］カル
バモイルオキシ］エチル］カルバモイル］エチル−Ｎ−
フェニル］カルバモイルピリジン（59）の合成 製造例７−iii）で合成した化合物（33）600mg（0.92
ミリモル）の50％アセトニトリル（20ml）溶液に、氷冷
攪拌下、硝酸セリウム（IV）アンモニウム2.03g（3.69
ミリモル）の50％アセトニトリル（10ml）溶液を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応液に、５％重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。乾燥（NaSO₄）後、溶媒を
留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶出液：酢酸エチルメタノール＝10/1）
にて精製し、目的物404mg（70.9％，黄色油状物）を得
た。

IR（KBr）cm^-1:3300,3060,2940,1720,1660,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.38（3H,s）,2.58（2H,t,J＝7
Hz）,3.48（2H,q,J＝5Hz）,4.16（2H,t,J＝5Hz）,4.20
（2H,t,J＝7Hz）,4.35（2H,d,J＝6Hz）,5.64（1H,m）,
6.32（1H,m）,7.05（2H,dd,J＝2,8Hz）,7.20−7.40（3
H,m）,7.65−7.80（2H,m）,7.80（1H,t,J＝2Hz）,8.00
−8.15（2H,m）,8.27（1H,d,J＝2Hz）,8.50（1H,d,J＝2
Hz）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−［（３−メ
チル−1,4−ナフトキノン−２−イル）メチル］カルバ
モイルオキシ］エチル］カルバモイル］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジニウム ク
ロライド（60）の合成 ｉ）で合成した化合物（59）390mg（0.63ミリモル）
に１−ヨードプロパン5mlを加え、窒素気流中遮光して
６時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水140mlに溶解し、IRA−
410（Cl^-）［70ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝4/1）にて精製し、目的物387mg（88.1％，黄色油
状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3360,3250,3060,1710,1660,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.78（3H,t,J＝6Hz）,1.88（2
H,m）,2.34（3H,s）,2.74（2H,m）,3.37（2H,m）,4.04
（2H,m）,4.19（2H,m）,4.33（2H,d,J＝6Hz）,4.83（2
H,m）,6.27（1H,m）,7.15−7.50（5H,m）,7.64−7.80
（2H,m）,7.95−8.20（2H,m）,8.31（1H,br s）,9.16
（1H,br s）,9.80（1H,br s）． 製造例16 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（3,5,6−
トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチル］
カルバモイルオキシ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジニウム ヨージド（65）の合
成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−ハイドロキシエチ
ル）−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（61）の合
成 ２−アニリノエタノール2.058g（15ミリモル）及びト
リエチルアミン10.45ml（75ミリモル）をクロロホルム1
00mlに溶解し、氷冷下５−プロモニコチン酸クロライド
塩酸塩 4.24g（16.5ミリモル）を加えたのち室温にて
１時間攪拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液に
て洗浄し、有機層は無水炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル;100g:溶出液：ヘキサン／酢酸エ
チル＝1/4）にて精製し、目的物（61）3.427g（71.1g
％，無色固体）を得た。

TLC（Silica Gel:AcOEt/acetone（5/1））:Rf＝0.33NMR
（90MHz,CDCl₃）δ 3.16（1H,br t）,3.86（2H,br t）,
4.11（2H,t）,7.27（5H,m）,7.86（1H,m）,8.37（1H,
d）,8.53（1H,d） IR（KBr）cm^-1:3440,1640,1590,1400,1295,1080. ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−（２−フェノキシカルボニ
ルオキシエチル）−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジ
ン（62）の合成 ｉ）で合成したアルコール体（61）707mg（2.2ミリモ
ル）及びピリジン348mg（4.4ミリモル）を塩化メチレン
10mlに溶解し、氷冷下クロロ炭酸フェニル413mg（2.64
ミリモル）を加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して、
粗カーボネート体1.229gを得た。この粗カーボネート体
をｎ−ヘキン−酢酸エチル（5:1）より再結晶し、目的
物888mg（91.5％，無色結晶）を得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ:4.28（1H,t）,4.54（2H,t）,7.0
0−7.53（10H,m）,7.82（1H,t）,8.31（1H,d）,8.51（1
H,d）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（1,4−ジメトキ
シ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２−イル）メチル］
カルバモイルオキシ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモ
イルピリジン（63）の合成 ii）で合成した化合物（62）517mg（1.171ミリモル）
と製造例１−ix）で合成した化合物（９）245mg（1.171
ミリモル）の混合物を90℃で２時間加熱攪拌した。冷却
後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1/1.5）にて精製し、
目的物652mg（100％，白色粉末）を得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ2.20（6H,s）,2.26（3H,s）,3.63
（3H,s）,3.67（3H,s）,3.97−4.50（6H,m）,4.90（1H,
br）,6.97−7.37（5H,m）,7.80（1H,t,J＝2Hz）,8.30
（1H,d,J＝2Hz）,8.50（1H,d,J＝2Hz）． iv）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（3,5,6−トリメ
チル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチル］カルバ
モイルオキシ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピ
リジン（64）の合成 iii）で合成した化合物（63）556mg（1.0ミリモル）
の50％アセトニトリル（25ml）溶液に、氷冷攪拌下、硝
酸セリウム（IV）アンモニウム2.303g（4.2ミリモル）
の50％アセトニトリル（10ml）溶液を滴下し、室温で2.
5時間攪拌した。反応後に、５％重曹水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。乾燥（NaSO₄）後、溶媒を留去して得
られる残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝1/.5）にて精製
し、目的物279mg（53.0％，黄色粉末）を得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ 2.02（6H,s）,2.15（3H,s）,4.0
2−4.47（6H,m）,5.23（1H,br）,6.97−7.43（5H,m）,
7.79（1H,t,J＝2Hz）,8.28（1H,br s）,8.50（1H,br
s）． ｖ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（3,5,6−トリメ
チル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチル］カルバ
モイルオキシ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−
１−プロピルピリジニウム ヨージド（65）の合成 iv）で合成した化合物（64）263mg（0.50ミリモル）に
１−ヨードプロパン20mlを加え、窒素気流中遮光して24
時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られた
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶
出液：クロロホルム／メタノール＝6/1）にて精製し、
目的物295mg（88.7％、黄色粉末）を得た。

NMR（90MHz,CDCl₃）δ 0.77（3H,t,J＝7Hz）,1.79（2H,
m）,2.00（6H,s）,2.15（3H,s）,4.15（6H,m）,4.87（2
H,t,J＝7Hz）,5.75（1H,m）,7.07−7.49（5H,m）,8.35
（1H,m）,9.24（1H,br s）,9.52（1H,br s）． 製造例17 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（3,5,6−
トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチルオ
キシカルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カル
バモイル−１−プロピルピリジニウム ヨージド（67）
の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（3,5,6−トリメ
チル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチルオキシカ
ルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイ
ルピリジン（66）の合成 製造例８−iii）で合成した化合物（37）1.04g（1.87
ミリモル）の50％アセトニトリル（40ml）溶液に、氷冷
攪拌下、硝酸セリウム（IV）アンモニウム3.07g（5.61
ミリモル）の50％アセトニトリル（20ml）溶液を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応液に、５％重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。乾燥（NaSO₄）後、溶媒を
留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝1/1）
にて精製し、目的物680mg（69.1％、黄色油状物）を得
た。

Ｒ（KBr）cm^-1:3390,3060,2940,1720,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.04（6H,s）,2.10（3H,s）,3.
48（2H,q,J＝6Hz）,4.09（2H,t,J＝6Hz）,5.01（2H,
s）,5.28（1H,m）,6.90−7.50（5H,m）,7.83（1H,t,J＝
2Hz）,8.29（1H,d,J＝2Hz）,8.51（1H,d,J＝2Hz）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［（3,5,6−トリメ
チル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチルオキシカ
ルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイ
ル−１−プロピルピリジニウム ヨージド（67）の合成 ｉ）で合成した化合物（66）414mg（0.79ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロロホルム／メタノール＝7/1）にて精製
し、目的物300mg（54.7％、黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3390,3230,3060,1710,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.74（3H,t,J＝7Hz）,1.60−2.
00（2H,m）,2.02（3H,s）,2.03（3H,s）,2.14（3H,s）,
3.56（2H,m）,4.04（2H,m）,4.80（2H,t,J＝6Hz）,6.10
（1H,m）,7.10−7.60（5H,m）,6.41（1H,br s）,9.33
（1H,br s）,9.40（1H,br s）． 製造例18 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［１−フェニ
ル−１−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２
−イル）メチルオキシカルボニル］アミノ］エチル−Ｎ
−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジニウム
ヨージド（72）の合成 ｉ）１−（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼ
ン−２−イル）−１−フェニルメタノール（68）の合成 マグネシウム233mg（9.60ミリモル）を無水エーテル5
mlに浸し、ヨウ素5mgを加えて加熱した。反応が始まる
と加熱を止め、還流が持続するように臭化ベンゼン1.51
g（9.60ミリモル）の無水エーテル（20ml）溶液を滴下
した。30分間攪拌した後、氷冷下、製造例９−ｉ）で合
成した化合物（40）1.00g（4.80ミリモル）の無水エー
テル（20ml）溶液を滴下した。氷水を加え、有機層を分
離した。乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去して得られる残
留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）にて精製し、目的物
1.37g（quant.,黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3460,3080,3060,2940,1600. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.13（3H,s）,2.21（3H,s）,2.
29（3H,s）,3.09（3H,s）,3.68（3H,s）,6.06（2H,d,J
＝10Hz）,7.15−7.40（5H,m）． ii）１−（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼ
ン−２−イル）−１−フェニルメチル N−（２−アニリ
ノエチル）カルバミド（69）の合成 ｉ）で合成した化合物（68）1.35g（4.71ミリモル）
とピリジン1.14ml（14.1ミリモル）のクロロホルム50ml
溶液に、氷冷攪拌下、クロロ炭酸フェニル1.80ml（14.1
ミリモル）を加え、30部間攪拌した。反応液を５％飽和
重曹水、水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）した。減圧下溶媒
を留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）
にて精製した。得られたカルボネート体にＮ−フェニル
エチレンジアミン1.18ml（9.00ミリモル）を加え、120
°で１時間加熱した。冷後、粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝4/1）にて精製し、目的物1.34g（63.5％，淡黄色油
状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3390,3050,1710,1600. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.09（3H,s）,2.22（6H,s）,3.
31（2H,t,J＝6Hz）,3.50（2H,q,J＝6Hz）,3.61（3H,
s）,3.66（3H,s）,5.16（1H,t,J＝6Hz）,6.61（2H,d,J
＝8Hz）,6.72（1H,t,J＝7Hz）,7.10−7.35（7H,m）,7.5
2（1H,s）． iii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［１−フェニル−
１−（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−
２−イル）メチルオキシカルボニル］アミノ］エチル］
−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（70）の合成 ii）で合成した化合物（69）700mg（1.56ミリモル）
とトリエチルアミン0.52ml（3.74ミリモル）のジクロロ
メタン（20ml）溶液に、氷冷攪拌下、５−ブロモニコチ
ン酸クロリド480mg（2.18ミリモル）を加え、30分間攪
拌した。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄
し、乾燥（KCO₃）した。減圧下溶媒を留去して得られる
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出
液：ヘキサン／酢酸エチル＝3/2）にて精製し、目的物8
52mg（86.3％，無色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3350,3060,1720,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.10（3H,s）,2.21（6H,s）,3.
54（2H,q,J＝6Hz）,3.60（3H,s）,3.66（3H,s）,4.13
（2H,t,J＝6Hz）,5.43（1H,m）,7.00−7.40（10H,m）,
7.48（1H,s）,7.80（1H,br s）,8.27（1H,br s）,8.50
（1H,d,J＝2Hz）． iv）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［１−フェニル−１
−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）メチルオキシカルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイルピリジン（71）の合成 iii）で合成した化合物（70）830mg（1.31ミリモル）
の50％アセトニトリル（30ml）溶液に、氷冷攪拌下、硝
酸セリウム（IV）アンモニウム2.19g（3.93ミリモル）
の50％アセトニトリル（15ml）溶液を滴下し、室温で１
時間攪拌した。反応液に、５％重曹水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。乾燥（NaSO₄）後、溶媒を留去して得ら
れる残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝3/2）にて精製し、目
的物380mg（48.1％，黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3330,3060,1720,1640,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 2.01（3H,s）,2.08（3H,s）,2.
14（3H,s）,3.54（2H,m）,4.11（2H,t,J＝6Hz）,5.52
（1H,m）,7.00−7.60（11H,m）,7.78（1H,br s）,8.27
（1H,br s）,8.51（1H,br s）． ｖ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［１−フェニル−１
−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）メチルオキシカルボニル］アミノ］エチル−Ｎ−フ
ェニル］カルバモイル−１−プロピルピリジニウム ヨ
ージド（72）の合成 iv）で合成した化合物（71）350mg（0.58ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
12時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水100mlに溶解し、IRA−
410（Cl^-）［50ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロマトホルム／メタ
ノール＝15/1）にて精製し、目的物100mg（22.3％，黄
色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3250,3060,1720,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.70（3H,t,J＝7Hz）,1.76（2
H,m）,2.00（3H,s）,2.02（3H,s）.2.08（3H,s）,3,62
（2H,m）,4.12（2H,m）,4.73（2H,t,J＝7Hz）,6.58（1
H,m）,7.50−7.60（11H,m）,8.32（1H,br s）,9.23（1
H,br s）,9,38（1H,br s）． 製造例19 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［３−
［（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）メチル］カルバモイルオキシ］プロピル］カルバモ
イル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロ
ピルピリジニウム ヨージド（74）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［３−［（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］プロピル］カルバモイル］エ
チル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（73）の合
成 製造例10−ii）で合成した化合物（46）1.69g（2.57
ミリモル）の50％アセトニトリル（50ml）溶液に、氷冷
攪拌下、硝酸セリウム（IV）アンモニウム4.29g（7.71
ミリモル）の50％アセトニトリル25ml溶液を滴下し、室
温で１時間攪拌した。反応液に、５％重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。乾燥（NaSO₄）後、溶媒を留去し
て得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶出液：酢酸エチル）にて精製し、目的物1.22g
（75.6％，黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3320,3060,1720,1640,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.79（2H,quint,J＝6Hz）,2.01
（6H,s）,2.20（3H,s）,2.61（2H,t,J＝7Hz）,3.31（2
H,q,J＝6Hz）,4.10（2H,t,J＝6Hz）,4.20（2H,d,J＝6H
z）,4.21（2H,t,J＝7Hz）,5.19（1H,m）,6,40（1H,m）,
7.07（2H,dd,J＝2,8Hz）,7.20−7.40（3H,m）,7.80（1
H,t,J＝2Hz）,7.28（1H,d,J＝2Hz）,8.50（1H,d,J＝2H
z）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［３−［（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］プロピル］カルバモイル］エ
チル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリ
ジニウム ヨージド（74） ｉ）で合成した化合物（73）1.12g（1.78ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
18時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロマトホルム／メタノール＝7/1）にて精製
し、目的物1.28g（89.9％，黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3430,3270,3040,1710,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.83（3H,t,J＝7Hz）,1.85（4
H,m）,2.01（6H,s）,2.18（3H,s）,2,73（2H,t,J＝7H
z）,3.21（2H,t,J＝6Hz）,4.04（2H,t,J＝6Hz）,4,18
（2H,d,J＝6Hz）,4.22（2H,t,J＝7Hz）,4.78（2H,t,J＝
7Hz）,5.43（1H,m）,7.01（1H,m）,7.20−7.50（5H,
m）,8.25（1H,br s）,9.33（1H,br s）,9.04（1H,br
s）,9.60（1H,br s）． 製造例20 ５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［５−
［（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
ル）メチル］カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモ
イル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロ
ピルピリジニウム ヨージド（76）の合成 ｉ）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［５−［（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル］エ
チル−Ｎ−フェニル］カルバモイルピリジン（75）の合
成 製造例12−ii）で合成した化合物（52）1.91g（2.79
ミリモル）の50％アセトニトリル（60ml）溶液に、氷冷
攪拌下、硝酸セリウム（IV）アンモニウム4.66g（8.37
ミリモル）の50％アセトニトリル（30ml）溶液を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応液に、５％重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。乾燥（NaSO₄）後、溶媒を
留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；溶出液：酢酸エチル）にて精製し、目的
物1.35g（73.9％，黄色油状物）を得た。

IR（Neat）cm^-1:3320,3060,1720,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 1.20−1.80（2H,m）,2.01（6H,
s）,2,21（3H,s）,2.60（2H,t,J＝7Hz）,3.24（2H,q,J
＝6Hz）,4.02（2H,t,J＝6Hz）,4.20（2H,d,J＝6Hz）,4.
22（2H,t,J＝7Hz）,5.36（1H,t,J＝6Hz）,6.09（1H,
m）,7.09（2H,dd,J＝2,8Hz）,7.20−7.40（3H,m）,7.80
（1H,t,J＝2Hz）,7.31（1H,d,J＝2Hz）,8.52（1H,d,J＝
2Hz）． ii）５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［５−［（3,5,6
−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イル）メチ
ル］カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル］エ
チル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピルピリ
ジニウム ヨージド（76）の合成 ｉ）で合成した化合物（75）1.05g（1.60ミリモル）
に１−ヨードプロパン10mlを加え、窒素気流中遮光して
８時間加熱攪拌した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
溶出液：クロロホルム／メタノール＝7/1）にて精製
し、目的物1.24g（93.8％，黄色油状物）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3260,3040,1700,1650,1590. NMR（200MHz,CDCl₃）δ 0.84（3H,t,J＝7Hz）,1.20−1.
80（6H,m）,1.92（2H,m）,2.02（6H,s）,2.20（3H,s）,
2.73（2H,t,J＝7Hz）,3.14（2H,q,J＝6Hz）,3.98（2H,
t,J＝6Hz）,4.18（2H,d,J＝6Hz）,4.24（2H,t,J＝7H
z）,4.77（2H,t,J＝7Hz）,5.33（1H,m）,6.92（1H,m）,
7.20−7.50（5H,m）,8.19（1H,br s）,9.31（1H,br
s）,9.63（1H,br s）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＪ ＡＣＺ ＡＣＺ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 213/71 Ｃ０７Ｄ 213/71 213/81 213/81 213/84 213/84 401/12 401/12 (56)参考文献 特許2756975（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/84 C07D 401/00 - 401/12 A61K 31/00 - 31/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 で表わされる化合物。 ［式中、 は置換されていてもよいピリジニウム環を示し、R¹は低
   級アルキルまたはアラルキル基を示し、R⁷，R¹⁰およびR
   ¹¹はそれぞれ水素，低級アルキル基，アリール基または
   アラルキル基を示し、ｌは０または１を示し、R⁵はフェ
   ニレン基または置換されていてもよいアルキレン基を示
   し、R¹²は式 ［式中、R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶およびR¹⁷はそれぞれ水素
   または低級アルキル基を示し、またはR¹⁶とR¹⁷は結合し
   てベンゼン環を形成していてもよい］で表わされる基を
   示し、ｎ′は１〜３の整数を示し、Ｘは式 （式中、R⁶は水素，低級アルキル基または低級アルコキ
   シ基を示し、ｍは０〜４の整数を示す）で表わされる基
   を示し、Ｕは式 （式中、R⁴は水素，低級アルキル基，アリール基または
   アラルキル基を示す）で表わされる基を示し、Ｙおよび
   Ｚはそれぞれ式 （式中、Ｒは水素，低級アルキル基，アシル基またはア
   リール基を示す）で表わされる基から選ばれた１〜６個
   からなる二価の鎖状基を示し、その少なくとも１個は式 で表わされる基であり、式 で表わされる基が２個以上あるときはＲが同一でもよ
   く、相異っていてもよく、またＲ同志が環を形成してい
   てもよく、Ｙが式 で表わされる基を含む場合、ＲはR⁴と結合していてもよ
   い。また、Ｗ は陰イオンを示す］
2. 【請求項２】 が１〜４個のハロゲノ基，低級アルキル基，低級アルコ
   キシ基，ニトロ基，シアノ基，低級アルコキシカルボニ
   ル基，カルバモイル基または低級アルキルカルバモイル
   基を有する請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 が２〜４位で側鎖と結合する請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】R¹，R⁴，R⁷，R¹⁰またはR¹¹で示されるアラ
   ルキル基がフェニル−低級アルキルまたはナフチル−低
   級アルキルである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】R⁴，R⁷，R¹⁰またはR¹¹で示されるアリール
   基が、芳香族単環式，二環式もしくは三環式炭化水素残
   基または芳香族単環式もしくは二環式ヘテロ環である請
   求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｚが式 ［式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ水素，低級アルキル基，
   アシル基またはアリール基を示し、ｎは１または２を示
   す］で表わされる基である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】R⁸またはR⁹で示されるアシル基が、低級ア
   ルカノイルまたは芳香族カルボニルである請求項６記載
   の化合物。
8. 【請求項８】R⁸またはR⁹で示されるアリール基が芳香族
   単環式，二環式もしくは三環式炭化水素残基または芳香
   族単環式もしくは二環式ヘテロ環である請求項６記載の
   化合物。
9. 【請求項９】Ｙが式 ［式中、R²およびR³はそれぞれ水素，低級アルキル基，
   アシル基またはアリール基を示し、R²はR⁴と結合して環
   を形成していてもよく、ｎは１または２を示す］で表わ
   される基である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】R²またはR³で示されるアシル基が、低級
    アルカノイルまたは芳香族カルボニルである請求項９記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】R²またはR³で示されるアリール基が芳香
    族単環式，二環式もしくは三環式炭化水素残基または芳
    香族単環式もしくは二環式ヘテロ環である請求項９記載
    の化合物。
12. 【請求項１２】R²がR⁴と結合して、 が式 ［式中、ｐおよびｑはそれぞれ２または３を示す］で表
    わされる基を形成する請求項９記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｗ が薬理学的に許容されうる陰イオン
    である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｗ がCl またはNO₃ である請求項１
    記載の化合物。
15. 【請求項１５】R¹が低級アルキル基，R⁵がフェニレン基
    またはアルキレン基,Uが式 で表わされる基である請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】式 で表わされる請求項１記載の化合物。 ［式中、R¹は低級アルキル基を示し、R⁴はハロゲノ基で
    置換されていてもよいフェニル基を示し、R⁵はエチレン
    基またはトリメチレン基を示し、R¹⁸はハロゲノ基を示
    し、Ｘは式−(CH₂)_m−（式中、ｍは０または１を示す）
    で表わされる基を示し、Ｗ はハロゲノイオンまたは硝
    酸イオンを示し、Ｙは式 で表わされる基を示し、R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶およびR¹⁷
    はそれぞれ水素または低級アルキル基を示す］
17. 【請求項１７】５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
    ［（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２
    −イル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバ
    モイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プ
    ロピルピリジニウム ナイトレイトである請求項１記載
    の化合物。
18. 【請求項１８】５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
    ［（1,4−ジメトキシ−3,5,6−トリメチルベンゼン−２
    −イル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバ
    モイル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プ
    ロピルピリジニウム クロライドである請求項１記載の
    化合物。
19. 【請求項１９】５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［２−
    ［（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−２−イ
    ル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイ
    ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
    ルピリジニウム ヨージドである請求項１記載の化合
    物。
20. 【請求項２０】５−ブロモ−３−［Ｎ−［２−［［−２
    −［２−（３−メチル−1,4−ナフトキノン−２−イ
    ル）メチル］カルバモイルオキシ］エチル］カルバモイ
    ル］エチル−Ｎ−フェニル］カルバモイル−１−プロピ
    ルピリジニウム クロライドである請求項１記載の化合
    物。
21. 【請求項２１】請求項１記載の化合物を含有する抗PAF
    剤。