JP2745418B2 - 多孔化重合体粒子の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、多孔化重合体粒子の製造方法に関し、さら
に詳しくは、種々の物質を吸着除去するための吸着剤、
特に医用分野における血液浄化用吸着剤として有用な多
孔化重合体粒子の製造方法に関する。

〔従来の技術およびその問題点〕

従来、吸着剤、分離剤、クロマトグラフィー用充填
剤、固定化酵素用担体等として多孔化重合体粒子が用い
られており、特に最近では医用分野において、血液中の
有害物質を除去するための吸着剤として、あるいは、細
胞分離のための吸着剤としてその有用性が注目されてい
る。

本発明者等は、上記用途に用いられる多孔化重合体粒
子の製造方法として、架橋性ビニルモノマーであるジビ
ニルベンゼンと非架橋性ビニルモノマーであるグリシジ
ル（メタ）アクリレートの混合モノマーに、この混合モ
ノマーには溶解性を示すが生成する重合体には溶解性を
示さない４−メチル−２−ペンタノールを多孔化溶剤と
して加え、水性分散媒中で懸濁重合した後、多孔化溶剤
を除去することからなる方法を開発し、先に特許出願し
た（特開昭62−149712号公報）。

上記方法は、高分子量物質（例えば、ビリルビンのよ
うな生体関連物質）から低分子量物質（例えば、炭酸ガ
ス）にいたるまでの、種々の物質の吸着剤ないし吸着剤
担体として有用な重合体粒子を製造し得る点で優れてい
るが、この方法、あるいは、この方法によって得られる
多孔化重合体粒子には、以下のような問題点がある。

（ａ）粒子径の大きな重合体粒子を得るには、懸濁重合
時の撹拌速度を低くするのが一般的であるが、上記方法
において撹拌速度を低くした場合、混合モノマーと多孔
化溶剤の混合液が水性分散媒の上に相分離し、良好な懸
濁状態を維持するのが難しく、従って、粒子径の大きな
重合体粒子を安定的に得るのが難しい。

（ｂ）この方法によって得られる重合体粒子は、上記
（ａ）のような理由より、その粒子径が一般に150〜400
μｍ、ないしは、それ以下と小さく、粒度分布も広いの
で、粒子径を揃えるための分級操作が必要であり、その
ために収率もそれ程高くない。

（ｃ）この方法によって得られる重合体粒子を、直接血
液潅流によって血液浄化を行う際のカラムに充填して用
いた場合、カラム中の空隙が不均一になったり、充填が
細密になり過ぎたりするため、潅流血液の圧力上昇が大
きく、血栓を形成し易い。

本発明等は、上記のような問題点を解消すべく検討を
行った結果、特定の多孔化溶剤を用いることによって、
粒子径が大きく、かつ、粒子の大きさの揃った多孔化重
合体粒子の製造が容易となり、上記問題点の解決が可能
となることを見いだして本発明を完成したものである。

〔問題を解決するための手段〕

すなわち、本発明の多孔化重合体粒子の製造方法は、
架橋性ビニルモノマーと非架橋性ビニルモノマーの混合
モノマーに多孔化溶剤を混合し、これを水性媒体中で懸
濁重合して多孔化重合体粒子を製造するに当たり、多孔
化溶剤としてリシノール酸エステルを用いることを特徴
とするものである。

本発明方法において、架橋性ビニルモノマーとして
は、公知の種々の架橋性ビニルモノマーを用いることが
できるが、 （ａ）１分子中に２個以上の不飽和炭化水素基を有する
芳香族ビニルモノマー、および、 （ｂ）１分子中に２個以上の（メタ）アクリロイル基を
有する（メタ）アクリル酸のポリオールエステル、 からなるビニルモノマーから適宜選択して用いるのが好
ましく、該ビニルモノマーの具体例としては、ジビニル
ベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルナフタレン等の
芳香族ポリビニル化合物、および、エチレングリコール
ジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ
（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メ
タ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）ア
クリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アク
リレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリ
レート、1,3−ブチレングリコールジアクリレート、1,6
−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート等の（メ
タ）アクリル酸のポリオールエステルであり、これら架
橋性ビニルモノマーは単独であるいは２種以上混合して
用いることができ、特にジビニルベンゼンを使用するの
が好ましい。

また、非架橋性ビニルモノマーとしては、上記架橋性
ビニルモノマー以外の種々のビニルモノマーが使用可能
であるが、 （ａ）１分子中に１個の（メタ）アクリロイル基を有す
る（メタ）アクリル酸エステル、および、 （ｂ）１分子中に１個の不飽和炭化水素基を有する芳香
族ビニルモノマー、 から適宜選択して用いるのが好ましく、その具体例とし
ては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）ア
クリレート、ブチル（メタ）アクリレート、グリシジル
（メタ）アクリレート、下記一般式［Ｉ］で示される
（メタ）アクリル酸エステルオリゴマー （但し式中、Ｒは水素原子またはメチル基でありそれぞ
れ同一であってもまた異なっていてもよく、Ｚは炭素原
子数２〜20個の２価の有機基でありそれぞれ同一であっ
てもまた異なっていてもよく、ｎは１〜100の整数であ
る） 等の（メタ）アクリル酸エステル類、および、スチレ
ン、メチルスチレン、クロロスチレン、ビニルナフタレ
ン等の芳香族モノビニルモノマー類であり、これらビニ
ルモノマーはそれぞれ単独であるいは２種以上混合して
用いることができ、中でも（メタ）アクリル酸エステル
類、特に、グリシジル（メタ）アクリレート、および／
または、上記一般式［Ｉ］で示される（メタ）アクリル
酸エステルオリゴマーを用いるのが好ましい。

上記非架橋性ビニルモノマーとして、グリシジル（メ
タ）アクリレートと上記一般式［Ｉ］で示される（メ
タ）アクリル酸エステルオリゴマーを混合して用いた場
合、得られる多孔化重合体粒子の抗血栓性が良好に維持
されると共に、血液中の特定成分のみを吸着する選択吸
着性が付与されるので、このようなモノマーの組合せは
本発明においては特に好ましい。

なお、上記一般式［Ｉ］で示される（メタ）アクリル
酸エステルオリゴマーの中でも、Ｚで表される有機基の
炭素原子数が２〜10であるのが好ましく、特に２〜５で
あるのが好ましく、２〜３のエチレン基またはプロピレ
ン基であるのが最も好ましい。このような（メタ）アク
リル酸エステルオリゴマーの具体例としては、（メタ）
アクリル酸ヒドロキシエチルオリゴマー、（メタ）アク
リル酸ヒドロキシプロピルオリゴマー、（メタ）アクリ
ル酸ヒドロキシブチルオリゴマー、（メタ）アクリル酸
ヒドロキシヘキシルオリゴマー等であり、これらオリゴ
マーは単独であるいは２種以上の組合せで用いることが
できる。

上記グリシジル（メタ）アクリレートに混合して用い
る場合の（メタ）アクリル酸エステルオリゴマーの混合
比に特別な限定がないが、（メタ）アクリル酸エステル
オリゴマー量が増すにつれて、得られた多孔化粒子の抗
血栓性は良好となるが、耐水性、機械的強度等に低下傾
向が見られるようになるので、グリシジル（メタ）アク
リレート：（メタ）アクリル酸エステルオリゴマーが50
〜95重量％:50〜５重量％の範囲とするのが好ましい。

上記架橋性ビニルモノマーと非架橋性ビニルモノマー
の混合比は、本発明において特に限定するものではな
く、得られる共重合体粒子の用途により、架橋性ビニル
モノマー：非架橋性ビニルモノマーが７〜99重量％:93
〜１重量％の範囲で任意とすることができ、例えば、血
液浄化用の吸着剤として用いる場合には、架橋性ビニル
モノマー：非架橋性ビニルモノマーの混合比が50〜99重
量％:50〜１重量％の範囲とするのが好ましい。

本発明において、多孔化溶剤として用いられるリシノ
ール酸エステルは、懸濁重合によって粒子径が大きく、
かつ、均一な多孔化重合体粒子を得るための重要成分で
あり、用いることのできるリシノール酸エステルの具体
例としては、リシノール酸メチル、リシノール酸エチ
ル、リシノール酸−ｎ−ブチル等のリシノール酸アルキ
ルエステル、および、エチレングリコールモノリシノレ
ート、プロピレングリコールモノリシノレート等のリシ
ノール酸と二価アルコールのエステル化物である。

本発明方法において、多孔化溶剤として上記リシノー
ル酸エステルを用いることによって、粒子径が大きく、
かつ、粒子径の揃った多孔化重合体粒子が得られる理由
は、多孔化溶剤として用いるリシノール酸エステルの比
重が比較的大きく、また、その粘度が高いことによるも
のと推考される。すなわち、上記架橋性および非架橋性
のビニルモノマーに、多孔化溶剤として比重の大きなリ
シノール酸エステルを混合すると、該ビニルモノマーと
リシノール酸エステルの混合液の比重も必然的に大きく
なり、その結果、懸濁重合時の水性分散媒との比重差が
相対的に縮小し、撹拌速度が低下した場合でも該モノマ
ー混合液が相分離するといった問題点がなくなり、安定
な懸濁状態が維持できる。また、多孔化溶剤の粘度が高
いことによって、懸濁重合時の撹拌でモノマー混合物が
必要以上に微分酸されることがなく、低速撹拌と相俟っ
て粒子径が大きく、かつ、均一な重合体粒子が形成され
る。

なお、本発明でいう多孔化溶剤とは、「混合モノマー
とは完全に相溶するが、重合により生成したポリマーを
溶解しない溶剤」を意味し、該溶剤の共存下で上記混合
モノマーを懸濁重合すると、その多くは直径１μｍ以下
の著しく微細なポリマー一次粒子を生成し、これが凝集
体となって一般にマクロレティキュラー型多孔性樹脂と
称ばれる多孔質構造の重合体粒子を形成する。

また、本発明に用いられる多孔化溶剤としては、上記
リシノール酸エステルに、必要に応じて他の多孔化溶剤
を併用しても差し支えなく、併用できる多孔化溶剤とし
ては炭素原子数５〜12の一価アルコール（但し、tert−
アミルアルコールを除く）であり、その具体例として
は、ｎ−アミルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、
４−メチル−２−ペンタノール、3,5,5−トリメチルヘ
キサノール、ラウリルアルコール、２−エチルヘキシル
アルコール、ジイソブチルカルビノール等であり、これ
らはそれぞれ単独で、あるいは２種以上の組み合わせで
上記リシノール酸エステルに混合される。なお、リシノ
ール酸エステルに上記一価アルコールを混合する場合、
その混合比に特別な限定はないが、一般的には該アルコ
ール類の混合比率が大きくなると、懸濁重合時の低速撹
拌においてモノマー混合液が上部に相分離し易くなり、
大粒子径のものが得られないことがある。このため、ア
ルコール類の混合比率は50重量％を限度とするのが好ま
しい。

上記多孔化溶剤は、上記架橋性ビニルモノマーと非架
橋性ビニルモノマーの混合モノマー100重量部に対して4
0〜200重量部、特に80〜120重量部の範囲で混合して用
いるのが好ましい。混合比が40重量部より少なくなる
と、良好な多孔化構造が形成されず、好ましい吸着性能
が得られないことがあり、反対に200重量部を超えると
得られる多孔化粒子の強度が弱くなり、使用時の取扱に
耐えられないという欠点の生じることがある。

本発明における懸濁重合は、それ自体特殊なものでは
なく、従来公知の懸濁重合法で行うことができる。一例
としては、上記混合モノマー及び多孔化溶剤混合液に、
必要ならば慣用量の重合開始剤を加え、水性分散媒中で
常法にしたがって懸濁重合する方法であり、重合によっ
て生成した重合体粒子は、適宜な精製工程で処理して、
該粒子中に残存している多孔化溶剤、および、未反応モ
ノマー等を除去することにより、吸着剤等の用途に有用
な多孔化重合体粒子とすることができる。

以上、本発明方法の説明を、直接血液還流法に用いら
れる吸着剤を例にして説明したが、本発明方法は、上記
吸着剤の製造方法に限定されるものでなく、低分子量物
質から高分子量物質にわたる、種々の物質の吸着剤とし
て、あるいは、吸着剤担体等として有用な多孔化重合体
粒子の製造に適用し得ることは勿論である。

〔実施例〕

以下、実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例−１ ウォーターバスに設置した撹拌翼、コンデンサー付の
セパラブルフラスコに、イオン交換水1200g、分散剤
（６％ポリビニールアルコール水溶液）24g、及び、NaC
l 60gを加え溶解させて水相を形成させた。これにジビ
ニルベンゼン（ジビニルベンゼン含有量55％の工業用ジ
ビニルベンゼン）204gとグリシジルメタクリレート36g
の混合モノマー、リシノール酸メチル（多孔化溶剤）24
0g、及び、ベンゾイルパーオキサイド（重合開始剤）3.
6gの混合液を撹拌下で加え、外温を60℃から90℃に段階
的に昇温しつつ、150rpmの撹拌下で７時間かけて懸濁重
合を行った。

得られた反応液から粒子をろ別後、該粒子は最初に
水、次いでメタノールで十分に洗浄し、さらにアセトン
で恒量になるまでソックスレー抽出をおこなって精製
し、乾燥をおこなったところ、仕込モノマーに対して93
％の収率で多孔化重合体粒子が得られ、また、この重合
体粒子は表面積が419m²/gで、細孔容積が1.34ml/gの多
孔質構造のものであった。

また、懸濁重合時の撹拌速度を130および100rpmとし
た他は、上記と全く同一組成、同一条件で懸濁重合を行
い、撹拌速度の異なる条件下で多孔化重合体粒子を製造
した。

以上のようにして得られた各々の多孔化重合体粒子に
ついて、下記の試験方法で試験し、その結果を後記表−
１に示した。

試験方法 （１）粒度分布：得られた多孔化重合体粒子の一部をサ
ンプリングし、ふるい分け法によって粒度測定をおこな
い、対数確率線図にプロットして「質量基準50％径〔D
₅₀（μｍ）〕」、および、「幾何標準偏差〔σ_ｇ〕」を
求め、その値により粒度分布を評価する。

（２）抗血栓性：下記（ａ）〜（ｃ）の手順で抗血栓性
を評価する。

（ａ）多孔化大合体粒子の親水化処理；乾燥した多孔
化重合体粒子は水との親和性に乏しく、水溶液中に浸漬
しても細孔中の空気と水溶液の置換が起こり難いため、
該粒子をエタノール中に入れて脱気後水で十分に洗浄
し、粒子をろ別し、含水率約60重量％の湿粉とする。

（ｂ）多孔化重合体粒子充填カラムの作成；生理食塩
水を用いて、容量20mlのカラムに上記（ａ）で親水化処
理した多孔化粒子を充填し、高圧蒸気滅菌（118℃×30
分間）し、以下の動物試験に供する。

（ｃ）動物試験；家兎の頚部動静脈間にシャントを設
置し、上記（ｂ）の充填カラムを用いて、流量5ml/分
で、直接血液潅流実験をおこない、経時的にカラム圧と
血液中の血小板数を測定し、カラムの圧力上昇および血
小板数の変化（減少率％）によって抗血栓性を評価す
る。

実施例−２ 上記実施例−１において用いた混合モノマーの組成を ・エチレングリコールジメタクリレート 132g ・グリシジルメタクリレート 36g ・ヒドロキシエチルアクリレートオリゴマー（日本触
媒化学工業社製、HE−20） 36g の組成に代え、また、多孔化溶剤をリシノール酸エチル
に代えた他は、全く実施例−１と同様にして多孔化重合
体粒子を製造し、同様にして粒度分布を測定した。その
結果を後記表−１に示した。

比較例−１ 上記実施例−１における多孔化溶剤を、リシノール酸
メチルから４−メチル−２−ペンタノールに代えた他
は、実施例と全く同様にして多孔化重合体粒子を製造
し、得られた各々の粒子について同様にして試験し、そ
の結果を下記表−１に示した。

上記表−１の結果から明らかなように、本発明に相当
する実施例−１および２の方法は、懸濁重合時の撹拌速
度を変えた場合でも、粒度分布の均一な大型の粒子が安
定して得られ、長時間の直接血液潅流によっても潅流血
液の圧力上昇が殆ど無く、血栓の形成も極僅かしか認め
られず、極めて優れた性能の多孔化重合体粒子であっ
た。

これに対し、比較例の多孔化溶剤としてリシノール酸
エステルを用いない従来法は、懸濁重合時の撹拌速度を
150rpmとした場合には、多孔化重合体粒子が高収率で得
られたが、その粒子形は243μｍと小さく、標準偏差値
が示すように粒度分布の広いものしか得らず、懸濁重合
時の撹拌速度を130rpmとした場合は、比較的大型の粒子
が得られたがその収率は低く、粒度分布も広いものであ
り、また、撹拌速度100rpmとした場合は、混合モノマー
と多孔化溶剤の混合液層が相分離してしまい、良好な懸
濁状態が維持できず、収率８％が示すよう重合体粒子が
殆ど得られなかった。さらにまた、撹拌速度150および1
30rpmで懸濁重合して得た重合体粒子についての抗血栓
性の評価でも、短時間で潅流血液の圧力上昇、及び、血
栓の形成が認められるという欠点が生じ、医用分野、特
に直接血液潅流法に用いる場合のような、吸着剤の製造
方法として好ましいものではなかった。

〔発明の効果〕

本発明の多孔化重合体粒子の製造方法は、多孔化溶剤
としてリシノール酸エステルを用いることを大きな特徴
としたものであり、これにより、特に医用材料として用
いるのに適した、均一で粒子径の大きな重合体粒子を容
易に製造することのできる極めて優れた方法である。

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】架橋性ビニルモノマーと非架橋性ビニルモ
   ノマーの混合モノマーに多孔化溶剤を混合し、これを水
   性媒体中で懸濁重合して多孔化重合体粒子を製造するに
   当たり、多孔化溶剤としてリシノール酸エステルを用い
   ることを特徴とする多孔化重合体粒子の製造方法。
2. 【請求項２】前記架橋性ビニルモノマーが、１分子中に
   ２個以上の不飽和炭化水素基を有する芳香族ビニルモノ
   マー、および、１分子中に２個以上の（メタ）アクリロ
   イル基を有する（メタ）アクリル酸のポリオールエステ
   ルから選ばれた少なくとも１種のビニルモノマーである
   請求項１に記載の多孔化重合体粒子の製造方法。
3. 【請求項３】前記芳香族ビニルモノマーがジビニルベン
   ゼンである請求項２に記載の多孔化重合体粒子の製造方
   法。
4. 【請求項４】前記非架橋性ビニルモノマーが、１分子中
   に１個の（メタ）アクリロイル基を有する（メタ）アク
   リル酸エステル、および、１分子中に１個の不飽和炭化
   水素基を有する芳香族ビニルモノマーから選ばれた少な
   くとも１種のビニルモノマーである請求項１に記載の多
   孔化重合体粒子の製造方法。
5. 【請求項５】前記（メタ）アクリル酸エステルが、グリ
   シジルメタクリレートおよび下記一般式［１］ （但し式中、Ｒは水素原子またはメチル基でありそれぞ
   れ同一であってもまた異なっていてもよく、Ｚはエチレ
   ン基及び／又はプロピレン基から選ばれる２価の有機基
   であり、ｎは１〜100の整数である。） で示される（メタ）アクリル酸エステルオリゴマーであ
   る請求項４に記載の多孔化重合体粒子の製造方法。
6. 【請求項６】前記リシノール酸エステルが、リシノール
   酸メチル、リシノール酸エチル、リシノール酸−ｎ−ブ
   チル、エチレングリコールモノリシノレート、プロピレ
   ングリコールモノリシノレートから選ばれた少なくとも
   １種である請求項１〜５に記載の多孔化重合体粒子の製
   造方法。