JP2683395B2

JP2683395B2 - ステロイド誘導体

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Publication number: JP2683395B2
Application number: JP63329177A
Authority: JP
Inventors: 陽二橘; 信二横山; 政弘辻
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1997-11-26
Anticipated expiration: 2012-11-26
Also published as: JPH02178300A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、式（Ｉ）（式中、R₁は水素原子またはOR₂を表わし、R₂は水素原
子または保護基を表わし、R₄は水素原子または保護基を
表わす）で示される23−フェニルスルホニル−コレスタ−5,7−
ジエン−１α,3β,25−トリオール誘導体、または23−
フェニルスルホニル−コレスタ−5,7−ジエン−３β,25
−ジオール誘導体に関する。

上記の式（Ｉ）で示される化合物からフェニルスルホ
ニル基を還元的に脱離するか、または必要な場合に、こ
のフェニルスルホニル基を還元的に脱離するのに先立ち
または脱離のあとで、保護基を脱離することによって得
られる式（IV）（式中、R₁は水素原子またはOR₂を表わし、R₂は水素原
子または保護基を表わし、R₄は水素原子または保護基を
表わす）で示されるコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリ
オールもしくはそのヒドロキシ基が保護された誘導体、
またはコレスタ−5,7−ジエン−３β,25−ジオールもし
くはそのヒドロキシ基が保護された誘導体は強力なビタ
ミンD₃活性を有する１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃
または25−ヒドロキシビタミンD₃製造のための中間体と
して有用なステロイド誘導体である。

［従来の技術及びその問題点］ビタミンD₃は、生理活性を発現する前に、まず、肝臓
において25位の炭素がヒドロキシル化されて25−ヒドロ
キシビタミンD₃になり、次いで腎臓において１位の炭素
がヒドロキシル化されて１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD₃に代謝されることが知られている。１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD₃は、小腸、腎臓ならびに骨などの標
的器官に運ばれて、例えば、小腸では、粘膜上皮細胞に
作用してカルシウム、リン酸の吸収を促し、腎臓では、
尿細管上皮細胞に作用してカルシウム、リン酸の再吸収
を促進し、そして、骨では、骨塩の動員を促進する作用
を有する、活性型ビタミンD₃の中でも、最も生理活性が
高く、例えば、オステオポローシス（骨粗鬆症）等の治
療に広く用いられている。

一般に、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃、または2
5−ヒドロキシビタミンD₃は、その前駆体化合物である
上記化合物コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β，−25−
トリオールまたはコレスタ−5,7−ジエン−３β,25−ジ
オールの紫外線照射による開環反応と引き続く異性化反
応によって製造されており、従って、上記化合物を効率
よく製造する方法は、工業的に優れた１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD₃または25−ヒドロキシビタミンD₃の製
造法を提供するものということができる。

従来、コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオ
ールおよびコレスタ−5,7−ジエン−３β,25−ジオール
の製造法としては、１α,25−ジヒドロキシコレステロ
ールまたは25−ヒドロキシコレステロールを出発原料と
して用いる方法（「T.Kametani,Med.Res.Rev.,７,147〜
171（1987）」中の文献参照）等がある。

しかし、上記の方法では、目的化合物の5,7−ジエン
の他に、その異性体である4,6−ジエンが多量に副成す
るので、結果的に収率が低くなり、また、その分離も困
難であるため、この方法は、工業的方法として優れた方
法とはいえない。

そこで本発明者らは、上記問題点を回避し、コレスタ
−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオールおよびコレス
タ−5,7−ジエン−３β,25−ジオールを得る新規な製造
法を提供すべく研究した結果、23,24−ジノルコラ−5,7
−ジエン−１α,3β,22−トリオール誘導体および23,24
−ジノルコラ−5,7−ジエン−３β,22−ジオール誘導体
をそれぞれ、出発原料とし、新規な中間体を経由するこ
とによって上記問題点を解決しうることを見出して本発
明を完成したものである。

［問題点を解決するための手段］すなわち、本発明は次式：（式中、R₁は水素原子またはOR₂を表わし、R₂は水素原
子または保護基を表わし、R₃は水酸基、ハロゲンまたは
OTs（Ts＝トシレート）を表わす）で示される23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−１α,3
β,22−トリオール誘導体、または23,24−ジノルコラ−
5,7−ジエン−３β,22−ジオール誘導体と、次式：（式中、R₄は水素原子または保護基を表わす）で示される２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−
ブタノール誘導体とを塩基の存在下で縮合させると次
式：（式中、R₁,R₂,R₄は上記定義の通りである）で示される23−フェニルスルホニル−コレスタ−5,7−
ジエン−１α,3β,25−トリオール誘導体、または23−
フェニルスルホニル−コレスタ−5,7−ジエン−３β,25
−ジオール誘導体が生成されること、および上記の式
（Ｉ）で示される化合物からフェニルスルホニル基を還
元的に脱離するか、または必要な場合にこのフェニルス
ルホニル基を還元的に脱離するのに先立ちまたは脱離の
あとで保護基を脱離することによって、強力なビタミン
D₃活性を有する１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃又は2
5−ヒドロキシビタミンD₃製造のための有用なステロイ
ド誘導体である式（IV）（式中、R₁,R₂およびR₄は上記定義の通りである）で示されるコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリ
オールもしくはそのヒドロキシ基が保護された誘導体、
またはコレスタ−5,7−ジエン−３β,25−ジオールもし
くはそのヒドロキシ基が保護された誘導体が製造されう
るという知見に基づくものである。

従って本発明は、上記した式（Ｉ）で示される新規な
化合物である23−フェニルスルホニル−コレスタ−5,7
−ジエン−１α,3β,25−トリオール誘導体、または23
−フェニルスルホニル−コレスタ−5,7−ジエン−３β,
25−ジオール誘導体、並びにこの化合物を経由してコレ
スタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオールもしくは
そのヒドロキシ基が保護された誘導体、またはコレスタ
−5,7−ジエン−３β,25−ジオールもしくはそのヒドロ
キシ基が保護された誘導体を製造するための方法に関す
るものである。

本発明の式（Ｉ）の化合物を合成するための式（II）
で示される23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−１α,3
β,22−トリオール誘導体および23,24−ジノルコラ−5,
7−ジエン−３β−22−ジオール誘導体は、それぞれ下
記スキームI,IIおよびIIIに示される合成経路によって
容易に得ることができる。

すなわち、23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−１α,3
β,22−トリオール誘導体は、１α−アセトキシエルゴ
ステリルアセテート（Y.Tachibana,Bull.Chem.Soc.Jp
n.,61,3915（1988））の４−フェニル−1,2,4−トリア
ゾンDiels−Alder付加体をオゾン分解して得られる22−
位の炭素がアルデヒドである４−フェニル−1,2,4−ト
リアゾリン付加体（Ｖ）を、NaBH₄で還元して22位をア
ルコールとし〔化合物（VI）〕、次いで、そのヒドロキ
シル基をｔ−ブチルジメチルシリル基で保護し〔化合物
（VII）〕、ジアセテートを加水分解して1,3−ジオール
体〔化合物（VIII）〕に導き、次いで、このジオールを
ベンジルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒ
ドロピラニルエーテル等のエーテル、好ましくはテトラ
ヒドロピラニルエーテルを用いて保護し（IX）、その
後、22−位のｔ−ブチルジメチルシリル基を、例えば、
テトラブチルアンモニムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液で除去して22−アルコール体〔化合物（Ｘ）〕
とし、この化合物のトリアゾリン基を、LiAlH₄を用いて
除去して、5,7−ジエン−22−オール〔化合物（XI）〕
とし、次いで塩基性条件下で、ｐ−トルエンスルホニル
クロライドで処理することにより、22位がトシル化され
たものが得られる。この化合物〔（II）、R₃＝OTs〕を
ジメチルホルムアミド中、LiBrで処理すると、22位が臭
素のものが、また、アセトン中、NaIで処理すると、22
位が沃素のものが得られる（スキームＩ）。

又、化合物（XI）は次のようにしても合成することが
できる。すなわち、１α−ヒドロキシエルゴステロール
の４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン付加体をオゾン
分解して得られる22−オキソ−５α,8α−（４−フェニ
ル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジノル−６−コレン−１
α,3β−ジオール（XII）の水酸基を例えばテトラヒド
ロピラニルエーテルとして保護した化合物（XIII）をLi
AlH₄等で還元することにより（XI）を得ることができる
（スキームII）。

一方、23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−３β−22−
ジオール誘導体は、22位の炭素がアルデヒドである４−
フェニル−1,2,4−トリアゾリン付加体（XIV）〔Barton
等,J,Chem.Soc.,C.1971 1968〕を、LiAlH₄で還元し、生
成した23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−３β,22−ジ
オール（XV）の22位のヒドロキシル基を、ｐ−トルエン
スルホニルクロライドで処理し、選択的に22位の水酸基
をトシル化した後３位水酸基を保護し、化合物IIを得
る。この化合物〔（II）、OR₂＝保護されたヒドロキシ
ル基、R₃＝OTs〕をジメチルホルムアミド中、LiBrで処
理すると、22位が臭素のものが、また、アセトン中、Na
Iで処理すると、22位が沃素のものが得られる（スキー
ムIII）。

本発明において用いられる２−メチル−４−フェニル
スルホニル−２−ブタノール誘導体（III）は、下記ス
キームIVに示される合成経路によって容易に得られる。
すなわち、塩基性条件下、メチルフェニルスルホンおよ
びイソブチレンオキシドを反応させ、生成したフェニル
スルホニルブタノール誘導体（XVI）のヒドロキシル基
を保護し得る〔化合物（III）〕。ここで用いられる保
護基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の
アシル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリ
ル等のシリル基、または、テトラヒドロピラニル基等で
ある（スキームIV）。

本発明に従えば、23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−
１α,3β,22−トリオール誘導体、または、同３β,22−
ジオール誘導体（II）は、塩基の存在下、有機溶媒中
で、２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−ブタノ
ール誘導体（III）と縮合させることにより、23位がス
ルホニル化された化合物（Ｉ）に変換せしめられる。こ
こで使用される塩基としては、ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド等が用い
られ、一般に式（II）の化合物に対して、１〜５当量の
量で使用される。反応は、−50℃〜室温の範囲の温度で
行うことができる。

化合物（Ｉ）は、次いで、有機溶媒中で還元的に脱ス
ルホニル化を行うことにより、また、場合によっては、
さらに、ヒドロキシル基の保護基を脱離することによ
り、化合物（IV）に変換せしめる。ここで使用される還
元剤としては、Na−Hg（アマルガム）、トリブチルスズ
ヒドリド、LiAlH₄等が挙げられるが、好ましくはNa−Hg
であり、化合物（Ｉ）に対して、１〜10当量の量で使用
される。反応は、一般に、−60℃〜100℃、好ましく
は、室温〜70℃の範囲の温度で行うことができる。

上記した化合物（Ｉ）についてのフェニルスルホニル
基の脱離と引き続くヒドロキシル基の保護基の脱離の工
程は場合によって順序を変更してヒドロキシル基の保護
基の脱離をはじめに行い、次いでフェニルスルホニル基
の脱離を行ってもよい。

このヒドロキシル基の保護基の脱離は公知の方法で行
いうる。例えばヒドロキシル基がアシル基で保護されて
いる場合には加水分解反応により、またヒドロキシル基
がエーテル基で保護されている場合には酸性条件で容易
にこれを脱離することができる。

［発明の効果］以上説明したように、本発明によれば、新規の23,24
−ジノルコラ−5,7−ジエン−１α,3β,22−トリオール
誘導体または既知の23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−
３β,22−ジオール誘導体を出発物質として、新規な中
間体と新規な反応経路を用いるコレスタ−5,7−ジエン
−１α,3β,25−トリオールまたはコレスタ−5,7−ジエ
ン−３β,25−ジオールの新規な製造法が提供される。

本発明の製造法によれば、従来法に比較して、副生成
物もなく、純度が高く、しかも収率が高い。

以下、本発明を実施例により説明するが、これらは本
発明の範囲を限定するものではない。

［実施例］実施例１２−メチル−４−フェニルスルホニルブタン−２−オー
ル（XVI）の合成水素化ナトリウム（60％鉱物油分散）5.6gを乾いたフ
ラスコにとりアルゴン気流下で少量のペンタンで２回洗
浄し、残留するペンタンを減圧下で留去したものに、DM
SO70ml、メチルフェニルスルホン21.8gを加え70℃で90
分反応させた。反応液を０℃に冷却後、無水THF70mlで
希釈しイソブチレンオキシド14gと無水THF35mlの混合物
を滴下し室温で３時間反応させた。THFを減圧下留去し
た残留物を氷水中に注ぎベンゼンで抽出、ベンゼン層を
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ベンゼンを留去し
たものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％Et
OAc−ヘキサン）で精製して２−メチル−４−フェニル
スルホニルブタン−２−オール（XVI）20.7g（収率48
％）を得た。

MS 230（M⁺）、213、200、143、77、43 NMR（重クロロホルム）δ 1.21（6H,s,2−メチル）、1.71（1H,s,OH）,1.85（2
H,m,3−メチレン）、3.12（2H,m,4−メチレン）、7.54
〜7.94（5H,m,フェニル）実施例２２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−テトラヒド
ロピラニルオキシブタン（III,R₄＝THP）の合成前実施例で合成した２−メチル−４−フェニルスルホ
ニルブタン−２−オール8.0gを乾燥塩化メチレン250ml
に溶解し、ジヒドロピラン4.4g、ピリジニウム・パラト
ルエンスルホネート880mgを加え室温で６時間反応させ
た。この塩化メチレン溶液を水で２回、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
残留物を、ヘキサン−AcOEtより結晶化させ２−メチル
−４−フェニルスルホニル−２−テトラヒドロピラニル
オキシブタン（III,R₄＝THP）8.28g（収率75.6％）を得
た。

無色結晶m.p.80〜82℃ NMR（重クロロホルム）δ 1.18,1.21（6H,各々s,2−メチル）、1.12〜1.90（6H,
m,THP−メチレン）、1.90（2H,m,3−メチレン）、3.1〜
3.41（2H,m,4−メチレンおよび1H,m,THP−６−メチレ
ン）、3.88（1H,m,THP−６−メチレン）、4.58（1H,m,T
HP−１−メチレン）、7.52〜7.94（5H,m,フェニル）実施例３ 22−ヒドロキシ−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウ
ラゾロ）23,24−ジノル−６−コレン−１α,3β−ジオ
ール・1,3−ジアセテート（Ｖ）の合成水素化ホウ素化トリウム600mgを冷却したメタノール1
0mlに溶解し、22−オキソ−５α,8α−（４−フェニル
−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジノル−６−コレン−１
α,3β−ジオール・1,3−ジアセテート（Ｖ）2gのクロ
ロホルム50mlに溶解し０℃に冷却したものに滴下し、そ
の温度で15分間反応させた。反応液を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し残留物として22
−アルコール体（VI）1.9gを得た。

針状結晶融点196〜198℃（クロロホルム−ヘキサンよ
り結晶化） MS 370（M⁺−トリアゾリン−AcOH）、310、251、197、
141 NMR（CDCl₃）δ 0.875（3H,s,18−メチル）、1.055（3H,s,19−メチ
ル）、1.069（3H,d,J＝5.6Hz,21−メチル）、2.013（3
H,s,アセチル）、2.030（3H,s,アセチル）、3.21〜3.38
（2H,m,22−メチレン）、3.60（1H,m,9−メチレン）、
5.11（1H,m,1β−メチン）、5.91（1H,m,3α−メチ
ン）、6.34（1H,d,J＝8.0Hz,6−Ｈ）、6.45（1H,d,J＝
8.2Hz,7−Ｈ）,7.26〜7.52（5H,m,フェニル）元素分析計算値（C₃₄H₄₃O₇N₃） C;67.42％,H;7.15％,N;6.94％分析値C;66.94％,H;7.15％,N;6.82％実施例４ 22−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５α,8α−（４
−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジノル−６−コ
レン−１α,3β−ジオールジアセテート（VII）の合成前実施例で合成した22−アルコール（VI）1.9gを乾燥
DMF20mlに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド733mgとイミダゾール733mgを加え室温で30分間反応さ
せた。反応液に氷を入れ反応を停止させエーテルを加え
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去
した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し22−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５α,8α−
（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジノル−６
−コレン−１α,3β−ジオール−1,3−ジアセテート（V
II）2.1gを得た。

アモルファス MS 486（M⁺−トリアゾリン−AcOH）、424、368、310、
249、177、119、75、42 NMR（CDCl₃）δ 0.03（6H,s,Si−メチル）、0.84（3H,s,18−メチ
ル）、0.89（9H,s,t−ブチル）、0.98（3H.d,J＝6.1Hz,
21−メチル）、1.04（3H,s,19−メチル）、2.01（3H,s,
アセチル）、2.03（3H,s,アセチル）、3.28（2H,m,22−
メチレン）、3.58（1H,dd,J＝3.12,10Hz,9−メチン）、
5.12（1H,m,1β−メチン）、5.88（1H,m,3α−メチ
ン）、6.32（1H,d,J＝8.0Hz,6−Ｈ）、6.45（1H,d,J＝
8.3Hz,7−Ｈ）、7.25〜7.52（5H,m,フェニル）実施例５ 22−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５α,8α−（４
−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジノル−６−コ
レン−１α,3β−ジオール（VIII）合成前実施例で合成したシリルエーテルジアセテート（VI
I）1.9gにメタノール50mlと炭酸カリウム350mgを加え、
60℃で１時間反応させた。メタノールを減圧下留去しク
ロロホルムを加え水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧下溶媒を留去し22−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,
24−ジノル−６−コレン−１α,3β−ジオール（VIII）
1.8gを得た。

針状結晶融点222〜224℃（メタノール−ベンゼンより
結晶化） MS 460（M⁺−トリアゾリン）、442、424、402、330、3
28、310、197、119、75 NMR（CDCl₃）δ 0.03（6H,s,Si−メチル）、0.82,0.83（6H,各々s,18
−メチルおよび19−メチル）、0.89（9H,s,t−ブチ
ル）、1.01（3H,d,J＝6.0,21−メチル）、3.05（1H,dd,
22−メチン）、3.61（1H,dd,9−メチン）、3.69（1H,b
r,1β−メチン）、4.80（1H,m,3β−メチン）、6.18（1
H,d,J＝8.3Hz,6−Ｈ）、6.35（1H,d,J＝8.3Hz,7−
Ｈ）、7.23〜7.39（5H,m,フェニル）実施例６ 22−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５α,8α−（４
−フェニル−1,2−ウラゾロ）−１α,3β−ビス（テト
ラヒドロピラニルオキシ）−23,24−ジノル−６−コレ
ン（IX）の合成前実施例で合成したシリルジオール体（VIII）1.8gに
塩化メチレン20mlに溶解しジヒドロピラン350mgとPPTS7
0mgを加え還流下で４時間反応させた。冷却後塩化メチ
レン溶液を水洗、無水硫化ナトリウムで乾燥、減圧下溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し22−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５
α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−１α,3β
−ビス（テオラヒドロピラニルオキシ）−23,24−ジノ
ル−６−コレン（IX）2.3gを得た。

MS 442（M⁺−トリアゾリン−2THP−H₂O）、425、402、
374、316、310、292、265、177、119、85 NMR（CDCl₃）δ 0.03（6H,s,Si−メチル）、0.81（3H,s,18−メチ
ル）、0.87（9H,s,t−ブチル）、0.99（6H,21−メチル
および19−メチル）、3.15〜3.92（8H,m,22−メチレン,
THP−メチレン,1β−メチン、９−メチン）、4.77,4,85
（2H,THP−メチン）、4.95（1H,m,3α−Ｈ）、6.35（2
H,m,6,7−Ｈ）、7.2〜7.5（5H,m,フェニル）実施例７５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−１α,3
β−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−23,24−ジ
ノル−６−コレン−22−オール（Ｘ）の合成前実施例で合成したTHP−エーテル−シリルエーテル
（IX）（THP＝テトラヒドロピラニル基）2.3gをTHF5ml
に溶解し、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド
−THF溶液5mlを加え室温で１時間反応させた。THFを減
圧下留去し酢酸エチルを加え水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、５α,8α−（４−フェニル−
1,2−ウラゾロ）−１α,3β−ビス（テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−23,24−ジノル−６−コレン−22−オー
ル（Ｘ）1.9gを得た。

MS 514（M⁺−175）、430、412、327、271、177、119、
85 NMR（CDCl₃）δ 0.85（3H,s,18−メチル）、0.98,1.062（6H,21−メチ
ルおよび19−メチル）、3.30〜3.70（6H,br,THP−メチ
レン９−メチン,1β−メチンおよび22−メチレン）、3.
90（2H,br,THP−メチレン）、4.79〜4.86（2H,THP−メ
チン）、4.90（1H,br,3α−Ｈ）、6.29,6.43（2H,m,6,7
−Ｈ）、7.2〜7.5（5H,m,フェニル）実施例８１α,3β−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−23,2
4−ジノル−5,7−コラジエン−22−オール（XI）の合成 LiAlH₄1.4gの無水TPF100mlの懸濁液に前実施例で合成
したTHPエーテル22−オール（Ｘ）1.4gの無水THF50ml溶
液を滴下し、THF還流下１時間反応させた。反応液を氷
冷下注意しながら水1.4ml、次いで10％−NaOH水溶液1.4
ml、水5.6mlを加えて１時間撹拌した。生じた沈澱をセ
ライトを通して別、液を減圧下留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１α,3β−ビ
ス（テトラヒドロピラニルオキシ）−23,24−ジノル−
5,7−コラジエン−22−オール（XI）0.92gを得た。

NMR（CDCl₃）δ 0.64,0.65（3H,各々s,18−メチル）、0.93,0.95（3H,
各々s,19−メチル）、1.07（2H,d,J＝6.6Hz,21−メチ
ル）、3.38（1H,m,22−メチレン）、3.52〜3.60（2H,m,
THP−メチレン）、3.65（1H,m,22−メチレン）、3.75
（1H,m,1β−メチン）、3.89（2H,m,THP−メチレン）、
4.13（1H,m,3α−Ｈ）、4.65〜4.80（2H,m,THP−メチ
ン）、5.37,5.64（2H,m,6,7−Ｈ）実施例９ 22−オキソ−５α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾ
ロ）−１α,3β−ビス−（テトラヒドロピラニルオキ
シ）−23,24−ジノル−６−コレン（XIII）の合成 22−アルデヒド体（XII）65mgをジクロロメタン3mlに
溶解し、ジヒドロピラン54mgとピリジニウム・ｐ−トル
エンスルホネート10mgを加え、室温で12時間反応させ
た。反応液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し22−オキソ−５α,8α
−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−１α,3β−ビス
（テトラヒドロピラニルオキシ）−23,24−ジノル−６
−コレン54mg（61％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.67〜4.82（2H,m,THP−メチン）、3.70（1H,m,1−
Ｈ）、4.82（1H,m,3−Ｈ）、5.38,5,66（2H,m,6,7−
Ｈ）、9.65（1H,m,アルデヒド）実施例 10 １α,3β−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−23,2
4−ジノル−5,7−コラジエン−22−オール（XI）の合成水素化アルミニウムリチウム150mgと無水テトロヒド
ロフラン（THF10mlの混合物に前実施例で合成したTHP−
エチル−22−アルデヒド（XIII）50mgのTHF10mlの溶液
を滴下し、還流下1.5時間反応させた。反応液を冷却後
水で過剰のLiAlH₄を分解後、10％NaOHを0.2ml加え室温
で１時間撹拌し過、液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマグラフィーで精製し、5,7−ジエン−22−
オール体24mg（XI）（63％）を得た。

このものは、実施例８で合成したものと一致した。

実施例 11 １α,3β−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−23,2
4−ジノル−5,7−コラジエン−22−オール・ｐ−トルエ
ンスルホネートの合成（II;R₁＝OR₂＝OTHP,R₃＝OTs）前実施例で合成したTHP−エーテル−22−オール
（Ｘ）0.8gをピリジン10mlに溶解し、塩化ｐ−トルエン
スルホニル0.6gを加え室温で１時間反応させた。反応液
を氷水中に注ぎ過剰の塩化パラトルエンスルホニルを分
解後、エーテルで抽出、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、１α,3β−ビス（テトラヒドロピラニルオ
キシ）−23,24−ジノル−5,7−コラジエン−22−オール
・ｐ−トルエンスルホネート（II;R₁＝OR₂＝OTHP,R₃＝O
Ts）1.0gを得た。

アモルファス NMR（CDCl₃）δ 0.58（3H,s,18−メチル）、0.91,0.93（3H,各々s,19
−メチル）、1.01（3H,d,J＝6.6HZ,21−メチル）、2.25
（3H,s,トシル−メチル）、3.4〜3.6（2H,br,THP−メチ
レン）、3.75〜4.05（5H,br,1β−H,22−メチレンおよ
びTHP−メチレン）、4.15（1H,m,3α−Ｈ）、4.68〜4.8
0（2H,br,THP−メチン）、5.35,5.63（2H,br,6,7−
Ｈ）、7.24（2H,d,J＝8.2Hz,アリール）、7.79（2H,d,J
＝8.0Hz,アリール）実施例 12 22−ヨード−１α,3β−ビス（テトラヒドロピラニルオ
キシ）−23,24−ジノル−5,7−コラジエンの合成（II;R
₁＝OR₂＝OTHP,R₃＝Ｉ）前実施例で合成したTHP−エーテル−トシレート（II,
R₁＝OR₂＝OTHP,R₃＝OTs）620mgをアセトン10mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム750mgを加えアセトン還流下で１
時間反応させた。アセトンを減圧下留去しエーテルを加
え水洗、乾燥しエーテルを留去した残留物をシリカゲル
カラムで精製し22−ヨード−１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−23,24−ジノル−5,7−コラジエ
ン（II;R₁＝OR₂＝OTHP,R₃＝Ｉ）570mgを得た。

アモルファス MS 624（M⁺）、540、522、504、437、395、368、173、
155、85 NMR（CDCl₃）δ 0.67（3H,s,18−メチル）、0.92,0.95（3H,各々s,19
−メチル）、1.05（3H,d,J＝5.4Hz,21−メチル）、3.23
〜3.40（2H,m,22−メチレン）、3.45〜3.67（2H,m,THP
−メチレン）、3.75（1H,br,1β−Ｈ）、3.80〜3.98（2
H,m,THP−メチレン）、4.12（1H,m,3α−Ｈ）、4.67〜
4.78（2H,br,THP−メチン）5.36,5.64（2H,br,6,7−
Ｈ）実施例 13 23−フェニルスルホニル−１α,3β,25−トリス（テト
ラヒドロピラニルオキシ）−5,7−コレスタジエン
（Ｉ）（R₁＝OR₂＝OTHP,R₄＝THP）の合成２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−テトラヒ
ドロピラニルオキシブタン（III）910mgをアルゴン気流
下THF12mlに溶解し−20℃に冷却後、10％−ｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液1.8mlを滴下しその温度で30分反
応させた。前実施例で合成したTHP−エーテル−ヨウ化
物570mg、THF4ml、HMPA0.5mlの混合物を加え、−20℃で
30分、０℃で１時間反応させた。反応液に飽和塩化アン
モニウムを加え、酢酸エチルに溶解、飽和食塩水で洗浄
後溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、23−フェニルスルホニル−１α,3β,25−トリ
ス（テトラヒドロピラニルオキシ）−5,7−コレスタジ
エン（Ｉ）700mgを得た。

アモルファス MS 706（M⁺−THP−H₂O）、622、606、556、536、521、
464、397、377、337、251、197、143、109、85 NMR（CDCl₃）δ 0.52〜0.75（3H,br,18−メチル）、0.92（3H,br,19−
メチル）、1.14〜1.26（6H,br,26,27−メチル）、1.33
（3H,br,12−メチル）、1.47（br,THP−メチレン）、3.
35〜3.50（3H,br,THP−メチレン）、3.76（1H,br,1β−
Ｈ）、3.80〜4.00（3H,br,THP−メチレン）、4.14（1H,
m,3β−Ｈ）、4.81（3H,br,THP−メチン）、5.35,5.62
（2H,br,6,7−Ｈ）、7.50〜7.97（5H,br,フェニル）実施例 14 23−フェニルスルホニル−１α,3β,25−トリス（テト
ラヒドロピラニルオキシ）−5,7−コレスタジエン
（Ｉ）（R₁＝OR₂＝OTHP,R₄＝THP）の合成２−メチル−４−フェニルスルホニル−２−テトラヒ
ドロピラニルオキシブタン（III）455mgをアルゴン気流
下THF4mlに溶解し−20℃に冷却後、10％−ｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液0.9mlを滴下しその温度で30分反応
させた。実施例９で合成したTHP−エーテル−トレシー
ト300mg、THF2ml、HMPA0.3mlの混合物を加え、−20℃で
30分、０℃で４時間反応させた。前実施例同様に処理
し、23−フェニルスルホニル−１α,3β,25−トリス
（テトラヒドロピラニルオキシ）−5,7−コレスタジエ
ン（Ｉ）288mgを得た。

実施例 15 １α,3β,25−トリス（テトラヒドロピラニルオキシ）
−5,7−コレスタジエンの合成前実施例で合成した23−スルホニル−5,7−コレスタ
ジエンTHP−エーテル（Ｉ）700mgをNa₂HPO₄で飽和した
メタノール60mlに溶解し、５％−Na（Hg）8.0gを加え室
温で６時間撹拌した。生じた水銀を除きメタノールを減
圧下で留去しエーテルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し
再び溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムで精製し
１α,3β,25−トリス（テトラヒドロピラニルオキシ）
−5,7−コレスタジエンを520mgを得た。

アモルファス MS 584（M⁺−THP）、566、500、481、397、382、379、
362、310、241、197、157、109、85 NMR（CDCl₃）δ 0.61（3H,br,18−メチル）、0.93（3H,br,19−メチ
ル）、1.19（br,26,27−メチル）、1.23（br,21−メチ
ル）、3.46（3H,br,THP−メチレン）、3.74（1H,br,1β
−Ｈ）、3.91（3H,br,THP−メチレン）、4.12（1H,br,3
α−Ｈ）、4.69（3H,br,THP−メチン）、5.36,5.64（2
H,br,6,7−Ｈ）実施例 16 5,7−コレスタジエン−１α,3β,25−トリオール（IV;R
₁＝OH）の合成前実施例で合成したTHP−エーテル5,7−ジエン400mg
をエタノール6mlに溶解し、PPTS24mgを加え55℃で４時
間撹拌した。エーテルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し
溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムで精製し、5,
7−コレスタジエン−１α,3β,25−トリオール（IV;R₁
＝OH）205mgを得た。

針状結晶融点180〜183℃（エーテル−ヘキサンより結
晶化） NMR（CDCl₃）δ 0.63（3H,s,18−メチル）、0.95（3H,s,19−メチ
ル）、0.96（3H,d,21−メチル）、1.22（6H,s,25−メチ
ル）、3.78（1H,m,1β−Ｈ）、4.07（1H,m,3α−Ｈ）、
5.39,5.72（2H,m,6,7−Ｈ） UV 282nm（ε＝11,800,EtOH）実施例 17 23,24−ジノル−5,7−コラジエン−３β,22−ジオール
（XV）の合成 LiAlH₄3gを無水THF150mlに懸濁させ22−オキソ−５
α,8α−（４−フェニル−1,2−ウラゾロ）−23,24−ジ
ノル−６−コレン−３β−オール・アセテート（XIV）
2.85gの無水THF50ml溶液を室温で滴下した。その後３時
間THF還流下反応させ、氷浴で冷却しながら水3mlを注意
しながら滴下し過剰のLiAlH₄を分解し、さらに10％NaOH
3ml、水9mlを加え１時間撹拌し水酸化アルミニウムを固
化させ沈澱物を別、液を濃縮、残留物をクロロホル
ム−メタノールより結晶化して23,24−ジノル−5,7−コ
ルジエン−３β,22−ジオール（XV）1.27g（収率73％）
を得た。

融点 195.0〜198.5℃（THF−ヘキサン） MS 330（M⁺）315、312、297、271、211、197、143、9
1、54 NMR（重クロロホルム）δ 0.66（3H,s,18−メチル）、0.92（3H,s,19−メチ
ル）、1.10（3H,d,J＝6,3Hz,21−メチル）、3.40（1H,
m,3α−Ｈ）、3.65（2H,m,22−メチレン）、5.40（1H,
m,6−Ｈ）、5.58（1H,m,7−Ｈ）元素分析計算値（C₂₂H₃₄O₂） C;79.95％,H;10.37％分析値 C;79.65％,H;10.40％実施例 18 23,24−ジノル−5,7−コラジエン−３β,22−ジオール
・22−ｐ−トルエンスルホネート（II;R₁＝R₂＝H,R₃＝O
Ts）の合成前実施例で合成したジオール（XV）740mgをピリジン8
mlに溶解し塩化・ｐ−トルエンスルホニル635mgを加え
室温で６時間反応させた。氷水中に反応液を注ぎクロロ
ホルムで抽出しクロロホルム層を水洗、乾燥後溶媒を留
去した残留物をシリカゲルカラム（EtOAc:ヘキサン：ク
ロロホルム3:50:50）にて精製し23,24−ジノル−5,7−
コラジエン−３β,22−ジオール・22−ｐ−トルエンル
ホネート（II;R₁＝R₂＝H,R₃＝OTs）650mg（収率60％）
を得た。

無色針状結晶融点141〜143℃（EtOAc−ヘキサン） MS 484（M⁺）466、451、426、312、279、197、155、9
1、54 NMR（重クロロホルム）δ 0.58（3H,s,18−メチル）、0.92（3H,s,19−メチ
ル）、1.01（3H,d,J＝6.5Hz,21−メチル）、2.45（3H,
s,トシル−メチル）、3.64（1H,m,3α−Ｈ）、3.81（1
H,m,22−Ｈ）、3.97（1H,m,22−Ｈ）、5.38（1H,m,6−
Ｈ）、5.56（1H,m,7−Ｈ）、7.34（2H,d,J＝8.4Hz,アリ
ール）、7.79（2H,d,J＝8.4Hz,アリール）実施例 19 ３β−テトラヒドロピラニルオキシ−23,24−ジノル−
5,7−コラジエン−22−オール・ｐ−トルエンスルホネ
ート（II;R₁＝H,R₂＝THP,R₃＝OTs）の合成前実施例で合成したトシレート600mgを塩化メチレン9
mlに溶解し、ジヒドロピラン155mg、ピリジニウム・ｐ
−トルエンスルホネート30mgを加え室温で４時間反応さ
せた。この塩化メチレン溶液を水で２回、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮
した残留物をメタノールより結晶化させ３β−テタロヒ
ドロピラニルオキシ−23,24−ジノル−5,7−コラジエン
−22−オール・ｐ−トルエンスルホネート（II;R₁＝H,R
₂＝THP,R₃＝OTs）470mg（収率66.8％）を得た。

無色針状結晶融点147.3〜148.5℃（EtOAc−ヘキサ
ン） MS 568（M⁺）484、464、451、425、312、294、279、19
7、143、84、54 NMR（重クロロホルム）δ 0.58（3H,s,18−メチル）、0.92（3H,s,19−メチ
ル）、1.14（3H,d,J＝6.6Hz,21−メチル）、2.45（3H,
s,トシル−メチル）、3.50（1H,m,THP−メチレン）、3.
64（1H,m,3α−Ｈ）、3.70（1H,m,THP−メチレン）、3.
82（1H,m,22−メチレン）、3.90（1H,m,22−メチレ
ン）、4.70（1H,m,THP2−メチン）、5.35（1H,m,6−
Ｈ）、5.55（1H,m,7−Ｈ）、7.34（2H,d,J＝8.4Hz,アリ
ール）、7.79（2H,d,J＝8.4Hz,アリール）実施例 20 22−ブロモ−３β−テトラヒドロピラニルオキシ−5,7
−コラジエン（II;R₁＝H,R₂＝THP,R₃＝Br）の合成実施例17で合成したTHP−トシレート470mgをDMF5mlに
溶解し炭酸リチウム58mg、臭化リチウム330mgを加え70
℃で１時間反応させ、反応液を冷却後氷水中に注ぎクロ
ロホルムで抽出し、水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を濃縮した残留物
をシリカゲルカラム（５％EtOAc−ヘキサン）にて精製
し22−ブロモ−３β−テトラヒドロピラニルオキシ−5,
7−コラジエン（II;R₁＝H,R₂＝THP,R₃＝Br）305mg（収
率77％）を得た。

針状結晶 145.3〜149.6℃（EtOAc） NMR（重クロロホルム）δ 0.64（3H,s,18−メチル）、0.94（3H,s,19−メチ
ル）、1.12（3H,d,J＝6.4Hz,21−メチル）、3.36（dd,J
＝5.9,9.8Hz,22−メチレン）、3.52（2H,m,22−メチレ
ンおよびTHP−メチレン）、3.63（1H,m,3α−Ｈ）、3.8
1（1H,m,THP−メチレン）、4.75（1H,m,THP−メチ
ン）、5.37（1H,m,6−Ｈ）、5.55（1H,m,7−Ｈ）実施例 21 23−フェニルスルホニル−３β,25−ビス（テトラヒド
ロピラニルオキシ）−5,7−コレスタジエン（I;R₁＝H,R
₂＝R₄＝THP）の合成アルゴン気流下、スルホン体（III,R₄＝THP）213mgを
無水THF1mlに溶解、−20℃に冷却しｎ−ブチルリチウム
10％−ヘキサン溶液（約1.6規定）0.41mlを滴下し、そ
のまま−20℃で１時間反応させ実施例18で合成したブロ
マイド65mg、HMPA0.1ml、THF0.5mlの混合物を滴下し、
−20℃で３時間反応させた。反応を停止させるため飽和
塩化アンモニウム溶液を加えクロロホルムで抽出しクロ
ロホルム層を水洗、乾燥後溶媒を留去した残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（10〜15％EtOAc−ヘ
キサン）にて精製した後、縮合体23−フェニルスルホニ
ル−３β,25−ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−
5,7−コレスタジエン（I;R₁＝H,R₂＝R₄＝THP）をこれ以
上精製することなく次の反応に用いた。

実施例 22 23−フェニルスルホニル−5,7−コレスタジエン−３β,
25−ジオール（I;R₁＝R₂＝R₄＝Ｈ）の合成実施例21で得た23−スルホン誘導体200mgをエタノー
ル5mlに溶解してピリジニウム・ｐ−トルエンスルホネ
ート16mgを加え50℃で３時間反応させた。反応液をクロ
ロホルムで希釈し水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下溶媒を濃縮した残留物をシリカゲルカラム（20〜25
％EtOAc−ヘキサン）にて精製し、23−フェニルスルホ
ニル−5,7−コレスタジエン−３β,25−ジオール（I;R₁
＝R₂＝R₄＝Ｈ）38mgを得た（縮合反応より51％）。

MS 540（M⁺）、507、482、410、381、340、253、211、
143、77、59 アモルファス NMR（重クロロホルム）δ 0.45（3H,s,18−メチル）、0.88（3H,d,J＝6.1Hz,21
−メチル）、0.92（3H,s,19−メチル）、1.23,1.25（6
H,各々s,26,27−メチル）、3.45〜3.70（2H,m,23−メチ
ンおよび３α−Ｈ）、5.35（1H,m,6−Ｈ）、5.57（1H,
m,7−Ｈ）、7.54〜7.70（3H,m,フェニル）、7.91〜7.95
（2H,m,フェニル）実施例 23 5,7−コレスタジエン−３β,25−ジオール（IV;R₁＝
Ｈ）の合成実施例22で合成したスルホン体38mgをリン酸一水素ナ
トリウムを飽和させたメタノール溶液15ml、５％−ナト
リウムアマルガム2.5gを加え35℃で４時間撹拌させ、水
銀を分離しメタノール溶液を水中に注ぎクロロホルムで
２回抽出しクロロホルム層を水洗、乾燥後溶媒を留去し
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％
EtOAc−ヘキサン）にて精製し、5,7−コレスタジエン−
３β,25−ジオール（IV;R₁＝Ｈ）22mgを得た。クロロホ
ルム−ヘキサンより結晶化、14mgの無色針状結晶（融点
182.2〜183.6℃）を得た。

NMR（重メタノール）δ 0.62（3H,s,18−メチル）、0.95（3H,s,19−メチ
ル）、0.96（3H,d,21−メチル）、1.22（6H,s,26,27−
メチル）、3.64（1H,m,3α−Ｈ）、5.40（1H,m,6−
Ｈ）、5.58（1H,m,7−Ｈ） UV（1mg/100ml EtOH中） 293nm ε＝6980 281nm ε＝11868 271nm ε＝11296

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式：（式中、R₁は水素原子またはOR₂を表わし、R₂は水素原
子または保護基を表わし、R₄は水素原子または保護基を
表わす）で示される23−フェニルスルホニル−コレスタ−5,7−
ジエン−１α,3β,25−トリオール誘導体、または23−
フェニルスルホニル−コレスタ−5,7−ジエン−３β,25
−ジオール誘導体。