JP2620399B2

JP2620399B2 - ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体

Info

Publication number: JP2620399B2
Application number: JP2219519A
Authority: JP
Inventors: 勝治山下; 毅彦山根; 照義古賀; 卓士橋爪
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1990-08-20
Publication date: 1997-06-11
Anticipated expiration: 2012-06-11
Also published as: TW198725B; CN1037607C; KR920004403A; CN1059145A; JPH04103589A; KR100203615B1; KR100203729B1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は抗菌剤として有用な３′−ヒドロキシ−５′
−置換アミノベンゾキサジノリファマイシン誘導体を合
成するために有用な中間体である、３′−アルキルまた
はアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン
およびその合成法に関する。さらに本発明は３′−アル
キルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファ
マイシンを中間体として用いる３′−ヒドロキシ−５′
−置換アミノベンゾキサジノリファマイシン誘導体の合
成法に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノ
リファマイシン誘導体は特願平１−239676号および１−
239677号に開示されているように抗菌剤として有用なも
のであることが知られている。しかし、その合成中間体
である３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン
は特開昭63−183587号に開示されているように副原料の
２−アミノレゾルシノールを多量に用いたにもかかわら
ず、リファマイシンＳからの合成収率は10％に満たない
ものでありその合成収率の低さが問題であった。

［課題を解決するための手段］本発明は３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾ
キサジノリファマイシンを合成する際の中間体として、
３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシンのかわ
りに３′−アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾ
キサジノリファマイシンを用いる新しい合成法を開発す
ることにより前記課題を解決したものである。

本発明の３′−アルキルまたはアリールシリルオキシ
ベンゾキサジノリファマイシンは式（Ｉ）：（式中、R¹、R²およびR³は同一または相異なる炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
す）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオ
キシ−２−アミノフェノールとリファマイシンＳとを反
応させることにより合成される。

ここで、R¹、R²およびR³で表わされる炭素数１〜６の
アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基、アミル基、イソアミル
基、tert−アミル基、ヘキシル基などをあげることがで
きる。また、アリール基の例としてはフェニル基、トル
イル基などをあげることができる。さらに、アラルキル
基の例としてはベンジル基、フェネチル基などをあげる
ことができる。

本発明の３′−アルキルまたはアリールシリルオキシ
ベンゾキサジノリファマイシンの合成に用いる前記式
（Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリル
オキシ−２−アミノフェノールは以下のようにして合成
することができる。

（１）２−アミノレゾルシノールと式：（式中、R¹、R²およびR³は前記と同じで、Ｘはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、OClO₃で表わさ
れる基またはOSO₂CF₃で表わされる基を示す）で表わさ
れる化合物とを、塩基存在下あるいは非存在下に反応さ
せることにより合成することができる。

ここで用いることができる塩基の例としてはイミダゾ
ール、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン、
トリエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジ
ンなどの２級または３級の有機塩基をあげることができ
る。

同様に用いることができる無機塩基の例としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアル
カリ土類金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水素化物、炭素水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などをあげ
ることができる。

さらに酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸ア
ルカリ金属塩も塩基として用いることが可能であるが、
好ましくはピペラジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基で、このとき特に良い結果がえられる。

反応溶媒の例としては酢酸エチル、酢酸ブチルなどの
エステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,1,3,3
−テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン性極性溶媒、ジメトキシメタン、ジエトキシエタ
ンなどのエーテル類およびアセトニトリルを用いること
ができるが、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶
媒で、このとき特に良い結果がえられる。

反応温度は溶媒の凝固点から沸点までを選ぶことがで
きるが通常できるだけ低い温度、好ましくは−10℃以下
で、このとき特に良い結果がえられる。最適の反応時間
は用いる反応試剤、溶媒などによって左右されるので、
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
などで反応を追跡して決定すべきである。

反応に用いる試剤の例としては前記式：（式中、R¹、R²、R³およびＸは前記と同じ）で示される
化合物の他に式： H₃CCONHSi R¹R²R³、R¹R²R³Si NHCOO Si R¹R²R³、R¹R²R³
Si N（C₂H₅）_２、R¹R²R³ R¹R²R³Si NHSO₃SiR¹R²R³、（R¹R²R³SiNH）₂CO（式中、R
¹、R²およびR³は前記と同じで、R¹R²R³Siはで示す）で表わされる化合物などもあげることができ
る。

（２）２−ニトロレゾルシノールと式：（R¹、R²、R³およびＸは前記と同じ）で表わされる化合
物とを反応させ、３−アルキルまたはアリールシリルオ
キシ−２−ニトロフェノールを合成し、ついでパラジウ
ム炭素を用いる接触還元などにより、ニトロ基をアミノ
基へ還元して合成することができる。

２−ニトロレゾルシノールと式（R¹、R²、R³およびＸは前記と同じ）で表わされる化合
物との反応は前記（１）と同様の条件により行なうこと
ができる。また前記（１）で示した式：以外の反応試剤も同様に用いることができる。

３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−ニト
ロベンゼンのニトロ基の還元には、芳香族ニトロ基をア
ミノ基に還元するために用いることができる各種の方法
を用いることができる。たとえばラネーニッケルによる
還元、金属亜鉛による還元などがあげられるが特に好ま
しいのはパラジウム炭素、酸化白金、炭酸ストロンチウ
ム−パラジウムなどを触媒とする接触還元法による還元
である。

前記式（Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシ−２−アミノフェノールの具体例として
は、などをあげることができる。

前記式（Ｉ）で表わされる本発明の３−アルキルまた
はアリールシリルオキシ−２−アミノフェノールの反応
生成物からの分離精製は比較的容易で、反応生成物から
反応溶媒を減圧留去などで除去し、えられた粗生成物を
晶析、カラムクロマトグラフィーなどで精製することに
より目的化合物をえることができる。

前記式（Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシ−２−アミノフェノールとリファマイシ
ンＳとの反応により、式（II）：（式中、R¹、R²およびR³は同一または相異なる炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
す）で表わされる３′−アルキルまたはアリールシリル
オキシベンゾキサジノリファマイシンを合成することが
できる。前記式（II）で表わされる本発明の３′−アル
キルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファ
マイシンはあとで述べるように抗菌剤として有用な３′
−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファ
マイシンを合成するために有用な中間体である。

前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンの合成
は以下のようにして行なうことができる。

すなわち、リファマイシンＳと前記式（Ｉ）で表わさ
れる３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−ア
ミノフェノールとをベンゼン、トルエンなどの溶媒に溶
解し、室温から溶媒の沸点までの温度で攪拌下に反応さ
せることにより合成することができる。反応溶媒の例と
してはベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル、酢酸、アセトニト
リルなどをあげることができるが、好ましくはベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素で、このとき特に良
い結果がえられる。

反応温度は通常室温から溶媒の沸点までの温度を選ぶ
ことができるが、反応速度と原料および生成物の熱安定
性を考慮すると60℃付近で実施するのが特に好ましい。

最適の反応時間は用いる反応試剤、溶媒などによって
左右されるので、高速液体クロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィーなどで反応を追跡して決定すべきであ
る。

前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンは前記
の条件で合成されるが、その際リファマイシンＳが還元
されたリファマイシンSVが副生する。このリファマイシ
ンSVは反応系に二酸化マンガンなどの酸化剤を添加し、
酸化によりリファマイシンＳとすることができる。この
リファマイシンＳを単離することなく、前記式（Ｉ）で
表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−
２−アミノフェノールを添加、反応させることにより、
より高く収率で目的とする３′−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンをえるこ
とができる。リファマイシンSVの酸化に用いる酸化剤の
例としては空気、酸素、過硫酸塩、フェリシアン化カリ
ウム、二酸化マンガン、二酸化鉛、酸化銀、酸化第二
銅、亜硝酸アルキル、過酸化水素などをあげることがで
きるが、好ましくは二酸化マンガン、二酸化鉛、酸化銀
などで、このとき良い結果がえられる。前記式（II）で
表わされる本発明の３′−アルキルまたはアリールシリ
ルオキシベンゾキサジノリファマイシンの反応生成物か
らの分離は比較的容易で、反応生成物から酸化剤などの
固形物を濾過により除去し、ついで反応溶媒を減圧留去
などで除去し、えられた粗生成物を晶析、カラムクロマ
トグラフィーなどで精製することにより目的化合物をえ
ることができる。

前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンはテト
ラブチルアンモニウムフロライドなどで処理することに
より、３′位のアルキルまたはアリールシリルオキシ基
が水酸基に変換した３′−ヒドロキシベンゾキサジノリ
ファマイシンに変換することができる。反応溶媒の例と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリルなどをあげることがで
きる。

シリルオキシ結合を開裂するための試剤の例としては
前記のテトラブチルアンモニウムフロライドの他、テト
ラブチルアンモニウムクロライドとフッ化カリウムとが
共存する系、酢酸、フッ化水素酸などがあげられ、シリ
ルオキシ結合を開裂させる各種の方法を用いることがで
きる。

えられた３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイ
シンが抗菌剤として有用な３′−ヒドロキシ−５′−置
換アミノベンゾキサジノリファマイシンを合成するため
の中間体として有用なことは公知の事実である。

前記式（II）で表わされる本発明の３′−アルキルま
たはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシ
ンと式:AH ［式中、（ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式：（式中、R⁴およびR⁵は同一または相異なる水素原子また
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R⁶は炭素数１〜６
のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れるアミンとを反応させることにより式（III）：［式中、Ａは（ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式：（式中、R⁴およびR⁵は同一または相異なる水素原子また
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R⁶は炭素数１〜６
のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れる３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジ
ノリファマイシンを合成することができる。すなわち、
前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンは３′−
ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファマ
イシンを合成するための有用な中間体である。

前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンと前記
式:AHで表わされるアミンとの反応は両者を溶媒に溶解
し、二酸化マンガンなどの酸化剤の共存あるいは非共存
下において行なうことができる。反応溶媒の例としては
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素、メタノール、エタノールなどのアルコール、ピリジ
ン、ピコリンなどのピリジン類、ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、1,1,3,3−テトラメチル尿
素、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶
媒、アセトニトリルなどがあげられ、さらには反応試剤
として用いる式:AHで表わされるアミンそれ自体を用い
ることも可能である。これらの溶媒の中でも特に好まし
いのはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極
性溶媒で、このとき特に良い結果がえられる。

反応温度は溶媒の沸点から氷温下までを選ぶことがで
きるが、反応速度および生成した前記式（III）で表わ
される３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサ
ジノリファマイシンの安定性を考慮すると室温付近で実
施するのが好ましい。

式：（ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基の具体例と
してはなどがあげられる。また式：（式中、R⁴、R⁵およびR⁶は前記と同じ）で表わされる基
の具体例としてはなどをあげることができる。

酸化剤共存下に行なう反応において用いることができ
る酸化剤の例としては空気、酸素、二酸化マンガン、二
酸化鉛、酸化銀、酸化第二銅、亜硝酸アルキルなどをあ
げることができるが、好ましくは二酸化マンガン、二酸
化鉛、酸化銀などで、このとき良い結果がえられる。

最も好ましい反応時間は反応に用いる、式:AHで表わ
されるアミンおよびその量、酸化剤の有無、溶媒の種
類、反応温度などによって左右されるので高速液体クロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどで反応を
追跡して決定すべきである。

以上のように本発明による前記式（II）で示される新
規３′−アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキ
サジノリファマイシンは３′−アルキルまたはアリール
シリルオキシ基の水酸基への変換と、５′位への置換ア
ミノ基の導入とを一段階で行なうことのできる、３′−
ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファマ
イシンの有用な合成中間体である。

［実施例］以下に本発明の理解を一層明確なものとするために実
施例をあげて説明するが、これらは例示にすぎず、本発
明を限定するものではない。

実施例１（２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成）２−アミノレゾルシノール塩酸塩161.6gをN,N−ジメ
チルアセトアミド（以下、DMAという）１に溶解し、
反応槽内をアルゴンで置換した。ついで無水ピペラジン
94.8gを加え攪拌し、混合物を−15℃まで冷却した。よ
く攪拌しながらDMA 1に溶解したtert−ブチルジメチ
ルシリルクロライド180.9gを約１時間かけて滴下した。
さらに−15℃で3.5時間攪拌し、水3.6mlを加えて約１時
間攪拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー
〔カラム：ナカライテスク Cosmosil 5C18,4.6×250m
m、移動相：メタノール−水（95:5）、流速:1.5ml/分、
検出:254nm〕で分析した結果、目的化合物の生成が確認
された（反応収率:88％）。

反応混合物から生成した沈澱を濾別し濾液を減圧濃縮
した。濃縮物にトルエン0.7を加え、生じた沈澱を濾
別した。濾液をpH9.1の1N炭酸ナトリウム緩衝液0.5で
４回、ついで水１で２回洗浄した。トルエン層を減圧
下に濃縮乾固し、残渣にヘキサン0.5を加え60℃で加
温溶解した。溶液を冷却し、生じた針状結晶を濾別、真
空乾燥し、目的化合物134.1gをえた。濾液を濃縮乾固
し、再度トルエン0.13に溶解し、前記炭酸ナトリウム
緩衝液0.1で２回、ついで水0.5で２回洗浄した。ト
ルエン層を分離し、トルエンを減圧留去し、残渣にヘキ
サン0.12を加え、60℃で加温溶解した。冷却後生じた
針状結晶を濾別し、真空乾燥して目的化合物33.1gをえ
た。¹ H−NMR ［CDCl₃、δ（ppm）］ 0.23（Si−（CH₃）₂,6H,s、1.02 （Ｃ（CH₃）₃,9H,s）、4.34（NH₂,2H,br,OH,1H,br）、
6.30〜6.62（芳香族プロトン3H,mul）元素分析値（C₁₂H₂₁NO₂Si）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 60.21 8.84 5.85 実測値 60.11 8.90 5.88 実施例２（２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成）実施例１で用いたピペラジンにかえてトリエチルアミ
ン0.35を用いたほかは、実施例１と同様の条件で反応
を行なった。高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:90
％）。実施例１と同様に処理して計172.3gの目的化合物
をえた。

実施例３（２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成）実施例２で用いた反応溶媒DNAにかえてN,N−ジメチル
ホルムアミドを用いたほかは実施例２と同様の条件で反
応を行った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:78
％）。実施例１と同様に処理して計138.8gの目的化合物
をえた。

実施例４（２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成）実施例１で用いたピペラジンにかえてイミダゾール16
3.4gを用いたほかは実施例１と同様の条件で反応を行な
った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、目
的化合物の生成が確認された（反応収率:75％）。実施
例１と同様に処理して計131.7gの目的化合物をえた。

実施例５（３′−tert−ブチルジメチルシリルオキシベンゾキサ
ジノリファマイシンの合成）リファマイシンS 69.58gをトルエン508mlに溶解し、5
0℃に加温した。この溶液に２−アミノ−３−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシフェノール19.15gをトルエン
192mlに溶解したものを約30分間で加えた。滴下終了
後、50℃で６時間攪拌反応させた。減圧蒸留により約50
mlのトルエンを除き、ついで二酸化マンガン10.43gを加
え、40℃で40分間攪拌した。不溶物を濾別し、トルエン
で残渣を洗浄した。濾液と洗液とを合せ、ついで減圧濃
縮により約700mlとした。これを50℃に加熱し、２−ア
ミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェノー
ル7.18gをトルエン72mlに溶解したものを約10分間で加
えた。滴下終了後50℃で14時間攪拌反応させた。不溶物
を濾別し、残渣をトルエンで洗浄した。濾液と洗液とを
合せ高速液体クロマトグラフィー〔カラム：日本分光Fi
nepak SIL C18−10 4.6×250mm、移動相：アセトニトリ
ル−水（3:1）、流速:2.0ml/分、検出:265nm〕で分析し
た結果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:90
％）。

この溶液を約300mlまで減圧濃縮し、ヘキサン300mlを
加えて室温で放置し、晶析した。生じた結晶を濾取し、
真空乾燥して目的化合物62.9gをえた。¹ H−NMR［CDCl₃、δ（ppm）］ 0.25（Si−（CH₃）₂,6H,s、1.03 （Ｃ（CH₃）₃,9H,s）、0.61,0.84,1.00（CHCH₃,3H,
d）、1.78,2.03,2.11,2.30（CH₃,3H,s）、3.05（OCH₃,3
H,s）、6.85〜7.43（芳香族プロトン,3H,mul）、7.51
（NH,1H,br）、14.18（フェノール性プロトン,1H,br）元素分析値（C₄₉H₆₂N₂O₁₃Si）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 64.31 6.83 3.06 実測値 64.13 6.81 3.06 実施例６（３′−ヒドロキシ−５′−ピロリジノベンゾキサジノ
リファマイシンの合成） 100mlのナス型フラスコにDMA 4.5mlを入れ真空ポンプ
で脱気し、アルゴンに置換した。これに３′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシ
ン1.83gを加え溶解した。さらにピロリジン0.284gと二
酸化マンガン0.522gとを加え、室温で24時間攪拌反応さ
せた。濾過助剤を用い二酸化マンガンを濾別し、メタノ
ールで洗浄した。濾液と洗液とを合せ高速液体クロマト
グラフィー［カラム：ナカライテスク Cosmosil 5C8,
4.6×150mm、移動相：メタノール−水−トリフルオロ酢
酸（75:25:0.1）、流速:1.0ml/分、検出:290nm］で分析
した結果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:9
0％）。

この溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル30mlを加え溶解し
た。つぎに水で３回、ついで飽和食塩水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで１晩乾燥した。無水硫酸ナトリウ
ムを濾別後、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［担体：ワコーゲル C−200、
展開溶媒：クロロホルム−メタノール（99:1〜98:2）］
により精製した。目的化合物を含む画分を集め濃縮乾固
し、残渣にエタノール36mlを加えて55℃で溶解し、室温
に放置し晶析した。生じた結晶を濾取し、真空乾燥して
目的化合物1.11gをえた。えられた目的化合物の¹H−核
磁気共鳴スペクトルは既知のものと一致し、その構造が
確認された。

実施例７〜25 （３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノ
リファマイシンの合成）実施例６で用いたピロリジンにかえて、第１表に示す
アミンを３′−tert−ブチルジメチルシリルオキシベン
ゾキサジノリファマイシンに対して２当量用いたほかは
実施例６と同様の方法で反応、処理した。えられた結果
を第１表に示す。各化合物の¹H−核磁気共鳴スペクトル
は既知のものと一致し、その構造が確認された。

実施例26 （３′−ヒドロキシ−５′−（2,4,5−トリメチルピペ
ラジニル）ベンゾキサジノリファマイシンの合成） 100mlのナス型フラスコにDMA 4.5mlを入れ真空ポンプ
で脱気し、アルゴンに置換した。これに３′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシ
ン1.373gを溶解し、1,2,5−トリメチルピペラジン0.763
gと二酸化マンガン0.39gを加え、室温で96時間攪拌反応
させた。濾過助剤を用い二酸化マンガンを濾別し、メタ
ノールで洗浄して濾液と洗液とを合せ高速液体クロマト
グラフィー（分析条件は実施例６と同じ）で分析した結
果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:90
％）。

以下実施例６と同様に後処理を行ない、精製した。目
的化合物を含む画分を集め濃縮乾固し、残渣に酢酸エチ
ル8mlを加えて55℃で溶解し、ヘキサン12mlを加え室温
に放置し晶析した。生じた結晶を濾取し、真空乾燥して
目的化合物0.73gをえた。えられた目的化合物の¹H−核
磁気共鳴スペクトルは既知のものと一致し、その構造が
確認された。

実施例27〜29 （３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノ
リファマイシンの合成）実施例26で用いた1,2,5−トリメチルピペラジンにか
えて、第２表に示すアミンを３′−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンに対して
４当量用いたほかは実施例26と同様の方法で反応し、処
理した。えられた結果を第２表に示す。各化合物の¹H−
核磁気共鳴スペクトルは既知のものと一致し、その構造
が確認された。

［発明の効果］本発明により、抗菌剤として優れた治療効果を有する
にもかかわらず、これまで合成が困難であった３′−ヒ
ドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファマイ
シンを高収率かつ効率的に合成することを可能とするた
め、その中間体として、３′−アルキルまたはアリール
シリルオキシベンゾキサジノリファマイシンが開発され
た。これを用いることにより３′−ヒドロキシ−５′−
置換アミノベンゾキサジノリファマイシンを容易に入手
することが可能となった。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：（式中、R¹、R²およびR³は同一または相異なる炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
す）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオ
キシ−２−アミノフェノール。
【請求項２】２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシフェノール。
【請求項３】２−アミノレゾルシノールと式：（式中、R¹、R²およびR³は同一または相異なる炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
し、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、OClO₃で表わされる基またはOSO₂CF₃で表わされる基
を示す）で表わされる化合物とを反応させることを特徴
とする請求項１記載の３−アルキルまたはアリールシリ
ルオキシ−２−アミノフェノールの製造法。
【請求項４】塩基存在下に反応させる請求項３記載の３
−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−アミノフ
ェノールの製造法。
【請求項５】塩基がトリエチルアミン、イミダゾールお
よびピペラジンからなる群より選ばれた請求項４記載の
３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−アミノ
フェノールの製造法。
【請求項６】式（II）：（式中、R¹、R²およびR³は同一または相異なる炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
す）で表わされる３′−アルキルまたはアリールシリル
オキシベンゾキサジノリファマイシン。
【請求項７】式：で表わされる基がtert−ブチルジメチルシリルオキシ基
である請求項６記載の３′−アルキルシリルオキシベン
ゾキサジノリファマイシン。
【請求項８】リファマイシンＳと、請求項１記載の式
（Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリル
オキシ−２−アミノフェノールとを反応させることを特
徴とする請求項６記載の３′−アルキルまたはアリール
シリルオキシベンゾキサジノリファマイシンの製造法。
【請求項９】請求項６記載の式（II）で表わされる３′
−アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノ
リファマイシンに式:AH ［式中、Ａは（ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式：（式中、R⁴およびR⁵は同一または相異なる水素原子また
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R⁶は炭素数１〜６
のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れるアミンを反応させることを特徴とする式（III）：［式中、Ａは（ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式：（式中、R⁴およびR⁵は同一または相異なる水素原子また
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R⁶は炭素数１〜６
のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れる３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジ
ノリファマイシンの製造法。
【請求項１０】酸化剤存在下に、請求項６記載の式（I
I）で表される３′−アルキルまたはアリールシリルオ
キシベンゾキサジノリファマイシンに請求項９記載の
式:AHで表わされるアミンを反応させる請求項９記載の
３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリ
ファマイシンの製造法。