JP2814399B2

JP2814399B2 - 全血処理用吸着器

Info

Publication number: JP2814399B2
Application number: JP1075205A
Authority: JP
Inventors: 徹黒田; 徳生稲摩
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1988-04-04
Filing date: 1989-03-29
Publication date: 1998-10-22
Anticipated expiration: 2013-10-22
Also published as: JPH0229260A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、体液中に存在する悪性物質を吸着する為の
吸着材、吸着器および吸着装置に関するものであり、特
に適当な抗凝固剤により抗凝固した全血を直接流しても
目詰まりし難い中空糸状の吸着材、吸着器および吸着装
置に関するものである。

近年、医学、特に内科学、血液学、免疫学、臨床検査
法等の進歩により、疾患の原因あるいは進行と密接な関
係を持っていると考えられる血液中の悪性物質が明らか
になりつつある。例えば、慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、重症筋無力症等の自己免疫疾患に対す
る自己抗体、免疫複合体、家族性高脂血症に対する低比
重リポ蛋白質、超低比重リポ蛋白質、肝疾患で増加する
中・低分子量物質等である。

そこで、血液、血漿等の体液から上記悪性物質を選択
的に吸着除去する事によって、上記のごとき疾患の症状
を軽減せしめ、更には治癒を早める事が期待されてい
る。

（従来の技術）体液中の悪性物質を除去する目的で従来知られている
技術としては、（１）活性炭あるいは親水性高分子材料
で表面を被覆した活性炭により全血から悪性物質を除去
しようとするもの、（２）全血を血球部分と血漿部分に
分離し、血漿中に含まれる悪性物質を吸着材により吸着
除去しようとするもの、（３）、（２）と同様にして分
離した血漿を濾過器に通して、高分子量の悪性物質を除
去しようとするもの等が挙げられる。

しかしながら、（２）、（３）の方法は、あくまでも
全血と血漿を分離してから吸着または濾過の操作を行な
うものである為、体液を流す為の回路が複雑であり、操
作も煩雑であるのみならず、ブライミングボリューム
（血球・血漿分離装置、吸着器または濾過器、血液回
路、血漿回路等の容積）が大きくなる為、患者の体外に
取り出す体液の量が多く、患者にとって負担が大きかっ
た。（１）の方法は、全血を処理できる為、回路は単純
であり、操作も簡単であるが、活性炭は吸着選択性が悪
く、また、細孔が小さいので大分子量の悪性物質はほと
んど吸着できない。数多くの種類の疾患において、疾患
の進行あるいは原因と密接な関係にある悪性物質が知ら
れる様になり、更には該悪性物質を体液中より選択的に
除去する要請が高まっているが、活性炭をベースとする
吸着材は、この要求を満たす事ができない。これらの問
題点を解決する目的で、中空繊維の内表面や外表面に、
抗体、抗原、酵素等を固定して対応する抗原、抗体等の
悪性物質を吸着除去する事も試みられているが、中空糸
の細孔部分をも含めた多孔体全表面を利用したものはな
く、吸着能力が低いため、未だ実用化されたものは無
い。更に、こられの試みでは、抗体、抗体、酵素、蛋白
質等不安定な生体物質をリガンドとして使用している
為、滅菌するとリガンドの活性が大幅に低下してしまっ
たり、分解して抗原性を発現したり、血液と接触した場
合の安全性等に問題が有った。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は上記した問題点に鑑み、体液から上記
悪性物質を高い効率、かつ高い選択性で除去でき、更に
は全血を直接処理できる、吸着器および吸着装置を提供
する事にあり、滅菌による失活が少なく、生体にとって
安全な、プライミングボリュームが少なく、回路の単純
な、操作が簡便は吸着器および吸着装置を提供する事に
ある。

（課題を解決する為の手段）本発明者らは、上記目的に沿って鋭意検討した結果、
中空糸状全多孔体の中空部を血液流路として確保する事
により、全血を直接処理しても粒子状吸着器で起りがち
な血小板の粘着・凝集や血液凝固が起りにくく、全血が
スムースに流れ、さらに中空糸状全多孔体の全表面に被
吸着物質と相互作用を成すリガンドを実質上均一に多量
に固定する事により、悪性物質の吸着効率が驚く程高
く、また吸着選択性も良好な、全血直接処理用吸着器お
よび吸着装置の発明に至った。さらに全血を直接処理で
きる構成にする事により、従来の吸着器および装置とは
比較にならない程、血液回路を単純化でき、操作も簡便
にする事ができ、かつ、体外に取出す血液量（プライミ
ングボリューム）を少なくする事を見出し、本発明に至
った。

すなわち本発明は、中空糸状全多孔体がほぼ平行に多
数本集束され、その両末端が中空部を開口した状態で接
着固定され、更に該両末端にそれぞれに液密に固定され
た血液の出入り口を備え、且つ外筒容器に少なくとも１
つの血漿取出し用の開口部を備えた全血処理用吸着器で
あって、該中空糸状全多孔体の平均孔径が0.01μｍ以上
２μｍ以下、平均内径が150μｍ以上400μｍ以下、平均
有効長（Ｌ）と平均内径（Ｄ）の間にL/D²≧2000mm^-1の
関係式が成立し、該全多孔体全表面に被吸着物質と相互
作用を成す抗原性の低いリガンドが実質上均一に固定さ
れている全血処理用吸着器であり、リガンドを共有結合
により中空糸状全多孔体に固定する事により、より安全
性の高い全血処理用吸着器とする事ができる。また、リ
ガンドとして疎水性化合物を使用する場合には、自己抗
体、免疫複合体等を選択的に吸着する事ができ、リガン
ドとしてポリアニオンを使用する場合には、低密度リポ
蛋白質、超低比重リポ蛋白質、アナフィラトキシン等を
選択的に吸着する事ができる。

本発明で言う中空糸状全多孔体とは、外観が中空糸状
であって、中空糸の構造体部分（以下細孔部と呼ぶ）の
微細構造が膜の内表面から外表面に連通する多孔構造を
実質上全体に持つものを言う。中空糸状全多孔体の全表
面とは、中空糸状全多孔体の内表面、外表面および細孔
内表面を含んだ、全表面の事を言う。

膜の孔径は、被吸着物質の大きさや形状によって自由
に選べるが、被吸着物質が自由に通過できる孔径であ
り、かつ、被吸着物質が接触できる表面が充分にあるこ
とが望ましい。平均孔径を水銀ポロシメータにより求め
た孔径−空孔容積積分曲線上で、全空孔容積の1/2の空
孔容積を示す孔径として定義した時、本発明では使用す
る中空糸状全多孔体の平均孔径を、特に血漿蛋白質の通
過率を高めるため0.01から２μｍの範囲とした。0.02か
ら１μｍの範囲がより望ましい。また膜の多孔構造の細
孔表面積をBET式表面積測定装置を用い窒素吸着量から
求めた値と定義する時、本発明に使用される中空糸状全
多孔体の細孔表面積を5m²/g以上にする事により異性物
質の吸着効率が高くなり好ましく、10m²/g以上である事
が更に好ましく、15m²/g以上である事が望ましい。

さらに、吸着器に組込まれる中空糸状全多孔体の平均
有効長（Ｌ）と平均内径（Ｄ）との間にL/D²≧2000mm^-1
の関係式を成立させる構成とする事により、非常に有効
に血漿成分を中空糸状全多孔体と外筒容器内の空隙に流
出させる事ができるため好ましい。

中空糸全多孔体の平均有効長とは、外筒容器に両末端
を接着固定する接着部位間の中空糸多孔体の長さであ
り、中空糸状全多孔体において接着剤等により被覆され
ていない部分の平均的長さを言う。

L/D²≧2000mm^-1にすることにより、多量の血漿が中空
糸状全多孔体の細孔内も含むリガンドの固定された表面
に接する事ができ、血漿成分から悪性物質の吸着効率を
大幅に向上させる事ができる。またこの様に血漿成分を
有効に中空糸状全多孔体外に流出させる能力を備える事
により、吸着器内の中空糸状全多孔体中空部の血液流路
の上流から中流側での血漿成分の全血に対する比率（ヘ
マトクリット）が徐々に高くなり、血液の粘性抵抗が増
加し、この抵抗が適度の濾過圧を与え、さらに血漿成分
を有効に中空糸状全多孔体外に取出す原動力として働
き、血漿成分のリガンドへの接触量が増加し、吸着効率
を高める。さらに、吸着器内の中空糸状全多孔体中空部
の血液流路の下流では、該上流から中流で中空糸状全多
孔体外側と外筒容器内側の空隙に搬出された血漿成分が
上・中流の中空糸状全多孔体の中空部の血流粘性抵抗に
より生じた血漿圧により、中空糸状全多孔体中空部に流
入し、高められたヘマトクリットの血液と混合され、吸
着器の血液出口に搬出される。この時、つまり、中空糸
状全多孔体外に流出する時、相当量の悪性物質が吸着除
去された血漿は、中空糸全多孔体中空部に流入する時、
再びリガンドと接触し、悪性物質を完全に除去する事が
出来る。

さらに外筒容器に少なくとも１つの開口部を備える事
により、悪性物質が吸着除去された血漿を吸着器外に一
旦取出し、吸着器より下流の血液流路にもどすこともで
きる。

中空糸状全多孔体の内径は、プライミングボリューム
の減少、血漿分離効率の向上から、小内径が好ましく、
全血の通過できる大きさが有れば良いが、本発明では特
に好ましい150μｍから400μｍに限定した。中空糸状全
多孔体の厚みは、血漿分離効率を実用上損なわない範囲
で大きい方が細孔内表面積を大きくでき好ましく、10μ
ｍ以上が好ましく、50μｍから500μｍが更に好まし
く、50μｍから200μｍが望ましい。

中空糸状全多孔体の素材としては、セルロース、セル
ロース誘導体、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニ
ルアルコール共重合体等の親水性材料、ポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエ
チレン等の疎水性材料のいずれでも使用できるが、疎水
性材料の場合は水系液体の濾過が困難である為、親水性
材料のコーティング、化学処理による表面親水化、プラ
ズマ処理による表面親水化等の方法により親水化処理す
る事が好ましい。また、被吸着物質と相互作用を成すリ
ガンドを固定する為には、中空糸状全多孔体表面にリガ
ンドを固定し易い水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
チオール基等の官能基を有している事が好ましいが、プ
ラズマ処理、リガンドの包埋コーティング等の方法でリ
ガンドを固定できるので無くても良い。

中空糸状全多孔体の製造方法としては、湿式紡糸法、
乾式紡糸法、溶融紡糸法等通常公知の方法で製造でき限
定されるものではないが、小内径中空糸の内表面細孔径
制御のし易さ、細孔内表面積増大時の中空糸状多孔体の
機械的強度、等より結晶性高分子の溶融紡糸による中空
糸賦形後の延伸開孔法が好ましく、さらにポリオレフィ
ンの延伸開孔法がリガンド固定化反応時の耐薬品性から
好ましい。

リガンドを中空糸状全多孔体表面に固定する方法は、
共有結合、イオン結合、物理吸着、包埋、膜表面への沈
殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いる事ができるが、
リガンドの溶出性よりみて、共有結合により、固定、不
溶化するのが好ましい。例えば、通常、固定化酵素、ア
フィニティークロマトグラフィーで用いられる公知の担
体活性化法、固定法を用いる事ができる。活性化法を例
示すると、ハロゲン化シアン法、過ヨウ素酸法、架橋試
薬法、エポキシド法等が挙げられる。活性化法は、中空
糸状全多孔体表面を修飾し、反応性に富んだ状態にし
て、リガンドのアミノ基、水酸基、カルボキシル基、チ
オール基等の活性水素を有する求核反応基と置換および
／または付加反応できれば良く、上記の例示に限定され
るものでは無い。

本発明で言うリガンドとは、被吸着物質すなわち、血
液中に含まれる物質で吸着材により吸着したい物質と選
択的に相互作用を成し、中空糸状全多孔体表面に被吸着
物質を引き寄せ、吸着できる様にする物質であり、アミ
ノ酸、ペプチド、蛋白質、抗原、抗体、補体、血液凝固
系蛋白質、酵素、単糖、オリゴ糖、多糖、糖蛋白質、脂
質、核酸、非蛋白有機化合物、無機物等を例示できる
が、たとえ血液中に溶出したとしても抗原性、毒性の弱
い物質である事が好ましく、また、血球と接触した際、
赤血球を溶血したり、白血球を感作したり、血小板と反
応して粘着および／または凝集させたりしないものが好
ましい。これらの事を考慮すると、リガンドとして好ま
しいのは、分子量10⁴以下のアミノ酸、ペプチド、蛋白
質、糖蛋白質、更に好ましくは、分子量10³以下のアミ
ノ酸、ペプチド；単糖、オリゴ糖、多糖；脂質、核酸、
非蛋白有機化合物、無機物等である。更に具体的なリカ
ンドを例示する。

全身性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体、
抗DNA抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シト
シン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレチオ
ドのホモポリマーまたはコポリマー、天然に存在するDN
A、RNA等の核酸を用いることができる。また、血中に存
在するDNA、RNA、ENAの吸着除去用にアクチノマイシン
Ｄの様な塩基性化合物を用いる事ができる。慢性関節リ
ウマチ、悪性腫瘍、全身性エリテマトーデス等免疫複合
体病と呼ばれる疾患群の治療用としては、免疫複合体の
吸着除去用に疎水性化合物を用いる事が出来る。重症筋
無力症、多発性硬化症、慢性関節リウマチ等自己免疫疾
患と呼ばれる疾患群の治療用としては、自己抗体の吸着
除去用に疎水性化合物を用いる事ができる。高脂血症治
療用としては、低比重リポ蛋白質、超低比重リポ蛋白質
の吸着除去用にヘパリン、デキストラン硫酸等の酸性多
糖類やポリビニル硫酸、ポリアクリル酸等の合成ポリア
ニオンに代表されるポリアニオンを用いることができ
る。

本発明に用いる事ができるリガンドは、以上の例示に
限定されるものでは無く、また、２種類以上のリガンド
を固定しても良いし、また、リガンドを固定した中空糸
状全多孔体を２種類以上用いても良い。

上記したリガンドのうち、疎水性化合物とポリアニオ
ンについて更に詳しく述べる。

本発明で言う疎水性化合物とは、対生理食塩水溶解度
100ミリモル/dl以下（25℃）、より好ましくは30ミリモ
ル/dl以下の化合物をいう。対生理食塩水溶解度が100ミ
リモル/dlより大きい化合物は、親水性が高くなりす
ぎ、自己抗体、免疫複合体に対する親和性が低下する結
果、吸着能が極端に低下する。また、より親水的なアル
ブミンに対する親和力が生じて、アルブミンをも非特異
的に吸着するようになり好ましくない。

疎水性化合物の中では、少なくとも１つの芳香族環を
有する化合物が、特に好ましい結果を与える。芳香族環
とは、芳香族性を持った環状化合物を意味し、いずれも
有用に用い得るが、ベンゼン、ナフタレン、フエナント
レン等のベンゼン系芳香族環、ピリジン、キノリン、ア
クリジン、イソキノリン、フエナントリジン等の含窒素
６員環、インドール、カルバゾール、イソインドール、
インドリジン、ポルフイリン、２、３、２′、３′−ピ
ロロピロール等の含窒素５員環、ピリダジン、ピリミジ
ン、sym−トリアジン、sym−テトラジン、キナゾリン、
１、５−ナフチリジン、プテリジン、フエナジン等の多
価含窒素６員環、ピラゾール、イミナゾール、１、２、
４−トリアゾール、１、２、３−トリアゾール、テトラ
ゾール、ベンズイミナゾール、イミダゾール、プリン等
の多価含窒素５員環、ノルハルマン環、ペリミジン環、
ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジベンドフラン等の
含酸素芳香族環、ベンドチオフエン、チエノチオフエ
ン、チエピン等の含イオウ芳香族環、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、１、２、５−オキサダイアゾール、ベ
ンズオキサゾール等の含酸素複素芳香環、チアゾール、
イソチアゾール、１、３、４−チアダイアゾール、ベン
ゾチアゾール等の含イオウ複素芳香環などの芳香族環お
よびその誘導体を少なくとも１つ有する疎水性低分子有
機化合物が好ましい結果を与える。中でもトリブタミン
等のインドール環を含む化合物は、特に好ましい結果を
与える。これは自己抗体、免疫複合体と該化合物の結合
において、該化合物の疎水性と分子剛直性が有効に作用
している結果と解釈できるものである。

また、本発明者らは、より安全に実用に供することが
でき、安価な疎水性化合物を求めて鋭意研究の結果、疎
水性アミノ酸およびその誘導体が極めて高率かつ特異的
に自己抗体、免疫複合体を吸着、除去することを見い出
した。

疎水性アミノ酸およびその誘導体とは、Tanford、Noz
aki（J.Am.Chem.Soc.,184 4240（1962）、J.Biol.Che
m.246 2211（1971））［タンフオード、ノザキ（ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ・18
4、4240（1962）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリイ 246、2211（1971）］により定義され
た疎水性尺度でみて、1500cal/mol以上のアミノ酸およ
びその誘導体で、対生理食塩水溶解度100ミリモル/dl以
下の化合物を意味する。例えば、リジン、バリン、ロイ
シン、チロシン、フエニルアラニン、イソロイシン、ト
リブトフアンおよびその誘導体等である。これらの疎水
性アミノ酸およびその誘導体の中では、トリプトフアン
およびその誘導体、フェニルアラニンおよびその誘導体
が特に良好な結果を与える。また、アミノ酸はｌ、ｄの
立体配座を特に限定することなく使用することができ
る。

本発明の疎水性化合物は、分子量１万以下、より好ま
しくは分子量1000以下のものが好ましい。これによりプ
ロテインＳ（分子量42000）のような天然高分子に比較
して固定化時の取扱い、固定化後の保存も容易に行える
ものである。また、当該物質が中空糸状全多孔体から溶
出した場合にも、分子量１万以下の疎水性化合物は、生
体に対する抗原性が無視できるほど小さく安全であり、
滅菌操作も容易に行えるものである。

本発明で言うポリアニオンとは、重量平均分子量が60
0以上であり、体液中で負電荷を示すスルホン酸塩、カ
ルホキシル基、リン酸基等の官能基をその分子中に持つ
ポリマーを言う。ポリマーの形態としては鎖状高分子で
ある事が好ましい。また分子量は600から10⁷が好まし
く、1000から５×10⁶が更に好ましく、2000から10⁶が望
ましい。

ポリアニオンを例示すると、ビニル系合成ポリアニオ
ンとしてポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニ
ルスルホン酸、ポリビニル硫酸、ポリマレイン酸、ポリ
フマル酸およびこれらの誘導体等が挙げられ、スチレン
系合成ポリアニオンとしてポリスチレンスルホン酸、ポ
リスチレンリン酸等が挙げられ、ペプチド系ポリアニオ
ンとしてポリグリタミン酸、ポリアスパラギン酸等が挙
げられ、核酸系ポリアニオンとしてポルＵ、ポリＡ等が
挙げられ、合成系ポリアニオンとしてポリリン酸エステ
ル、ポリαメチルスチレンスルホン酸、スチレン−メタ
クリル酸共重合体等が挙げられ、多糖系ポリアニオンと
して、ヘパリン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫
酸、アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸、およびこれ
らの誘導体等が挙げられる。本発明で言うポリアニオン
は、上記した例示に限定されるものでは無い。

被吸着物質である低比重リポ蛋白質、超低比重リポ蛋
白質は直径が200から800Aという大きな分子である為、
前記した様な分子量のポリアニオンをリガンドとして使
用する必要がある。低分子量のアニオンでは低比重リポ
蛋白質および超低比重リポ蛋白質の吸着能力が充分でな
くなる事がある。ポリアニオンは、分子量300当りに少
なくとも１つの負電荷を示す官能基を持つ事が好まし
く、分子量200当りに１つの官能基を持つ事が更に好ま
しく、分子量50から150当りに１つの官能基を持つ事が
望ましい。ここで言う分子量は負電荷を示す官能基の分
子量も含む。

以上述べて来た被吸着物質と相互作用を成すリガンド
は中空糸状全多孔体の全表面に実質上均一に固定されて
いれば良く、多少の固定むらがあってもかまわない。ま
た、部分的に固定されていない部分があっても、全体か
ら見て殆ど影響の無い程度であればかまわない。

また、本発明全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体
の内面に血小板粘着抑制、血液凝固抑制用の処理を施す
事は更に好ましい結果を与える。

中空糸全多孔体を容器に組込む方法としては、中空糸
型人工腎臓等の公知の方法が利用でき、鋳込成型法、遠
心成型法等が利用できる。

本発明の全血処理用吸着器は、血液導入口、血液導出
口、血液導入口と血液導出口との間を連結する血液回
路、血処導入口と血液導出口との間に設置され、血液回
路が全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体内面に連通
する様にされた全血処理用吸着器および血液導入口と該
全血処理用吸着器との間に設置された血液輸送手段を有
する全血処理用吸着装置として使用できる。

また血液導入口、血液導出口、血液導入口と血液導出
口との間を連結する血液回路、血処導入口と血液導出口
との間に設置され、血液回路が全血処理用吸着器内の中
空糸状全多孔体内面に連通する様にされた全血処理用吸
着器、該全血処理用吸着器の全血処理用吸着器内の中空
糸状全多孔体外面を全血処理用吸着器と血液導出口との
間を結ぶ血液回路に連通させる血漿回路、血液回路に設
置された血液輸送手段、および血漿回路に設置された血
漿輸送手段を主要部とする全血処理用吸着装置としても
使用できる。

すなわち、患者の血液が全血処理用吸着器の全血処理
用吸着器内の中空糸状全多孔体内面に導入され、全血処
理用吸着器内の中空糸状全多孔体内面から細孔部に移動
した被吸着物質が膜に固定されたリガンドと相互作用を
成し、吸着された血漿成分は吸着器下流の中空糸状全多
孔体外面から中空糸状全多孔体内面に流入し、中空糸状
全多孔体の中空部を流れる血球成分濃厚液と混合され、
容器外に導出されるという使い方に適した吸着装置とし
て使用されるのである。また外筒容器に開口部を設け中
空糸状全多孔体内面から外面に流出した、被吸着物質
（悪性物質）が吸着除去された血漿成分を容器外に取り
出し、吸着器の血液出口より排出された濃厚血球成分と
混合するという使い方に適した吸着装置として使用され
る。

以下、図面を用い、本発明を説明する。

第１図は本発明全血処理用吸着器の使用例を示す模式
図であり、第２図は他の使用例を示す模式図であり、第
３図は本発明全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体１
本を示す断面模式図である。

第１図において血液は血液導入口１から導入され、血
液輸送手段２により全血処理用吸着器３に送られる。全
血処理用吸着器３内において血液は全血処理用吸着器内
の中空糸状全多孔体内面に送られ内面から中空糸状全多
孔体の細孔部に細孔径より小さい血漿成分が流出してい
き、中空糸状全多孔体外面と外筒内側の空隙に貯留さ
れ、その後吸着器下流の中空糸全多孔体部位で該血漿は
中空糸全多孔体外面より内面に流入し、中空糸全多孔体
内面を流下してきた濃厚血球成分と合流する。この過程
で全血処理用吸着器の中空糸全多孔体に固定されている
リガンドに被吸着物質（悪性物質）が吸着され、被吸着
物質を吸着された血液が血液導出口５から導出される。
全血処理用吸着器内の中空糸全多孔体を模式的に示した
ものが第３図であるが、全血処理用中空糸全多孔体４
は、その中空糸内面６と外面７および細孔部８全体にリ
ガンド９が固定されており、血漿が細孔部８を通過する
間に被吸着物質（悪性物質）とリガンド９が相互作用を
成し、被吸着物質が吸着される。

第２図は、本発明全血処理用吸着器の別な使用例を示
す断面模式図であるが、血液は血液導入口１から導入さ
れ、血液輸送手段２により全血処理用吸着器３に送られ
る。全血処理用吸着器３において血液は全血処理用吸着
器中空糸全多孔体４の内面に送られ、血漿成分が内面か
ら膜を通して全血処理用吸着器中空糸全多孔体の外面に
送られる。この過程で被吸着物質（悪性物質）は膜中の
リガンドと相互作用を成し、吸着される。被吸着物質を
吸着除去された血漿は血漿輸送手段10により血液導出口
５の方向に送られ、全血と合流した後、血液導出口５よ
り導出される。

以上、本発明の全血処理用吸着器およびその使用例に
ついて述べて来たが、以下実施例により、本発明を更に
具体的に説明する。

（実施例）（実施例１）高密度ポリエチレン（密度0.968g/cm³、MI値5.5、商
品名ハイゼックス2208J）を、外径35mm、内径27mmの円
形二重紡口を用いて中空糸に紡糸した。ポリマー押出量
16g/min、紡糸巻き取り速度200m/min.紡口温度150℃で
行なった。得られた中空糸を115℃で２時間アニール処
理した後、送りロールの回転数を調整し、延伸区間200m
m、室温で1.33倍に冷延伸し、さらに３段の熱延伸を第
１段78℃、３倍、第２段95℃、1.28倍、第３段98℃、1.
14倍の温度および延伸倍率で行ない未延伸糸に対して総
延伸量が480％になるようにした。

ポリエチレンビニルアルコール（ソアノールＺ日本合
成化学社製）の、70％エタノール水溶液に0.9重量％で
の溶解液に、得られたポリエチレン中空糸を浸漬し、50
℃で５分放置後取り出し、55℃で1.5時間乾燥した。得
られたポリエチレン中空糸状全多孔体は内径340μｍ、
外径440μｍ、膜厚50μｍ、平均孔径0.3μｍ、表面積21
m²/gのものであった。この様にして製造した長さ25cmの
中空糸状全多孔体2000本をアセトン500ml、エピクロル
ヒドリン390ml、40重量％NaOH90mlの混合溶液中に浸漬
し、30℃で超音波をかけながら５時間反応させた。この
後アセトンで洗浄し、蒸留水で洗浄してエポキシ活性化
ポリエチレン中空糸状全多孔体を得た。

該エポキシ活性化ポリエチレン中空糸状全多孔体をト
リプトフアン10.20gを含む0.1M炭酸ナトリウムバッファ
ー（pH9.8）1000ml中に浸漬した。50℃で24時間、超音
波をかけながら固定化反応を行なった。この後充分水洗
して全血処理用吸着材を得た。リガンドとして固定化さ
れたトリプトフアンの量は360μmol/g（乾燥重量）であ
った。上記の様にして得られた全血処理用吸着材を乾燥
した後、ポリカーボネート製容器内に両端をウレタン接
着材で遠心成型固定し、両端を切断した後ノズルを形成
し、第４図に示す様な全血処理用吸着器を製作した。全
血処理用吸着器中空糸状全多孔体の有効長は255mmであ
り、L/D²＝2206mm^-1であった。

この全血処理用吸着器を用い第２図に示す全血処理用
吸着装置を組み立てた。

慢性関節リウマチ患者由来のヘパリン加全血を血液導
入口１より導入し、ポンプ２により全血処理用吸着器３
に50ml/分で送った。全血処理用吸着器中空糸状全多孔
体４で血漿を濾過し、ポンプ10により血漿を血液導出口
方向に送り、全血処理用吸着器３から導出されて来る血
球成分に富む血液と合流させ、血液導出口５から取り出
した。ポンプ10の流量はポンプ２の流量の1/3とした。

循環中、凝血、溶血は見られず、安定した循環が行な
えた。

処理前の血液（血漿）および全血処理用吸着器で濾過
された血漿（循環30分後）中のリウマチ因子と免疫複合
体を測定した。リウマチ因子は受身感作血球凝集テスト
法（RAHAテスト、富士臓器製薬（株）製）、免疫複合体
は、ラジセル（Raji Cell）法にて測定した。

その結果、リウマチ因子は処理前が1280であったのに
対し、濾過後では320、免疫複合体は処理前が120μg/ml
であったのが28μg/mlに下がっていた。

また、処理前の全血の血小板濃度と血液導出口から得
られた全血の血小板濃度を比較したところ処理前が34万
/mm³であったのに対し、処理後は30万/mm³とあまり低下
していなかった。

すなわち、全血を処理した時、血小板の損失が少ない
状態で選択的に悪性物質（リウマチ因子、免疫複合体）
を吸着除去できた。

（実施例２）実施例１と同様にして得たエポキシ活性化ポリエチレ
ン中空糸状全多孔体を使用し、30重量％のデキストラン
硫酸水溶液でpH＝13、50℃で24時間、反応させた。

リガンド固定後、充分水洗して、全血処理用吸着器を
得た。該全血処理用吸着器を用い、第１図に示す全血処
理用吸着装置を組み立て、以下の実験を行なった。

家族性高コレステロール血症患者由来のヘパリン加全
血（ヘマトクリットHt＝35％）を血液導入口１より導入
し、ポンプ２により50ml/分で全血処理用吸着器３に送
った。全血を送り始めてから10分後には中空糸状全多孔
体外側と外筒容器内側の空隙には淡黄色の血漿でほとん
ど置換されていた。さらに送血を続け、30分後の血液出
口の総コレステロールを酵素法により測定した。家族性
高コレステロール血症患者血液の場合、コレステロール
は殆ど低比重リポ蛋白質に由来する。

その結果、総コレステロールは処理前が540mg/dlであ
ったのに対し、濾過後では110mg/dlに下がっていた。

また、処理前全血と処理後全血の血小板濃度は、処理
前が27万/mm³、処理後は25万/mm³とあまり低下していな
かった。

すなわち、全血を処理した時、血小板の損失が少ない
状態で選択的に悪性物質（コレステロール、低比重リポ
蛋白質）を吸着除去できた。

（実施例３〜４、比較例１）高密度ポリエチレン（密度0.968g/cm³、MI値5.5、商
品名ハイゼックス2208J）を、内径の異なる種々の円形
二重紡口を用いて中空糸に紡糸した。ポリマー押出量16
g/min.紡速は200〜600m/min.紡口温度150℃で行なっ
た。得られた種々の中空糸を115℃で２時間アニール処
理した後、送りロールの回転数を調整し、延伸区間200m
m、室温で1.33倍に冷延伸し、さらに３段の熱延伸を第
１段78℃、第２段95℃、第３段98℃の温度で行ない未延
伸糸に対して総延伸量が480％になるようにした。該延
伸中空糸を115℃にて２分間の熱固定を行ないポリエチ
レン中空糸状全多孔体を得た。

実施例１と同様にして、ポリビニルアルコールコーテ
ィング、エポキシ活性化、リガンド固定化を行ない、全
血用吸着器を得、第２図の装置に組込んだ。但しポンプ
10を含む血漿回路を取りはずし、血漿出口から排出され
る血漿量およびリューマチ因子を測定した。結果を一括
して第１表に示す。

第１表に示すように、実施例３〜４と比較例１の吸着
器内中空糸状全多孔体表面積はほぼ同様であるにも拘ら
ず、リューマチ因子濃度はL/D²に逆比例し、排出血漿量
はL/D²と正比例することにより、血漿分離効率の高いL/
D²≧2000mm^-1の実施例３〜４は比較例に比し非常に有効
であった。

（発明の効果）以上述べた様に、本発明の全血処理用吸着器を用いる
事により、全血を直接吸着器に流しても血小板の粘着や
血液凝固が起こり難い為、単純な血液回路で簡単な操作
で血液中の悪性物質（被吸着物質）を吸着、除去できる
様になった。また、プライミングボリュームを小さくで
きる為、患者の体外に取り出す血液量を少なくでき、安
全な治療法とする事ができた。更にリガンドの選択、中
空糸状全多孔体の孔径や細孔分布の選定により吸着選択
性を良くする事ができるので、生体にとって有用な物質
の非選択的吸着を少なくできる。本発明は、血液中の悪
性物質の吸着、血液中に悪性物質が滞留する疾患の治療
に有用である。

本発明は全血を処理するのに有用であるが、血漿処理
にも使える事は言うまでも無い。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明全血処理用吸着器の使用例を示す模式
図。第２図は本発明全血処理用吸着器の他の使用例を示
す模式図。第３図は本発明全血処理用吸着器内の中空糸
状全多孔体の構造を示す断面模式図。第４図は本発明全
血処理用吸着器の１例を示す模式図。１……血液導入口２……血液輸送手段（ポンプ）３……全血処理用吸着器４……全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体５……血液導出口６……中空糸状全多孔体内面７……中空糸状全多孔体外面８……細孔部９……リガンド 10……血漿輸送手段（ポンプ） 11……血液導入口側ノズル 12……血液導出口側ノズル 13……血漿導出用ノズル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭61−90672（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−11054（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−22867（ＪＰ，Ａ) 特開昭64−68272（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−85957（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−221401（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−79669（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61M 1/36 543,545

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】中空糸状全多孔体がほぼ平行に多数本集束
され、その両末端が中空部を開口した状態で接着固定さ
れ、更に該両末端にそれぞれに液密に固定された血液の
出入り口を備え、且つ外筒容器に少なくとも１つの血漿
取出し用の開口部を備えた全血処理用吸着器であって、
該中空糸状全多孔体の平均孔径が0.01μｍ以上２μｍ以
下、平均内径が150μｍ以上400μｍ以下、平均有効長
（Ｌ）と平均内径（Ｄ）の間にL/D²≧2000mm^-1の関係式
が成立し、該全多孔体全表面に被吸着物質と相互作用を
成す抗原性の低いリガンドが実質上均一に固定されてい
る全血処理用吸着器。
【請求項２】リガンドが中空糸状全多孔体に対し共有結
合により固定されている請求項１記載の全血処理用吸着
器。
【請求項３】リガンドが疎水性化合物である請求項１又
は２のいずれか１つに記載の全血処理用吸着器。
【請求項４】リガンドがポリアニオンである請求項１〜
３のいずれか１つに記載の全血処理用吸着器。