JP2602633B2 - ビタミンｄ３類似体 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】（式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ又はフッ
素であり、Ｘは、Ｈ2 又は＝ＣＨ2 であり、そして２
３，２４位の二重結合はＥ又はＺである）で示される化
合物に関する。
素であり、Ｘは、Ｈ2 又は＝ＣＨ2 であり、そして２
３，２４位の二重結合はＥ又はＺである）で示される化
合物に関する。
【０００４】これらの化合物は、乾癬などの過増殖性皮
膚疾患の治療、白血病などの新生物性疾患の治療及び予
防、腫瘍の治療及び予防、並びに座瘡及び脂漏性皮膚炎
などの脂腺疾患の治療の治療剤として有用な物質であ
る。
膚疾患の治療、白血病などの新生物性疾患の治療及び予
防、腫瘍の治療及び予防、並びに座瘡及び脂漏性皮膚炎
などの脂腺疾患の治療の治療剤として有用な物質であ
る。
【０００５】式（Ｉ）の化合物は、ヒトケラチノサイト
の分化を刺激し、増殖を抑えるのに高度な効力を有す
る。このためこれらの化合物は、乾癬、基底細胞癌、角
質化障害及び角化症などの過増殖性皮膚疾患又は障害の
治療の治療剤として有用である。これらはまた、白血病
などの新生物性疾患の予防及び治療の治療剤としても有
用である。更にまた、これらの化合物は、乳癌などの腫
瘍を治療及び予防しうる抗腫瘍剤である。式（Ｉ）の化
合物は、また、座瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の
治療にも有用である。
の分化を刺激し、増殖を抑えるのに高度な効力を有す
る。このためこれらの化合物は、乾癬、基底細胞癌、角
質化障害及び角化症などの過増殖性皮膚疾患又は障害の
治療の治療剤として有用である。これらはまた、白血病
などの新生物性疾患の予防及び治療の治療剤としても有
用である。更にまた、これらの化合物は、乳癌などの腫
瘍を治療及び予防しうる抗腫瘍剤である。式（Ｉ）の化
合物は、また、座瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の
治療にも有用である。
【０００６】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量
又は式（Ｉ）の２種若しくはそれ以上の化合物の混合物
の有効量からなる医薬組成物に関し、更にまた上述した
疾患の治療及び予防のための医薬製造のための式（Ｉ）
の化合物の用途に関する。
又は式（Ｉ）の２種若しくはそれ以上の化合物の混合物
の有効量からなる医薬組成物に関し、更にまた上述した
疾患の治療及び予防のための医薬製造のための式（Ｉ）
の化合物の用途に関する。
【０００７】本発明の式（Ｉ）の化合物としては、以下
の化合物が例示される。２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロール；２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシ
フェロール；２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１
６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロール；２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，
２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−１９−ノ
ルコレカルシフェロール；２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
−１６，２３Ｚ−ジエン−コレカルシフェロール；２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−コレカルシ
フェロール；２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１
６，２３Ｚ−ジエン−コレカルシフェロール；及び２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１α，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−１
９−ノルコレカルシフェロール。
の化合物が例示される。２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロール；２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシ
フェロール；２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１
６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロール；２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，
２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−１９−ノ
ルコレカルシフェロール；２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
−１６，２３Ｚ−ジエン−コレカルシフェロール；２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−コレカルシ
フェロール；２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１
６，２３Ｚ−ジエン−コレカルシフェロール；及び２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１α，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−１
９−ノルコレカルシフェロール。
【０００８】式（Ｉ）の化合物において、Ｒは好ましく
はヒドロキシ又はフッ素である。
はヒドロキシ又はフッ素である。
【０００９】式（Ｉ）で示される化合物で、好ましい化
合物は以下のとおりである。２６，２６，２６，２７，
２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキ
シ−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロール；２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−コレカルシフェロール；及び２６，２６，２６，
２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒ
ドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−１９−ノルコレカル
シフェロール。
合物は以下のとおりである。２６，２６，２６，２７，
２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキ
シ−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロール；２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−コレカルシフェロール；及び２６，２６，２６，
２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒ
ドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−１９−ノルコレカル
シフェロール。
【００１０】式（Ｉ）の化合物は以下の反応スキームに
より、シリル基によって保護されたヒドロキシ基を有す
る対応化合物から保護基であるシリル基を除去すること
によって、以下に述べるように合成される。
より、シリル基によって保護されたヒドロキシ基を有す
る対応化合物から保護基であるシリル基を除去すること
によって、以下に述べるように合成される。
【００１１】
【化３】
【００１２】上記の反応スキームＩにおいて、式（II）
の化合物は公知化合物であり、ナトリウムメトキシドの
ような塩基の存在下で水素化アルミニウムリチウムのよ
うな還元剤との反応により、式（III ）の化合物のトラ
ンス類似体へ変換される。この反応は、約０℃から約１
００℃でテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒中
で行われる。式（II）の化合物は、酢酸エチル、ヘキサ
ン及びエタノールの溶媒混合物中で、リンドラー触媒に
よる水素添加により式（III ）の化合物のシス類似体へ
変換される。
の化合物は公知化合物であり、ナトリウムメトキシドの
ような塩基の存在下で水素化アルミニウムリチウムのよ
うな還元剤との反応により、式（III ）の化合物のトラ
ンス類似体へ変換される。この反応は、約０℃から約１
００℃でテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒中
で行われる。式（II）の化合物は、酢酸エチル、ヘキサ
ン及びエタノールの溶媒混合物中で、リンドラー触媒に
よる水素添加により式（III ）の化合物のシス類似体へ
変換される。
【００１３】式（III ）の化合物のシス又はトランス類
似体を、室温でメチレンクロリドのような塩素化炭化水
素系溶媒中でクロロクロム酸ピリジニウムと反応させ
て、それぞれ式（IV）の化合物のシス又はトランス類似
体を得る。
似体を、室温でメチレンクロリドのような塩素化炭化水
素系溶媒中でクロロクロム酸ピリジニウムと反応させ
て、それぞれ式（IV）の化合物のシス又はトランス類似
体を得る。
【００１４】式（IV）の化合物のトランス類似体を−７
５℃の温度でヘキサンとテトラヒドロフランの混合物中
で、ｎ−ブチルリチウムと式（Ｖ）又は（VI）の化合物
と反応させ、更にテトラヒドロフラン溶媒中フッ化テト
ラブチルアンモニウムにより保護基であるシリル基を除
去することによって、式（Ia）の化合物のトランス体を
得る。
５℃の温度でヘキサンとテトラヒドロフランの混合物中
で、ｎ−ブチルリチウムと式（Ｖ）又は（VI）の化合物
と反応させ、更にテトラヒドロフラン溶媒中フッ化テト
ラブチルアンモニウムにより保護基であるシリル基を除
去することによって、式（Ia）の化合物のトランス体を
得る。
【００１５】
【化４】
【００１６】反応スキームIIにおいては、２３，２４位
の二重結合がＥ又はＺのいずれかである式（IV）の化合
物を、室温でメチレンクロリド中トリメチルシリルイミ
ダゾールと反応させて、２３，２４位の二重結合がそれ
ぞれＥ又はＺのいずれかである式（VII ）の化合物を得
る。
の二重結合がＥ又はＺのいずれかである式（IV）の化合
物を、室温でメチレンクロリド中トリメチルシリルイミ
ダゾールと反応させて、２３，２４位の二重結合がそれ
ぞれＥ又はＺのいずれかである式（VII ）の化合物を得
る。
【００１７】式（VII ）のシス又はトランス化合物を、
−７５℃の温度でヘキサンとテトラヒドロフラン系溶媒
の混合物中、ｎ−ブチルリチウムと公知化合物である式
（VIII）の化合物と反応させ、更にテトラヒドロフラン
系溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムにより保護基
であるシリル基を除去することによって、それぞれ式
（Ic）又は（Id）の化合物のシス又はトランス化合物を
得る。
−７５℃の温度でヘキサンとテトラヒドロフラン系溶媒
の混合物中、ｎ−ブチルリチウムと公知化合物である式
（VIII）の化合物と反応させ、更にテトラヒドロフラン
系溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムにより保護基
であるシリル基を除去することによって、それぞれ式
（Ic）又は（Id）の化合物のシス又はトランス化合物を
得る。
【００１８】
【化５】
【００１９】反応スキームIII においては、式（VII ）
の化合物のシス類似体を、−７５℃の温度でヘキサンと
テトラヒドロフラン系溶媒の混合物中、ｎ−ブチルリチ
ウムと式（Ｖ）の化合物と反応させ、更にまたテトラヒ
ドロフラン系溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムに
より、保護基であるシリル基を除去することによって、
式（Ie）又は（If）の化合物、すなわち、それぞれ式
（Ia）又は（Ib）の化合物のシス類似体を得る。
の化合物のシス類似体を、−７５℃の温度でヘキサンと
テトラヒドロフラン系溶媒の混合物中、ｎ−ブチルリチ
ウムと式（Ｖ）の化合物と反応させ、更にまたテトラヒ
ドロフラン系溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムに
より、保護基であるシリル基を除去することによって、
式（Ie）又は（If）の化合物、すなわち、それぞれ式
（Ia）又は（Ib）の化合物のシス類似体を得る。
【００２０】上述した式（Ｉ）の化合物は、白血病など
の新生物性疾患の治療及び乳癌、子宮頚癌及びメラノー
マなどの腫瘍の治療のために、このような治療を必要と
しているホストに経口投与することができる。より詳細
には、上述した式（Ｉ）の化合物は、白血病などの新生
物性疾患の治療及び乳癌、子宮頚癌及びメラノーマなど
の腫瘍の治療のために、１日当たり約０．１〜１００μ
ｇの範囲の投与量でヒトに経口投与することができる。
の新生物性疾患の治療及び乳癌、子宮頚癌及びメラノー
マなどの腫瘍の治療のために、このような治療を必要と
しているホストに経口投与することができる。より詳細
には、上述した式（Ｉ）の化合物は、白血病などの新生
物性疾患の治療及び乳癌、子宮頚癌及びメラノーマなど
の腫瘍の治療のために、１日当たり約０．１〜１００μ
ｇの範囲の投与量でヒトに経口投与することができる。
【００２１】上述した式（Ｉ）の化合物の有効量を、乾
癬、基底細胞癌、角質化障害及び角化症などの過増殖性
皮膚疾患の治療のために、このような治療を必要として
いるホストに経口投与することができる。好ましくは、
上述した式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞癌、角質
化障害及び角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のため
に、１日当たり約０．００１〜１００μｇの範囲の投与
量で、ヒトに経口投与することができる。
癬、基底細胞癌、角質化障害及び角化症などの過増殖性
皮膚疾患の治療のために、このような治療を必要として
いるホストに経口投与することができる。好ましくは、
上述した式（Ｉ）の化合物は、乾癬、基底細胞癌、角質
化障害及び角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のため
に、１日当たり約０．００１〜１００μｇの範囲の投与
量で、ヒトに経口投与することができる。
【００２２】上述した式（Ｉ）の化合物の有効量を、乾
癬、基底細胞癌、角質化障害及び角化症などの過増殖性
皮膚疾患の治療のために、このような治療を必要として
いるホストに局所投与することができる。好ましくは、
上述した式（Ｉ）の化合物を、乾癬、基底細胞癌、角質
化障害及び角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のため
に、１日当たり局所処方剤１ｇ当たり約０．０１〜約１
００μｇの範囲の投与量で、ヒトに局所投与することが
できる。
癬、基底細胞癌、角質化障害及び角化症などの過増殖性
皮膚疾患の治療のために、このような治療を必要として
いるホストに局所投与することができる。好ましくは、
上述した式（Ｉ）の化合物を、乾癬、基底細胞癌、角質
化障害及び角化症などの過増殖性皮膚疾患の治療のため
に、１日当たり局所処方剤１ｇ当たり約０．０１〜約１
００μｇの範囲の投与量で、ヒトに局所投与することが
できる。
【００２３】上述した式（Ｉ）の化合物の有効量を、座
瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の治療のために、そ
のような治療を必要としているホストに局所投与するこ
とができる。好ましくは、上述した式（Ｉ）の化合物
を、座瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の治療のため
に、１日当たり局所処方剤１ｇ当たり約０．１〜約１０
００μｇの範囲の投与量で、ヒトに局所投与することが
できる。
瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の治療のために、そ
のような治療を必要としているホストに局所投与するこ
とができる。好ましくは、上述した式（Ｉ）の化合物
を、座瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の治療のため
に、１日当たり局所処方剤１ｇ当たり約０．１〜約１０
００μｇの範囲の投与量で、ヒトに局所投与することが
できる。
【００２４】上述した式（Ｉ）の化合物の有効量を、座
瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の治療のために、そ
のような治療を必要としているホストに経口投与するこ
とができる。好ましくは上述した式（Ｉ）の化合物を、
座瘡などの脂腺疾患の治療のために、１日当たり約０．
０７〜７７０μｇの範囲の投与量で、より好ましくは１
日当たり約０．７〜７０μｇの範囲の投与量で、ヒトに
経口投与することができる。
瘡及び脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の治療のために、そ
のような治療を必要としているホストに経口投与するこ
とができる。好ましくは上述した式（Ｉ）の化合物を、
座瘡などの脂腺疾患の治療のために、１日当たり約０．
０７〜７７０μｇの範囲の投与量で、より好ましくは１
日当たり約０．７〜７０μｇの範囲の投与量で、ヒトに
経口投与することができる。
【００２５】腫瘍、特に乳癌の治療用物質としての式
（Ｉ）の化合物の有用性は、当業界において公知である
以下に述べる試験手順によって証明することができる。
（Ｉ）の化合物の有用性は、当業界において公知である
以下に述べる試験手順によって証明することができる。
【００２６】テトラゾリウムに基づくＭＴＴ検定：Ｔ４
７−Ｏ（乳管癌）細胞を、ウシインスリン１０μg/ml及
びウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％を補給したＲＰＭＩ−
１６４０培地中で増殖させた。
７−Ｏ（乳管癌）細胞を、ウシインスリン１０μg/ml及
びウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％を補給したＲＰＭＩ−
１６４０培地中で増殖させた。
【００２７】ＭＣＦ−７（乳腺癌）細胞を、非−必須ア
ミノ酸、ピルビン酸ナトリウム１mM、ウシインスリン１
０μg/ml及びＦＢＳ１０％を補給したＭＥＭ（Eagle ）
中で増殖させた。
ミノ酸、ピルビン酸ナトリウム１mM、ウシインスリン１
０μg/ml及びＦＢＳ１０％を補給したＭＥＭ（Eagle ）
中で増殖させた。
【００２８】細胞を適当な培地中で対数増殖期後期（約
８０％の集密）まで増殖させた。次いで、Ｔ４７−Ｏ又
はＭＣＦ−７細胞をトリプシン処理し、それぞれ４，０
００又は２，０００個／ウエルの量で接種した。
８０％の集密）まで増殖させた。次いで、Ｔ４７−Ｏ又
はＭＣＦ−７細胞をトリプシン処理し、それぞれ４，０
００又は２，０００個／ウエルの量で接種した。
【００２９】接種２４時間後、エタノールに溶解した薬
物の連続希釈物を同じ培地を用いて調製し、１，０００
〜０．１nMの最終濃度及びエタノール０．１％の濃度で
それぞれ３個のウエルに添加した。薬物添加３〜７日目
に、５mg/ml ＭＴＴ溶液〔リン酸塩緩衝生理的食塩水に
溶解した３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕５
０μl を各ウエルに加え、３７℃で２．５時間培養を続
けた。次いでプレートを８００xgで５分間遠心分離する
ことによって、短期間回転させ、ウエルから培地を吸引
し、１ウエル当たり５０μl のＥＴＯＨを加えて、培養
期間中に生成されたホルマザンをＭＴＴに溶解した。１
５分間振とうした後、自動プレートリーダー中５７０及
び６６０nmで各ウエルの光学濃度を測定した。試験化合
物で処理した細胞の光学濃度を、０．１％エタノールの
みで処理した細胞の光学濃度と比較することによって、
細胞増殖阻害パーセントを算出した。ＩＣ50値を、リー
ド（Reed）及びミュンチ（Muench）の式（Am. J. Hyg.
27:493-497 1938 ）に基づいて求め、別々に行った２回
の実験の結果を、以下に示した。
物の連続希釈物を同じ培地を用いて調製し、１，０００
〜０．１nMの最終濃度及びエタノール０．１％の濃度で
それぞれ３個のウエルに添加した。薬物添加３〜７日目
に、５mg/ml ＭＴＴ溶液〔リン酸塩緩衝生理的食塩水に
溶解した３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕５
０μl を各ウエルに加え、３７℃で２．５時間培養を続
けた。次いでプレートを８００xgで５分間遠心分離する
ことによって、短期間回転させ、ウエルから培地を吸引
し、１ウエル当たり５０μl のＥＴＯＨを加えて、培養
期間中に生成されたホルマザンをＭＴＴに溶解した。１
５分間振とうした後、自動プレートリーダー中５７０及
び６６０nmで各ウエルの光学濃度を測定した。試験化合
物で処理した細胞の光学濃度を、０．１％エタノールの
みで処理した細胞の光学濃度と比較することによって、
細胞増殖阻害パーセントを算出した。ＩＣ50値を、リー
ド（Reed）及びミュンチ（Muench）の式（Am. J. Hyg.
27:493-497 1938 ）に基づいて求め、別々に行った２回
の実験の結果を、以下に示した。
【００３０】
【表１】
【００３１】このデータは、ヒト乳癌細胞系統における
試験化合物の抗増殖活性を示している。
試験化合物の抗増殖活性を示している。
【００３２】過増殖性皮膚疾患の治療用物質としての式
（Ｉ）の化合物の有効な活性は、当業界において公知で
あり、Holickら、The society for investigative Derm
atology, 708-714 (1986) に記載されている試験手順に
従って証明することができる。
（Ｉ）の化合物の有効な活性は、当業界において公知で
あり、Holickら、The society for investigative Derm
atology, 708-714 (1986) に記載されている試験手順に
従って証明することができる。
【００３３】ヒトケラチノサイトに対する抗増殖検定 細胞：ヒト新生児のケラチノサイトの一次又は継代数１
の集密下培養物を、必要に応じて抗生物質又は塩化カル
シウムを補給したケラチノサイト増殖培地〔Keratinocy
te Growth media （商標）〔ＫＧＭ変性ＭＣＤＢ１５３
（カタログ＃ＣＣ３００１、Clonetics, Inc. ）〕中で
増殖させた。培養細胞は、標準的手順によって、新生児
の包皮の上皮のケラチノサイトから得た。
の集密下培養物を、必要に応じて抗生物質又は塩化カル
シウムを補給したケラチノサイト増殖培地〔Keratinocy
te Growth media （商標）〔ＫＧＭ変性ＭＣＤＢ１５３
（カタログ＃ＣＣ３００１、Clonetics, Inc. ）〕中で
増殖させた。培養細胞は、標準的手順によって、新生児
の包皮の上皮のケラチノサイトから得た。
【００３４】培養条件：ヒト新生児の包皮を、環状切除
により採取し、１０％血清とともにダルベッコの最少必
須培地（ＤＭＥＭ）を含む試験管に入れた。実験室に到
着後速やかに包皮から過剰の真皮を機械的に切り取り、
４℃で一夜トリプシン／エチレンジアミンテトラ酢酸
（ＥＤＴＡ）（０．０５％／０．０２％）溶液で処理し
た。真皮から外皮を剥離し、緩衝生理的食塩水中で撹拌
して、基底ケラチノサイトを除去し、角質層を後に除去
した。分離した細胞は、Boyce 及びHam, In Vitro Mode
ls for Cancer Research III,246-274,(1986) により開
発されたプロトコールに従い、遠心分離し、培地中に再
び懸濁し、計数し、次いでこの細胞を、ＫＧＭ培地中
２，５００個／cm2 の割合でプラスチックの培養皿又は
培養プレートに接種した。培養物を３７℃で５％ＣＯ2
を含む加湿チャンバー内で、１週間に２〜３回新しい培
地を補給しながら培養した。集密状態に至る前に細胞を
６ウエルのクラスタープレート中１ウエル当たり２５，
０００個の割合でＫＧＭ中に再接種した（継代数１とす
る）。
により採取し、１０％血清とともにダルベッコの最少必
須培地（ＤＭＥＭ）を含む試験管に入れた。実験室に到
着後速やかに包皮から過剰の真皮を機械的に切り取り、
４℃で一夜トリプシン／エチレンジアミンテトラ酢酸
（ＥＤＴＡ）（０．０５％／０．０２％）溶液で処理し
た。真皮から外皮を剥離し、緩衝生理的食塩水中で撹拌
して、基底ケラチノサイトを除去し、角質層を後に除去
した。分離した細胞は、Boyce 及びHam, In Vitro Mode
ls for Cancer Research III,246-274,(1986) により開
発されたプロトコールに従い、遠心分離し、培地中に再
び懸濁し、計数し、次いでこの細胞を、ＫＧＭ培地中
２，５００個／cm2 の割合でプラスチックの培養皿又は
培養プレートに接種した。培養物を３７℃で５％ＣＯ2
を含む加湿チャンバー内で、１週間に２〜３回新しい培
地を補給しながら培養した。集密状態に至る前に細胞を
６ウエルのクラスタープレート中１ウエル当たり２５，
０００個の割合でＫＧＭ中に再接種した（継代数１とす
る）。
【００３５】抗増殖検定のプロトコール：継代後約２４
時間後に、試験化合物又は賦形剤を含有するＣａＣｌ2
１．５mMを補給した新鮮なＫＧＭ培地を細胞に再び与え
た。試験化合物溶液は、以下のように調製した。試験化
合物１mgを、褐色のガラス製バイアルに入れ、−２０℃
で保存した。バイアル中に十分量の１００％エタノール
を直接加えてミリモル濃度の溶液を得、これをさらに褐
色のバイアルに小分けし、アルゴンガスで覆い、−２０
℃で保存した。各保存溶液は一回解凍して使用すると、
廃棄した。保存溶液は４〜６週間以内に使用した。保存
溶液を小分けした溶液は培地中に直接加えて希釈してか
ら、マイクロモルからピコモル濃度に連続希釈した。化
合物は代表的には４種類の濃度で各３ウエルづつ試験し
た。対照のウエルには、０．１％エタノールなど最高濃
度の賦形剤のみを加えた。培養物が集密状態に到達する
前に実験を終了させ、以下の手順により細胞数を計数し
た。皿は、リン酸塩緩衝生理的食塩水で洗浄し、３０分
間トリプシン／ＥＤＴＡ溶液とともに培養した。細胞を
懸濁し、少量を等張緩衝生理的食塩水中に入れ、電子粒
子カウンターで計数した。カウンターは定期的に、ケラ
チノサイトの正しいサイズに合わせて検定補正した。各
ウエルは３回づつ測定した。１皿当たりの細胞数は、用
いる希釈因子に基づいて算出し、結果は、対照培養物に
おいて得られた細胞数に対する阻害パーセントとして表
示した。結果を表２に示した。
時間後に、試験化合物又は賦形剤を含有するＣａＣｌ2
１．５mMを補給した新鮮なＫＧＭ培地を細胞に再び与え
た。試験化合物溶液は、以下のように調製した。試験化
合物１mgを、褐色のガラス製バイアルに入れ、−２０℃
で保存した。バイアル中に十分量の１００％エタノール
を直接加えてミリモル濃度の溶液を得、これをさらに褐
色のバイアルに小分けし、アルゴンガスで覆い、−２０
℃で保存した。各保存溶液は一回解凍して使用すると、
廃棄した。保存溶液は４〜６週間以内に使用した。保存
溶液を小分けした溶液は培地中に直接加えて希釈してか
ら、マイクロモルからピコモル濃度に連続希釈した。化
合物は代表的には４種類の濃度で各３ウエルづつ試験し
た。対照のウエルには、０．１％エタノールなど最高濃
度の賦形剤のみを加えた。培養物が集密状態に到達する
前に実験を終了させ、以下の手順により細胞数を計数し
た。皿は、リン酸塩緩衝生理的食塩水で洗浄し、３０分
間トリプシン／ＥＤＴＡ溶液とともに培養した。細胞を
懸濁し、少量を等張緩衝生理的食塩水中に入れ、電子粒
子カウンターで計数した。カウンターは定期的に、ケラ
チノサイトの正しいサイズに合わせて検定補正した。各
ウエルは３回づつ測定した。１皿当たりの細胞数は、用
いる希釈因子に基づいて算出し、結果は、対照培養物に
おいて得られた細胞数に対する阻害パーセントとして表
示した。結果を表２に示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールの平均ＥＤ50（対照と比較して５０％の細胞数を得
るための用量）は３００nMであった。１α，２５−ジヒ
ドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２６，２６，
２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロー
ルは、平均２nMのＥＤ50を示した。
ールの平均ＥＤ50（対照と比較して５０％の細胞数を得
るための用量）は３００nMであった。１α，２５−ジヒ
ドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２６，２６，
２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロー
ルは、平均２nMのＥＤ50を示した。
【００３８】白血病などの新生物性疾患治療のための治
療剤としての式（Ｉ）の化合物の有用性は、以下の試験
手順によって証明することができる。
療剤としての式（Ｉ）の化合物の有用性は、以下の試験
手順によって証明することができる。
【００３９】ＨＬ−６０分化検定：ＨＬ−６０腫瘍細胞
系統は、本来、前骨髄球性白血病患者より得たものであ
り、American Type Culture Collectionから購入したも
のである（ＡＴＣＣ ＣＣＬ２４０）。この細胞は、グ
ルタミン、抗生物質および２０％熱不活性化牛胎児血清
（ＦＢＳ）を補給した培地ＲＰＭＩ１６４０（Gibcoカ
タログ＃３２０−１８７５）を用いた懸濁液中に保持し
た。実験に際しては、０．２５mMアスコルビン酸ナトリ
ウムを補給した培地中に、２５cm2 フラスコ当たり０．
９ｘ１０6 個の細胞を接種した。化合物を合計４日間添
加し、代表的には５種類の濃度で、各濃度当たり２個の
フラスコで試験を行った。化合物はいずれも以下の方法
によって処理した。保存溶液は１０-3M のエタノール溶
液として調製し、アルゴンガスで覆った褐色のバイアル
中−２０℃で保存した。保存溶液は、必要な濃度に培地
を用いて希釈した。いずれのフラスコにもエタノール
０．１％の濃度の賦形剤を補給した。対照のフラスコに
はエタノール０．１％の濃度の賦形剤のみを補給した。
フラスコを直立状態で５％ＣＯ2 中３７℃で４日間培養
した。４日目に１ml量の細胞をフラスコから取り出し、
約１０分間遠心分離して培地を除去し、以下に述べるよ
うに計数の日に調製した培地にニトロブルーテトラゾリ
ウム／ホルボール１２−ミリスチン酸エステル１３−酢
酸エステル（ＮＢＴ／ＴＰＡ）を溶解した溶液０．２ml
に細胞を再懸濁した。ニトロブルーテトラゾリウムを１
mg/ml の濃度で培地に溶解した。この溶液に最終濃度が
１００ng/ml となるようにＴＰＡを添加した。この溶液
を、覆いをしたバイアル中で、氷上で保持した。細胞
は、氷に移す前に懸濁し、３７℃で３０分間培養した。
一部を取り出し、血球計を用いて細胞数を測定した。着
色した顆粒以外の細胞は、未分化であると判定した。一
方、青黒ホルマザン（ＮＢＴの変換を示す）粒子を含む
細胞は、分化していると判定した。結果は、計数した細
胞の総数に対する暗色細胞の数の割合を計算することに
よって、分化細胞パーセントとして表示した。結果を、
以下の表３に示した。
系統は、本来、前骨髄球性白血病患者より得たものであ
り、American Type Culture Collectionから購入したも
のである（ＡＴＣＣ ＣＣＬ２４０）。この細胞は、グ
ルタミン、抗生物質および２０％熱不活性化牛胎児血清
（ＦＢＳ）を補給した培地ＲＰＭＩ１６４０（Gibcoカ
タログ＃３２０−１８７５）を用いた懸濁液中に保持し
た。実験に際しては、０．２５mMアスコルビン酸ナトリ
ウムを補給した培地中に、２５cm2 フラスコ当たり０．
９ｘ１０6 個の細胞を接種した。化合物を合計４日間添
加し、代表的には５種類の濃度で、各濃度当たり２個の
フラスコで試験を行った。化合物はいずれも以下の方法
によって処理した。保存溶液は１０-3M のエタノール溶
液として調製し、アルゴンガスで覆った褐色のバイアル
中−２０℃で保存した。保存溶液は、必要な濃度に培地
を用いて希釈した。いずれのフラスコにもエタノール
０．１％の濃度の賦形剤を補給した。対照のフラスコに
はエタノール０．１％の濃度の賦形剤のみを補給した。
フラスコを直立状態で５％ＣＯ2 中３７℃で４日間培養
した。４日目に１ml量の細胞をフラスコから取り出し、
約１０分間遠心分離して培地を除去し、以下に述べるよ
うに計数の日に調製した培地にニトロブルーテトラゾリ
ウム／ホルボール１２−ミリスチン酸エステル１３−酢
酸エステル（ＮＢＴ／ＴＰＡ）を溶解した溶液０．２ml
に細胞を再懸濁した。ニトロブルーテトラゾリウムを１
mg/ml の濃度で培地に溶解した。この溶液に最終濃度が
１００ng/ml となるようにＴＰＡを添加した。この溶液
を、覆いをしたバイアル中で、氷上で保持した。細胞
は、氷に移す前に懸濁し、３７℃で３０分間培養した。
一部を取り出し、血球計を用いて細胞数を測定した。着
色した顆粒以外の細胞は、未分化であると判定した。一
方、青黒ホルマザン（ＮＢＴの変換を示す）粒子を含む
細胞は、分化していると判定した。結果は、計数した細
胞の総数に対する暗色細胞の数の割合を計算することに
よって、分化細胞パーセントとして表示した。結果を、
以下の表３に示した。
【００４０】
【表３】
【００４１】座瘡および脂漏性皮膚炎などの脂腺疾患の
治療のための治療剤としての式（Ｉ）の化合物の有用性
は、以下の試験手順によって証明することができる。
治療のための治療剤としての式（Ｉ）の化合物の有用性
は、以下の試験手順によって証明することができる。
【００４２】皮脂細胞は、美容外科手術の間に除去した
顔面の皮膚より得たヒト成人の脂腺から分離した。この
方法は、Doran ら、J. Invest. Dermatol. 96:341-348
(1991)の論文に記載されている。この細胞は、成長を停
止させた３Ｔ３マウス線維芽細胞からなる層上に、ウシ
胎児血清１０％及びデキサメタゾン４μg/mlを含む培地
中で培養した。
顔面の皮膚より得たヒト成人の脂腺から分離した。この
方法は、Doran ら、J. Invest. Dermatol. 96:341-348
(1991)の論文に記載されている。この細胞は、成長を停
止させた３Ｔ３マウス線維芽細胞からなる層上に、ウシ
胎児血清１０％及びデキサメタゾン４μg/mlを含む培地
中で培養した。
【００４３】細胞を、試験化合物を含まない培地上で平
板培養し、初期培養から２４〜４８時間後に、新鮮な培
地中に試験化合物を添加した。培養物に、試験化合物を
含む新鮮な培地を４８時間ごとに与えた。培養終了日に
培養物を、リン酸塩緩衝生理的食塩水溶液（ＰＢＳ）中
の０．０３％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）で濯
ぎ、３Ｔ３線維芽細胞のみを除去した。残存している脂
肪細胞のコロニーを０．０５％トリプシン／０．０３％
ＥＤＴＡ中で培養し、脂肪細胞の単細胞懸濁液を作成し
た。細胞を希釈し、激しく混合して、単一細胞懸濁液を
保持し、血球計により計数した。
板培養し、初期培養から２４〜４８時間後に、新鮮な培
地中に試験化合物を添加した。培養物に、試験化合物を
含む新鮮な培地を４８時間ごとに与えた。培養終了日に
培養物を、リン酸塩緩衝生理的食塩水溶液（ＰＢＳ）中
の０．０３％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）で濯
ぎ、３Ｔ３線維芽細胞のみを除去した。残存している脂
肪細胞のコロニーを０．０５％トリプシン／０．０３％
ＥＤＴＡ中で培養し、脂肪細胞の単細胞懸濁液を作成し
た。細胞を希釈し、激しく混合して、単一細胞懸濁液を
保持し、血球計により計数した。
【００４４】いずれの化合物も以下の方法により処理し
た。保存溶液は、脱気した１００％エタノールに溶解し
た１０-2M 溶液として調製し、暗所に−２０℃で保存し
た。１か月以上保存した溶液は使用しなかった。実験に
用いる際、小分けした溶液を１回解凍し、完全培地に直
接添加して適当な濃度に希釈して用いた。
た。保存溶液は、脱気した１００％エタノールに溶解し
た１０-2M 溶液として調製し、暗所に−２０℃で保存し
た。１か月以上保存した溶液は使用しなかった。実験に
用いる際、小分けした溶液を１回解凍し、完全培地に直
接添加して適当な濃度に希釈して用いた。
【００４５】試験化合物を用い、１０-9、１０-8、１０
-7及び１０-6 Mの濃度での試験管内における皮脂細胞の
増殖阻害に関する試験を行った。結果は、対照、つまり
賦形剤のみの処理を行った培地と比較して皮脂細胞増殖
を５０％阻害する（ＥＤ50）のに必要な化合物の量（μ
M ）として、以下の表４に要約した。
-7及び１０-6 Mの濃度での試験管内における皮脂細胞の
増殖阻害に関する試験を行った。結果は、対照、つまり
賦形剤のみの処理を行った培地と比較して皮脂細胞増殖
を５０％阻害する（ＥＤ50）のに必要な化合物の量（μ
M ）として、以下の表４に要約した。
【００４６】
【表４】
【００４７】本発明の式（Ｉ）の化合物からなる経口剤
型は、薬剤学的に許容しうる担体と共に、カプセル、錠
剤などに配合することができる。カプセルなどに配合し
てもよい薬剤学的に許容しうる担体としては、ガムトラ
ガカント、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン
などの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コー
ンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ショ糖、
乳糖又はサッカリンなどの甘味剤；及びペパーミント、
冬緑油又はチェリーなどの香料が挙げられる。被覆剤と
して、あるいはまた投与単位の物理的形状を別のものに
変えるために、その他各種物質が存在してもよい。例え
ば錠剤は、セラック、砂糖又はその両方で被覆されてい
てもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合
物、甘味料であるショ糖、保存料であるメチル及びプロ
ピルパラベン、染料、並びにチェリー若しくはオレンジ
風味の香料を含有していてもよい。
型は、薬剤学的に許容しうる担体と共に、カプセル、錠
剤などに配合することができる。カプセルなどに配合し
てもよい薬剤学的に許容しうる担体としては、ガムトラ
ガカント、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン
などの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コー
ンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ショ糖、
乳糖又はサッカリンなどの甘味剤；及びペパーミント、
冬緑油又はチェリーなどの香料が挙げられる。被覆剤と
して、あるいはまた投与単位の物理的形状を別のものに
変えるために、その他各種物質が存在してもよい。例え
ば錠剤は、セラック、砂糖又はその両方で被覆されてい
てもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合
物、甘味料であるショ糖、保存料であるメチル及びプロ
ピルパラベン、染料、並びにチェリー若しくはオレンジ
風味の香料を含有していてもよい。
【００４８】本発明の式（Ｉ）の化合物からなる局所投
与剤型としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレング
リコールなどの油性で吸着性があり、水溶性でかつ乳剤
タイプの基剤を有する処方を含む軟膏及びクリームが挙
げられる。ローション剤は液性製剤であり、単純な溶液
から、微細に分割された物質を含む水性又は水アルコー
ル性製剤までと多様である。ローション剤は、懸濁剤又
は分散剤、例えば、エチルセルロース、メチルセルロー
スなどのセルロース誘導体；水、アルコール、グリセリ
ンなどからなる賦形剤中に活性成分を取り込ませるゼラ
チン又はゴムを含むことができる。ゲルは、担体である
賦形剤中に活性成分を含む溶液又は懸濁液をゲル化する
ことによって得られる半固体状の製剤である。含水性又
は無水である賦形剤を、カルボキシポリメチレンなどの
ゲル化剤を用いてゲル化し、水酸化ナトリウムなどのア
ルカリ及びポリエチレンココアミンなどのアミンを使用
して、適当なゲル軟度に中和する。ここで用いるよう
に、「局所」の用語は、適当な薬剤学的担体に取り込ま
れ、局所的作用を及ぼすために炎症箇所に適用される活
性成分の使用を意味する。従って、局所用組成物とは、
皮膚と直接接触させられることによって化合物が外的に
適用される薬剤学的剤型を含む。局所用剤型とは、皮膚
に薬物を適用するためのものであり、式（Ｉ）の化合物
を公知の薬剤学的局所用賦形剤と混合することによって
得られるゲル、クリーム、ローション、軟膏、散剤、エ
ーロゾル及びその他の従来の剤型を含む。皮膚への適用
に加えて、本発明の局所用組成物は、局所的適用により
薬物が粘膜に到達できる場合の粘膜の炎症の治療にも用
いることができる。例えば、局所用組成物は、口又は結
腸下部の粘膜内層に適用することができる。
与剤型としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレング
リコールなどの油性で吸着性があり、水溶性でかつ乳剤
タイプの基剤を有する処方を含む軟膏及びクリームが挙
げられる。ローション剤は液性製剤であり、単純な溶液
から、微細に分割された物質を含む水性又は水アルコー
ル性製剤までと多様である。ローション剤は、懸濁剤又
は分散剤、例えば、エチルセルロース、メチルセルロー
スなどのセルロース誘導体；水、アルコール、グリセリ
ンなどからなる賦形剤中に活性成分を取り込ませるゼラ
チン又はゴムを含むことができる。ゲルは、担体である
賦形剤中に活性成分を含む溶液又は懸濁液をゲル化する
ことによって得られる半固体状の製剤である。含水性又
は無水である賦形剤を、カルボキシポリメチレンなどの
ゲル化剤を用いてゲル化し、水酸化ナトリウムなどのア
ルカリ及びポリエチレンココアミンなどのアミンを使用
して、適当なゲル軟度に中和する。ここで用いるよう
に、「局所」の用語は、適当な薬剤学的担体に取り込ま
れ、局所的作用を及ぼすために炎症箇所に適用される活
性成分の使用を意味する。従って、局所用組成物とは、
皮膚と直接接触させられることによって化合物が外的に
適用される薬剤学的剤型を含む。局所用剤型とは、皮膚
に薬物を適用するためのものであり、式（Ｉ）の化合物
を公知の薬剤学的局所用賦形剤と混合することによって
得られるゲル、クリーム、ローション、軟膏、散剤、エ
ーロゾル及びその他の従来の剤型を含む。皮膚への適用
に加えて、本発明の局所用組成物は、局所的適用により
薬物が粘膜に到達できる場合の粘膜の炎症の治療にも用
いることができる。例えば、局所用組成物は、口又は結
腸下部の粘膜内層に適用することができる。
【００４９】
【実施例】参考例１ 〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，４β，７ａβ〕〕−
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘ
キセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オール
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘ
キセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オール
【００５０】水素化アルミニウムリチウム１４８mg及び
無水テトラヒドロフラン６mlをフラスコ中に加えた。混
合物を撹拌して懸濁液とし、これにアルゴン下でナトリ
ウムメトキシド２１１mgを加えた。得られた混合物を氷
浴中で０℃まで冷却し、〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａ
α，４β，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリ
フルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５（トリフル
オロメチル）−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オール３００mgをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し
た溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合液を２時間４
５分加熱還流し、更に室温で一夜撹拌した。エーテル５
mlを加えた後、反応混合液を氷浴中で冷却し、水０．５
ml及び１０％水酸化ナトリウム溶液０．５mlを添加する
ことによって加水分解した。室温まで暖めた後、結晶状
硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムを加え、反応混合
物をろ過して、ろ別された固体を酢酸エチルで洗浄し
た。ろ液を集め、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン
−酢酸エチル３：１によるシリカゲルカラムを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この結
果、標記化合物２７５mgを得た。1H-NMR(CDCl3) : d0.9
8 (d,J=6Hz,3H), 0.99 (s,3H), 4.17 (s,1H), 5.33 (b
s,1H), 5.57 (d,J=16Hz,1H), 6.22 (dt,J=7及び 16Hz,1
H).
無水テトラヒドロフラン６mlをフラスコ中に加えた。混
合物を撹拌して懸濁液とし、これにアルゴン下でナトリ
ウムメトキシド２１１mgを加えた。得られた混合物を氷
浴中で０℃まで冷却し、〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａ
α，４β，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリ
フルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５（トリフル
オロメチル）−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オール３００mgをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し
た溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合液を２時間４
５分加熱還流し、更に室温で一夜撹拌した。エーテル５
mlを加えた後、反応混合液を氷浴中で冷却し、水０．５
ml及び１０％水酸化ナトリウム溶液０．５mlを添加する
ことによって加水分解した。室温まで暖めた後、結晶状
硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムを加え、反応混合
物をろ過して、ろ別された固体を酢酸エチルで洗浄し
た。ろ液を集め、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン
−酢酸エチル３：１によるシリカゲルカラムを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この結
果、標記化合物２７５mgを得た。1H-NMR(CDCl3) : d0.9
8 (d,J=6Hz,3H), 0.99 (s,3H), 4.17 (s,1H), 5.33 (b
s,1H), 5.57 (d,J=16Hz,1H), 6.22 (dt,J=7及び 16Hz,1
H).
【００５１】参考例２ 〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
【００５２】〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，４β，
７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−
５−ヒドロキシ−１−メチル−５（トリフルオロメチ
ル）−３Ｅ−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オー
ル２６７mgを無水メチレンクロリド８mlに溶解した溶液
を、二クロム酸ピリジニウム８３０mg及びｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム４２mgにより処理した。混合物
を２時間撹拌し、更にクロム酸二ピリジニウム２６０mg
及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１３mgを加
え、反応混合物を１時間３０分以上撹拌した。その時点
でエーテル２０mlを加え、混合物を２０分間撹拌し、ろ
過して、ろ別された固体をエーテルで洗浄した。ろ液を
集め、氷冷した１N ＨＣｌ４０ml、水、２N ＫＨＣＯ3
５０ml及び水−食塩水で洗浄した。水層を１：１のエー
テル−酢酸エチルにより逆洗した。有機層を乾燥し、溶
媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル
３：１によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、標記化合物２３３mgを得
た。1H-NMR(CDCl3) : d 0.80 (s,3H), 1.08 (d,J=6Hz,3
H), 2.84 (dd,J=6 及び 11Hz,1H), 5.32 (bs,1H), 5.
58 (d,J=16Hz,1H), 6.22 (dt,J=7 及び 16Hz,1H).
７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−
５−ヒドロキシ−１−メチル−５（トリフルオロメチ
ル）−３Ｅ−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オー
ル２６７mgを無水メチレンクロリド８mlに溶解した溶液
を、二クロム酸ピリジニウム８３０mg及びｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム４２mgにより処理した。混合物
を２時間撹拌し、更にクロム酸二ピリジニウム２６０mg
及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１３mgを加
え、反応混合物を１時間３０分以上撹拌した。その時点
でエーテル２０mlを加え、混合物を２０分間撹拌し、ろ
過して、ろ別された固体をエーテルで洗浄した。ろ液を
集め、氷冷した１N ＨＣｌ４０ml、水、２N ＫＨＣＯ3
５０ml及び水−食塩水で洗浄した。水層を１：１のエー
テル−酢酸エチルにより逆洗した。有機層を乾燥し、溶
媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル
３：１によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、標記化合物２３３mgを得
た。1H-NMR(CDCl3) : d 0.80 (s,3H), 1.08 (d,J=6Hz,3
H), 2.84 (dd,J=6 及び 11Hz,1H), 5.32 (bs,1H), 5.
58 (d,J=16Hz,1H), 6.22 (dt,J=7 及び 16Hz,1H).
【００５３】参考例３ 〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシリ
ルオキシ−１−メチル−５（トリフルオロメチル）−３
Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシリ
ルオキシ−１−メチル−５（トリフルオロメチル）−３
Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
【００５４】〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，７ａ
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５（トリフルオロメチル）−
３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン４２６
mgを無水メチレンクロリド８mlに溶解した溶液を、トリ
メチルシリルイミダゾール１．２mlにより処理した。溶
液をアルゴン下で１７時間撹拌した。水５mlを加え、２
０分間撹拌し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水
−食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成
物をヘキサン−酢酸エチル１２：１によるシリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標
記化合物４６２mgを得た。
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５（トリフルオロメチル）−
３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン４２６
mgを無水メチレンクロリド８mlに溶解した溶液を、トリ
メチルシリルイミダゾール１．２mlにより処理した。溶
液をアルゴン下で１７時間撹拌した。水５mlを加え、２
０分間撹拌し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水
−食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成
物をヘキサン−酢酸エチル１２：１によるシリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標
記化合物４６２mgを得た。
【００５５】実施例４ １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコ
レカルシフェロール
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコ
レカルシフェロール
【００５６】〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２
−〔２−メチレン−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデ
ン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド２．０４ｇ
を無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液をドラ
イアイス浴中で−７８℃に冷却し、これに１．６M ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液２．１９mlをアルゴン下
滴下した。５分間撹拌した後、〔３ａＲ−〔１（Ｒ
＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−
トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オン５４０mgをテトラヒドロフラン７mlに溶
解した溶液を滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。２
N ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3溶液の１：１混合
物１５mlを加えた後、反応を室温で進行させた。ロシェ
ル塩／ＫＨＣＯ3 混合物を更に３０ml添加した後、酢酸
エチルで抽出を行った。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発乾固した。粗生成物２．４ｇをヘキサン−酢酸
エチル（８：１）によるシリカゲルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、１，３−ジシリルオ
キシ中間体４１０mgを得た。この中間体を無水テトラヒ
ドロフラン５mlに溶解した溶液に、１N フッ化テトラブ
チルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４．５mlを
アルゴン下に加え、室温で１８時間撹拌した。更にフッ
化テトラブチルアンモニウム２．５mlを加えた後、２２
時間撹拌し続けた。水５mlを加え、２０分間撹拌し、食
塩水２５mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
−食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を
ヘキサン−酢酸エチル（１：３）によるシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記
化合部２７０mgを白色の発泡体として得た。〔α〕D 25
+24 °(c 0.2%, EtOH); UVλmax (EtOH): 204 nm (ε18
200), 262-263 nm (ε15900); 1H-NMR(CDCl3) : δ0.68
(s,3H), 1.04 (d,J=6.5Hz,3H), 2.61 (dd,J=3及び13H
z,1H), 2.83 (dd,J=4.5及び12Hz,1H), 4.24 (bs,1H),4.
45 (bs,1H), 5.02 (s,1H), 5.34 (bs,2H), 5.58 (d,J=1
5.5Hz,1H), 6.11 (d,J=11.5Hz,1H), 6.23(dt,J=7及び1
5.5Hz,1H), 6.37 (d,J=11.5Hz,1H).
−〔２−メチレン−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデ
ン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド２．０４ｇ
を無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液をドラ
イアイス浴中で−７８℃に冷却し、これに１．６M ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液２．１９mlをアルゴン下
滴下した。５分間撹拌した後、〔３ａＲ−〔１（Ｒ
＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−
トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オン５４０mgをテトラヒドロフラン７mlに溶
解した溶液を滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。２
N ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3溶液の１：１混合
物１５mlを加えた後、反応を室温で進行させた。ロシェ
ル塩／ＫＨＣＯ3 混合物を更に３０ml添加した後、酢酸
エチルで抽出を行った。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発乾固した。粗生成物２．４ｇをヘキサン−酢酸
エチル（８：１）によるシリカゲルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、１，３−ジシリルオ
キシ中間体４１０mgを得た。この中間体を無水テトラヒ
ドロフラン５mlに溶解した溶液に、１N フッ化テトラブ
チルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４．５mlを
アルゴン下に加え、室温で１８時間撹拌した。更にフッ
化テトラブチルアンモニウム２．５mlを加えた後、２２
時間撹拌し続けた。水５mlを加え、２０分間撹拌し、食
塩水２５mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
−食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を
ヘキサン−酢酸エチル（１：３）によるシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記
化合部２７０mgを白色の発泡体として得た。〔α〕D 25
+24 °(c 0.2%, EtOH); UVλmax (EtOH): 204 nm (ε18
200), 262-263 nm (ε15900); 1H-NMR(CDCl3) : δ0.68
(s,3H), 1.04 (d,J=6.5Hz,3H), 2.61 (dd,J=3及び13H
z,1H), 2.83 (dd,J=4.5及び12Hz,1H), 4.24 (bs,1H),4.
45 (bs,1H), 5.02 (s,1H), 5.34 (bs,2H), 5.58 (d,J=1
5.5Hz,1H), 6.11 (d,J=11.5Hz,1H), 6.23(dt,J=7及び1
5.5Hz,1H), 6.37 (d,J=11.5Hz,1H).
【００５７】分析値：Ｃ27Ｈ34Ｆ6 Ｏ3 ：計算値：Ｃ６
２．３０，Ｈ６．５８；実測値：Ｃ６２．５５，Ｈ６．
７０．
２．３０，Ｈ６．５８；実測値：Ｃ６２．５５，Ｈ６．
７０．
【００５８】実施例５ ２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカル
シフェロール
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカル
シフェロール
【００５９】〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２
−〔２−メチレン−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデ
ン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドに代えて、
〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチ
レン−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニ
ルホスフィンオキシドをＡ環の前駆体として使用した以
外は実施例４中に記載したのと同じ操作を行って、標記
化合物を得ることができた。
−〔２−メチレン−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデ
ン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシドに代えて、
〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチ
レン−５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニ
ルホスフィンオキシドをＡ環の前駆体として使用した以
外は実施例４中に記載したのと同じ操作を行って、標記
化合物を得ることができた。
【００６０】実施例６ １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフ
ルオロコレカルシフェロール
エン−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフ
ルオロコレカルシフェロール
【００６１】〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２
−〔２−メチレン−３−フルオロ−５−〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキ
シリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド４９
０mgを無水テトラヒドロフラン６mlに溶解した溶液をド
ライアイス浴中−７８℃に冷却し、１．６M ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液０．６５mlをアルゴン下に滴下
した。５分間撹拌した後、〔３ａＲ−〔（Ｒ＊），３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオ
ロ−５−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５−
（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン２９０mgを無水テトラヒドロフラン
４．５mlに溶解した溶液を滴下した。反応混合物を−７
８℃で１時間５０分撹拌し、２N ロシェル塩溶液及び２
N ＫＨＣＯ3 溶液の１：１混合物１０mlを添加すること
によって失活させた。室温まで暖めた後、ロシェル塩／
ＫＨＣＯ3 混合物３mlを更に加えて、酢酸エチルにより
抽出した。有機層を食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル２０：１
によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、無定形ジシリル化中間体２６０mgを得
た。この無定形ジシリル化中間体２６０mgを無水テトラ
ヒドロフラン４mlに溶解した溶液に、１M フッ化テトラ
ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．５ml
をアルゴン下に加えた。得られた溶液を２３時間撹拌し
た。水５mlを加え、２０分間撹拌した後、食塩水２５ml
を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水−
食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、
ヘキサン−酢酸エチル２：１によるシリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィー及びヘキサン−酢酸エチ
ル３：２によるシリカカラムを用いたＨＰＬＣにより精
製し、無定形の標記化合物１４０mgを得た。〔α〕D 25
+22 °(c 0.2, EtOH); UV (EtOH)λmax: 241 nm ( ε13
600), 267/268 nm (ε13350);1H-NMR (CDCl3):δ0.69
(s,3H), 1.04 (d,J=6.5Hz,3H), 2.63 (dd,J=3及び13.5H
z,1H),4.23 (bs,1H), 5.12 (s,1H),5.16 (ddd.J=50,5
及び7Hz,1H), 5.34 (s,1H), 5.41 (s,1H), 5.58 (d,J=1
5.5Hz,1H), 6.12 (d,J=11.5Hz,1H), 6.23 (dt,J=15.5及
び７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４０ （ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）．
−〔２−メチレン−３−フルオロ−５−〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキ
シリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド４９
０mgを無水テトラヒドロフラン６mlに溶解した溶液をド
ライアイス浴中−７８℃に冷却し、１．６M ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液０．６５mlをアルゴン下に滴下
した。５分間撹拌した後、〔３ａＲ−〔（Ｒ＊），３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオ
ロ−５−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５−
（トリフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン２９０mgを無水テトラヒドロフラン
４．５mlに溶解した溶液を滴下した。反応混合物を−７
８℃で１時間５０分撹拌し、２N ロシェル塩溶液及び２
N ＫＨＣＯ3 溶液の１：１混合物１０mlを添加すること
によって失活させた。室温まで暖めた後、ロシェル塩／
ＫＨＣＯ3 混合物３mlを更に加えて、酢酸エチルにより
抽出した。有機層を食塩水により洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル２０：１
によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、無定形ジシリル化中間体２６０mgを得
た。この無定形ジシリル化中間体２６０mgを無水テトラ
ヒドロフラン４mlに溶解した溶液に、１M フッ化テトラ
ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．５ml
をアルゴン下に加えた。得られた溶液を２３時間撹拌し
た。水５mlを加え、２０分間撹拌した後、食塩水２５ml
を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水−
食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、
ヘキサン−酢酸エチル２：１によるシリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィー及びヘキサン−酢酸エチ
ル３：２によるシリカカラムを用いたＨＰＬＣにより精
製し、無定形の標記化合物１４０mgを得た。〔α〕D 25
+22 °(c 0.2, EtOH); UV (EtOH)λmax: 241 nm ( ε13
600), 267/268 nm (ε13350);1H-NMR (CDCl3):δ0.69
(s,3H), 1.04 (d,J=6.5Hz,3H), 2.63 (dd,J=3及び13.5H
z,1H),4.23 (bs,1H), 5.12 (s,1H),5.16 (ddd.J=50,5
及び7Hz,1H), 5.34 (s,1H), 5.41 (s,1H), 5.58 (d,J=1
5.5Hz,1H), 6.12 (d,J=11.5Hz,1H), 6.23 (dt,J=15.5及
び７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４０ （ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）．
【００６２】分析値：Ｃ２７Ｈ33Ｆ7 Ｏ2 ：計算値：Ｃ
６２．０６，Ｈ６．３７；実測値：Ｃ６１．５９，Ｈ
５．８９．
６２．０６，Ｈ６．３７；実測値：Ｃ６１．５９，Ｈ
５．８９．
【００６３】実施例７ １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１９−ノルコレカルシフェロール
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１９−ノルコレカルシフェロール
【００６４】〔３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）−３，５−ビ
ス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド８５４mgを無水テトラヒドロフラン９mlに
溶解した溶液をドライアイス浴中−７８℃に冷却し、次
いで１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．９
３７mlをアルゴン下滴下して処理を行った。５分間撹拌
した後、反応混合物に、〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオ
ロ−５−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５（ト
リフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オン４１４mgを無水テトラヒドロフラン５ml
に溶解した溶液を１０分間かけて滴下し、処理を行っ
た。反応混合物を−７８℃で１時間４５分撹拌し、２N
ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3 溶液の１：１混合物
１５mlを添加して失活させ、室温に戻るまで放置した。
ロシェル塩／ＫＨＣＯ3 混合物３０mlを更に加えて、酢
酸エチルにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチ
ル１：３によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、トリシリル化中間体４３０mg
を得た。この中間体を無水テトラヒドロフラン４．５ml
に溶解した溶液に、１M フッ化テトラブチルアンモニウ
ムの無水テトラヒドロフラン溶液４．５mlをアルゴン下
に添加した。２４時間撹拌後、フッ化テトラフチルアン
モニウム２．５mlを更に加え、反応混合物を２３時間撹
拌した。水５mlを加え、２０分間撹拌し、食塩水２５ml
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水−食塩水混
合物で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘ
キサン−酢酸エチル１：４によるシリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー及びヘキサン−酢酸エチル
１：８によるシリカカラムを用いたＨＰＬＣにより精製
し、無定形の標記化合物２６０mgを得た。〔α〕D 25 +2
3.5 °(c 2, EtOH); UV (EtOH)λmax:sh 234/235 nm (
ε20,600), 242 nm ( ε29,100); 250/251 nm ( ε34,1
00), 260 nm( ε22,750); 1H-NMR (CDCl3):δ0.68 (s,3
H), 1.05 (d,J=6.5Hz,3H), 2.49 (dd,J=2及び12Hz,1H),
2.77 (J=3及び12Hz,1H),2.80 (dd,J=4 及び12Hz,1H),
4.06 (m,1H), 4.13 (m,1H), 5.35 (s,1H), 5.58 (d,J=1
6Hz,1H), 5.95 (f,J=11Hz,1H),6.23 (dt,J=7 及び16Hz,
1H), 6.31 (d,J=11Hz,1H).
ス〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド８５４mgを無水テトラヒドロフラン９mlに
溶解した溶液をドライアイス浴中−７８℃に冷却し、次
いで１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．９
３７mlをアルゴン下滴下して処理を行った。５分間撹拌
した後、反応混合物に、〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオ
ロ−５−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５（ト
リフルオロメチル）−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オン４１４mgを無水テトラヒドロフラン５ml
に溶解した溶液を１０分間かけて滴下し、処理を行っ
た。反応混合物を−７８℃で１時間４５分撹拌し、２N
ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3 溶液の１：１混合物
１５mlを添加して失活させ、室温に戻るまで放置した。
ロシェル塩／ＫＨＣＯ3 混合物３０mlを更に加えて、酢
酸エチルにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチ
ル１：３によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、トリシリル化中間体４３０mg
を得た。この中間体を無水テトラヒドロフラン４．５ml
に溶解した溶液に、１M フッ化テトラブチルアンモニウ
ムの無水テトラヒドロフラン溶液４．５mlをアルゴン下
に添加した。２４時間撹拌後、フッ化テトラフチルアン
モニウム２．５mlを更に加え、反応混合物を２３時間撹
拌した。水５mlを加え、２０分間撹拌し、食塩水２５ml
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水−食塩水混
合物で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘ
キサン−酢酸エチル１：４によるシリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー及びヘキサン−酢酸エチル
１：８によるシリカカラムを用いたＨＰＬＣにより精製
し、無定形の標記化合物２６０mgを得た。〔α〕D 25 +2
3.5 °(c 2, EtOH); UV (EtOH)λmax:sh 234/235 nm (
ε20,600), 242 nm ( ε29,100); 250/251 nm ( ε34,1
00), 260 nm( ε22,750); 1H-NMR (CDCl3):δ0.68 (s,3
H), 1.05 (d,J=6.5Hz,3H), 2.49 (dd,J=2及び12Hz,1H),
2.77 (J=3及び12Hz,1H),2.80 (dd,J=4 及び12Hz,1H),
4.06 (m,1H), 4.13 (m,1H), 5.35 (s,1H), 5.58 (d,J=1
6Hz,1H), 5.95 (f,J=11Hz,1H),6.23 (dt,J=7 及び16Hz,
1H), 6.31 (d,J=11Hz,1H).
【００６５】参考例８ 〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，４β，７ａβ〕〕−
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−
ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オール
３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−
ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オール
【００６６】〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，４β，
７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−
５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オール
１．６ｇ、酢酸エチル１６ml、ヘキサン４０ml、無水エ
タノール１．６ml、キノリン８０μl 及びリンドラー触
媒３２０mgからなる混合物を水素雰囲気下で７０分間撹
拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。
ろ液を１N ＨＣｌ並びに水及び食塩水の混合物で洗浄し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて乾燥
し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー及びヘキサン−酢酸エチル
３：１によるＨＰＬＣにより精製し、無定形の標記化合
物１．５８ｇを得た。
７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−
５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オール
１．６ｇ、酢酸エチル１６ml、ヘキサン４０ml、無水エ
タノール１．６ml、キノリン８０μl 及びリンドラー触
媒３２０mgからなる混合物を水素雰囲気下で７０分間撹
拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。
ろ液を１N ＨＣｌ並びに水及び食塩水の混合物で洗浄し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて乾燥
し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー及びヘキサン−酢酸エチル
３：１によるＨＰＬＣにより精製し、無定形の標記化合
物１．５８ｇを得た。
【００６７】参考例９ 〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキセ
ニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキセ
ニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
【００６８】〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，４β，
７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−
５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オー
ルを、対応するトランス類似体に代えて出発化合物とし
たほかは、実施例２に記載したのと同じ操作を行って、
酸化により標記化合物を無定形固体として得た。
７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−
５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オー
ルを、対応するトランス類似体に代えて出発化合物とし
たほかは、実施例２に記載したのと同じ操作を行って、
酸化により標記化合物を無定形固体として得た。
【００６９】参考例１０ 〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシリ
ルオキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−
３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシリ
ルオキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−
３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
【００７０】〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，７ａ
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）
−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オンを、
対応するトランス類似体に代えて出発化合物としたほか
は、実施例３に記載したのと同じ操作を行って、反応に
より標記化合物を無定形固体として得た。
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−
ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）
−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オンを、
対応するトランス類似体に代えて出発化合物としたほか
は、実施例３に記載したのと同じ操作を行って、反応に
より標記化合物を無定形固体として得た。
【００７１】実施例１１ １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１９−ノルコレカルシフェロール
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１９−ノルコレカルシフェロール
【００７２】〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａα，７ａ
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−
トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５−（トリフル
オロメチル）−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−
４−オンを、対応するトランス類似体に代えて出発化合
物としたほかは、実施例７に記載したのと同じ操作を行
って、反応により標記化合物を得た。
β〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−
トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５−（トリフル
オロメチル）−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−
４−オンを、対応するトランス類似体に代えて出発化合
物としたほかは、実施例７に記載したのと同じ操作を行
って、反応により標記化合物を得た。
【００７３】実施例１２ １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
コレカルシフェロール
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
コレカルシフェロール
【００７４】〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２
−〔２−メチレン−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデ
ン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド５５２mgを
無水テトラヒドロフラン６mlに溶解した溶液を−７８℃
に冷却し、１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
０．５７８mlをアルゴン下に滴下して処理を行った。数
分間撹拌した後、得られた赤色溶液に、〔３ａＲ−〔１
（Ｒ＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，
６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシリルオキシ−
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキ
セニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン２５６mgを無水テ
トラヒドロフラン４．５mlに溶解した溶液を１０分間か
けて滴下し、処理を行った。反応物を−７８℃で９０分
間撹拌し、２N ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3 溶液
の１：１混合物１０mlを添加して失活させ、室温に戻る
まで放置した。ロシェル塩／ＫＨＣＯ3 溶液２５mlを更
に加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水
−食塩水混合物で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生
成物を、ヘキサン−酢酸エチル２０：１によるシリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、シリル化された標記化合物３３５mgを得た。このシ
リル化された中間体３３５mgを無水テトラヒドロフラン
６mlに溶解した溶液を、１M フッ化テトラブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液３．７mlで処理した。
反応混合物をアルゴン下に２２時間３０分撹拌した。つ
いで、水５mlを加えて失活させ、３０分間撹拌し、テト
ラヒドロフランを蒸発させ、水１０mlを加えた後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水−食塩水混合物で洗浄
し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢
酸エチル１：２．５によるシリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２０６
mgを得た。〔α〕D 25 +23.5 °(c 0.2%, EtOH); UV (Et
OH) λmax: 206 nm ( ε16720), 263 nm (ε14690); 1H
-NMR (CDCl3): δ0.68 (s,3H), 1.06 (d,J=6.9Hz,3H),
4.24 (brm,1H), 4.45 (brm,1H), 5.01 (s,1H), 5.34
(s,1H), 5.42 (d,J=12.5Hz,1H), 5.97 (dt,j=12.5 及び
7Hz,1H), 6.11 (d,J=11.4Hz,1H), 6.38 (d,J=11.4Hz,1
H).
−〔２−メチレン−３，５−ビス〔〔（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデ
ン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド５５２mgを
無水テトラヒドロフラン６mlに溶解した溶液を−７８℃
に冷却し、１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
０．５７８mlをアルゴン下に滴下して処理を行った。数
分間撹拌した後、得られた赤色溶液に、〔３ａＲ−〔１
（Ｒ＊），３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，
６，６−トリフルオロ−５−トリメチルシリルオキシ−
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキ
セニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン２５６mgを無水テ
トラヒドロフラン４．５mlに溶解した溶液を１０分間か
けて滴下し、処理を行った。反応物を−７８℃で９０分
間撹拌し、２N ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3 溶液
の１：１混合物１０mlを添加して失活させ、室温に戻る
まで放置した。ロシェル塩／ＫＨＣＯ3 溶液２５mlを更
に加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水
−食塩水混合物で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生
成物を、ヘキサン−酢酸エチル２０：１によるシリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、シリル化された標記化合物３３５mgを得た。このシ
リル化された中間体３３５mgを無水テトラヒドロフラン
６mlに溶解した溶液を、１M フッ化テトラブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液３．７mlで処理した。
反応混合物をアルゴン下に２２時間３０分撹拌した。つ
いで、水５mlを加えて失活させ、３０分間撹拌し、テト
ラヒドロフランを蒸発させ、水１０mlを加えた後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水−食塩水混合物で洗浄
し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢
酸エチル１：２．５によるシリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２０６
mgを得た。〔α〕D 25 +23.5 °(c 0.2%, EtOH); UV (Et
OH) λmax: 206 nm ( ε16720), 263 nm (ε14690); 1H
-NMR (CDCl3): δ0.68 (s,3H), 1.06 (d,J=6.9Hz,3H),
4.24 (brm,1H), 4.45 (brm,1H), 5.01 (s,1H), 5.34
(s,1H), 5.42 (d,J=12.5Hz,1H), 5.97 (dt,j=12.5 及び
7Hz,1H), 6.11 (d,J=11.4Hz,1H), 6.38 (d,J=11.4Hz,1
H).
【００７５】実施例１３ ２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカル
シフェロール
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカル
シフェロール
【００７６】〔３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−〔２
−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エ
チル〕ジフェニルホスフィンオキシド４５２mgを無水テ
トラヒドロフラン６mlに溶解した溶液を−７８℃に冷却
し、１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．６
２５mlをアルゴン下に滴下して、処理を行った。５分間
撹拌した後、溶液に、〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオ
ロ−５−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５−
（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン２７６mgを無水テトラヒドロフラン
４mlに溶解した溶液を１０分間かけて滴下して、処理を
行った。反応混合物を−７８℃で１時間４５分撹拌し、
次いで２N ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3 溶液の
１：１混合物１０mlを加えて失活させ、室温に戻るまで
放置した。ロシェル塩／ＫＨＣＯ3溶液を更に３０ml加
えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物
を、ヘキサン−酢酸エチル１０：１によるシリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シ
リル化された標記化合物３６４mgを得た。このシリル化
された中間体３６４mgを無水テトラヒドロフラン４．５
mlに溶解した溶液に、１M フッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液３．９mlをアルゴン下に
加えた。得られた溶液を１８時間撹拌し、次いで水５ml
を加え、１５分間撹拌することによって失活させた。食
塩水２５mlを添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を、水及び食塩水の混合物で洗浄し、乾燥し、蒸
発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル５：２
によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ー及びヘキサン−酢酸エチル２：１を用いたＨＰＬＣに
より精製した。この結果、標記化合物２２８mgを無定形
固体として得た。 UV (EtOH)λmax: 204/205 nm (ε198
00), 263 nm (ε17600); 1H-NMR (CDCl3): δ0.68 (s,3
H), 1.06 (d,J=6.9Hz,3H), 3.97 (brm,1H), 4.83 (brm,
1H), 5.06 (s,1H), 5.37 (s,1H), 5.42 (d,J=12.1Hz,1
H), 5.97 (dt,J=12.1 及び7Hz,1H), 6.13 (d,J=11Hz,1
H), 6.23 (d,J=11Hz,1H).
−〔２−メチレン−５−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エ
チル〕ジフェニルホスフィンオキシド４５２mgを無水テ
トラヒドロフラン６mlに溶解した溶液を−７８℃に冷却
し、１．６M ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．６
２５mlをアルゴン下に滴下して、処理を行った。５分間
撹拌した後、溶液に、〔３ａＲ−〔１（Ｒ＊），３ａ
α，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフルオ
ロ−５−トリメチルシリルオキシ−１−メチル−５−
（トリフルオロメチル）−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン２７６mgを無水テトラヒドロフラン
４mlに溶解した溶液を１０分間かけて滴下して、処理を
行った。反応混合物を−７８℃で１時間４５分撹拌し、
次いで２N ロシェル塩溶液及び２N ＫＨＣＯ3 溶液の
１：１混合物１０mlを加えて失活させ、室温に戻るまで
放置した。ロシェル塩／ＫＨＣＯ3溶液を更に３０ml加
えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物
を、ヘキサン−酢酸エチル１０：１によるシリカゲルを
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シ
リル化された標記化合物３６４mgを得た。このシリル化
された中間体３６４mgを無水テトラヒドロフラン４．５
mlに溶解した溶液に、１M フッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液３．９mlをアルゴン下に
加えた。得られた溶液を１８時間撹拌し、次いで水５ml
を加え、１５分間撹拌することによって失活させた。食
塩水２５mlを添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を、水及び食塩水の混合物で洗浄し、乾燥し、蒸
発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル５：２
によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ー及びヘキサン−酢酸エチル２：１を用いたＨＰＬＣに
より精製した。この結果、標記化合物２２８mgを無定形
固体として得た。 UV (EtOH)λmax: 204/205 nm (ε198
00), 263 nm (ε17600); 1H-NMR (CDCl3): δ0.68 (s,3
H), 1.06 (d,J=6.9Hz,3H), 3.97 (brm,1H), 4.83 (brm,
1H), 5.06 (s,1H), 5.37 (s,1H), 5.42 (d,J=12.1Hz,1
H), 5.97 (dt,J=12.1 及び7Hz,1H), 6.13 (d,J=11Hz,1
H), 6.23 (d,J=11Hz,1H).
【００７７】実施例１４ ソフトゼラチンカプセル経口剤 mg／カプセル ２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン− ２６，２６，２６，２７，２７，２７− ヘキサフルオロコレカルシフェロール 0.0001-0.010 ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） 0.016 ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ） 0.016 分留ココナッツ油（NeobeeM −５） 160.0
【００７８】実施例１５ 局所用クリーム剤 mg ２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン− ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ コレカルシフェロール 0.001-1.0 セチルアルコール 1.5 ステアリルアルコール 2.5 スパン６０（モノステアリン酸ソルビタン） 2.0 アルラセル（モノステアリン酸グリセリル及び ステアリン酸ポリオキシエチレングリコールの混合物） 4.0 ツイーン６０（ポリソルベート６０） 1.0 鉱油 4.0 プロピレングリコール 5.0 プロピルパラベン 0.05 ＢＨＡ 0.05 ソルビトール溶液 2.0 エデト酸二ナトリウム 0.01 メチルパラベン 0.18 蒸留水 １００ｇと する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルナルド・マイケル・ヘネシー アメリカ合衆国、ニュージャージー 07110、ナットレー、パセイック・アベ ニュー 111 (72)発明者 ジョン・アーサー・マクレーン アメリカ合衆国、コネチカット 06516、 ウエスト・ヘブン、ハワード・ストリー ト 24 (72)発明者 ジャコモ・ピッツォレート アメリカ合衆国、ニュージャージー 07028、グレン・リッジ、フォレスト・ アベニュー 194 (72)発明者 ファーハド・セダレチ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07470、ウェイン、パイン・テラス 16 (72)発明者 ミラン・ラドージェ・ウスココヴィック アメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイラ ンド・アベニュー 253
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ又はフッ素であり、Ｘ
は、Ｈ2 又は＝ＣＨ2 であり、そして２３，２４位の二
重結合はＥ又はＺである）で示される化合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物の有効量及び不活
性担体からなる、過増殖性皮膚疾患の治療のための医薬
組成物。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物の有効量及び不活
性担体からなる、新生物性疾患の治療のための医薬組成
物。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物の有効量及び不活
性担体からなる、腫瘍の治療のための医薬組成物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物の有効量及び不活
性担体からなる、脂腺疾患の治療のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/158068 | 1993-11-24 | ||
| US08/158,068 US5428029A (en) | 1993-11-24 | 1993-11-24 | Vitamin D3 fluorinated analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188159A JPH07188159A (ja) | 1995-07-25 |
| JP2602633B2 true JP2602633B2 (ja) | 1997-04-23 |
Family
ID=22566563
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6287753A Expired - Fee Related JP2602633B2 (ja) | 1993-11-24 | 1994-11-22 | ビタミンｄ３類似体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
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