JP2000044571A - ミルベマイシン類の１３―エステル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】下記右の一般式（Ｉ） 【化１】 で表されるミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステ
ル誘導体の安全で効率のよい製造法を提供すること。 【解決手段】上記左の一般式（ＩＩ）で表される１４、
１５−エポキシ−５−ケトミルベマイシン誘導体をシリ
ル化剤で処理後、生成物を単離せず、酸の存在下で置換
酢酸と反応させることからなる上記右の一般式（Ｉ）で
表わされ５−ケト−１３−エステルミルベマイシン誘導
体の製造法を提供すること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は下記の一般式（Ｉ）

【０００２】

【化４】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はsec-ブチル基を示す。］で表わされるミルベマイシン
類の５−ケト−１３−エステル化合物の製造法に関す
る。

【０００３】

【従来の技術】１３位にエステル基を有するミルベマイ
シン誘導体が殺虫活性や駆虫作用を有することは、例え
ば、特開平１−１０４０７８号公報、特開平５−２５５
３４３号公報及び特開平８−２５９５７０号公報等に開
示されている。

【０００４】このような５−ケト−１３−エステル誘導
体の製造法に関しては、大別して下記に示す（イ）及び
（ロ）の方法が知られている。 （イ）１３−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類
を、カルボン酸又はその反応性誘導体と反応させてエス
テル化する方法：該製造法は、例えば、特開平１−１０
４０７８号公報及び特開平５−２５５３４３号公報に開
示されている。該製造法の出発原料は、１３−ヒドロキ
シ−５−ケトミルベマイシン類である。特開昭６１−１
０３８８４号公報には、該出発原料の製造法が記載され
ている。該公報記載の方法は、第一に、収率が５０％以
下であること、第二に、毒性を有する二酸化セレンが廃
棄物中に含まれること、第三に、出発原料である１３−
ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類は一般に入手が
困難であること等の問題点を有する。 （ロ）△１３、１４−１５−ヒドロキシ−５−ケトミル
ベマイシン類を、酸触媒の存在下、カルボン酸と反応さ
せてエステル化する方法。

【０００５】該製造法は、例えば、特開平５−２５５３
４３号公報及び特開平８−２５９５７０号公報に開示さ
れている。該製造法の出発原料は、△１３、１４−１５
−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン類である。特開
昭６０−１５８１９１号公報には、該出発原料の製造法
が記載されている。該公報記載の方法は、第一に、２つ
の反応生成物を生じ、化合物のみを選択的に生成し得な
いこと、第二に、収率が約５０％以下であること、第三
に、反応の試薬として毒性及び爆発性が強いアジ化水素
酸を用いるので危険を伴うこと、第四に、出発原料であ
る△１３、１４−１５−ヒドロキシ−５−ケトミルベマ
イシン類は入手が困難であること等の問題点を有する。

【０００６】以上の理由から、上記問題点を伴わない、
ミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル中間体の
新しい製造法の確立が求められていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、前記一般
式（Ｉ）で表わされるミルベマイシン類の１３−エステ
ル誘導体の製造法について鋭意検討した結果、１４、１
５−エポキシ−５−ケトミルベマイシン誘導体をシリル
化剤でエポキシ体を開環したのち、単離又は精製せず強
力な酸の存在下でカルボン酸と反応させることにより、
ミルベマイシン類の５−ケト−１３−エステル誘導体を
安全且つ効率よく製造する方法を見出し、本発明を完成
した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、
（１）下記の一般式（ＩＩ）

【０００９】

【化５】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はsec-ブチル基を示し、Ｒ²は水素原子又はトリメチル
シリル基を示す。］で表わされる１４、１５−エポキシ
−５−ケトミルベマイシン化合物をシリル化剤と反応さ
せて下記の一般式（ＩＩＩ）

【００１０】

【化６】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はsec-ブチル基を示し、Ｒ²は水素原子又はトリメチル
シリル基を示し、Ｒ³は水素原子又は式：ＳｉＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶
（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して、Ｃ₁乃至
Ｃ₆アルキル基を示す）で表わされる基を示す。］で表
わされる中間体化合物を得たのち、該中間体化合物を単
離又は精製せず、酸の存在下で２−メトキシイミノ−２
−フェニル酢酸と反応させることからなる下記の一般式
（Ｉ）

【００１１】

【化７】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はsec-ブチル基を示す。］で表わされるミルベマイシン
類の５−ケト−１３−エステル誘導体の製造法、及び、
（２）（１）記載の製造法において、一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物のＲ ³がトリメチルシリル基である
製造法、に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の製造法は、ミルベマイシ
ン類の１４，１５−エポキシ体（特開平６−２２００６
８号公報参照）を出発物質として用い、前記一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物から前記一般式（ＩＩＩ）で表
わされる中間体化合物に導く第１工程と、前記一般式
（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物から前記一般式
（Ｉ）で表わされる化合物に導く第２工程からなる。

【００１３】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物、前
記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物及び前記一般式
（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物において、Ｒ¹は
メチル基、エチル基、イソプロピル基又はsec-ブチル基
であり、好適にはメチル基又はエチル基であり、より好
適にはエチル基である。

【００１４】前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はsec-ブチル基を示し、Ｒ²は水素原子又はトリメチル
シリル基を示し、Ｒ³は水素原子又は式：ＳｉＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶
（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して、Ｃ₁乃至
Ｃ₆アルキル基を示す）で表わされる基を示す。）は、
特開平６−２２００６８号公報に開示されたミルベマイ
シン誘導体でる。

【００１５】前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
中のＲ³置換基の一つに挙げられた式：ＳｉＲ⁴Ｒ⁵Ｒ
⁶（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して、Ｃ₁乃
至Ｃ₆アルキル基を示す）において、「Ｃ₁乃至Ｃ₆アル
キル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブ
チル基又はｔ−ブチル基であり、好適にはメチル基であ
る。 （第１工程）第１工程は、前記一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物のエポキシ基をシリル化剤及び塩基の存在下
で開環し前記一般式（ＩＩＩ）で表わされるアリルアル
コール誘導体に変換する工程である。

【００１６】反応に使用されるシリル化剤としては、ト
リアルキル置換シリルトリフルオロメタンスルホネート
［ＣＦ₃ＳＯ₂ＯＳｉＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶
はそれぞれ独立して、Ｃ₁乃至Ｃ₆アルキル基を示す）］
等が挙げられ、例えば、トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート、トリイソプロピルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート又はｔ−ブチルジメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネート等であり、好適にはトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はｔ−
ブチルジメチルトリフルオロメタンスルホネートであ
り、より好適にはトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネートである。

【００１７】反応に使用されるシリル化剤の使用量の範
囲は、通常、下限が１．０乃至１．２モル当量、上限が
２．０乃至１０モル当量であり、好適な範囲は１．２乃
至５．０モル当量であリ、より好適な範囲は１．２モル
当量乃至３．０モル当量である。このような量のシリル
化剤は、必要ならば、複数回に分けて反応系に添加する
こともできる。

【００１８】反応に使用される塩基としては、反応を阻
害しない塩基であれば特に限定されないが、例えば、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルイソプロ
ピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ
−ｔ−ブチルピリジン、１、４−ジアザビシクロ［２、
２、２］オクタン、１、８−ジアザビシクロ［５、４、
０］−７−ウンデセンのような有機アミン類；リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドのようなアミド類；ナトリウム、リチウムの
ようなアルカリ金属類；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属塩基等であり、好適にはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルイソプロピ
ルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−
ｔ−ブチルピリジン、１、４−ジアザビシクロ［２、
２、２］オクタン、１、８−ジアザビシクロ［５、４、
０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり、よ
り好適には２、６−ルチジンである。

【００１９】反応に使用される塩基の使用量は、シリル
化剤の使用量等に依存するが、通常シリル化剤に対し、
その範囲は、下限が１．０乃至２．０モル当量、上限が
６．０乃至１０モル当量であり、好適な範囲は２．０乃
至６．０モル当量である。

【００２０】反応に使用される溶媒としては、反応物及
び生成物を安定に溶解し且つ反応を阻害しない溶媒であ
れば特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサン、シク
ロヘキサン、メチルシクロへキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類；クロ
ロホルム、塩化メチレン、１、２−ジクロロエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、１、４−ジオキサン、ジメトキシエタンの
ようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルのような
エステル類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセタミドのようなアミド類；ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類；アセトニトリル、プロ
ピオニトリルのような二トリル類、又はこれらから選ば
れる二つ以上を含む混合物を挙げることができ、好適に
はメチルシクロヘキサン、トルエン等、ハロゲン化炭化
水素のような炭化水素類；塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素類、又はこれらから選ばれる二つ以上を含
む混合物であり、より好適にはメチルシクロヘキサン、
塩化メチレン又はこれらの混合物である。

【００２１】反応温度の範囲は、下限が−５０乃至−３
０℃、上限が５０乃至１００℃であり、好適な範囲は−
３０乃至５０℃である。

【００２２】反応時間は、反応温度、反応に使用される
シリル化剤、塩基及び溶媒等に依存するが、その範囲
は、下限が１時間、上限が２乃至１２時間であり、好適
な範囲は１乃至２時間である。

【００２３】反応終了後、常法に従って、反応混合物か
ら、前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物を
採取することができる。例えば、反応終了後、反応液を
１規定塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水の順
で、分液ロートを用いた液−液分配により洗浄し、濃縮
により溶媒を留去して得られる。。濃縮法としては、通
常液体を濃縮する方法であれば特に限定されないが、例
えば、風乾、常圧濃縮、減圧濃縮及び蒸留等であり、好
適には減圧濃縮である。減圧濃縮は、ポンプ、ロータリ
ーエバポレータ、該エバポレータ用フラスコ及び水浴式
恒温槽等を組合わせて行うことができ、化合物を該フラ
スコ中に乾固された状態で得ることができる。得られた
中間体化合物は、単離又は精製せずに次の工程に使用す
ることができる。 （第２工程）第２工程は、第１工程で得た前記一般式
（ＩＩＩ）で表わされる中間体化合物を、酸の存在下、
２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸と反応させ、前
記一般式（Ｉ）で表わされるミルベマイシン類の５−ケ
ト−１３−エステル誘導体を製造する工程である。

【００２４】反応に使用される２−メトキシイミノ−２
−フェニル酢酸の量の範囲は、下限が１乃至１．５モル
当量、上限が２乃至２０モル当量であり、好適な範囲は
１．５乃至２モル当量である。

【００２５】反応に使用される酸としては、通常化学反
応に使用される酸であれば特に限定されないが、例え
ば、硫酸、塩酸のような無機酸、又はトリフルオロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、パラクロロベンゼンスルホン酸のような有機酸を挙
げることができ、好適にはトリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラクロ
ロベンゼンスルホン酸のような有機酸であり、より好適
にはトリフルオロメタンスルホン酸である。

【００２６】反応に使用される酸の量は酸の種類等に依
存するが、その範囲は、下限が０．０１乃至０．１モル
当量、上限が０．８乃至０．９モル当量であり、好適な
範囲は０．１乃至０．８モル当量である。

【００２７】反応系中に、無機化合物の粉末を添加する
と、反応を促進することがある。本発明の製造法におい
ても、必要に応じ、このような無機化合物の粉末を添加
してもよい。無機化合物としては、通常反応を促進する
ために添加する無機化合物であれば特に限定されない
が、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銅、沃化第
一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニッケルのような
金属塩、セライト、シリカゲル、アルミナ等を挙げるこ
とができ、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸銅、
沃化第一銅のような銅塩であり、より好適には沃化第一
銅である。

【００２８】反応に使用される溶媒としては、反応物及
び生成物を安定に溶解し且つ反応を阻害しない溶媒であ
れば特に限定はないが、例えば、ｎ−ヘキサン、石油エ
ーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類；塩化メ
チレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルの
ようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類：アセトニト
リル、プロピオニトリルのようなニトリル類；又はこれ
らから選ばれる二つ以上を含む混合物等を挙げることが
でき、好適には石油エーテル、シクロヘキサン、メチル
シクロヘキサン、トルエンのような炭化水素類；塩化メ
チレン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭
化水素類；又はこれらから選ばれる二つ以上を含む混合
物であり、より好適にはメチルシクロヘキサン、塩化メ
チレン又はこれらの混合物である。

【００２９】反応温度の範囲は、下限が−１０乃至０
℃、上限が５０乃至１００℃であり、好適には０乃至５
０℃である。

【００３０】反応時間は、反応温度、反応に使用される
酸、溶媒及び無機添加物等に依存するが、その範囲は、
下限が５乃至１０分、上限が５乃至１０時間であり、好
適には１０分乃至５時間である。

【００３１】反応終了後、前記一般式（Ｉ）で表わされ
る目的化合物は、反応混合物から常法に従って採取する
ことができる。例えば、反応終了後、反応液を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液及び水の順で、分液ロートを用い
た液−液分配により洗浄し、濃縮により溶媒を留去する
ことによって得られる。濃縮法は、通常液体を濃縮する
方法であれば特に限定されないが、例えば、風乾、常圧
濃縮、減圧濃縮及び蒸留等であり、好適には減圧濃縮で
ある。減圧濃縮により、前述の通り、化合物を乾固され
た状態で得ることができる。

【００３２】反応により得られた前記一般式（Ｉ）で表
わされる目的化合物は、必要ならば、カラムクロマトグ
ラフィ−等の手段を用いてさらに精製することができ
る。

【００３３】カラムクロマトグラフィー用のカラムに充
填する担体としては、通常有機化合物を精製するのに用
いられる担体であれば特に限定されないが、例えば、シ
リカゲル、Ｃ１８逆相ゲル、アルミナ、活性炭等を挙げ
ることができ、好適にはシリカゲルである。

【００３４】目的化合物の挙動は、高速液体クロマトグ
ラフィー法による定量的分析法に基づいて追跡すること
ができる。該定量的分析法は、化合物の純度の測定にも
適用することができる。

【００３５】

【実施例】以下に実施例及び参考例をあげて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。 実施例１．１３−（α−メトキシイミノフェニルアセト
キシ）−５−ケトミルベマイシンＡ４の製造 （第１工程）１４，１５−エポキシ−５−ケトミルベマ
イシンＡ４ ０．９２ｇ（1.67ミリモル）を、塩化メチレン
１．５ｍｌ及びメチルシクロヘキサン１０．９ｍｌの混
合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で、２、６−
ルチジン１．１６ｍｌ（9.96ミリモル）を加え、１時間撹拌
した。これにトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート０．６４ｍｌ（3.33ミリモル）を加え、０乃至５℃
で１時間攪拌した。さらに、トリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート０．３２ｍｌ（1.67ミリモル）を加
え、０乃至５℃で１時間攪拌した。反応液を水、１０％
硫酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順で液−液分配法により洗浄し、エバポレータを用いた
減圧濃縮により、中間体化合物の粗生成物１．４２ｇを
得た。その粗生成物を精製せず、次の第２工程に用い
た。 （第２工程）中間体化合物の粗生成物１．４２ｇを塩化
メチレン１０ｍｌに溶解させ、α−メトキシイミノフェ
ニル酢酸５１１ｍｇ（2.85ミリモル）とトリフルオロメタン
スルホン酸０．０６３ｍｌ（0.71ミリモル）を含む塩化メチ
レン溶液１５ｍｌに、アルゴン気流下０乃至５℃で滴下
し、０乃至５℃で３時間撹拌した。反応液を水、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液−液分配法により
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレータを用
いた減圧濃縮により溶媒を留去した。

【００３６】残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶
液（９０：１０）に溶解させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル混合溶液（９０：１０）で平衡化したシリカゲルカラ
ムに添加し、該カラムに化合物を吸着させ、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル混合溶液のステップワイズグラジエント
（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で１０乃至５０％迄、１
０％ずつ段階的に増加させる。）で溶出し、目的化合物
を含む溶出画分をエバポレータを用いた減圧濃縮により
溶媒を留去し、目的化合物０．９９ｇ（８２．１％）を
得た。 実施例２．１３−（α−メトキシイミノフェニルアセト
キシ）−５−ケトミルベマイシンＡ４の製造 （第１工程）１４，１５−エポキシ−５−ケトミルベマ
イシンＡ４ ４．６０ｇ（8.4ミリモル）を塩化メチレン
７．５ｍｌ及びメチルシクロヘキサン５４．５ｍｌの混
合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で、２、６−
ルチジン５．８０ｍｌ（49.8ミリモル）を加え、１時間撹拌
した。これにトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート３．２ｍｌ（16.7ミリモル）を加え、０乃至５℃で
１時間攪拌した。さらに、トリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート１．６０ｍｌ（8.3ミリモル）を加
え、０乃至５℃で１時間攪拌した。反応液を水、１０％
硫酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順で液−液分配法により洗浄し、エバポレータを用いた
減圧濃縮により、中間体化合物の粗生成物７．１０ｇを
得た。その粗生成物を精製せず、次の第２工程に用い
た。 （第２工程）中間体化合物の粗生成物７．１０ｇとα−
メトキシイミノフェニル酢酸２．５５ｇ（14.3ミリモル）を
塩化メチレン１００ｍｌに溶解させ、トリフルオロメタ
ンスルホン酸０．３２ｍｌ（0.71ミリモル）をアルゴン気流
下０乃至５℃で滴下し、０乃至５℃で５時間撹拌した。
反応液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で
液−液分配法により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、エバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去し
た。

【００３７】残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶
液（９０：１０）に溶解させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル混合溶液（９０：１０）で平衡化したシリカゲルカラ
ムに添加し、該カラムに化合物を吸着させ、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル混合溶液のステップワイズグラジエント
（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で１０乃至５０％迄、１
０％ずつ段階的に増加させる。）で溶出し、目的化合物
を含む溶出画分をエバポレータを用いた減圧濃縮により
溶媒を留去し、目的化合物５．０６ｇ（８４．０％）を
得た。 実施例３．１３−（α−メトキシイミノフェニルアセト
キシ）−５−ケトミルベマイシンＡ３の製造 （第１工程）１４，１５−エポキシ−５−ケトミルベマ
イシンＡ３ １５．５ｇ（28.6ミリモル）を、塩化メチレン
２６．０ｍｌ及びメチルシクロヘキサン１８７．５ｍｌ
の混合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で、２、
６−ルチジン２０．０ｍｌ（171.4ミリモル）を加え、１時
間撹拌した。さらに、トリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート１１．０ｍｌ（57.1ミリモル）を加え、０
乃至５℃で１時間攪拌した。さらに、トリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート２．３ｍｌ（11.9ミリモ
ル）を加え、０乃至５℃で１時間攪拌した。反応液を
水、１０％硫酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水の順で液−液分配法により洗浄し、エバポレー
タを用いた減圧濃縮により、中間体化合物の粗生成物１
９．７ｇを得た。その粗生成物を精製せず、次の第２工
程に用いた。 （第２工程）中間体化合物の粗生成物１９，７ｇとα−
メトキシイミノフェニル酢酸９．１４ｇ（51.1ミリモル）を
塩化メチレン１０５ｍｌとメチルシクロヘキサン２４５
ｍｌの混合溶媒に溶解させ、トリフルオロメタンスルホ
ン酸１．１３ｍｌ（12.8ミリモル）をアルゴン気流下０乃至
５℃で滴下し、０乃至５℃で３時間３０分撹拌した。反
応液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で液
−液分配法により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
エバポレータを用いた減圧濃縮により溶媒を留去した。

【００３８】残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶
液（９０：１０）に溶解させ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル混合溶液（９０：１０）で平衡化したシリカゲルカラ
ムに添加し、該カラムに化合物を吸着させ、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル混合溶液のステップワイズグラジエント
（酢酸エチルをｎ−ヘキサン中で１０乃至５０％迄、１
０％ずつ段階的に増加させる。）で溶出し、目的化合物
を含む溶出画分をエバポレータを用いた減圧濃縮により
溶媒を留去し、目的化合物１７．３ｇ（８６％）を得
た。

【００３９】

【発明の効果】本発明の製造法により、前記一般式
（Ｉ）で表わされるミルベマイシン類の５−ケト−１３
−エステル誘導体を効率よく製造することができた。

【００４０】また前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
を特開平６−２２００６８号公報又は特開平８−２５９
５７０号公報記載の方法に順じて還元反応を行うことに
より、優れた殺虫活性を有する下記一般式（ＩＶ）

【００４１】

【化８】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はsec-ブチル基を示し、Ｒ⁷は水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、Ａは置換可複素環基又は置換可Ｃ₆乃至Ｃ
₁₀アリール基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又
は１を示し、同時に０であることはない。］で表わされ
る特開平８−２５９５７０号公報記載の化合物を得るこ
とができるので、本発明の製造法は前記一般式（ＩＶ）
で表わされる化合物を工業的に製造するために有用であ
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（ＩＩ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
   はsec-ブチル基を示し、Ｒ²は水素原子又はトリメチル
   シリル基を示す。］で表わされる１４、１５−エポキシ
   −５−ケトミルベマイシン化合物をシリル化剤と反応さ
   せて下記の一般式（ＩＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
   はsec-ブチル基を示し、Ｒ²は水素原子又はトリメチル
   シリル基を示し、Ｒ³は水素原子又は式：ＳｉＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶
   （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して、Ｃ₁乃至
   Ｃ₆アルキル基を示す）で表わされる基を示す。］で表
   わされる中間体化合物を得たのち、該中間体化合物を単
   離又は精製せず、酸の存在下で２−メトキシイミノ−２
   −フェニル酢酸と反応させることからなる下記の一般式
   （Ｉ） 【化３】 ［式中、Ｒ¹はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
   はsec-ブチル基を示す。］で表わされるミルベマイシン
   類の５−ケト−１３−エステル誘導体の製造法。
2. 【請求項２】請求項１記載の製造法において、一般式
   （ＩＩＩ）で表わされる化合物のＲ³がトリメチルシリ
   ル基である製造法。