JP2698870B2 - シクロスポリンの投与による腎毒性の軽減剤 - Google Patents
シクロスポリンの投与による腎毒性の軽減剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はシクロスポリンを投与した生体に看られる腎
毒性の軽減剤に関するものであり、更に詳しくは特定の
有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするシクロスポリ
ン投与による腎毒性の軽減剤に関するものである。 ［従来の技術］ 土中の菌類より抽出された化合物であるシクロスポリ
ンは、臓器移植の際に最も問題となる所謂拒絶反応，即
ち移植臓器と宿主との間の免疫反応を効果的に抑制し、
しかもウィルス等に対する抵抗力は弱めないという利点
があるため、臓器移植手術の可能性を飛躍的に高めた薬
剤として高く評価されているものである。 このシクロスポリンの免疫抑制効果は著しく、腎移植
においてこの薬剤が使用された場合の一年後の生着率
は、死体腎で約80％，生体腎で約93％であり、いずれも
対照例に対し有意の好結果を示すことが報告されてい
る。 ［発明が解決しようとする問題点］ 然し乍ら、上記シクロスポリンには腎臓に対する毒性
が強いということが臨床上最大の問題点となっていて、
例えば、臓器移植は成功したものの、拒絶反応を抑制す
るために投与されたシクロスポリンにより腎臓の機能が
低下し、人工透析が必要となったというケースが報告さ
れている程である。 シクロスポリン投与による腎毒性は、急性毒性と慢性
毒性とに分けることができ、いずれの場合も腎機能の低
下（例えば、血清クレアチニンの上昇やクレアチニンク
リアランスの低下等）として表われる。前者の場合、シ
クロスポリンの投与を中止すれば腎機能は回復し、後者
の場合は、腎機能は改善しないものの、それ以上は進行
しないものと考えられるという差違はあるが、いずれに
しても、この腎毒性を回避するためにシクロスポリンの
投与を中止しなければならない場合があり、投与を中止
すると免疫機能の回復により拒絶反応が顕れ、移植臓器
の機能の廃絶につながる事もあるのである。 本発明は上述した従来技術を背景として、シクロスポ
リンの有する免疫抑制効果を損うことなく、その強い腎
毒性を軽減することができる薬剤を提供することを目的
としてなされた。 又、本発明の他の目的は、シクロスポリンが臓器移植
手術前後で抵抗力の弱っている状態で投与されることに
鑑み、毒性や副作用のない腎毒性軽減剤を提供すること
にある。 ［問題点を解決するための手段］ 上記目的を達成するために本発明が採用した構成は、 式 （式中、R1乃至R3は水素原子又は同一或いは異なるメチ
ル基，エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは無
置換のフェニル基を、Ｘは水酸基,O−低級アルキル基，
アミノ基又はO-Y+［Ｙはナトリウム，カリウム等の金属
又はリゾチーム，塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する
化合物を示す］をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
ことを特徴とするものである。 本発明の軽減剤は上記式Ｉで表わされる特定の有機ゲ
ルマニウム化合物を有効成分としているので、まずこの
化合物について説明すると、これは３つの置換基R1乃至
R3と酸素官能基OXとを有するプロピオン酸誘導体とゲル
マニウム原子とが結合したゲルミルプロピオン酸を基本
骨格とし、当該基本骨格におけるゲルマニウム原子と酸
素原子とが2:3の割合で結合したものである。 ここで前記置換基R1乃至R3は水素原子や、メチル基，
エチル基，プロピル基，ブチル基等のいわゆる低級アル
キル基又は置換され若しくは置換されていないフェニル
基を示し、置換基Ｘは水酸基,O−低級アルキル基，アミ
ノ基又はO-Y+で表わされるカルボンの塩を、それぞれ示
している。 ここで、Ｙはナトリウム，カリウム等の金属（但し、
一価のものに限られない）又はリゾチーム或はリジン等
の塩基性アミノ酸に代表される塩基性を有する化合物を
示している。 又、置換基R1及びR2はゲルマニウム原子のα位に、置
換基R3は同じくβ位に結合しており、従って本発明活性
化剤に使用する有機ゲルマニウム化合物としては以下の
ものを例示することができる。 （Ge−CH2−CH2−COOH）2O3 ……（I1） （Ge−CH2−CH2−COOCH3）2O3 ……（I8） （Ge−CH2−CH2−CONH2）2O3 ……（I9） （Ge−CH2−CH2−CO-Na+）2O3 ……（I10） 而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は様々な
方法により製造することができる。 即ち、前記式ＩにおいてＸ＝OHのものは、例えば下記
式反応式に示すように、予め置換基R1乃至R3を導入して
おいたトリクロルゲルミルプロピオン酸（１）等のトリ
ハロゲルミルプロピオン酸を加水分解すれば良い。 一方、式ＩにおいてＸ＝０−低級アルキル基のような
ものは、例えば、上記化合物（１）にチオニルクロライ
ド等を作用させて対応する酸ハロゲン化物に変換し、こ
の酸ハロゲン化物に対し上記低級アルキル基に対応する
アルコールを反応させた後に、加水分解すれば良く、
又、式ＩにおいてＸ＝NH2のものは、例えば前記酸ハロ
ゲン化物にアンモニアを作用させた後に加水分解すれば
良い。 更に、式ＩにおいてＸがO-Y+で表わされ、Ｙが金属で
あるものは、上記化合物（１）に対し対応する金属水酸
化物を作用させれば良く、Ｙが塩基性基を有する化合物
であるものも、公知の酸−塩基反応に従えば良い。 尚、上記化合物（１）は、置換基R1乃至R3がすべて水
素原子の化合物であるトリクロルゲルミルプロピオン酸
が、トリクロルゲルマンHGeCl3とアクリル酸CH2＝CH−C
OOHとの付加反応により製造されるよう（特公昭61−559
27号公報参照）、トリクロルゲルマンHGeCl3と不飽和カ
ルボン酸 とから、容易に製造することができる。 上記のようにして得られた有機ゲルマニウム化合物に
ついての核磁気共鳴吸収（NMR）スペクトルや赤外線吸
収（IR）スペクトル等の機器分析の結果は、上記の化合
物が一般式Ｉで示されるものであることを良く支持して
いる。 本発明の軽減剤は、上記のように合成した有機ゲルマ
ニウム化合物を有効成分とするものであり、その投与形
態は経口でも非経口でも差し支えなく、シクロスポリン
の投与形態に揃えることができる。即ち、経口の場合は
錠剤や散剤，顆粒剤等に製剤して投与し、非経口の場合
は注射液として用い、シクロスポリンの投与を経口に移
行した段階で本発明剤も経口に切り換える等すれば良い
のである。 本発明の有効成分である有機ゲルマニウム化合物は、
毒性が極めて低く、且つ、副作用がほとんど無いことを
特徴としているため、投与量は広い範囲に及ぶものであ
るが、20〜200mg/kg/dayという範囲を例示することがで
きる。 ［発明の作用及び効果］ 本発明剤は、シクロスポリンと併用することにより、
その最大の欠点といわれている腎毒性を大幅に軽減する
ことができるものであり、マウスにより実験してみる
と、シクロスポリンにより腎毒性に基く症状を効果的に
改善することが認められたのである。 ［実施例］ 次に本発明を実施例により説明する。 シクロスポリンの腎毒性に関しては、種々の動物を用
いたモデルによる研究が行なわれているので、本発明剤
の薬効も以下に示すようなモデル実験により確認した。 （１） 方法 SDラット（雄，体重280〜320g）にネンブタール麻酔
を施した上で右側の腎臓を摘出し、その２日後からシク
ロスポリンを15mg/kg/dayで21日間連続投与を行った。
そして、一部のラットには、腎毒性を増強するため、蛋
白含量36％の高蛋白食を与えた。 一方、本発明剤としては、前記有機ゲルマニウム化合
物（Ｉ−１）を採用し、その50mgを腹腔内へ投与した。 尚、同時にshamコントロール群をも設けたので、実験
グループ及びラットの数は以下のようになった。 シクロスポリン投与後、7,14,21日目に上記各ラット
を代謝ケージに入れ、24時間畜尿を行って食餌摂取量や
体重測定を行った。 翌日、軽いエーテル麻酔下に採血を行い、尿検査と併
せて血液検査を行い、その後21日目に全てのラットを屠
殺し、左腎重量測定等を行った。 （２） 結果 クレアチニンクリアランス低下の改善 shamコントロール群に比して、シクロスポリン投与群
では25〜35％のクレアチニンクリアランスの低下を認
め、高蛋白食の併用により約40〜45％のクレアチニンク
リアランスの低下が認められた。 そして、第１図に示すように、完全に改善するもので
はないが、本発明剤の投与群にあっては、通常蛋白食及
び高蛋白食のいずれの群においても、シクロスポリンＡ
によるクレアチニンクリアランスを低下を有意に改善し
たのである。 尚、このクレアチニンクリアランスは、臨床的にも実
験的にも、腎機能の評価法として優れているといわれる
もので、特に小動物の場合は血清クレアチニン値が測定
感度下限近くなることがあるため、このクレアチニンク
リアランスが採用多される。又、イヌリンクリアランス
のように手技が繁雑であることもない。 腎重量低下の改善 腎重量は、いずれの群においても高蛋白食群で代償性
肥大のためか高値を示した。 しかし、シクロスポリンの投与により、腎重量は有意
に低下し、そして本発明投与群においては腎重量の低下
につき有意の改善が認められた。 以上の結果を第２図に示す。 尚、有効成分として他の有機ゲルマニウム化合物を使
用した場合でも、ほぼ同様の効果が得られた。 本発明は以上のとおりであるから、シクロスポリンの
投与による腎毒性の軽減剤として優れている。
毒性の軽減剤に関するものであり、更に詳しくは特定の
有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするシクロスポリ
ン投与による腎毒性の軽減剤に関するものである。 ［従来の技術］ 土中の菌類より抽出された化合物であるシクロスポリ
ンは、臓器移植の際に最も問題となる所謂拒絶反応，即
ち移植臓器と宿主との間の免疫反応を効果的に抑制し、
しかもウィルス等に対する抵抗力は弱めないという利点
があるため、臓器移植手術の可能性を飛躍的に高めた薬
剤として高く評価されているものである。 このシクロスポリンの免疫抑制効果は著しく、腎移植
においてこの薬剤が使用された場合の一年後の生着率
は、死体腎で約80％，生体腎で約93％であり、いずれも
対照例に対し有意の好結果を示すことが報告されてい
る。 ［発明が解決しようとする問題点］ 然し乍ら、上記シクロスポリンには腎臓に対する毒性
が強いということが臨床上最大の問題点となっていて、
例えば、臓器移植は成功したものの、拒絶反応を抑制す
るために投与されたシクロスポリンにより腎臓の機能が
低下し、人工透析が必要となったというケースが報告さ
れている程である。 シクロスポリン投与による腎毒性は、急性毒性と慢性
毒性とに分けることができ、いずれの場合も腎機能の低
下（例えば、血清クレアチニンの上昇やクレアチニンク
リアランスの低下等）として表われる。前者の場合、シ
クロスポリンの投与を中止すれば腎機能は回復し、後者
の場合は、腎機能は改善しないものの、それ以上は進行
しないものと考えられるという差違はあるが、いずれに
しても、この腎毒性を回避するためにシクロスポリンの
投与を中止しなければならない場合があり、投与を中止
すると免疫機能の回復により拒絶反応が顕れ、移植臓器
の機能の廃絶につながる事もあるのである。 本発明は上述した従来技術を背景として、シクロスポ
リンの有する免疫抑制効果を損うことなく、その強い腎
毒性を軽減することができる薬剤を提供することを目的
としてなされた。 又、本発明の他の目的は、シクロスポリンが臓器移植
手術前後で抵抗力の弱っている状態で投与されることに
鑑み、毒性や副作用のない腎毒性軽減剤を提供すること
にある。 ［問題点を解決するための手段］ 上記目的を達成するために本発明が採用した構成は、 式 （式中、R1乃至R3は水素原子又は同一或いは異なるメチ
ル基，エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは無
置換のフェニル基を、Ｘは水酸基,O−低級アルキル基，
アミノ基又はO-Y+［Ｙはナトリウム，カリウム等の金属
又はリゾチーム，塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する
化合物を示す］をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
ことを特徴とするものである。 本発明の軽減剤は上記式Ｉで表わされる特定の有機ゲ
ルマニウム化合物を有効成分としているので、まずこの
化合物について説明すると、これは３つの置換基R1乃至
R3と酸素官能基OXとを有するプロピオン酸誘導体とゲル
マニウム原子とが結合したゲルミルプロピオン酸を基本
骨格とし、当該基本骨格におけるゲルマニウム原子と酸
素原子とが2:3の割合で結合したものである。 ここで前記置換基R1乃至R3は水素原子や、メチル基，
エチル基，プロピル基，ブチル基等のいわゆる低級アル
キル基又は置換され若しくは置換されていないフェニル
基を示し、置換基Ｘは水酸基,O−低級アルキル基，アミ
ノ基又はO-Y+で表わされるカルボンの塩を、それぞれ示
している。 ここで、Ｙはナトリウム，カリウム等の金属（但し、
一価のものに限られない）又はリゾチーム或はリジン等
の塩基性アミノ酸に代表される塩基性を有する化合物を
示している。 又、置換基R1及びR2はゲルマニウム原子のα位に、置
換基R3は同じくβ位に結合しており、従って本発明活性
化剤に使用する有機ゲルマニウム化合物としては以下の
ものを例示することができる。 （Ge−CH2−CH2−COOH）2O3 ……（I1） （Ge−CH2−CH2−COOCH3）2O3 ……（I8） （Ge−CH2−CH2−CONH2）2O3 ……（I9） （Ge−CH2−CH2−CO-Na+）2O3 ……（I10） 而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は様々な
方法により製造することができる。 即ち、前記式ＩにおいてＸ＝OHのものは、例えば下記
式反応式に示すように、予め置換基R1乃至R3を導入して
おいたトリクロルゲルミルプロピオン酸（１）等のトリ
ハロゲルミルプロピオン酸を加水分解すれば良い。 一方、式ＩにおいてＸ＝０−低級アルキル基のような
ものは、例えば、上記化合物（１）にチオニルクロライ
ド等を作用させて対応する酸ハロゲン化物に変換し、こ
の酸ハロゲン化物に対し上記低級アルキル基に対応する
アルコールを反応させた後に、加水分解すれば良く、
又、式ＩにおいてＸ＝NH2のものは、例えば前記酸ハロ
ゲン化物にアンモニアを作用させた後に加水分解すれば
良い。 更に、式ＩにおいてＸがO-Y+で表わされ、Ｙが金属で
あるものは、上記化合物（１）に対し対応する金属水酸
化物を作用させれば良く、Ｙが塩基性基を有する化合物
であるものも、公知の酸−塩基反応に従えば良い。 尚、上記化合物（１）は、置換基R1乃至R3がすべて水
素原子の化合物であるトリクロルゲルミルプロピオン酸
が、トリクロルゲルマンHGeCl3とアクリル酸CH2＝CH−C
OOHとの付加反応により製造されるよう（特公昭61−559
27号公報参照）、トリクロルゲルマンHGeCl3と不飽和カ
ルボン酸 とから、容易に製造することができる。 上記のようにして得られた有機ゲルマニウム化合物に
ついての核磁気共鳴吸収（NMR）スペクトルや赤外線吸
収（IR）スペクトル等の機器分析の結果は、上記の化合
物が一般式Ｉで示されるものであることを良く支持して
いる。 本発明の軽減剤は、上記のように合成した有機ゲルマ
ニウム化合物を有効成分とするものであり、その投与形
態は経口でも非経口でも差し支えなく、シクロスポリン
の投与形態に揃えることができる。即ち、経口の場合は
錠剤や散剤，顆粒剤等に製剤して投与し、非経口の場合
は注射液として用い、シクロスポリンの投与を経口に移
行した段階で本発明剤も経口に切り換える等すれば良い
のである。 本発明の有効成分である有機ゲルマニウム化合物は、
毒性が極めて低く、且つ、副作用がほとんど無いことを
特徴としているため、投与量は広い範囲に及ぶものであ
るが、20〜200mg/kg/dayという範囲を例示することがで
きる。 ［発明の作用及び効果］ 本発明剤は、シクロスポリンと併用することにより、
その最大の欠点といわれている腎毒性を大幅に軽減する
ことができるものであり、マウスにより実験してみる
と、シクロスポリンにより腎毒性に基く症状を効果的に
改善することが認められたのである。 ［実施例］ 次に本発明を実施例により説明する。 シクロスポリンの腎毒性に関しては、種々の動物を用
いたモデルによる研究が行なわれているので、本発明剤
の薬効も以下に示すようなモデル実験により確認した。 （１） 方法 SDラット（雄，体重280〜320g）にネンブタール麻酔
を施した上で右側の腎臓を摘出し、その２日後からシク
ロスポリンを15mg/kg/dayで21日間連続投与を行った。
そして、一部のラットには、腎毒性を増強するため、蛋
白含量36％の高蛋白食を与えた。 一方、本発明剤としては、前記有機ゲルマニウム化合
物（Ｉ−１）を採用し、その50mgを腹腔内へ投与した。 尚、同時にshamコントロール群をも設けたので、実験
グループ及びラットの数は以下のようになった。 シクロスポリン投与後、7,14,21日目に上記各ラット
を代謝ケージに入れ、24時間畜尿を行って食餌摂取量や
体重測定を行った。 翌日、軽いエーテル麻酔下に採血を行い、尿検査と併
せて血液検査を行い、その後21日目に全てのラットを屠
殺し、左腎重量測定等を行った。 （２） 結果 クレアチニンクリアランス低下の改善 shamコントロール群に比して、シクロスポリン投与群
では25〜35％のクレアチニンクリアランスの低下を認
め、高蛋白食の併用により約40〜45％のクレアチニンク
リアランスの低下が認められた。 そして、第１図に示すように、完全に改善するもので
はないが、本発明剤の投与群にあっては、通常蛋白食及
び高蛋白食のいずれの群においても、シクロスポリンＡ
によるクレアチニンクリアランスを低下を有意に改善し
たのである。 尚、このクレアチニンクリアランスは、臨床的にも実
験的にも、腎機能の評価法として優れているといわれる
もので、特に小動物の場合は血清クレアチニン値が測定
感度下限近くなることがあるため、このクレアチニンク
リアランスが採用多される。又、イヌリンクリアランス
のように手技が繁雑であることもない。 腎重量低下の改善 腎重量は、いずれの群においても高蛋白食群で代償性
肥大のためか高値を示した。 しかし、シクロスポリンの投与により、腎重量は有意
に低下し、そして本発明投与群においては腎重量の低下
につき有意の改善が認められた。 以上の結果を第２図に示す。 尚、有効成分として他の有機ゲルマニウム化合物を使
用した場合でも、ほぼ同様の効果が得られた。 本発明は以上のとおりであるから、シクロスポリンの
投与による腎毒性の軽減剤として優れている。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明剤によりクレアチニンクリアランスの
低下が改善される様子を示すグラフ、第２図は同じく腎
重量の低下が改善される様子を示すグラフである。
低下が改善される様子を示すグラフ、第２図は同じく腎
重量の低下が改善される様子を示すグラフである。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式 （式中、R1乃至R3は水素原子又は同一或いは異なるメチ
ル基，エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは無
置換のフェニル基を、Ｘは水酸基,O−低級アルキル基，
アミノ基又はO-Y+［Ｙはナトリウム，カリウム等の金属
又はリゾチーム，塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する
化合物を示す］をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
ことを特徴とするシクロスポリン投与による腎毒性の軽
減剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62273746A JP2698870B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | シクロスポリンの投与による腎毒性の軽減剤 |
| CA000580729A CA1314211C (en) | 1987-10-29 | 1988-10-20 | Agent for reducing nephrotoxicity caused by cyclosporin administration |
| US07/261,406 US4919917A (en) | 1987-10-29 | 1988-10-24 | Agent for reducing nephrotoxicity caused by cyclosporin administration |
| FR888814058A FR2622446B1 (fr) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | Agent pour reduire la nephrotoxicite produite par l'administration de cyclosporine |
| GB8825170A GB2211410B (en) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | Organogermanium compounds for reducing the nephrotoxicity caused by cyclosporin administration |
| DE3836652A DE3836652A1 (de) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | Mittel zur verringerung der durch verabreichung von ciclosporin verursachten nierenschaedigung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62273746A JP2698870B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | シクロスポリンの投与による腎毒性の軽減剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117834A JPH01117834A (ja) | 1989-05-10 |
| JP2698870B2 true JP2698870B2 (ja) | 1998-01-19 |
Family
ID=17531994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62273746A Expired - Fee Related JP2698870B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | シクロスポリンの投与による腎毒性の軽減剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4919917A (ja) |
| JP (1) | JP2698870B2 (ja) |
| CA (1) | CA1314211C (ja) |
| DE (1) | DE3836652A1 (ja) |
| FR (1) | FR2622446B1 (ja) |
| GB (1) | GB2211410B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01149723A (ja) * | 1987-12-07 | 1989-06-12 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | 骨芽細胞活性化剤 |
| AU635045B2 (en) * | 1989-07-20 | 1993-03-11 | Asai Germanium Research Institute Co., Ltd | Agent for preventing and treating opacity of lens |
| US5010092A (en) * | 1989-12-22 | 1991-04-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Protection against chemically-induced kidney damage by methimazole |
| JPH05255130A (ja) * | 1992-03-16 | 1993-10-05 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | メイラード反応抑制改善剤 |
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